JAKAVI TABLET 20MG/TAB

Μυελοΐνωση (MF)

Το Jakavi ενδείκνυται για τη θεραπεία σχετικής με τη νόσο σπληνομεγαλίας ή συμπτωμάτων, σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή μυελοΐνωση (επίσης γνωστή ως χρόνια ιδιοπαθής μυελοΐνωση), μυελοΐνωση μετά από αληθή πολυκυτταραιμία ή μυελοΐνωση μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση.

Aληθής πολυκυτταραιμία (PV)

Το Jakavi ενδείκνυται για την αντιμετώπιση ενηλίκων ασθενών με αληθή πολυκυτταραιμία που παρουσιάζουν αντοχή ή δυσανεξία στην υδροξυουρία.

Αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GvHD)

Οξεία GvHD

Το Jakavi ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 28 ημερών και άνω με οξεία αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή οι οποίοι έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση στα κορτικοστεροειδή ή άλλες συστημικές θεραπείες (βλ. παράγραφο 5.1).

Χρόνια GvHD

Το Jakavi ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 6 μηνών και άνω με χρόνια αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή οι οποίοι έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση στα κορτικοστεροειδή ή άλλες συστημικές θεραπείες (βλ. παράγραφο 5.1).

Η έναρξη της θεραπείας με Jakavi θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο από ιατρό με εμπειρία στη χορήγηση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Πριν την έναρξη της θεραπείας με Jakavi θα πρέπει να πραγματοποιείται πλήρες αιμοδιάγραμμα που θα περιλαμβάνει το συνολικό αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων με καθορισμό τύπου.

Πλήρης αιματολογική εξέταση περιλαμβανομένου του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων με καθορισμό τύπου θα πρέπει να παρακολουθείται κάθε 2 έως 4 εβδομάδες μέχρι να σταθεροποιηθούν οι δόσεις του Jakavi και εν συνεχεία όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Δόση έναρξης Μυελοΐνωση (MF)

Η συνιστώμενη αρχική δόση Jakavi στην MF βασίζεται στον αριθμό αιμοπεταλίων (βλ. Πίνακα 1):

Πίνακας 1 Δόση έναρξης στη μυελοϊνωση

Aληθής πολυκυτταραιμία (PV)

Η συνιστώμενη αρχική δόση Jakavi στην PV είναι 10 mg δύο φορές την ημέρα.

Αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GvHD)

Η συνιστώμενη αρχική δόση Jakavi στην οξεία και χρόνια GvHD βασίζεται στην ηλικία (βλ. Πίνακες 2 και 3):

Πίνακας 2 Δόσεις έναρξης στην οξεία αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή

Πίνακας 3 Δόσεις έναρξης στη χρόνια αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή

Αυτές οι δόσεις έναρξης στη GvHD μπορούν να χορηγηθούν χρησιμοποιώντας είτε το δισκίο για ασθενείς οι οποίοι μπορούν να καταπιούν τα δισκία ολόκληρα ή το πόσιμο διάλυμα.

Το Jakavi μπορεί να προστεθεί στα κορτικοστεροειδή και/ή στους αναστολείς της καλσινευρίνης

(CNIs).

Τροποποιήσεις δόσης

Οι δόσεις μπορούν να τιτλοποιηθούν σύμφωνα με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια.

Μυελοΐνωση και αληθής πολυκυτταραιμία

Στην περίπτωση που η αποτελεσματικότητα θεωρείται ανεπαρκής και τα αποτελέσματα των αιματολογικών εξετάσεων είναι επαρκή, τότε οι δόσεις μπορούν να αυξηθούν το πολύ κατά 5 mg δύο φορές την ημέρα, έως τη μέγιστη δόση των 25 mg δύο φορές την ημέρα.

Η αρχική δόση δεν θα πρέπει να αυξάνεται εντός των πρώτων τεσσάρων εβδομάδων της θεραπείας και εν συνεχεία σε διαστήματα όχι μικρότερα των 2 εβδομάδων.

Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται για αριθμό αιμοπεταλίων κάτω από 50.000/mm³ ή για απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων μικρότερο από 500/mm³. Στην PV, η θεραπεία θα πρέπει επίσης να διακόπτεται προσωρινά όταν η αιμοσφαιρίνη είναι κάτω από 8 g/dl. Μετά την επαναφορά των αποτελεσμάτων των αιματολογικών εξετάσεων πάνω από τα επίπεδα αυτά, η δοσολογία μπορεί να ξεκινήσει πάλι στα 5 mg δύο φορές την ημέρα και να αυξηθεί βαθμιαία με βάση προσεκτική παρακολούθηση πλήρους αιματολογικής εξέτασης, περιλαμβανομένου του συνολικού αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων με καθορισμό τύπου.

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ελάττωσης της δόσης στην περίπτωση που ο αριθμός αιμοπεταλίων μειωθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 4, έχοντας ως στόχο την αποφυγή διακοπών της δόσης εξαιτίας θρομβοπενίας.

Πίνακας 4 Δοσολογική σύσταση για ασθενείς με MF και θρομβοπενία

Στην PV, το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης θα πρέπει επίσης να εξετάζεται εάν η αιμοσφαιρίνη μειωθεί κάτω από τα 12 g/dl και συνιστάται εάν η αιμοσφαιρίνη μειωθεί κάτω από τα 10 g/dl.

Αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή

Μειώσεις στη δόση και προσωρινές διακοπές της θεραπείας μπορεί να κριθούν αναγκαίες σε ασθενείς με GvHD με θρομβοπενία, ουδετεροπενία, ή αυξημένη ολική χολερυθρίνη μετά από συνήθη υποστηρικτική θεραπεία περιλαμβανομένων των αυξητικών παραγόντων, αντιλοιμώδων θεραπειών και μεταγγίσεων. Συνιστάται μια μείωση επιπέδου μιας δόσης (10 mg δύο φορές την ημέρα σε 5 mg δύο φορές την ημέρα ή 5 mg δύο φορές την ημέρα σε 5 mg μια φορά την ημέρα). Στους ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν το Jakavi 5 mg μια φορά την ημέρα, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται. Λεπτομερείς δοσολογικές συστάσεις παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5 Δοσολογικές συστάσεις κατά τη θεραπεία με ρουξολιτινίμπη για ασθενείς με GvHD

και θρομβοπενία, ουδετεροπενία ή αυξημένη ολική χολερυθρίνη

Προσαρμογή δόσης με συγχορηγούμενους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή διπλούς αναστολείς του

CYP2C9/3Α4

Όταν η ρουξολιτινίμπη χορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή διπλούς αναστολείς των ενζύμων CYP2C9 και CYP3A4 (π.χ. φλουκοναζόλη), η μονάδα δόσης της ρουξολιτινίμπης θα πρέπει να μειωθεί κατά περίπου 50% και να χορηγείται δύο φορές την ημέρα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση ρουξολιτινίμπης με δόσεις φλουκοναζόλης μεγαλύτερες των 200 mg την ημέρα θα πρέπει να αποφεύγεται.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ιδιαίτερη προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/min), η συνιστώμενη αρχική δόση σύμφωνα με τον αριθμό αιμοπεταλίων για ασθενείς με MF, PV και GvHD θα πρέπει να μειωθεί περίπου κατά 50% και να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ρουξολιτινίμπη, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά όσον αφορά στην ασφάλεια και στην αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).

Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για τον προσδιορισμό των βέλτιστων δοσολογικών επιλογών για ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές προσομοιώσεις με βάση τα δεδομένα που διατίθενται σε αυτόν τον πληθυσμό υποδεικνύουν ότι η αρχική δόση για τους ασθενείς με MF και ESRD που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση είναι μια εφάπαξ δόση των 15 έως 20 mg ή δύο δόσεις των 10 mg χορηγούμενες με διάστημα 12 ωρών μεταξύ τους, μετά την ολοκλήρωση της αιμοδιύλισης και μόνο την ημέρα της

αιμοδιύλισης. Για τους ασθενείς με MF και αριθμό αιμοπεταλίων μεταξύ 100.000/mm³ και

200.000/mm³ η συνιστώμενη δοσολογία είναι μια εφάπαξ δόση των 15 mg. Μια εφάπαξ δόση

των 20 mg ή δύο δόσεις των 10 mg χορηγούμενες με διάστημα 12 ωρών μεταξύ τους συνιστάται για τους ασθενείς με MF και αριθμό αιμοπεταλίων >200.000/mm³. Οι επόμενες δόσεις (εφάπαξ δόση ή δύο δόσεις των 10 mg χορηγούμενες με διάστημα 12 ωρών μεταξύ τους) θα πρέπει να χορηγούνται μόνο κατά τις ημέρες τις αιμοδιύλισης μετά από κάθε συνεδρία αιμοδιύλισης.

Η συνιστώμενη αρχική δόση για ασθενείς με PV και ESRD που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση είναι εφάπαξ δόση των 10 mg ή δύο δόσεις των 5 mg χορηγούμενες με διαφορά 12 ωρών μεταξύ τους, μετά την ολοκλήρωση της αιμοδιύλισης και μόνο την ημέρα της αιμοδιύλισης. Οι δοσολογικές συστάσεις αυτές βασίζονται σε προσομοιώσεις και οποιεσδήποτε τροποποιήσεις της δόσης σε ESRD θα πρέπει να ακολουθούνται από προσεκτική παρακολούθηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας στον κάθε ασθενή. Δεν διατίθενται δεδομένα για τη δοσολογία ασθενών υπό περιτοναϊκή διύλιση ή συνεχή φλεβοφλεβική αιμοδιήθηση (βλ. παράγραφο 5.2).

Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με GvHD και ESRD.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με MF με οποιαδήποτε ηπατική δυσλειτουργία, η συνιστώμενη αρχική δόση με βάση τον αριθμό αιμοπεταλίων θα πρέπει να μειωθεί περίπου κατά 50% και να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Οι επόμενες δόσεις θα πρέπει να προσαρμόζονται βάσει προσεκτικής παρακολούθησης της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας. Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 5 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με PV. Η δόση ρουξολιτινίμπης μπορεί να τιτλοποιηθεί για να μειωθεί ο κίνδυνος κυτταροπενίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία που δεν σχετίζεται με GvHD, η αρχική δόση ρουξολιτινίμπης θα πρέπει να μειωθεί κατά 50% (βλ. παράγραφο 5.2).

Σε ασθενείς με GvHD σχετική με ήπαρ και μια αύξηση της ολικής χολερυθρίνης >3 x ULN, οι αιματολογικές εξετάσεις θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνότερα για τοξικότητα και συνιστάται η μείωση της δόσης κατά ένα επίπεδο.

Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥65 ετών)

Δεν συνιστάται επιπλέον αναπροσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Jakavi σε παιδιά και έφηβους ηλικίας έως 18 ετών με MF και PV δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. παράγραφο 5.1).

Διακοπή της θεραπείας

Η θεραπεία της MF και PV πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα η σχέση οφέλους-κινδύνου παραμένει θετική. Παρόλα αυτά η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί μετά τους 6 μήνες εφόσον δεν υπάρχει μείωση του μεγέθους του σπλήνα ή βελτίωση των συμπτωμάτων από την έναρξη της θεραπείας.

Συνιστάται όπως για ασθενείς οι οποίοι έχουν επιδείξει κάποιο βαθμό κλινικής βελτίωσης, η θεραπεία με ρουξολιτινίμπη να διακόπτεται εάν διατηρούν μια αύξηση στο μήκος του σπλήνα κατά 40% σε σχέση με το αρχικό μέγεθος ( περίπου ισοδύναμο σε 25% αύξηση του όγκου του σπλήνα) και δεν παρουσιάζουν πλέον ορατή βελτίωση των συμπτωμάτων σχετικών με τη νόσο.

Στη GvHD, η βαθμιαία μείωση του Jakavi μπορεί να εξεταστεί σε ασθενείς με ανταπόκριση και μετά τη διακοπή των κορτικοστεροειδών. Συνιστάται μια μείωση 50% της δόσης κάθε δύο μήνες. Εάν επανεμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα της GvHD κατά της διάρκεια ή μετά τη βαθμιαία μείωση του Jakavi, θα πρέπει να εξεταστεί η εκ νέου κλιμάκωση της δόσης.

Τρόπος χορήγησης

Το Jakavi λαμβάνεται από του στόματος, με ή χωρίς τροφή.

Εάν παραληφθεί μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει πρόσθετη δόση, αλλά να λάβει την επόμενη συνήθη συνταγογραφημένη δόση.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Κύηση και γαλουχία.

Μυελοκαταστολή

Η θεραπεία με Jakavi μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου, περιλαμβανομένων της θρομβοπενίας, της αναιμίας και της ουδετεροπενίας. Πριν την έναρξη της θεραπείας με Jakavi θα πρέπει να πραγματοποιείται πλήρης αιματολογική εξέταση, περιλαμβανομένου του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων με καθορισμό τύπου. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται για αριθμό αιμοπεταλίων κάτω των 50.000/mm³ ή για απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων μικρότερο από 500/mm³ (βλ. παράγραφο 4.2).

Έχει παρατηρηθεί ότι οι ασθενείς με MF και χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων (<200.000/mm³) κατά την έναρξη της θεραπείας έχουν περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν θρομβοπενία κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η θρομβοπενία είναι γενικά αναστρέψιμη και αντιμετωπίζεται συνήθως με μείωση της δόσης ή προσωρινή διακοπή του Jakavi (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Ωστόσο, σύμφωνα με τις κλινικές υποδείξεις μπορεί να χρειαστούν μεταγγίσεις αιμοπεταλίων.

Οι ασθενείς που εμφανίζουν αναιμία μπορεί να χρειαστούν μεταγγίσεις αίματος. Μπορεί επίσης να εξεταστεί η τροποποίηση ή η διακοπή της της δόσης για τους ασθενείς που εμφανίζουν αναιμία.

Ασθενείς με επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω των 10,0 g/dl κατά την έναρξη της θεραπείας έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να παρουσιάσουν επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω των 8,0 g/dl κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε σχέση με ασθενείς με υψηλότερα αρχικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης (79,3% έναντι 30,1%). Για ασθενείς με αρχικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω των 10,0 g/dl, συνιστούνται συχνότερη παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων και των κλινικών σημείων και συμπτωμάτων των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου σε σχέση με το Jakavi.

Η ουδετεροπενία (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων <500) ήταν γενικώς αναστρέψιμη και αντιμετωπίστηκε με προσωρινή διακοπή του Jakavi (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Οι πλήρεις αιματολογικοί έλεγχοι θα πρέπει να παρακολουθούνται όπως ενδείκνυται κλινικά και να πραγματοποιείται προσαρμογή της δόσης όπως απαιτείται (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Λοιμώξεις

Κίνδυνος ανάπτυξης σοβαρών μυκοβακτηριδιακών, μυκητιασικών, ιογενών και άλλων ευκαιριακών λοιμώξεων έχουν παρουστιαστεί σε ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν Jakavi. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για τον κίνδυνο ανάπτυξης σοβαρών λοιμώξεων. Οι ιατροί θα πρέπει να παρακολουθούν προσεκτικά τους ασθενείς που λαμβάνουν Jakavi για σημεία και συμπτώματα λοιμώξεων και να ξεκινούν αμέσως κατάλληλη θεραπεία. Η θεραπεία με το Jakavi δεν πρέπει να ξεκινήσει μέχρι να επιλυθούν οι ενεργείς σοβαρές λοιμώξεις.

Έχει αναφερθεί η φυματίωση σε ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν Jakavi. Πριν την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογηθούν για ενεργή και ανενεργή («λανθάνουσα») φυματίωση, σύμφωνα με τις τοπικές συστάσεις. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει ιατρικό ιστορικό, πιθανή προηγούμενη επαφή με φυματίωση, ή/και κατάλληλη εξέταση όπως ακτινογραφία του πνεύμονα, αξιολόγηση φυματίνης ή/και αξιολόγηση απελευθέρωσης ιντερφερόνης γάμμα, ανάλογα. Οι συνταγογραφούντες να υπενθυμίζονται για τον κίνδυνο λανθασμένων αρνητικών αποτελεσμάτων της αξιολόγησης δέρματος για φυματίνη, ιδιαίτερα σε ασθενείς που είναι σοβαρά άρρωστοι ή ανοσοκατεσταλμένοι.

Αυξήσεις του ιικού φορτίου της ηπατίτιδας B (τίτλος HBV-DNA), με και χωρίς σχετιζόμενες αυξήσεις των επιπέδων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με χρόνιες λοιμώξεις από HBV που λαμβάνουν Jakavi. Συνιστάται ο έλεγχος για HBV πριν την έναρξη της θεραπείας με Jakavi. Οι ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HBV θα πρέπει να αντιμετωπίζονται και να παρακολουθούνται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Έρπης ζωστήρ

Οι ιατροί θα πρέπει να εκπαιδεύουν τους ασθενείς σχετικά με τα πρώιμα σημεία και συμπτώματα του έρπητα ζωστήρα, υποδεικνύοντας ότι θα πρέπει να επιδιώκεται θεραπεία το νωρίτερο δυνατό.

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Έχει αναφερθεί προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) κατά τη θεραπεία με Jakavi. Οι ιατροί θα πρέπει να είναι σε ιδιαίτερη επαγρύπνηση για τον εντοπισμό συμπτωμάτων που υποδηλώνουν PML, τα οποία ο ασθενής ενδέχεται να μην παρατηρήσει (π.χ. γνωστικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα ή σημεία). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για την εμφάνιση ή επιδείνωση κάποιου από αυτά τα συμπτώματα ή σημεία, και εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα/σημεία, θα πρέπει να εξετάζεται η παραπομπή σε νευρολόγο και η εφαρμογή κατάλληλων μέτρων διαγνωστικού χαρακτήρα για PML. Εάν υπάρχει υποψία για PML, η περαιτέρω χορήγηση πρέπει να αναστέλλεται μέχρι να αποκλειστεί η PML.

Ανωμαλίες ή αυξήσεις λιπιδίων

Η θεραπεία με Jakavi έχει συσχετισθεί με αυξήσεις στις λιπιδαιμικές παραμέτρους, περιλαμβανομένης της ολικής χοληστερόλης, χοληστερόλη λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL), χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL) χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια. Συνιστάται παρακολούθηση των λιπιδίων και θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας σύμφωνα με κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Μείζονα καρδιακά συμβάματα (MACE)

Σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη της τοφασινίμπης (άλλος ένας αναστολέας των κινασών Janus) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν επιπλέον καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου, μεγαλύτερο ποσοστό MACE, οριζόμενων ως καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΜΙ) και μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο, παρατηρήθηκε με τοφασινίμπη συγκριτικά με τους αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF).

Έχουν αναφερθεί MACE σε ασθενείς που λάμβαναν Jakavi. Πριν την έναρξη ή τη συνέχιση της θεραπείας με Jakavi, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα οφέλη και οι κίνδυνοι για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά, ειδικά για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, ασθενείς οι οποίοι είναι καπνιστές κατά το παρόν ή ήταν μακροχρόνιοι ασθενείς στο παρελθόν και ασθενείς με ιστορικό αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου ή άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου.

Θρόμβωση

Σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη της τοφασινίμπης (άλλος ένας αναστολέας των κινασών Janus) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν επιπλέον καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου, δοσοεξαρτώμενο αυξημένο ποσοστό φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων (VTE), περιλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (DVT) και της πνευμονικής εμβολής (PE), παρατηρήθηκε με τοφασινίμπη συγκριτικά με τους αναστολείς TNF.

Επεισόδια εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (DVT) και πνευμονικής εμβολής (PE) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν Jakavi. Σε ασθενείς με MF και PV που λάμβαναν Jakavi σε κλινικές μελέτες, τα ποσοστά θρομβοεμβολικών επεισοδίων ήταν παρόμοια στους ασθενείς που λάμβαναν το Jakavi και σε αυτούς σε θεραπεία ελέγχου.

Πριν από την έναρξη ή τη συνέχιση της θεραπείας με Jakavi, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα οφέλη και οι κίνδυνοι για τον κάθε ασθενή, ειδικά σε ασθενείς με καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (βλ. Παράγραφο 4.4 «Μείζονα καρδιακά συμβάματα (MACE)»).

Ασθενείς με συμπτώματα θρόμβωσης θα πρέπει να αξιολογούνται άμεσα και να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά καταλλήλως.

Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες

Σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη της τοφασινίμπης (άλλος ένας αναστολέας των κινασών Janus) σε ασθενείς με ρευαμτοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν επιπλέον καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου, μεγαλύτερο ποσοστό κακοηθειών, συγκεκριμένα καρκίνος του πνεύμονα, λέμφωμα και μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος (NMSC) παρατηρήθηκεω με τοφασιτινίμπη συγκριτικά με τους αναστολείς TNF.

Λέμφωμα και άλλες κακοήθιες έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς των κινασών

Janus, περιλαμβανομένου του Jakavi.

Μη μελανωματικοί καρκίνοι του δέρματος (NMSCs), περιλαμβανομένου του βασικοκυτταρικού, του πλακώδους καρκινώματος και του καρκινώματος κυττάρων Merkel, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με ρουξολιτινίμπη. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς με MF και PV είχαν ιστορικό εκτεταμένης θεραπείας με υδροξυουρία και προηγούμενου NMSC ή προ-κακοήθων δερματικών βλαβών. Περιοδική δερματική εξέταση συνιστάται για ασθενείς, οι οποίοι είναι σε κίνδυνο για δερματικό καρκίνο.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Η αρχική δόση του Jakavi θα πρέπει να μειώνεται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Για τους ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση, η αρχική δόση θα πρέπει να βασίζεται στον αριθμό αιμοπεταλίων για τους ασθενείς με MF, ενώ η συνιστώμενη αρχική δόση για τους ασθενείς με PV είναι μια εφάπαξ δόση των 10 mg (βλ. παράγραφο 4.2). Οι επόμενες δόσεις (εφάπαξ δόση των 20 mg ή δύο δόσεις των 10 mg χορηγούμενες με διάστημα 12 ωρών μεταξύ τους σε ασθενείς με MF. Εφάπαξ δόση των 10 mg ή δύο δόσεις των 5 mg χορηγούμενες με διαφορά 12 ωρών μεταξύ τους σε ασθενείς με PV) θα πρέπει να χορηγούνται μόνο κατά τις ημέρες της αιμοδιύλισης μετά από κάθε συνεδρία αιμοδιύλισης. Επιπλέον τροποποιήσεις της δόσης θα πρέπει να πραγματοποιούνται με προσεκτική παρακολούθηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας.

Στους ασθενείς με GvHD με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η αρχική δόση του Jakavi θα πρέπει να μειωθεί περίπου κατά 50% (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η αρχική δόση του Jakavi θα πρέπει να μειώνεται περίπου κατά 50% στους ασθενείς με MF και PV και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Επιπλέον τροποποιήσεις στη δοσολογία θα πρέπει να βασίζονται στην ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του φαρμακευτικού προϊόντος. Στους ασθενείς με GvHD και ηπατική δυσλειτουργία που δεν σχετίζεται με τη GvHD, η αρχική δόση του Jakavi θα πρέπει να μειώνεται κατά περίπου 50% (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Οι ασθενείς που διαγιγνώσκονται με ηπατική δυσλειτουργία κατά τη λήψη της ρουξολιτινίμπης, θα πρέπει να πραγματοποιήσουν πλήρη αιματολογική εξέταση, περιλαμβανομένου του συνολικού αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων με καθορισμό τύπου, να παρακολουθούνται τουλάχιστον κάθε μία ή δύο εβδομάδες για τις πρώτες 6 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ρουξολιτινίμπη και εν συνεχεία όπως ενδείκνυται κλινικά μόλις σταθεροποιηθούν η ηπατική λειτουργία και οι αιματολογικές εξετάσεις.

Αλληλεπιδράσεις

Στην περίπτωση που το Jakavi πρόκειται να συγχορηγηθεί με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή διπλούς αναστολείς των ενζύμων CYP2C9 και CYP3A4 (π.χ. φλουκοναζόλη), η μονάδα δόσης θα πρέπει να μειώνεται κατά περίπου 50% και να χορηγείται δύο φορές την ημέρα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Κατά τη χρήση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 ή διπλών αναστολέων των ενζύμων CYP2C9 και CYP3A4, συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση (π.χ. δύο φορές την εβδομάδα) των αιματολογικών παραμέτρων και κλινικών σημείων και συμπτωμάτων των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου που σχετίζονται με τη ρουξολιτινίμπη.

Η ταυτόχρονη χρήση κυταρρομειωτικών θεραπειών με το Jakavi έχει συσχετισθεί με αντιμετωπίσιμη κυτταροπενία (βλ. παράγραφο 4.2 για τροποποιήσεις της δόσης κατά την κυτταροπενία).

Επιδράσεις απόσυρσης

Κατόπιν προσωρινής ή μόνιμης διακοπής του Jakavi, τα συμπτώματα MF μπορεί να επανέλθουν μέσα σε χρονικό διάστημα περίπου μιας εβδομάδας. Υπήρξαν περιπτώσεις ασθενών οι οποίοι διέκοψαν οριστικά το Jakavi και παρουσίασαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, κυρίως παρουσία οξείας παρεμπίπτουσας πάθησης. Δεν έχει εξακριβωθεί εάν η απότομη διακοπή του Jakavi συνέβαλε στην εκδήλωση αυτών των συμβαμάτων. Εκτός αν απαιτείται απότομη διακοπή, θα πρέπει να εξετάζεται η βαθμιαία μείωση της δόσης του Jakavi, αν και η χρησιμότητα της βαθμιαίας μείωσης δεν έχει αποδειχθεί.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Το Jakavi περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρους ανεπάρκειας λακτάσης ή κακής απορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Η ρουξολιτινίμπη αποβάλλεται μέσω μεταβολισμού με καταλύτες το CYP3A4 και CYP2C9. Επομένως, φαρμακευτικά προϊόντα που αποκλείουν αυτά τα ένζυμα μπορεί να προκαλέσουν αύξηση στην έκθεση στη ρουξολιτινίμπη.

Αλληλεπιδράσεις που έχουν ως αποτέλεσμα τη μείωση της δόσης της ρουξολιτινίμπης

Αναστολείς του CYP3A4

Οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (όπως μεταξύ άλλων, μποσεπρεβίρη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, ριτοναβίρη, mibefradil, νεφαζοδόνη,

νελφιναβίρη, ποσακοναζόλη, σακιναβίρη, τελαπρεβίρη, τελιθρομυκίνη, βορικοναζόλη)

Σε υγιείς εθελοντές η συγχορήγηση της ρουξολιτινίμπης (10 mg εφάπαξ δόση) με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, την κετοκοναζόλη, είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση κατά 33% και 91% της διάμεσης AUC και της Cmax της ρουξολιτινίμπης αντίστοιχα, σε σχέση με τη ρουξολιτινίμπη μεμονωμένα. Η ημίσεια ζωή παρατάθηκε από 3,7 σε 6,0 ώρες με την ταυτόχρονη χορήγηση της κετοκοναζόλης.

Όταν η ρουξολιτινίμπη χορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, η μονάδα δόσης της ρουξολιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται κατά περίπου 50% και να χορηγείται δύο φορές την ημέρα.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (π.χ. δυο φορές την εβδομάδα) για συμβάντα κυτταροπενίας και η δόση να τιτλοποιείται με βάση την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 4.2).

Διπλοί αναστολείς CYP3A4 και CYP2C9

Σε υγιείς εθελοντές η συγχορήγηση της ρουξολιτινίμπης (10 mg εφάπαξ δόση) με ένα διπλό αναστολέα CYP2C9 και CYP3A4, τη φλουκοναζόλη, είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση κατά 47% και 232% της διάμεσης AUC και της Cmax της ρουξολιτινίμπης, αντίστοιχα, σε σχέση με τη ρουξολιτινίμπη μεμονωμένα.

Πρέπει να αξιολογηθεί η μείωση της δόσης κατά 50% κατά τη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι διπλοί αναστολείς των ενζύμων CYP3A4 και CYP2C9 (π.χ.φλουκοναζόλη). Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση της ρουξολιτινίμπης με δόσεις φλουκοναζόλης μεγαλύτερες των 200 mg την ημέρα.

Επαγωγείς ενζύμων

Επαγωγείς του CYP3A4 (όπως, μεταξύ άλλων αβασιμίβη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπουτίνη, ριφαμπίνη (ριφαμπικίνη), υπερικόν το διάτρητο (Hypericum perforatum))

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η δόση να τιτλοποιείται με βάση την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε υγιείς εθελοντές που χορηγήθηκε ρουξολιτινίμπη (50 mg εφάπαξ δόση) μετά από ριφαμπικίνη (600 mg ημερήσια δόση για 10 ημέρες), έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4, η AUC της ρουξολιτινίμπης ήταν χαμηλότερη κατά 70% από ότι μετά τη χορήγηση της ρουξολιτινίμπης μεμονωμένα. Η έκθεση των ενεργών μεταβολιτών της ρουξολιτινίμπης ήταν αμετάβλητη. Συνολικά, η φαρμακοδυναμική δράση της ρουξολιτινίμπης ήταν παρόμοια, γεγονός που υποδηλώνει πως η επαγωγή του CYP3A4 είχε ελάχιστη επίδραση στη φαρμακοδυναμική. Παρόλα αυτά, αυτό μπορεί να σχετίζεται με την υψηλή δόση ρουξολιτινίμπης έχοντας σαν αποτέλεσμα φαρμακοδυναμική δράση κοντά στην Emax. Είναι πιθανό να απαιτείται μια άυξηση της δόσης της ρουξολιτινίμπης στον κάθε ασθενή στον οποίο γίνεται έναρξη θεραπείας με ένα ισχυρό επαγωγέα ενζύμου.

Άλλες αλληλεπιδράσεις που θα πρέπει να εξετάζονται οι οποίες επηρεάζουν τη ρουξολιτινίμπη

Ήπιοι ή μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (όπως, μεταξύ άλλων, σιπροφλοξασίνη, ερυθρομυκίνη, αμπρεναβίρη, αταζαναβίρη, διλτιαζέμη, σιμετιδίνη)

Σε υγιείς εθελοντές η συγχορήγηση της ρουξολιτινίμπης (10 mg εφάπαξ δόση) με 500 mg ερυθρομυκίνης δύο φορές την ημέρα για τέσσερις ημέρες, είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση κατά 8% και 27% της διάμεσης AUC και της Cmax της ρουξολιτινίμπης αντίστοιχα, σε σχέση με τη ρουξολιτινίμπη μεμονωμένα.

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης όταν γίνεται συγχορήγηση της ρουξολιτινίμπης με ήπιους έως μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη). Παρόλα αυτά, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμβάντα κυτταροπενίας κατά την έναρξη της θεραπείας με ένα μέτριο αναστολέα του CYP3A4.

Επίδραση της ρουξολιτινίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Ουσίες που μεταφέρονται από την P-γλυκοπρωτεΐνη ή άλλοι μεταφορείς

Η ρουξολιτινίμπη μπορεί να αναστείλει την P-γλυκοπρωτεΐνη και την πρωτεΐνη αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP) στο έντερο. Αυτό μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα την αυξημένη συστεμική έκθεση των υποστρωμάτων των μεταφορέων αυτών, όπως dabigatran etexilate, κυκλοσπορίνη, ροσουβαστατίνη και δυνητικά διγοξίνη. Συνιστάται θεραπευτικός φαρμακευτικός έλεγχος (TDM) ή κλινικός έλεγχος των επηρεαζόμενων ουσιών.

Είναι πιθανό ή δυνητική αναστολή της P-gp και της BCRP στο έντερο να μπορεί να ελαχιστοποιηθεί εάν ο χρόνος μεταξύ των χορηγήσεων διατηρηθεί στο μέγιστο δυνατό.

Μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές κατέδειξε ότι η ρουξολιτινίμπη δεν αναστέλλει το μεταβολισμό του από του στόματος υποστρώματος CYP3A4, μιδαζολάμη. Επομένως, δεν αναμένεται αύξηση στην έκθεση σε υπoστρώματα CYP3A4, όταν αυτά συνδυάζονται με ρουξολιτινίμπη. Μια άλλη μελέτη σε υγιείς εθελοντές κατέδειξε πως η ρουξολιτινίμπη δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική ενός από του στόματος αντισυλληπτικού που περιέχει ethinylestradiol και levonorgestrel. Επομένως, η αντισυλληπτική δράση του συνδυασμού αυτού, δεν αναμένεται να επηρεαστεί όταν αυτός χορηγείται ταυτόχρονα με ρουξολιτινίμπη.

Κύηση

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα από τη χρήση του Jakavi σε εγκύους.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι η ρουξολιτινίμπη έχει εμβρυοτοξική δράση. Δεν έχει παρατηρηθεί τερατογένεση σε αρουραίους και κουνέλια. Παρόλα αυτά, τα όρια έκθεσης σε σχέση με την υψηλότερη κλινική δόση ήταν χαμηλά και επομένως τα αποτελέσματα είχαν περιορισμένη σημασία για τον άνθρωπο (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Ως προληπτικό μέτρο, αντενδείκνυται η χρήση του Jakavi κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Jakavi. Σε περίπτωση εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Jakavi, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί ατομική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου με προσεκτική παροχή συμβουλών σχετικά με τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός

Το Jakavi δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3) και επομένως ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται όταν αρχίζει η θεραπεία. Δεν είναι γνωστό αν η ρουξολιτινίμπη και/ή οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος σε θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της ρουξολιτινίμπης και των μεταβολιτών στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3).

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται δεδομένα στον άνθρωπο για την επίδραση της ρουξολιτινίμπης στη γονιμότητα. Σε μελέτες με ζώα δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη γονιμότητα.

ν

Το Jakavi δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη κατασταλτική επίδραση. Ωστόσο, οι ασθενείς που παρουσιάζουν ζάλη μετά τη λήψη του Jakavi θα πρέπει να απέχουν από την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Μυελοΐνωση

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ήταν η θρομβοπενία και η αναιμία.

Οι αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (οποιουδήποτε βαθμού σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για τις Ανεπιθύμητες Ενέργειες [CTCAE]) περιλαμβάνουν αναιμία (83,8%), θρομβοπενία (80,5%) και ουδετεροπενία (20,8%).

Η αναιμία, η θρομβοπενία και η ουδετεροπενία είναι δοσοεξαρτώμενες επιδράσεις.

Οι τρεις πιο συχνές μη-αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ήταν μώλωπες (33,3%), λοιπές αιμορραγίες (περιλαμβανομένης της επίσταξης, της μετεγχειρητικής αιμορραγίας και της αιματουρίας) (24,3%) και ζάλη (21,9%).

Οι τρεις πιο συχνές μη-αιματολογικές παθολογικές εργαστηριακές τιμές που ταυτοποιήθηκαν σαν ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αυξημένα επίπεδα αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (40,7%), αυξημένα επίπεδα ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (31,5%) και υπερτριγλυκεριδαιμία (25,2%). Σε κλινικές μελέτες φάσης 3 για τη MF, δεν παρατηρήθηκε υπερτριγλυκεριδαιμία ή αύξηση της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης βαθμού 3 ή βαθμού 4 κατά CTCAE, ούτε αύξηση βαθμού 4 κατά CTCAE της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης ή υπερχοληστερολαιμία.

Διακοπή λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, ανεξαρτήτως αιτιολογίας, παρατηρήθηκε στο

30,0% των ασθενών.

Aληθής πολυκυτταραιμία

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν αναιμία και αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης.

Οι αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (οποιουδήποτε βαθμού κατά CTCAE) περιλαμβάνουν αναιμία (61,8%), θρομβοπενία (25,0%) και ουδετεροπενία (5,3%). Αναιμία και θρομβοπενία βαθμού 3 ή 4 κατά CTCAE αναφέρθηκαν στο 2,9% και το 2,6%, των ασθενών, αντίστοιχα.

Οι τρεις πιο συχνές μη-αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αύξηση σωματικού βάρους

(20,3%), ζάλη (19,4%) και κεφαλαλγία (17,9).

Οι τρεις πιο συχνές μη-αιματολογικές παθολογικές εργαστηριακές τιμές (οποιουδήποτε βαθμού κατά CTCAE) που ταυτοποιήθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (45,3%), αυξημένα επίπεδα ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (42,6%), και υπερχοληστερολαιμία (34,7%). Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης βαθμού 4 κατά CTCAE ή υπερχοληστερολαιμία, ενώ παρατηρήθηκε μόνο ένα συμβάν αύξησης βαθμού 4 κατά CTCAE της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης.

Διακοπή λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, ανεξαρτήτως αιτιολογίας, παρατηρήθηκε στο 19,4% των ασθενών.

Οξεία GvHD

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στη REACH2 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) ήταν θρομβοπενία, αναιμία, ουδετεροπενία, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης και αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (έφηβοι από την REACH2 και παιδιατρικοί ασθενείς από την REACH4) ήταν αναιμία, ουδετεροπενία, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, υπερχοληστερολαιμία και θρομβοπενία.

Οι αιματολογικές παθολογικές εργαστηριακές τιμές που ταυτοποιήθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες στη REACH2 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) και στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (REACH2 και REACH4), περιλάμβαναν θρομβοπενία (85,2% και 55,1%), αναιμία (75,0% και 70,8%) και

ουδετεροπενία (65,1% και 70,0%), αντίστοιχα. Αναιμία βαθμού 3 αναφέρθηκε σε 47,7% των ασθενών στη REACH2 και σε 45,8% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα. Θρομβοπενία βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε σε 31,3% και 47,7% των ασθενών στη REACH2 και σε 14,6% και 22,4% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα, αντίστοιχα. Ουδετεροπενία βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε σε 17,9% και 20,6% των ασθενών στη REACH2 και σε 32,0% και 22,0% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα, αντίστοιχα.

Οι πιο συχνές μη-αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες στη REACH2 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) και στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (REACH2 και REACH4) ήταν λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό (CMV) (32,3% και 31,4%), σηψαιμία (25,4% και 9,8%), ουρολοιμώξεις (17,9% και

9,8%), υπέρταση (13,4% και 17,6%) και ναυτία (16,4% και 3,9%), αντίστοιχα.

Οι πιο συχνές μη-αιματολογικές παθολογικές εργαστηριακές τιμές που ταυτοποιήθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες στη REACH2 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) και ασθενείς στην παδιατρική ομάδα (REACH2 και REACH4) ήταν αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (54,9% και 63,3%), αυξημένα επίπεδα ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (52,3% και 50,0%) και υπερχοληστερολαιμία (49,2% και 61,2%), αντίστοιχα. Η πλειοψηφία ήταν βαθμού 1 και 2, ωστόσο, σε βαθμού 3 αναφέρθηκε αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης σε 17,6% των ασθενών στη REACH2 και 27,3% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα.

Διακοπή λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, ανεξαρτήτως αιτιολογίας, παρατηρήθηκε στο

29,4% των ασθενών στη REACH2 και στο 21,6% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα.

Χρόνια GvHD

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στη REACH3 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) ήταν αναιμία, υπερχοληστερολαιμία και αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (έφηβοι από τη REACH3 και παιδιατρικοί ασθενείς από τη REACH5) ήταν ουδετεροπενία, υπερχοληστερολαιμία και αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης.

Οι αιματολογικές παθολογικές εργαστηριακές τιμές που ταυτοποιήθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες στη REACH3 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) και στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (REACH3 και REACH5) περιλάμβαναν αναιμία (68,6% και 49,1%), ουδετεροπενία (36,2% και 59,3%) και

θρομβοπενία (34,4% και 35,2%), αντίστοιχα. Αναιμία βαθμού 3 αναφέρθηκε σε 14,8% των ασθενών στη REACH3 και σε 17,0% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα. Ουδετεροπενία βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε σε 9,5% και 6,7% των ασθενών στη REACH3 και σε 17,3% και 11,1% των ασθενών

στην παιδιατρική ομάδα, αντίστοιχα. Θρομβοπενία βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκαν σε 5,9% και 10,7% των ενήλικων και έφηβων ασθενών στη REACH3 και σε 7,7% και 11,1% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα, αντίστοιχα.

Οι πιο συχνές μη-αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες στη REACH3 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) και στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (REACH3 και REACH5) ήταν υπέρταση (15,0% και 14,5%) και κεφαλαλγία (10,2% και 18,2%), αντίστοιχα.

Οι πιο συχνές μη-αιματολογικές παθολογικές εργαστηριακές τιμές που ταυτοποιήθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες στη REACH3 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) και στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (REACH3 και REACH5) ήταν υπερχοληστερολαιμία (52,3% και 54,9%), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (52,2% και 45,5%) και αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (43,1% και 50,9%). Η πλειοψηφία ήταν βαθμού 1 και 2, ωστόσο, σε βαθμού 3, παθολογικές εργαστηριακές τιμές αναφέρθηκαν στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών περιλαμβανομένης της αυξημένης αμινοτρανφεράσης της αλανίνης (14,9%) και αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (11,5%).

Διακοπή λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, ανεξαρτήτως αιτιολογίας, παρατηρήθηκε σε

18,1% των ασθενών στη REACH3 και σε 14,5% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών

Η ασφάλεια του Jakavi σε ασθενείς με MF αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τα μακροχρόνια δεδομένα παρακολούθησης από δύο μελέτες φάσης 3 (COMFORT-I και COMFORT-II) περιλαμβανομένων δεδομένων από ασθενείς που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί στη ρουξολιτινίμπη (n=301) και ασθενείς που έλαβαν ρουξολιτινίμπη μετά από μετάβαση από τα σκέλη της θεραπείας ελέγχου (n=156). Η μέση διάρκεια έκθεσης στην οποία βασίζονται οι κατηγορίες συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 30,5 μήνες (εύρος 0,3 έως 68,1 μήνες).

Η ασφάλεια του Jakavi σε ασθενείς με PV αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τα μακροχρόνια δεδομένα παρακολούθησης από δύο μελέτες φάσης 3 (RESPONSE και RESPONSE 2) περιλαμβανομένων δεδομένων από ασθενείς που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί στη ρουξολιτινίμπη (n=184) και ασθενείς που έλαβαν ρουξολιτινίμπη μετά από μετάβαση από τα σκέλη της θεραπείας ελέγχου (n=156). Η μέση διάρκεια έκθεσης στην οποία βασίζονται οι κατηγορίες συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 41,7 μήνες (εύρος 0,03 έως 59,7 μήνες).

Η ασφάλεια του Jakavi σε ασθενείς με οξεία GvHD αξιολογήθηκε στη έτη φάση 3 της μελέτης

REACH2 και στη φάση 2 της μελέτης REACH4. H REACH2 περιλάμβανε δεδομένα από

201 ασθενείς ηλικίας ≥12 ετών που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί στο Jakavi (n=152) και ασθενείς που έλαβαν Jakavi μετά από μετάβαση από τα σκέλη της καλύτερης διαθέσιμης θεραπείας (BAT) (n=49). Η μέση διάρκεια έκθεσης στην οποία βασίζονται οι κατηγορίες συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 8,9 εβδομάδες (εύρος 0,3 έως 66,1 εβδομάδες). Στην ομάδα των παδιατρικών ασθενών ηλικίας ≥2 ετών (6 ασθενείς στη REACH2 και 45 ασθενείς στη REACH4), η μέση διάρκεια έκθεσης ήταν 16,7 εβδομάδες (εύρος 1,1 έως 48,9 εβδομάδες).

Η ασφάλεια του Jakavi σε ασθενείς με χρόνια GvHD αξιολογήθηκε στη φάση 3 της μελέτης REACH3

και στη φάση 2 της μελέτης REACH5. H REACH3 περιλάμβανε δεδομένα από 226 ασθενείς ηλικίας

≥12 ετών που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί στο Jakavi (n=165) και ασθενείς που έλαβαν Jakavi μετά από μετάβαση από τα σκέλη της BAT (n=61). Η μέση διάρκεια έκθεσης στην οποία βασίζονται οι κατηγορίες συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 41,4 εβδομάδες (εύρος 0,7 έως

127,3 εβδομάδες). Στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών ηλικίας ≥2 ετών (10 ασθενείς στη REACH3 και 45 ασθενείς στη REACH5), η μέση διάρκεια έκθεσης ήταν 57,1 εβδομάδες (εύρος 2,1 έως 155,4 εβδομάδες).

Στο πρόγραμμα κλινικών μελετών η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών εκτιμήθηκε σύμφωνα με τα CTCAE, σύμφωνα με τα οποία βαθμός 1=ήπια, βαθμός 2=μέτρια, βαθμός 3=σοβαρή,

βαθμός 4=απειλητική για τη ζωή ή αναπηρία, βαθμός 5=θάνατος.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με MF και PV (Πίνακας 6) και οξεία και χρόνια GvHD (Πίνακας 7) παρατίθενται κατά κατηγορία οργανικού συστήματος σύμφωνα με το MedDRA. Μέσα σε κάθε κατηγορία οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ταξινομούνται με βάση τη συχνότητα, με πρώτες τις συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Επιπροσθέτως, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια βασίζεται στην παρακάτω σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως

<1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 6 Κατηγορία συχνότητας ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν στις μελέτες φάσης 3 της MF και PV

Μετά την οριστική διακοπή οι ασθενείς με MF μπορεί να ξαναεμφανίσουν συμπτώματα MF όπως κόπωση, οστικό πόνο, πυρετό, κνησμό, νυκτερινούς ιδρώτες, συμπτωματική σπληνομεγαλία και απώλεια βάρους. Στις κλινικές για τη MF μελέτες η ολική βαθμολογία των συμπτωμάτων MF επανήλθε σταδιακά στα αρχικά επίπεδα μέσα σε 7 ημέρες μετά την οριστική διακοπή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας 7 Κατηγορία συχνότητας ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν στις κλινικές μελέτες της GvHD

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου

Αναιμία

Στις κλινικές μελέτες φάσης 3 για τη MF, ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της πρώτης βαθμού 2 κατά CTCAE ή υψηλότερου αναιμίας, ήταν 1,5 μήνες. Ένας ασθενής (0,3%) διέκοψε οριστικά τη θεραπεία λόγω αναιμίας.

Στους ασθενείς που έλαβαν ρουξολιτινίμπη, οι μέσες μειώσεις της αιμοσφαιρίνης κατέληξαν σε κατώτατη τιμή περίπου 10 g/λίτρο κάτω από την αρχική τιμή μετά από 8 με 12 εβδομάδες θεραπείας και στη συνέχεια σταδιακά επανήλθαν για να καταλήξουν σε νέα σταθερή κατάσταση η οποία ήταν περίπου 5 g/λίτρο κάτω από την αρχική τιμή. Αυτή η εικόνα παρατηρήθηκε σε ασθενείς ανεξάρτητα από το αν είχαν υποβληθεί σε μετάγγιση κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Στην τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη COMFORT-I, το 60,6% των ασθενών με MF που έλαβε θεραπεία με Jakavi και το 37,7% των ασθενών με MF που έλαβε εικονικό φάρμακο, υποβλήθηκε σε μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης θεραπείας. Στη μελέτη COMFORT-II το ποσοστό των μεταγγίσεων συμπυκνωμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων ήταν 53,4% στο σκέλος του Jakavi και 41,1% στο σκέλος με την καλύτερη διαθέσιμη θεραπεία.

Στην τυχαιοποιημένη περίοδο των πιλοτικών μελετών, η αναιμία ήταν λιγότερο συχνή στους ασθενείς με PV σε σύγκριση με τους ασθενείς με MF (40,8% έναντι 82,4%). Στον πληθυσμό με PV, συμβάντα βαθμού 3 και 4 κατά CTCAE αναφέρθηκαν στο 2,7%, ενώ στους ασθενείς με MF η συχνότητα εμφάνισης ήταν 42,56%.

Στις φάσης 3 μελέτες της οξείας (REACH2) και χρόνιας (REACH3) GvHD, αναιμία (όλων των βαθμών) αναφέρθηκε σε 75,0% και 68,6% των ασθενών, βαθμού 3 κατά CTCAE αναφέρθηκε σε 47,7% και 14,8% των ασθενών αντίστοιχα. Στους παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία και χρόνια GvHD, αναιμία (όλων των βαθμών) αναφέρθηκε σε 70,8% και 49,1% των ασθενών, βαθμού 3 κατά CTCAE αναφέρθηκε σε 45,8% και 17,0% των ασθενών, αντίστοιχα.

Θρομβοπενία

Στις κλινικές μελέτες φάσης 3 για τη MF, στους ασθενείς που εμφάνισαν θρομβοπενία βαθμού 3 ή 4, ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν περίπου 8 εβδομάδες. Η θρομβοπενία ήταν γενικά αναστρέψιμη με μείωση ή διακοπή της δόσης. Ο διάμεσος χρόνος έως την επαναφορά των αριθμών αιμοπεταλίων πάνω από 50.000/mm³ ήταν 14 ημέρες. Κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης περιόδου, μεταγγίσεις αιμοπεταλίων πραγματοποιήθηκαν στο 4,7% των ασθενών που έλαβαν ρουξολιτινίμπη και στο 4,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία ελέγχου. Διακοπή της θεραπείας λόγω θρομβοπενίας σημειώθηκε στο 0,7% των ασθενών που έλαβαν ρουξολιτινίμπη και στο 0,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία ελέγχου. Οι ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων 100.000/mm³ έως 200.000/mm³ πριν την έναρξη της θεραπείας με ρουξολιτινίμπη παρουσίασαν μεγαλύτερη συχνότητα θρομβοπενίας βαθμού 3 ή 4 σε σχέση με τους ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων >200.000/mm³ (64,2% έναντι 38,5%).

Στην τυχαιοποιημένη περίοδο των πιλοτικών μελετών, το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν θρομβοπενία ήταν χαμηλότερο στους ασθενείς με PV (16,8%) σε σύγκριση με τους ασθενείς με MF (69,8%). Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής (δηλ., βαθμού 3 και 4 κατά CTCAE ) θρομβοπενίας ήταν χαμηλότερη σε ασθενείς με PV (2,7%) σε σύγκριση με τους ασθενείς με MF (11,6%).

Στη φάσης 3 μελέτη της οξείας GvHD (REACH2), βαθμού 3 και 4 θρομβοπενία αναφέρθηκε σε 31,3% και 47,7% των ασθενών, αντίστοιχα. Στη φάσης 3 μελέτη της χρόνιας GvHD (REACH3), η βαθμού 3 και 4 θρομβοπενία που αναφέρθηκε ήταν χαμηλότερη (5,9% και 10,7%) σε σύγκριση με την οξεία GvHD. Η συχνότητα της βαθμού 3 (14,6%) και (22,4%) θρομβοπενίας στους παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία GvHD ήταν χαμηλότερη σε σύγκριση με τη REACH2. Στους παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια GvHD, η βαθμού 3 και 4 θρομβοπενία ήταν χαμηλότερη (7,7% και 11,1%) σε σύγκριση με τους παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία GvHD.

Ουδετεροπενία

Στις κλινικές μελέτες φάσης 3, στους ασθενείς με MF που εμφάνισαν θρομβοπενία βαθμού 3 ή 4, ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν περίπου 12 εβδομάδες. Κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης περιόδου, προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης λόγω ουδετεροπενίας αναφέρθηκε στο 1,0% των ασθενών και το 0,3% των ασθενών διέκοψε οριστικά τη θεραπεία λόγω ουδετεροπενίας.

Στην τυχαιοποιημένη περίοδο των μελετών φάσης 3 σε ασθενείς με PV, αναφέρθηκε ουδετεροπενία σε 1,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη σε σύγκριση με 7% στις θεραπείες αναφοράς. Στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης ένας ασθενής ανέπτυξε ουδετεροπενία βαθμού 4 κατά CTCAE. Η εκτεταμένη παρακολούθηση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη κατέδειξε 2 ασθενείς που ανάφεραν ουδετεροπενία βαθμού 4 κατά CTCAE.

Στη φάσης 3 μελέτη της οξείας GvHD (REACH2), βαθμού 3 και 4 ουδετεροπενία αναφέρθηκε σε 17,9% και 20,6% των ασθενών, αντίστοιχα. Στη φάσης 3 μελέτη της χρόνιας GvHD (REACH3), η βαθμού 3 και 4 ουδετεροπενία που αναφέρθηκε ήταν χαμηλότερη (9,5% και 6,7%) σε σύγκριση με την οξεία GvHD. Στους παιδιατρικούς ασθενείς, η συχνότητα της βαθμού 3 και 4 ουδετεροπενίας ήταν 32,0% και 22,0%, αντίστοιχα, στην οξεία GvHD και 17,3% και 11,1%, αντίστοιχα, στη χρόνια GvHD.

Αιμορραγία

Στις πιλοτικές μελέτες φάσης 3 για τη MF, αιμορραγικά επεισόδια (περιλαμβανομένων ενδοκρανιακών και γαστρεντερικών, μωλώπων και άλλων αιμορραγικών επεισοδίων) αναφέρθηκαν στο 32,6% των ασθενών που εκτέθηκαν σε ρουξολιτινίμπη και στο 23,2% των ασθενών που εκτέθηκαν στη θεραπεία αναφοράς (εικονικό φάρμακο ή καλύτερη διαθέσιμη θεραπεία). Η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 έως 4 ήταν παρόμοια για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με

ρουξολιτινίμπη ή θεραπεία αναφοράς (4,7% έναντι 3,1%). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας οι περισσότεροι ασθενείς με αιμορραγικά επεισόδια ανέφεραν μώλωπες (65,3%). Τα περιστατικά με μώλωπες αναφέρθηκαν πιο συχνά στους ασθενείς που έλαβαν ρουξολιτινίμπη σε σύγκριση με τη θεραπεία αναφοράς (21,3% έναντι 11,6%). Ενδοκρανιακή αιμορραγία αναφέρθηκε σε 1% των ασθενών που εκτέθηκαν στη ρουξολιτινίμπη και σε 0,9% των ασθενών που εκτέθηκαν στη θεραπεία αναφοράς. Γαστρεντερική αιμορραγία αναφέρθηκε σε 5,0% των ασθενών που εκτέθηκαν στη ρουξολιτινίμπη σε σχέση με 3,1% οι οποίοι εκτέθηκαν στη θεραπεία αναφοράς. Άλλα περιστατικά αιμορραγίας (περιλαμβανομένων περιστατικών όπως επίσταξη, μετεγχειρητική αιμορραγία και αιματουρία) αναφέρθηκαν σε 13,3% των ασθενών που έκαναν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη και 10,3% με θεραπείες αναφοράς.

Κατά τη μακρόχρονη παρακολούθηση των φάσης 3 κλινικών μελετών σε ασθενείς με MF, η συσσωρευτική συχνότητα περιστατικών αιμορραγίας αυξήθηκε αναλογικά με την αύξηση του χρόνου παρακολούθησης. Τα περιστατικά με μώλωπες ήταν τα πιο συχνά αναφερόμενα περιστατικά αιμορραγίας (33,3%). Ενδοκρανιακή και γαστρεντερική αιμορραγία αναφέρθηκαν σε 1,3% και 10,1% των ασθενών αντίστοιχα.

Στη περίοδο σύγκρισης των φάσης 3 κλινικών μελετών σε ασθενείς με PV, αιμορραγικά επεισόδια (περιλαμβάνονται η ενδοκρανιακή αιμορραγία και η αιμορραγία από το γαστρεντερικό, οι μώλωπες και τα λοιπά αιμορραγικά επεισόδια) αναφέρθηκαν στο 16,8% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με ρουξολιτινίμπη, στο 15,3% των ασθενών που έλαβαν τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία κατά τη μελέτη RESPONSE και 12,0% των ασθενών που έλαβαν τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία κατά τη μελέτη RESPONSE 2. Μώλωπες αναφέρθηκαν στο 10,3% των ασθενών που έλαβαν ρουξολιτινίμπη, 8,1% των ασθενών που έλαβαν τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία κατά τη μελέτη RESPONSE και 2,7% των ασθενών που έλαβαν τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία κατά τη μελέτη RESPONSE 2. Στους ασθενείς που έλαβαν ρουξολιτινίμπη δεν εμφανίστηκε ενδοκρανιακή αιμορραγία ή αιμορραγία από το γαστρεντερικό. Ένας ασθενής που αντιμετωπίστηκε με ρουξολιτινίμπη εμφάνισε βαθμού 3 αιμορραγικό επεισόδιο (μετεγχειρητική αιμορραγία), ενώ δεν αναφέρθηκε αιμορραγία βαθμού 4.

Λοιπά αιμορραγικά επεισόδια (περιλαμβανομένων των επεισοδίων όπως επίσταξη, μετεγχειρητική αιμορραγία, ουλορραγία) αναφέρθηκαν στο 8,7% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με ρουξολιτινίμπη, στο 6,3% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία κατά τη μελέτη RESPONSE και στο 6,7% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία κατά τη μελέτη RESPONSE 2.

Κατά τη μακρόχρονη παρακολούθηση των φάσης 3 κλινικών μελετών σε ασθενείς με PV, η συσσωρευτική συχνότητα περιστατικών αιμορραγίας αυξήθηκε αναλογικά με την αύξηση του χρόνου παρακολούθησης. Τα περιστατικά με μώλωπες ήταν τα πιο συχνά αναφερόμενα περιστατικά αιμορραγίας (17,4%). Ενδοκρανιακή και γαστρεντερική αιμορραγία αναφέρθηκαν σε 0,3% και 3,5% των ασθενών αντίστοιχα.

Στην περίοδο σύγκρισης της φάσης 3 μελέτης της οξείας GvHD (REACH2), αιμορραγικά επεισόδια αναφέρθηκαν στο 25,0% και 22,0% των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης και στα σκέλη της ΒΑΤ αντίστοιχα. Οι υπο-κατηγορίες των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν γενικά παρόμοιες μεταξύ των θεραπευτικών σκελών: μώλωπες (5,9% στο σκέλος ρουξολιτινίμπης έναντι 6,7% στο σκέλος της ΒΑΤ), γαστρεντερικά περιστατικά (9,2% έναντι 6,7%) και λοιπά αιμορραγικά περιστατικά (13,2% έναντι 10,7%). Ενδοκρανιακή αιμορραγία αναφέρθηκε σε 0,7% των ασθενών στο σκέλος της ΒΑΤ και σε κανένα ασθενή στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης. Στους παιδιατρικούς ασθενείς, η συχνότητα των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν 23,5%. Τα περιστατικά σε ≥5% των ασθενών ήταν αιμορραγική κυστίτιδα και επίσταξη (5,9% έκαστο). Δεν αναφέρθηκαν περιστατικά ενδοκρανιακής αιμορραγίας σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Στην περίοδο σύγκρισης της φάσης 3 μελέτης της χρόνιας GvHD (REACH3), αιμορραγικά επεισόδια αναφέρθηκαν στο 11,5% και 14,6% των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης και στα σκέλη της ΒΑΤ αντίστοιχα. Οι υπο-κατηγορίες των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν γενικά παρόμοιες μεταξύ των θεραπευτικών σκελών: μώλωπες (4,2% στο σκέλος ρουξολιτινίμπης έναντι 2,5% στο σκέλος της ΒΑΤ), γαστρεντερικά περιστατικά (1,2% έναντι 3,2%) και λοιπά αιμορραγικά περιστατικά (6,7% έναντι 10,1%). Στους παιδιατρικούς ασθενείς, η συχνότητα των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν 9,1%.

Τα περιστατικά που αναφέρθηκαν ήταν επίσταξη, αιματοχεσία, αιμάτωμα, μετεγχειρητική αιμορραγία και δερματική αιμορραγία (1,8% έκαστο). Δεν αναφέρθηκαν περιστατικά ενδοκρανιακής αιμορραγίας σε ασθενείς με χρόνια GvHD.

Λοιμώξεις

Στις πιλοτικές μελέτες φάσης 3 για την MF, ουρολοίμωξη βαθμού 3 ή 4 αναφέρθηκε στο 1,0% των ασθενών, έρπητας ζωστήρας στο 4,3% και φυματίωση στο 1,0%. Σε κλινικές μελέτες φάσης 3, η σηψαιμία αναφέρθηκε σε 3.% των ασθενών. Μια εκτεταμένη παρακολούθηση των ασθενών που έκαναν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη δεν κατέδειξε αυξητική τάση στη συχνότητα εμφάνισης της σηψαιμίας με την πάροδο του χρόνου.

Στην τυχαιοποιημένη περίοδο της φάσης 3 μελέτης σε ασθενείς με PV, αναφέρθηκε ένα συμβάν (0,5%) ουρολοίμωξης βαθμού 3 κατά CTCAE και κανένα συμβάν βαθμού 4. Το ποσοστό εμφάνισης έρπητα ζωστήρα ήταν παρόμοιο στους ασθενείς με PV (4,3%) και στους ασθενείς με MF (4,0%).

Αναφέρθηκε μια περίπτωση μεθερπητικής νευραλγίας βαθμού 3 κατά CTCAE μεταξύ των ασθενών με PV. Πνευμονία αναφέρθηκε σε 0,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη σε σύγκριση με 1,6% των ασθενών στις θεραπείες αναφοράς. Κανένας ασθενής στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης δεν ανάφερε σηψαιμία ή φυματίωση.

Κατά τη μακρόχρονη παρακολούθηση των φάσης 3 κλινικών μελετών στην PV, οι συχνά αναφερόμενες λοιμώξεις ήταν ουρολοίμωξη (11,8%), έρπητας ζωστήρας (14,7%) και πνευμονία (7,1%). Σηψαιμία αναφέρθηκε σε 0,6% των ασθενών. Κανένας ασθενής δεν ανάφερε φυματίωση κατά τη μακρόχρονη παρακολούθηση.

Στη φάσης 3 μελέτη της οξείας GvHD (REACH2), κατά την περίοδο σύγκρισης, αναφέρθηκε ουρολοίμωξη στο 9,9% (βαθμού ≥3, 3,3%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 10,7% (βαθμού ≥3, 6,0%) στο σκέλος της ΒΑΤ. Αναφέρθηκαν λοιμώξεις CMV στο 28,3% (βαθμού ≥3, 9,3%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 24,0% (βαθμού ≥3, 10,0%) στο σκέλος της ΒΑΤ. Περιστατικά σηψαιμίας αναφέρθηκαν στο 12,5% (βαθμού

≥3, 11,1%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 8,7% (βαθμού ≥3, 6,0%) στο σκέλος της ΒΑΤ. Αναφερθήκαν λοιμώξεις από ιό ΒΚ μόνο στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε 3 ασθενείς με ένα περιστατικό βαθμού 3. Κατά την εκτεταμένη παρακολούθηση των ασθενών που

έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη, αναφέρθηκαν ουρολοιμώξεις στο 17,9% (βαθμού ≥3, 6,5%) των ασθενών και CMV λοιμώξεις στο 32,3% (βαθμού ≥3, 11,4%) των ασθενών. CMV λοίμωξη με συμμετοχή οργάνων παρουσιάστηκε σε πάρα πολύ λίγους ασθενείς. CMV κολίτιδα, CMV εντερίτιδα και CMV γαστρεντερική λοίμωξη οποιουδήποτε βαθμού αναφέρθηκαν σε τέσσερις, δύο και ένα ασθενείς, αντίστοιχα. Αναφέρθηκαν περιστατικά σηψαιμίας οποιουδήποτε βαθμού, περιλαμβανομένης της σηπτικής καταπληξίας, στο 25,4% (βαθμού ≥3, 21,9%) των ασθενών.

Περιστατικά ουρολοιμώξεων και σηψαιμίας αναφέρθηκαν με χαμηλότερη συχνότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία GvHD (9,8%) σε σύγκριση με τους ενήλικες και εφήβους ασθενείς. Λοιμώξεις με CMV αναφέρθηκαν σε 31,4% των παιδιατρικών ασθενών (βαθμού 3, 5,9%).

Στη φάσης 3 μελέτη της χρόνιας GvHD (REACH3), κατά την περίοδο σύγκρισης, αναφέρθηκε ουρολοίμωξη στο 8,5% (βαθμού ≥3, 1,2%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 6,3% (βαθμού ≥3, 1,3%) στο σκέλος της ΒΑΤ. Αναφερθήκαν λοιμώξεις από ιό ΒΚ στο 5,5% (βαθμού ≥3, 0,6%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 1,3% στο σκέλος της ΒΑΤ. Αναφέρθηκαν λοιμώξεις CMV στο 9,1% (βαθμού ≥3, 1,8%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 10,8% (βαθμού ≥3, 1,9%) στο σκέλος της ΒΑΤ. Περιστατικά σηψαιμίας αναφέρθηκαν στο 2,4% (βαθμού ≥3, 2,4%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 6,3% (βαθμού ≥3, 5,7%) στο σκέλος της ΒΑΤ. Κατά την εκτεταμένη παρακολούθηση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη, αναφέρθηκαν ουρολοιμώξεις και λοιμώξεις από ιό ΒΚ στο 9,3% (βαθμού ≥3, 1,3%) και 4,9% (βαθμού ≥3, 0,4%) των ασθενών αντίστοιχα. Αναφέρθηκαν CMV λοιμώξεις και περιστατικά σηψαιμίας στο 8,8% (βαθμού ≥3, 1,3%) και 3,5% (βαθμού ≥3, 3,5%) των ασθενών αντίστοιχα. Στους παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια GvHD, ουρολοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 5,5% (βαθμού 3, 1,8%) των ασθενών και λοίμωξη με τον ιό BK αναφέρθηκε σε 1,8% (όχι βαθμού ≥3) των ασθενών. Λοιμώξεις με CMV παρατηρήθηκαν σε 7,3% (όχι βαθμού ≥3) των ασθενών.

Αυξημένη λιπάση

Κατά την περίοδο τυχαιοποίησης της μελέτης RESPONSE, η επιδείνωση των τιμών λιπάσης ήταν υψηλότερη στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης συγκριτικά με το σκέλος ελέγχου, κυρίως λόγω των διαφορών μεταξύ του βαθμού 1 αυξήσεων (18,2% έναντι 8,1%). Οι αυξήσεις βαθμού ≥2 ήταν όμοιες μεταξύ των δύο θεραπευτικών σκελών. Στη RESPONSE 2, οι συχνότητες ήταν συγκρίσιμες αναμεταξύ του σκέλους ρουξολιτινίμπης και ελέγχου (10,7% έναντι 8%). Κατά τη μακρόχρονη παρακολούθηση των φάσης 3 PV μελετών, 7,4% και 0,9% των ασθενών ανάφεραν αυξήσεις λιπάσης βαθμού 3 και βαθμού 4. Δεν αναφέρθηκαν σε αυτούς τους ασθενείς σημεία και συμπτώματα παγκρεατίτιδας ταυτόχρονα με τις αυξημένες τιμές λιπάσης.

Στις μελέτες φάσης 3 στην MF, οι αυξημένες τιμές λιπάσης αναφέρθηκαν σε 18,7% και 19,3% των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης συγκριτικά με 16,6% και 14,0% στο σκέλος ελέγχου στις μελέτες COMFORT-I και COMFORT-II, αντίστοιχα. Στους ασθενείς με αυξημένες τιμές λιπάσης, δεν αναφέρθηκαν ταυτόχρονα σημεία και συμπτώματα παγκρεατίτιδας.

Στην περίοδο σύγκρισης της φάσης 3 μελέτης της οξείας GvHD (REACH2), έχουν αναφερθεί νέες ή επιδεινωμένες τιμές λιπάσης στο 19,7% των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 12,5% (βαθμού ≥3, 6,0%) στο σκέλος της ΒΑΤ, οι ανάλογες βαθμού 3 (3,1% έναντι 5,1%) και βαθμού 4 (0% έναντι 0,8%) αυξήσεις ήταν όμοιες. Κατά την εκτεταμένη παρακολούθηση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη, αναφέρθηκαν αυξημένες τιμές λιπάσης σε 32,2% των ασθενών, βαθμού 3 και 4 παρατηρήθηκαν στο 8,7% και 2,2% των ασθενών αντίστοιχα. Αυξημένη λιπάση αναφέρθηκε σε 20,4% των παιδιατρικών ασθενών (βαθμού 3 και 4: 8,5% και 4,1%, αντίστοιχα).

Στην περίοδο σύγκρισης της φάσης 3 μελέτης της χρόνιας GvHD (REACH3), έχουν αναφερθεί νέες ή επιδεινωμένες τιμές λιπάσης στο 32,1% των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 23,5% (βαθμού ≥3, 6,0%) στο σκέλος της ΒΑΤ, οι ανάλογες βαθμού 3 (10,6% έναντι 6,2%) και βαθμού 4 (0,6% έναντι 0%) αυξήσεις ήταν όμοιες. Κατά την εκτεταμένη παρακολούθηση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη, αναφέρθηκαν αυξημένες τιμές λιπάσης σε 35,9% των ασθενών, βαθμού 3 και 4 παρατηρήθηκαν στο 9,5% και 0,4% των ασθενών αντίστοιχα. Αυξημένη λιπάση αναφέρθηκε με χαμηλότερη συχνότητα (20,4%, βαθμού 3 και 4: 3,8% και 1,9%, αντίστοιχα) σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Αυξημένη συστολική πίεση αίματος

Στις πιλοτικές κλινικές μελέτες φάσης 3 στην MF παρατηρήθηκε μια αύξηση 20 mmHg ή περισσότερο σε σχέση με την αρχική συστολική πίεση του αίματος, σε 31,5% των ασθενών σε τουλάχιστον μια επίσκεψη συγκριτικά με 19,5% των ασθενών σε θεραπεία ελέγχου. Στην COMFORT-I (ασθενείς MF) η μέση αύξηση της συστολικής πίεσης αίματος με βάση την αρχική ήταν 0 έως 2 mmHg με ρουξολιτινίμπη έναντι μιας μείωσης 2 έως 5 mmHg στο σκέλος με εικονικό φάρμακο. Στην COMFORT-II οι μέσες τιμές έδειξαν μικρή διαφορά μεταξύ των ασθενών με MF σε θεραπεία με Jakavi και των ασθενών με MF σε θεραπεία ελέγχου.

Κατά την τυχαιοποιημένη περίοδο της πιλοτικής μελέτης σε ασθενείς με PV, η μέση συστολική αρτηριακή πίεση αυξήθηκε κατά 0,65 mmHg στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης, έναντι μιας μείωσης κατά 2 mmHg στο σκέλος της BAT.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικοί ασθενείς

Έγινε ανάλυση για την ασφάλεια σε ένα σύνολο 106 ασθενών ηλικίας 2 έως <18 ετών με GvHD: 51 ασθενείς (45 ασθενείς στη REACH4 και 6 ασθενείς στη REACH2) σε μελέτες οξείας GvHD και

55 ασθενείς (45 ασθενείς στη REACH5 και 10 ασθενείς στη REACH3) σε μελέτες χρόνιας GvHD. Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στους παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες ασθενείς.

Ηλικιωμένοι

Έγινε ανάλυση για την ασφάλεια σε ένα σύνολο 29 ασθενών στη μελέτη REACH2 και 25 ασθενείς στη μελέτη REACH3 ηλικίας >65 ετών που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη. Συνολικά, δεν ταυτοποιήθηκαν νέες ανησυχίες για την ασφάλεια και το προφίλ ασφάλειας των ασθενών >65 ετών είναι γενικά συνεπής με αυτό των ασθενών ηλικίας 18 έως 65 ετών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για υπερδοσολογία στο Jakavi. Εφάπαξ δόσεις μέχρι 200 mg έχουν χορηγηθεί με αποδεκτή οξεία ανοχή. Η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων που είναι υψηλότερες από τη συνιστώμενη σχετίζεται με αυξημένη μυελοκαταστολή που περιλαμβάνει λευκοπενία, αναιμία και θρομβοπενία. Θα πρέπει να χορηγείται κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή.

Η αιμοδιύλιση δεν αναμένεται να ενισχύσει την αποβολή της ρουξολιτινίμπης.