Το Trinomia ενδείκνυται για τη δευτερογενή πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων ως θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες ασθενείς που ελέγχονται επαρκώς με την ταυτόχρονη χορήγηση των μεμονωμένων συστατικών σε ισοδύναμες θεραπευτικές δόσεις.

Δοσολογία

Ενήλικες

Ασθενείς οι οποίοι ελέγχονται επί του παρόντος με ισοδύναμες θεραπευτικές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος, ατορβαστατίνης και ραμιπρίλης μπορούν να μεταβούν άμεσα σε καψάκια Trinomia.

Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται υπό ιατρική επίβλεψη (βλ. παράγραφο 4.4).

Για την πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων, η δόση-στόχος συντήρησης της ραμιπρίλης είναι 10 mg μία φορά την ημέρα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Trinomia αντενδείκνυται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών (βλ. παράγραφο 4.3).

Ειδικοί πληθυσμοί

• Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: Η ημερήσια δόση σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να βασίζεται στην κάθαρση της κρεατινίνης (βλ. παράγραφο 5.2):

  • εάν η κάθαρση κρεατινίνης είναι ≥ 60 ml/min, η μέγιστη ημερήσια δόση ραμιπρίλης είναι 10 mg,

  • εάν η κάθαρση κρεατινίνης είναι μεταξύ 30-60 ml/min, η μέγιστη ημερήσια δόση ραμιπρίλης είναι 5 mg.

    Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και/ή με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml / min) το Trinomia αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

• Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία: Το Trinomia πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε περίπτωση ηπατικής δυσλειτουργίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη πρέπει να ελέγχουν την ηπατική λειτουργία. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών πρέπει να παρακολουθούνται μέχρις ότου η(οι) διαταραχή(ές) υποχωρήσει(ουν). Σε περίπτωση που αύξηση των τρανσαμινασών μεγαλύτερη από 3 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (ULN) επιμένει, συνιστάται διακοπή του Trinomia (βλ. παράγραφο 4.8).

  Επιπλέον, η μέγιστη ημερήσια δόση ραμιπρίλης σε αυτούς τους ασθενείς είναι 2,5 mg και η θεραπεία πρέπει να ξεκινά μόνο υπό στενή ιατρική παρακολούθηση.

  Σε ασθενείς με σοβαρή ή ενεργό ηπατική δυσλειτουργία το Trinomia αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

• Ηλικιωμένοι

Σε πολύ ηλικιωμένους και αδύναμους ασθενείς, η θεραπεία πρέπει να ξεκινάει με προσοχή λόγω της μεγαλύτερης πιθανότητας ανεπιθύμητων ενεργειών.

Συγχορήγηση με άλλα φάρμακα

Σε ασθενείς που λαμβάνουν τους αντιιικούς παράγοντες κατά της ηπατίτιδας C ελμπασβίρη/ γκραζοπρεβίρη ταυτόχρονα με την ατορβαστατίνη, η δόση της ατορβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg/ημέρα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Τρόπος χορήγησης

Τα σκληρά καψάκια Trinomia προορίζονται για από στόματος χρήση.

Το Trinomia πρέπει να λαμβάνεται από στόματος ως ένα καψάκιο μία φορά την ημέρα, κατά προτίμηση μετά από ένα γεύμα.

Το Trinomia πρέπει να καταπίνεται μαζί με κάποιο υγρό. Δεν πρέπει να μασάται ή να θρυμματίζεται πριν την κατάποση. Το καψάκιο δεν πρέπει να ανοίγεται. Το σύστημα κλεισίματος εγγυάται τις φαρμακολογικές ιδιότητες των δραστικών ουσιών.

Αποφεύγετε το χυμό γκρέιπφρουτ ενόσω λαμβάνετε το Trinomia.

• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1, σε άλλα σαλικυλικά, στα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), σε οποιονδήποτε άλλον αναστολέα του ΜΕΑ (Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτενσίνης) ή στην ταρτραζίνη.

• Υπερευαισθησία στη σόγια ή στα φυστίκια.

• Σε περίπτωση ιστορικού προηγούμενων επεισοδίων άσθματος ή άλλων αλλεργικών αντιδράσεων στο σαλικυλικό οξύ ή σε άλλα μη στεροειδή αναλγητικά/αντιφλεγμονώδη.

• Ενεργό, ή ιστορικό υποτροπιάζοντος πεπτικού έλκους και/ή γαστρορραγία/αιμορραγία του εντέρου, ή άλλοι τύποι αιμορραγίας όπως αγγειακές εγκεφαλικές αιμορραγίες.

• Αιμοφιλία και άλλες διαταραχές αιμορραγίας.

• Σοβαρή νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

• Ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.2).

• Σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια.

• Ταυτόχρονη θεραπεία με μεθοτρεξάτη σε δοσολογία των 15 mg ή περισσότερο ανά εβδομάδα (βλ. παράγραφο 4.5).

• Ταυτόχρονη χρήση του Trinomia με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (βλ παραγράφους 4.5 και 5.1).

• Ασθενείς με ρινικούς πολύποδες που σχετίζονται με άσθμα που προκαλείται ή επιδεινώνεται από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ.

• Ενεργός ηπατική νόσος ή ανεξήγητες επιμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού που υπερβαίνουν το 3πλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού ορίου (βλ. παράγραφο 4.4).

• Κατά τη διάρκεια της κύησης, της γαλουχίας και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα (βλ. παράγραφο 4.6).

• Ταυτόχρονη θεραπεία με τιπραναβίρη ή ριτοναβίρη λόγω κινδύνου ραβδομυόλυσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

• Ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη λόγω κινδύνου ραβδομυόλυσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

• Ιστορικό αγγειοοιδήματος (κληρονομικό, ιδιοπαθές ή λόγω προηγούμενου αγγειοοιδήματος με αναστολείς ΜΕΑ ή με ανταγωνιστές του υποδοχέα της Αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑΙΙ)).

• Εξωσωματικές θεραπείες που οδηγούν σε επαφή του αίματος με αρνητικά φορτισμένες επιφάνειες (βλ. παράγραφο 4.5).

• Σημαντική αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της νεφρικής αρτηρίας σε μονήρη λειτουργικό νεφρό.

• Η ραμιπρίλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με υπόταση ή με αιμοδυναμικά ασταθείς καταστάσεις.

• Παιδιά και έφηβοι ηλικίας κάτω των 18 ετών. Υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης συνδρόμου Reye σε περίπτωση παιδιών κάτω των 16 ετών με πυρετό, γρίπη ή ανεμοβλογιά.

• Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τα αντιιικά κατά της ηπατίτιδας C γκλεκαπρεβίρη/ πιμπρεντασβίρη

• Ταυτόχρονη χρήση με θεραπεία sacubitril/valsartan. To Trinomia δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση sacubitril/valsartan (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 4.5).

Το Trinomia πρέπει να χορηγείται μόνο ως θεραπεία υποκατάστασης σε ασθενείς που ελέγχονται επαρκώς με την ταυτόχρονη χορήγηση των μεμονωμένων συστατικών σε ισοδύναμες θεραπευτικές δόσεις.

Προειδοποιήσεις για ειδικούς πληθυσμούς:

Ιδιαίτερα προσεκτική ιατρική παρακολούθηση απαιτείται σε περίπτωση:

• υπερευαισθησίας σε άλλα αναλγητικά/αντιφλεγμονώδη/αντιπυρετικά/αντιρευματικά ή άλλα αλλεργιογόνα (βλ. παράγραφο 4.3).

• άλλων γνωστών αλλεργιών (π.χ. δερματικές αντιδράσεις, κνησμός, κνίδωση), βρογχικού άσθματος, πυρετού εκ χόρτου, διογκωμένων ρινικών βλεννογόνων υμένων (υπερπλασία αδενοειδών) και άλλων χρόνιων παθήσεων του αναπνευστικού συστήματος (βλ. παράγραφο 4.3).

• ασθενών με ιστορικό γαστρικού ή εντερικού έλκους, ή γαστρεντερικής αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.3).

• ασθενών με μειωμένη ηπατική και/ή νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

• ασθενών που διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο υπότασης: Σε ασθενείς με ισχυρά ενεργοποιημένο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, παροδική ή επιμένουσα καρδιακή ανεπάρκεια μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, ασθενείς σε κίνδυνο καρδιακής ή εγκεφαλικής ισχαιμίας, στην περίπτωση οξείας υπότασης είναι απαραίτητη ιατρική παρακολούθηση συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης της αρτηριακής πίεσης προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος της οξείας έντονης πτώσης στην αρτηριακή πίεση και επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας λόγω της αναστολής του ΜΕΑ (παράγραφος 4.3).

• επιδείνωσης της καρδιαγγειακής κυκλοφορίας (νεφρική αγγειακή νόσος, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, μείωση όγκου, μείζονα χειρουργική επέμβαση, σήψη ή σοβαρά αιμορραγικά συμβάματα).

• ασθενών με ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης.

• ασθενών σε κίνδυνο για αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος.

• ασθενών που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες οινοπνευματωδών και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

• διαγνωσμένης κύησης, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και να ξεκινάει εναλλακτική θεραπεία, εάν κρίνεται κατάλληλο (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

• αναστολέων του ΜΕΑ που προκαλούν υψηλότερο ποσοστό αγγειοοιδήματος σε έγχρωμους ασθενείς από ότι σε μη έγχρωμους ασθενείς.

  Όπως και με άλλους αναστολείς του ΜΕΑ, η ραμιπρίλη μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματική στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε έγχρωμους ανθρώπους πιθανώς λόγω του μεγαλύτερου επιπολασμού της υπέρτασης με χαμηλά επίπεδα ρενίνης στον έγχρωμο υπερτασικό πληθυσμό.

  Παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας απαιτείται σε περίπτωση:

• ταυτόχρονης θεραπείας με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), κορτικοστεροειδή, εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, αντιπηκτικά

• ταυτόχρονης θεραπείας με ιβουπροφαίνη

• Ασθενών που αναπτύσσουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν βλάβη του ήπατος

• Χειρουργικής επέμβασης: Η θεραπεία με Trinomia πρέπει να διακόπτεται προσωρινά λίγες ημέρες πριν από προγραμματισμένη μείζονα χειρουργική επέμβαση και όταν επίκειται οποιαδήποτε σημαντική ιατρική ή χειρουργική κατάσταση. Σε περίπτωση μικρότερων επεμβάσεων όπως εξαγωγή οδόντων, το Trinomia μπορεί να συμβάλλει στην παράταση του χρόνου αιμορραγίας.

• Iδιαίτερα προσεκτική παρακολούθηση απαιτείται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Υπάρχει κίνδυνος διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή μετά από μεταμόσχευση νεφρού.

• Κάλιο ορού: Οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορούν να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία καθώς αναστέλλουν την έκκριση της αλδοστερόνης. Η επίδραση αυτή δεν είναι συνήθως σημαντική σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Εντούτοις, σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία και/ή σε ασθενείς που λαμβάνουν συμπληρώματα καλίου (συμπεριλαμβανομένων των υποκατάστατων άλατος), καλιοσυντηρητικά διουρητικά, τριμεθοπρίμη ή κο-τριμοξαζόλη επίσης γνωστή ως τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη και ιδιαίτερα ανταγωνιστές αλδοστερόνης ή αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης, μπορεί να παρουσιαστεί υπερκαλιαιμία. Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ, και το κάλιο του ορού και η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται (βλ. παράγραφο 4.5). Άλλες καταστάσεις που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας είναι: ηλικία > 70 ετών, μη ελεγχόμενος σακχαρώδης διαβήτης, αφυδάτωση, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια ή μεταβολική οξέωση.

  Προειδοποιήσεις για συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες:

• Επιδράσεις στο ήπαρ:

  Οι δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας πρέπει να εκτελούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ατορβαστατίνη και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα ενδεικτικά ηπατικής βλάβης πρέπει να υποβάλλονται σε δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας. Οι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών πρέπει να παρακολουθούνται μέχρις ότου η(οι) διαταραχή(ές) αποκατασταθεί(ούν). Αν μία αύξηση των τιμών των τρανσαμινασών, μεγαλύτερη του 3πλάσιου των ανώτερων φυσιολογικών τιμών (ULN) επιμένει, συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή της χορήγησης του Trinomia (βλ. παράγραφο 4.8).

  Το Trinomia πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες οινοπνευματωδών και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

• Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με Eπιθετική Μείωση των Επιπέδων Χοληστερόλης

  (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL):

  Σε μια post-hoc ανάλυση υποκατηγοριών αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο (CHD) που είχαν υποστεί πρόσφατα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (TIA) υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς οι οποίοι ξεκίνησαν θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Ο αυξημένος κίνδυνος ήταν ιδιαίτερα εμφανής σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή κενοχωριώδους εμφράκτου κατά την εισαγωγή στην μελέτη. Στους ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή κενοχωριώδους εμφράκτου, η αναλογία μεταξύ κίνδυνου και οφέλους της ατορβαστατίνης 80 mg είναι απροσδιόριστη, και ο δυνητικός κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου πρέπει να ληφθεί προσεκτικά υπόψη πριν την έναρξη της θεραπείας.

• Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες:

Η ατορβαστατίνη, όπως και άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να επιδράσει στους σκελετικούς μύες και να προκαλέσει μυαλγία, μυοσίτιδα, και μυοπάθεια που μπορεί να εξελιχθεί σε ραβδομυόλυση, μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή

κατάσταση που χαρακτηρίζεται από σημαντικά αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης (> 10 φορές τα ULN), μυοσφαιριναιμία και μυοσφαιρινουρία που μπορεί να οδηγήσουν σε νεφρική ανεπάρκεια.

-Διαταραχές του νευρικού συστήματος και οφθαλμικές διαταραχές:

Σε λίγες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή οφθαλμική μυασθένεια (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, η χορήγηση του Trinomia πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποτροπής κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Πριν την έναρξη της θεραπείας:

Η ατορβαστατίνη πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για εμφάνιση ραβδομυόλυσης. Στις καταστάσεις που ακολουθούν πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα CK πριν την έναρξη της θεραπείας με στατίνες:

• Νεφρική δυσλειτουργία

• Υποθυρεοειδισμός

• Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

• Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιμπράτη

• Προηγούμενο ιστορικό ηπατικής νόσου και/ή όταν καταναλώνονται μεγάλες ποσότητες οινοπνευματωδών.

• Σε ηλικιωμένους (ηλικίας > 70 ετών), η αναγκαιότητα μιας τέτοιας μέτρησης πρέπει να εξετάζεται, με βάση την ύπαρξη άλλων παραγόντων που προδιαθέτουν για ραβδομυόλυση.

• Σε περιπτώσεις όπου μπορεί να αυξηθούν τα επίπεδα στο πλάσμα, όπως αλληλεπιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.5) και ειδικές πληθυσμιακές ομάδες συμπεριλαμβανομένων γενετικών υποπληθυσμών (βλ. παράγραφο 5.2).

  Σε αυτές τις καταστάσεις, πρέπει να σταθμίζεται ο κίνδυνος σε σχέση με το πιθανό όφελος της θεραπείας, και συνιστάται κλινική παρακολούθηση.

  Εάν τα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης είναι σημαντικά αυξημένα (> 5 φορές τα ULN) κατά την έναρξη της θεραπείας, η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινάει.

  Προσδιορισμός της κινάσης της κρεατίνης:

  Η κινάση της κρεατίνης (CK) δεν πρέπει να προσδιορίζεται μετά από εντατική άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε άλλης εύλογης αιτίας αύξησης της CK καθώς αυτό δυσκολεύει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Εάν τα επίπεδα της CK, πριν την έναρξη της θεραπείας, είναι σημαντικώς αυξημένα (> 5 φορές τα ULN), πρέπει να προσδιορίζονται εκ νέου 5 έως 7 ημέρες αργότερα για την επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων.

  Κατά τη διάρκεια της θεραπείας:

• Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως μυϊκούς πόνους, κράμπες, ή αδυναμία ιδιαίτερα εάν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό.

• Εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα ενόσω ένας ασθενής βρίσκεται υπό θεραπεία με ατορβαστατίνη, πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα της CK. Εάν διαπιστωθεί ότι τα επίπεδα είναι σημαντικά αυξημένα (> 5 φορές τα ULN), η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται.

• Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινά δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα της CK είναι αυξημένα έως 5 x ULN, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της διακοπής της θεραπείας.

• Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CK επανέλθουν στο φυσιολογικό, τότε μπορεί να εξετάζεται η επαναχορήγηση της ατορβαστατίνης ή η χορήγηση μιας άλλης στατίνης υπό στενή παρακολούθηση.

• Το Trinomia πρέπει να διακοπεί εάν σημειωθούν κλινικά σημαντικές αυξήσεις των επιπέδων της CK (> 10 x ULN), ή εάν διαγνωσθεί ή υπάρχει υποψία ραβδομυόλυσης.

Κατά τη διάρκεια θεραπείας με ορισμένες στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης, ή μετά την ολοκλήρωσή της, έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας. Η ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια χαρακτηρίζεται κλινικά από επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένα επίπεδα

κινάσης της κρεατινίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνται ακόμα και μετά τη διακοπή της αγωγής με στατίνες.

Ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Ο κίνδυνος εμφάνισης ραβδομυόλυσης είναι αυξημένος όταν η ατορβαστατίνη χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της ατορβαστατίνης στο πλάσμα όπως με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή διακομιστές πρωτεϊνών (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη και αναστολείς της HIV πρωτεάσης συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, λοπιναβίρης, αταζαναβίρης, ινδιναβίρης, νταρουναβίρης, της τιπραναβίρης/ριτοναβίρης, κ.λπ.). Ο κίνδυνος μυοπάθειας μπορεί επίσης να είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χρήση γεμφιβροζίλης και άλλων παραγώγων του ινικού οξέος, αντιιικών για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C (HCV) (μποσεπρεβίρης, τελαπρεβίρης, ελμπασβίρης/γκραζοπρεβίρης), ερυθρομυκίνης, νιασίνης ή εζετιμίμπης. Εάν είναι δυνατό, πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές θεραπείες (χωρίς αλληλεπίδραση) αντί αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Σε περιπτώσεις που η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με ατορβαστατίνη είναι απαραίτητη, πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά τα οφέλη σε σχέση με τους κινδύνους της ταυτόχρονης θεραπείας. Όταν ασθενείς λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αυξάνουν την συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, συνιστάται χαμηλότερη μέγιστη δόση ατορβαστατίνης. Επιπρόσθετα, σε περιπτώσεις ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη αρχική δόση ατορβαστατίνης και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.5).

Το Trinomia δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστηματικώς χορηγούμενα σκευάσματα φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών μετά τη διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς στους οποίους η χρήση συστημικώς χορηγούμενου φουσιδικού οξέος θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνες πρέπει να διακόπτεται καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανατηφόρων) σε ασθενείς που έλαβαν φουσιδικό οξύ και στατίνες σε συνδυασμό (βλ. παράγραφο 4.5). Στον ασθενή πρέπει να δίδεται η συμβουλή να αναζητά αμέσως ιατρική συμβουλή εάν εμφανίσει συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, πόνου ή ευαισθησίας.

Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να εισαχθεί εκ νέου επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση φουσιδικού οξέος.

Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όπου απαιτείται παρατεταμένη συστηματική θεραπεία με φουσιδικό οξύ, π.χ., για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη για συγχορήγηση Trinomia και φουσιδικού οξέος πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά περίπτωση και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

• Διάμεση πνευμονοπάθεια:

  Έχουν αναφερθεί εξαιρετικά σπάνιες περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας με μερικές στατίνες, ειδικά με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Χαρακτηριστικά συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη-παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής κατάστασης της υγείας (καταβολή, απώλεια βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία ότι ένας ασθενής έχει εμφανίσει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακόπτεται.

• Σακχαρώδης Διαβήτης:

  Ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι στατίνες ως κατηγορία φαρμάκων αυξάνουν τη γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς, που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο μελλοντικού διαβήτη, μπορεί να προκαλέσουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου να απαιτείται επίσημη φροντίδα για διαβήτη. Ο κίνδυνος, ωστόσο, αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου από τις στατίνες και ως εκ τούτου δεν πρέπει αυτός να είναι λόγος για τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες. Ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, Δείκτης Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) > 30kg/m², αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) πρέπει να παρακολουθούνται και κλινικά και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες γραμμές.

• Αγγειοοίδημα:

  Έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ συμπεριλαμβανομένης της ραμιπρίλης (βλ. παράγραφο 4.8). Στην περίπτωση αγγειοοιδήματος, το Trinomia πρέπει να διακόπτεται.

  Πρέπει να αρχίσει άμεσα επείγουσα θεραπεία. Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για τουλάχιστον 12 έως 24 ώρες και να δίδεται εξιτήριο μετά την πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων.

  Έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα του εντέρου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ συμπεριλαμβανομένης της ραμιπρίλης (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτοί οι ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακό άλγος (με ή χωρίς ναυτία ή έμετο).

  Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με sacubtril/valsatran αντενδείκνυται λόγω του αυξημένου κινδύνου αγγειοοιδήματος. Η θεραπεία με sacubitril/valsartan δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση του Trinomia. H θεραπεία με Trinomia δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση του sacubitril/valsartan (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

  Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με racecadotril, αναστολείς του mTOR (π.χ. sirolimus, everolimus, temsirolimus) και vildagliptin μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (π.χ. διόγκωση των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς αναπνευστική δυσλειτουργία) (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την έναρξη θεραπείας με racecadotril, αναστολέα mTOR (π.χ. sirolimus, everolimus, temsirolimus) και vildagliptin σε ασθενή ο οποίος ήδη λαμβάνει έναν αναστολέα ΜΕΑ.

  -Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RASS) Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης

  νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RASS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

  Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

  Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

• Αναφυλακτικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια απευαισθητοποίησης:

  Η πιθανότητα και η σοβαρότητα αναφυλακτικών και αναφυλακτοειδών αντιδράσεων στα δηλητήρια εντόμων και άλλα αλλεργιογόνα αυξάνονται κατά την αναστολή του ΜΕΑ. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής του Trinomia πριν την απευαισθητοποίηση.

• Ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία

  Ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία, θρομβοπενία και αναιμία, έχουν παρατηρηθεί σπάνια και έχει αναφερθεί καταστολή του μυελού των οστών. Συνιστάται παρακολούθηση των λευκών αιμοσφαιρίων. Πιο συχνή παρακολούθηση συνιστάται στην αρχική φάση της θεραπείας και σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία, σε εκείνους με συνυπάρχουσα νόσο του κολλαγόνου (π.χ. ερυθηματώδης λύκος ή σκληρόδερμα), καθώς και σε αυτούς που έλαβαν θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλέσουν αλλαγές στην εικόνα του αίματος (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

• Βήχας

Έχει αναφερθεί βήχας με τη χρήση αναστολέων του ΜΕΑ. Χαρακτηριστικά, ο βήχας είναι μη παραγωγικός, επίμονος και υποχωρεί μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ο βήχας που προκαλείται από αναστολείς του ΜΕΑ πρέπει να θεωρείται ως μέρος της διαφορικής διάγνωσης του βήχα.

Έκδοχα

Το Trinomia περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά σκληρό καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ: φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις:

• Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στο Ακετυλοσαλικυλικό οξύ

  Άλλοι αναστολείς συσσώρευσης των αιμοπεταλίων: Αναστολείς συσσώρευσης των αιμοπεταλίων όπως: η τικλοπιδίνη και η κλοπιδογρέλη μπορεί να οδηγήσουν σε αύξηση του χρόνου πήξης.

  Άλλα μη στεροειδή αναλγητικά / αντιφλεγμονώδη και αντιρευματικά: Αυτά τα φάρμακα αυξάνουν τον κίνδυνο γαστρεντερικής αιμορραγίας και ελκών.

  Συστηματικά γλυκοκορτικοειδή (με την εξαίρεση της υδροκορτιζόνης ως θεραπεία υποκατάστασης στη νόσο του Addison): Τα συστηματικά γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης γαστρεντερικών ελκών και αιμορραγίας.

  Διουρητικά: Τα ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσουν οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ειδικά σε ασθενείς με αφυδάτωση. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης του Trinomia και διουρητικών συνιστάται να παρακολουθείται η σωστή ενυδάτωση των ασθενών.

  Οινοπνευματώδη: Τα οινοπνευματώδη αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης γαστρεντερικών ελκών και αιμορραγίας.

  Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs): Οι SSRIs αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας, ιδιαίτερα γαστρεντερικής αιμορραγίας λόγω των συνεργιστικών επιδράσεών τους. Ουρικοζουρικοί παράγοντες: Η ταυτόχρονη θεραπεία με Trinomia μειώνει την επίδραση των ουρικοζουρικών παραγόντων και αυξάνει τα επίπεδα του ακετυλοσαλικυλικού οξέος στο πλάσμα μειώνοντας την έκκρισή του.

  Μεταμιζόλη: Η μεταμιζόλη ενδέχεται να μειώσει την επίδραση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, όταν λαμβάνεται ταυτόχρονα. Επομένως, ο συνδυασμός αυτός πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν χαμηλή δόση ασπιρίνης για καρδιοπροστασία.

• Επίδραση του Ακετυλοσαλικυλικού οξέος στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

  Αντιπηκτική και θρομβολυτική θεραπεία: Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας αν λαμβάνεται πριν ή ταυτόχρονα με αντιπηκτική και θρομβολυτική θεραπεία. Συνεπώς, οι ασθενείς που χρειάζονται αντιπηκτική και θρομβολυτική θεραπεία πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία εξωτερικής ή εσωτερικής αιμορραγίας.

  Διγοξίνη: Τα ΜΣΑΦ αυξάνουν τα επίπεδα της διγοξίνης στο πλάσμα. Συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων διγοξίνης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης θεραπείας ή διακοπή του Trinomia.

  Αντιδιαβητικοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης: Η ταυτόχρονη χορήγηση του Trinomia και των αντιδιαβητικών παραγόντων συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης αυξάνουν την υπογλυκαιμική δράση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων. Συνιστάται παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος (βλ. παρακάτω υποενότητα Pαμιπρίλη: φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις: Προφυλάξεις κατά τη χρήση).

  Μεθοτρεξάτη: Τα σαλικυλικά μπορεί να εκτοπίσουν τη μεθοτρεξάτη από τις πρωτεΐνες δέσμευσης του πλάσματος και να μειώσουν τη νεφρική της κάθαρση, οδηγώντας σε τοξικές συγκεντρώσεις της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη θεραπεία με μεθοτρεξάτη σε δόση 15 mg ή περισσότερο ανά εβδομάδα αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Σε περίπτωση δόσης μεθοτρεξάτης χαμηλότερης των 15 mg ανά εβδομάδα, πρέπει να διεξάγεται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας και αιμοδιάγραμμα, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας.

  Βαλπροϊκό οξύ: Τα σαλικυλικά μπορεί να εκτοπίσουν το βαλπροϊκό οξύ από τις πρωτεΐνες δέσμευσης του πλάσματος και να μειώσουν τον μεταβολισμό του αυξάνοντας τις συγκεντρώσεις βαλπροϊκού οξέος στο πλάσμα.

  Ιβουπροφαίνη: Δεν υπάρχει κανένα αποδεικτικό στοιχείο σχετικά με τη δυνατότητα της αλληλεπίδρασης όταν χρησιμοποιείται ακετυλοσαλικυλικό οξύ ταυτόχρονα με μακροχρόνια χρήση ιβουπροφαίνης, αν και ορισμένα πειραματικά δεδομένα έδειξαν μειωμένη επίδραση στη συσσώρευση αιμοπεταλίων (βλ. παράγραφο 5.1).

  Αντιόξινα: Τα αντιόξινα μπορεί να αυξήσουν τη νεφρική αποβολή των σαλικυλικών μέσω αλκαλοποίησης των ούρων.

  Αναστολείς ΜΕΑ: Αν και έχει αναφερθεί ότι το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να μειώσει την ευεργετική επίδραση των αναστολέων του ΜΕΑ μειώνοντας τη σύνθεση των αγγειοδιασταλτικών προσταγλανδινών, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι μια αρνητική αλληλεπίδραση με αναστολείς ΜΕΑ είναι παρούσα με υψηλές δόσεις ασπιρίνης (δηλαδή ≥ 325 mg), αλλά όχι με χαμηλές δόσεις ασπιρίνης (δηλαδή ≤ 100 mg).

  Κυκλοσπορίνη: Τα ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσουν τη νεφροτοξικότητα της κυκλοσπορίνης λόγω των επιδράσεων που προκαλούνται από τις νεφρικές προσταγλανδίνες. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς.

  Βανκομυκίνη: Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο της ωτοτοξικότητας της βανκομυκίνης.

  Ιντερφερόνη α: Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μειώνει τη δραστικότητα της ιντερφερόνης α.

  Λίθιο: Τα ΜΣΑΦ μειώνουν την αποβολή του λιθίου, αυξάνοντας τα επίπεδα του λιθίου στο πλάσμα που μπορεί να φτάσουν σε τοξικές τιμές. Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση λιθίου με ΜΣΑΦ. Εάν αυτός ο συνδυασμός είναι απαραίτητος, η συγκέντρωση του λιθίου στο πλάσμα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της έναρξης, της προσαρμογής και της διακοπής της θεραπείας.

  Βαρβιτουρικά: Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αυξάνει τα επίπεδα των βαρβιτουρικών στο πλάσμα. Ζιδοβουδίνη: Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της ζιδοβουδίνης στο πλάσμα καθώς αναστέλλει ανταγωνιστικά τη γλυκουρονιδίωση ή άμεσα αναστέλλοντας τον μεταβολισμό των ηπατικών μικροσωμίων.

  Φαινυτοΐνη: Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της φαινυτοΐνης στο πλάσμα. Εργαστηριακές δοκιμές: Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να μεταβάλλει τις ακόλουθες αναλυτικές δοκιμές:

  • Αίμα: αύξηση (βιολογική) των τρανσαμινασών (ALT και AST), της αλκαλικής φωσφατάσης, της αμμωνίας, της χολερυθρίνης, της χοληστερόλης, της κινάσης της κρεατίνης, της διγοξίνης, της ελεύθερης θυροξίνης, της γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH), της θυρεοδεσμευτικής σφαιρίνης, των τριγλυκεριδίων, του ουρικού οξέος και του βαλπροϊκού οξέος. Αύξηση (αναλυτική παρεμβολή) της γλυκόζης, της παρακεταμόλης και των ολικών πρωτεϊνών. Μείωση (βιολογική) της ελεύθερης θυροξίνης, της γλυκόζης, της φαινυτοΐνης, της TSH, της TSH-RH, της θυροξίνης, των τριγλυκεριδίων, της τριιωδοθυρονίνης, του ουρικού οξέος και της κάθαρσης της κρεατίνης. Μείωση (αναλυτική παρεμβολή) των τρανσαμινασών (ALT), της λευκωματίνης, της αλκαλικής φωσφατάσης, της χοληστερόλης, της κινάσης της κρεατίνης, της γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) και των ολικών πρωτεϊνών.

  • Ούρα: Μείωση (βιολογική) της οιστριόλης. Μείωση (αναλυτική παρεμβολή) του 5- υδροξυϊνδολοξικού οξέος, του 4-υδροξυ-3-μεθοξυαμυγδαλικού οξέος, των ολικών οιστρογόνων και της γλυκόζης.

  Ατορβαστατίνη: φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

• Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην ατορβαστατίνη

  Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) και αποτελεί υπόστρωμα για τους ηπατικούς μεταφορείς, το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και τον μεταφορέα 1B3 (OATP1B3). Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης αποτελούν υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη αναγνωρίζεται επίσης ως υπόστρωμα της πολυανθεκτικής πρωτεΐνης 1 (multi-drug resistance protein 1, MDR1) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (breast cancer resistance protein, BCRP), που μπορεί να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και την κάθαρση της ατορβαστατίνης μέσω της χολής (βλ. παράγραφο 5.2). Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή των πρωτεϊνών μεταφορέων μπορεί

  να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης μυοπάθειας. Ο κίνδυνος μπορεί επίσης να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια, όπως παράγωγα του ινικού οξέος, φουσιδικό οξύ και εζετιμίμπη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

  Αναστολείς του CYP3A4:

  Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 έχει αποδειχθεί ότι οδηγούν σε σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης (βλ. παρακάτω Πίνακα 1 και ειδικές πληροφορίες). Συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, ντελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, ορισμένα αντιιικά που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του HCV (π.χ. ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη) και αναστολείς της HIV πρωτεάσης όπως η ριτοναβίρη, η λοπιναβίρη, η αταζαναβίρη, η ινδιναβίρη, η δαρουναβίρη, κ.λπ.) πρέπει να αποφεύγεται εάν είναι δυνατόν. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με την ατορβαστατίνη δεν μπορεί να αποφευχθεί, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο χρήσης χαμηλότερης δόσης έναρξης και μέγιστης δόσης της ατορβαστατίνης, ενώ συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενούς (βλ. Πίνακα 1).

  Μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και φλουκοναζόλη) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα (βλ. Πίνακα 1). Έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης μυοπάθειας με τη χρήση ερυθρομυκίνης σε συνδυασμό με στατίνες. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων για την αξιολόγηση των επιδράσεων της αμιωδαρόνης ή της βεραπαμίλης στην ατορβαστατίνη. Είναι γνωστό ότι η αμιωδαρόνη και η βεραπαμίλη αναστέλλουν τη λειτουργία του CYP3A4 και η συγχορήγηση με ατορβαστατίνη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στην ατορβαστατίνη. Ως εκ τούτου, πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη μέγιστη δόση ατορβαστατίνης και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή όταν συγχορηγείται με μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4.

  Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση μετά την έναρξη ή κατόπιν αναπροσαρμογών στη δοσολογία του αναστολέα.

  Επαγωγείς του CYP3A4

  Ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3Α [π.χ. εφαβιρένζη, ριφαμπίνη, υπερικό/βαλσαμόχορτο (St John’s Wort)] μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Λόγω του διπλού μηχανισμού αλληλεπίδρασης της ριφαμπίνης, (επαγωγή του κυτοχρώματος Ρ450 3Α και αναστολή του μεταφορέα πρόσληψης ηπατικών κυττάρων OATP1B1), συνιστάται η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με ριφαμπίνη ταυτόχρονα, καθώς η καθυστέρηση της χορήγησης ατορβαστατίνης μετά από χορήγηση ριφαμπίνης έχει συσχετιστεί με σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα.

  Ωστόσο, η επίδραση της ριφαμπίνης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατικά κύτταρα δεν είναι γνωστή και εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την αποτελεσματικότητα.

  Αναστολείς μεταφοράς

  Οι αναστολείς πρωτεϊνών μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη) μπορεί να αυξήσουν τη συστηματική έκθεση στην ατορβαστατίνη (βλ. Πίνακα 1). Η επίδραση της αναστολής των μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατικά κύτταρα δεν είναι γνωστή. Εάν η ταυτόχρονη χορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται μείωση της δόσης και κλινική παρακολούθηση ως προς την αποτελεσματικότητα (βλ. Πίνακα 1).

  Γεμφιβροζίλη / παράγωγα του ινικού οξέος

  Η μεμονωμένη χρήση φιβράτων έχει συνδεθεί περιστασιακά με περιστατικά σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος αυτών των περιστατικών μπορεί να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χρήση παραγώγων του ινικού οξέος και ατορβαστατίνης. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.4).

  Εζετιμίμπη

  Η μεμονωμένη χρήση της εζετιμίμπης έχει συνδεθεί με περιστατικά σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ως εκ τούτου, ο κίνδυνος αυτών των περιστατικών μπορεί να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χρήση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών.

  Κολεστιπόλη

  Όταν η κολεστιπόλη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες (περίπου κατά 25%). Εντούτοις, όταν η ατορβαστατίνη και η κολεστιπόλη συγχορηγούνταν, η επίδρασή τους στα λιπίδια ήταν μεγαλύτερη από ότι όταν κάθε φαρμακευτικό προϊόν χορηγούνταν ξεχωριστά.

  Φουσιδικό οξύ

  Ο κίνδυνος μυοπάθειας συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση συστηματικώς χορηγούμενου φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε πρόκειται για φαρμακοδυναμική ή φαρμακοκινητική, ή και τα δύο) είναι ακόμη άγνωστος. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που έλαβαν αυτό τον συνδυασμό.

  Εάν η θεραπεία με συστηματικώς χορηγούμενο φουσιδικό οξύ είναι απαραίτητη, η θεραπεία με ατορβαστατίνη πρέπει να διακόπτεται καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Επίσης, βλ. παράγραφο 4.4.

  Κολχικίνη

  Αν και δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με ατορβαστατίνη και κολχικίνη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας με ατορβαστατίνη που συγχορηγήθηκε με κολχικίνη, και πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφείται ατορβαστατίνη μαζί με κολχικίνη.

• Επίδραση της ατορβαστατίνης σε συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

  Διγοξίνη

  Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης με 10 mg ατορβαστατίνης, οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκαν ελαφρώς. Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.

  Από στόματος αντισυλληπτικά

  Η συγχορήγηση ατορβαστατίνης με από στόματος αντισυλληπτικά προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων της νοραιθινδρόνης και αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσμα.

  Βαρφαρίνη

  Σε μια κλινική μελέτη με ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν χρόνια θεραπεία βαρφαρίνης, η συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης την ημέρα με βαρφαρίνη προκάλεσε μια μικρή μείωση κατά 1,7 δευτερόλεπτα στον χρόνο προθρομβίνης κατά τις πρώτες 4 ημέρες θεραπείας η οποία επανήλθε σε φυσιολογικά επίπεδα εντός 15 ημερών θεραπείας με ατορβαστατίνη. Μολονότι έχουν αναφερθεί μόνο σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με αντιπηκτικά, ο χρόνος προθρομβίνης πρέπει να προσδιορίζεται πριν την έναρξη της θεραπείας με ατορβαστατίνη σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά και αρκετά συχνά κατά τα αρχικά στάδια της θεραπείας για να διασφαλιστεί ότι δεν υπάρχει σημαντική μεταβολή στο χρόνο προθρομβίνης. Όταν τεκμηριωθεί σταθεροποίηση του χρόνου προθρομβίνης, ο χρόνος προθρομβίνης μπορεί να παρακολουθείται στα συνήθη χρονικά διαστήματα τα οποία προτείνονται σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν το Trinomia διακοπεί, πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη δεν έχει συσχετισθεί με αιμορραγία ή μεταβολές στο χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς οι οποίοι δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.

  Πίνακας 1: Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης.

  Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα και δοσολογικό σχήμα	Ατορβαστατίνη
  	Δόση (mg)	Μεταβολή	Κλινική σύσταση #

  		στην AUC&
  Τιπραναβίρη 500 mg δύο φορέςημερησίως/ Ριτοναβίρη 200 mg δύο φορές ημερησίως, 8 ημέρες (ημέρες 14 έως 21)	40 mg την ημέρα 1, 10 mg την ημέρα 20	↑ 9,4 φορές	Το Trinomia αντενδείκνυται σε αυτές τις περιπτώσεις.
  Τελαπρεβίρη 750 mg κάθε 8 ώρες, 10 ημέρες	20 mg, εφάπαξ δόση	↑ 7,9 φορές
  Κυκλοσπορίνη 5,2 mg/kg/ημέρα, σταθερή δόση	10 mg άπαξ ημερησίως για 28 ημέρες	↑ 8,7 φορές
  Λοπιναβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως/ Ριτοναβίρη 100 mg δύο φορές ημερησίως,14 ημέρες	20 mg άπαξ ημερησίως για 4 ημέρες	↑ 5,9 φορές	Στις περιπτώσεις όπου συγχορήγηση ατορβαστατίνης είναι απαραίτητη, συνιστάται χαμηλότερη δόση συντήρησης της ατορβαστατίνης.Σε δόσεις ατορβαστατίνης που υπερβαίνουν τα 20 mg, πρέπει να συνιστάται κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών.
  Κλαριθρομυκίνη 500 mg δύο φορές ημερησίως, 9 ημέρες	80 mg άπαξ ημερησίως για 8 ημέρες	↑ 4,4 φορές
  Σακιναβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως/ Ριτοναβίρη (300 mg δύο φορές ημερησίως από τις ημέρες 5-7, αύξηση σε 400 mg δύο φορές ημερησίως την ημέρα 8), ημέρες 5-18, 30 λεπτά μετά τη δόση ατορβαστατίνης	40 mg άπαξ ημερησίως για 4 ημέρες	↑ 3,9 φορές	Στις περιπτώσεις όπου συγχορήγηση ατορβαστατίνης είναι απαραίτητη, συνιστάται χαμηλότερη δόση συντήρησης της ατορβαστατίνης. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση των ασθενών των οποίων η δόση της ατορβαστατίνης υπερβαίνει τα 40 mg.
  Δαρουναβίρη 300 mg δύο φορές ημερησίως/ Ριτοναβίρη 100 mg δύο φορέςημερησίως, 9 ημέρες	10 mg άπαξ ημερησίως για 4 ημέρες	↑ 3,3 φορές
  Ιτρακοναζόλη 200 mg άπαξ ημερησίως, 4 ημέρες	40 mg εφάπαξ δόση	↑ 3,3 φορές
  Φοσαμπρεναβίρη 700 mg δύο φορές ημερησίως/ Ριτοναβίρη 100 mg δύο φορέςημερησίως, 14 ημέρες	10 mg άπαξ ημερησίως για 4 ημέρες	↑ 2,5 φορές
  Φοσαμπρεναβίρη 1400 mg δύο φορές ημερησίως, 14 ημέρες	10 mg άπαξ ημερησίως για 4 ημέρες	↑ 2,3 φορές
  Νελφιναβίρη 1250 mg δύο φορές ημερησίως, 14 ημέρες	10 mg άπαξ ημερησίως για 28 ημέρες	↑ 1,7 φορές ^	Καμία ειδική σύσταση.
  Χυμός γκρέιπφρουτ, 240 mL άπαξ ημερησίως *	40 mg, εφάπαξ δόση	↑ 37%	Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων χυμού γκρέιπφρουτ καιατορβαστατίνης .
  Διλτιαζέμη 240 mg άπαξ ημερησίως, 28 ημέρες	40 mg, εφάπαξ δόση	↑ 51%	Μετά την έναρξη ή μετά από προσαρμογές της δόσης της διλτιαζέμης, συνιστάται κατάλληλη κλινικήπαρακολούθηση αυτών των ασθενών.
  Ερυθρομυκίνη 500 mg τέσσερις φορές ημερησίως, 7 ημέρες	10 mg, εφάπαξ δόση	↑ 33%^	Συνιστάται η χαμηλότερη μέγιστη δόση και κλινικήπαρακολούθηση αυτών των ασθενών.
  Αμλοδιπίνη 10 mg, εφάπαξ δόση	80 mg, εφάπαξ δόση	↑ 18%	Καμία ειδική σύσταση.
  Σιμετιδίνη 300 mg τέσσερις φορές ημερησίως, 2 εβδομάδες	10 mg άπαξ ημερησίως για 4 εβδομάδες	↓ λιγότερο από 1%	Καμία ειδική σύσταση.
  Αντιόξινο εναιώρημα υδροξειδίων τουμαγνησίου και του αλουμινίου, 30 mL τέσσερις φορές ημερησίως, 2 εβδομάδες	10 mg άπαξ ημερησίως για 4 εβδομάδες	↓ 35%^	Καμία ειδική σύσταση.
  Εφαβιρένζη 600 mg άπαξ ημερησίως, 14 ημέρες	10 mg για 3 ημέρες	↓ 41%	Καμία ειδική σύσταση.
  Ριφαμπίνη 600 mg άπαξ ημερησίως, 7 ημέρες (συγχορηγούμενη)	40 mg εφάπαξ δόση	↑ 30%	Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται η ταυτόχρονη συγχορήγησηατορβαστατίνης με
  Ριφαμπίνη 600 mg άπαξ ημερησίως, 5ημέρες (δόσεις χορηγούμενες ξεχωριστά)	40 mg εφάπαξ δόση	↓ 80%

  			ριφαμπικίνη, με κλινική παρακολούθηση.
  Γεμφιβροζίλη 600 mg δύο φορές ημερησίως, 7 ημέρες	40 mg εφάπαξ δόση	↑ 35%	Συνιστάται χαμηλότερη δόση έναρξης και κλινική παρακολούθηση αυτών τωνασθενών.
  Φαινοφιβράτη 160 mg άπαξ ημερησίως, 7 ημέρες	40 mg εφάπαξ δόση	↑ 3%	Συνιστάται χαμηλότερη δόση έναρξης και κλινική παρακολούθηση αυτών τωνασθενών.
  Μποσεπρεβίρη 800 mg τρεις φορές ημερησίως, 7 ημέρες	40 mg εφάπαξ δόση	↑ 2,3 φορές	Συνιστάται χαμηλότερη δόση έναρξης και κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Κατά τη διάρκεια συγχορήγησης με μποσεπρεβίρη, η δόση της ατορβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει μια ημερήσια δόσητων 20 mg.
  Γκλεκαπρεβίρη 400 mg μία φορά ημερησίως (OD)/Πιμπρεντασβίρη 120 mg (OD), 7 ημέρες	10 mg OD για 7 ημέρες	↑ 8,3 φορές	Αντενδείκνυται η συγχορήγηση με προϊόντα που περιέχουν γκλεκαπρεβίρη ήπιμπρεντασβίρη (βλ. παράγραφο 4.3).
  Ελμπασβίρη 50 mg OD/Γκραζοπρεβίρη 200 mg OD, 13 ημέρες	10 mg SD	↑ 1,95 φορές	Η δόση της ατορβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των 20 mg κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με προϊόντα που περιέχουνελμπασβίρη ή γκραζοπρεβίρη.

  & Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές x φορές απεικονίζουν απλή αναλογία μεταξύ συγχορήγησης και ατορβαστατίνης μόνο (δηλαδή, 1 φορά = καμία μεταβολή). Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές επί τοις % απεικονίζουν την επί τοις % διαφορά σε σχέση με την ατορβαστατίνη μόνο (δηλαδή, 0% = καμία μεταβολή).

  # Βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5 για κλινική σημασία.

  • Περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά τα οποία αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Λήψη ενός ποτηριού των 240 ml χυμού γκρέιπφρουτ είχε επίσης ως αποτέλεσμα μείωση της AUC για του ενεργού ορθο-υδρόξυ μεταβολίτη κατά 20,4%. Μεγάλες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ (περισσότερο από 1,2 l την ημέρα για 5 ημέρες) είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της AUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5 φορές και την AUC της δραστικής (ατορβαστατίνη και μεταβολίτες).

    ^ Ολική ισοδύναμη δραστικότητα ατορβαστατίνης Η αύξηση υποδεικνύεται ως “↑”, η μείωση ως “↓”

    Πίνακας 2: Επίδραση της ατορβαστατίνης στη φαρμακοκινητική συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων

    Ατορβαστατίνη και δοσολογικό σχήμα	Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα
    	Φαρμακευτικό προϊόν /Δόση (mg)	Μεταβολή στην AUC&	Κλινική σύσταση
    80 mg άπαξ ημερησίως για 10 ημέρες	Διγοξίνη 0,25 mg άπαξ ημερησίως, 20 ημέρες	↑ 15%	Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη πρέπει να παρακολουθούνταικατάλληλα.
    40 mg άπαξ ημερησίως για 22 ημέρες	Από στόματος αντισυλληπτικό άπαξ ημερησίως, 2 μήνες- νοραιθυνδρόνη 1 mg-αιθινυλοισταδιόλη 35 μg	↑ 28%↑ 19%	Καμία ειδική σύσταση.
    80 mg άπαξ ημερησίως για 15 ημέρες	* Φαιναζόνη, 600 mg εφάπαξ δόση	↑ 3,0%	Καμία ειδική σύσταση.
    10 mg εφάπαξ δόση	Τιπραναβίρη 500 mg δύο φορές	Καμία μεταβολή	Καμία ειδική σύσταση.

    	ημερησίως/ριτοναβίρη 200 mg δύο φορές ημερησίως, 7 ημέρες
    10 mg άπαξ ημερησίως για 4 ημέρες	Φοσαμπρεναβίρη 1400 mg δύο φορές ημερησίως, 14 ημέρες	↓ 27%	Καμία ειδική σύσταση.
    10 mg άπαξ ημερησίως για 4 ημέρες	Φοσαμπρεναβίρη 700 mg δύο φορές ημερησίως/ριτοναβίρη 100 mg δύοφορές ημερησίως, 14 ημέρες	Καμία μεταβολή	Καμία ειδική σύσταση.

    & Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές επί τοις % απεικονίζουν την επί τοις % διαφορά σε σχέση με την ατορβαστατίνη μόνο (δηλαδή, 0% = καμία μεταβολή).

  • Συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης έδειξαν μικρή ή καμία ανιχνεύσιμη επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης

  Η αύξηση υποδεικνύεται ως “↑”, η μείωση ως “↓”

  Ραμιπρίλη: φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

  Συνδυασμοί που αντενδείκνυνται

• Εξωσωματικές θεραπείες που οδηγούν σε επαφή του αίματος με αρνητικά φορτισμένες επιφάνειες όπως η αιμοκάθαρση ή αιμοδιήθηση με ορισμένες μεμβράνες υψηλής διαπερατότητας (π.χ. μεμβράνες πολυακρυλονιτριλίου) και η αφαίρεση λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας με θειική δεξτράνη λόγω αυξημένου κινδύνου σοβαρών αναφυλακτοειδών αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν τέτοια θεραπεία είναι απαραίτητη, πρέπει να εξετάζεται η χρήση ενός διαφορετικού τύπου μεμβράνης αιμοκάθαρσης ή διαφορετική κατηγορία αντιυπερτασικού παράγοντα.

• Φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο αγγειοοιδήματος: Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με sacubtril/valsatran αντενδείκνυται, καθώς αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης αγγειοοιδήματος (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

  Προφυλάξεις κατά τη χρήση

• Καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος περιέχοντα κάλιο: Αν και τα επίπεδα καλίου του ορού συνήθως παραμένουν εντός των φυσιολογικών ορίων, υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανισθεί σε μερικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ραμιπρίλη. Καλιοσυντηρητικά διουρητικά (π.χ. σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη, ή αμιλορίδη), συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος περιέχοντα κάλιο μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντική αύξηση του καλίου του ορού. Προσοχή πρέπει επίσης να δίδεται όταν η ραμιπρίλη συγχορηγείται με άλλους παράγοντες οι οποίοι αυξάνουν το κάλιο του ορού, όπως τριμεθοπρίμη και κο-τριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη) καθώς η τριμεθοπρίμη είναι γνωστό ότι ενεργεί ως καλιοσυντηρητικό διουρητικό όπως η αμιλορίδη. Ως εκ τούτου, ο συνδυασμός της ραμιπρίλης με τα προαναφερθέντα φάρμακα δεν συνιστάται. Εάν η συγχορήγηση ενδείκνυται θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και με συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού.

• Ηπαρίνη: Υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ με ηπαρίνη. Συνιστάται η παρακολούθηση του καλίου του ορού.

• Αντιυπερτασικοί παράγοντες (π.χ. διουρητικά) και άλλες ουσίες που μπορεί να μειώσουν την αρτηριακή πίεση (π.χ. νιτρώδη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αναισθητικά, οξεία λήψη οινοπνευματωδών, βακλοφαίνη, αλφουζοσίνη, δοξαζοσίνη, πραζοσίνη, ταμσουλοσίνη, τεραζοσίνη): Να αναμένεται αύξηση του κινδύνου υπότασης.

  Τα δεδομένα από κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

• Αγγειοσυσταλτικά συμπαθητικομιμητικά και άλλες ουσίες (π.χ. ισοπροτερενόλη, δοβουταμίνη, ντοπαμίνη, αδρεναλίνη) που μπορεί να μειώσουν την αντιυπερτασική δράση της ραμιπρίλης: Συνιστάται παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης.

• Αλλοπουρινόλη, ανοσοκατασταλτικά, κορτικοστεροειδή, προκαϊναμίδη, κυτταροστατικά και άλλες ουσίες που μπορεί να μεταβάλλουν τον αριθμό των κυττάρων του αίματος: Αυξημένη πιθανότητα αιματολογικών αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.4).

• Άλατα λιθίου: Η απέκκριση του λιθίου μπορεί να μειωθεί από τους αναστολείς ΜΕΑ και συνεπώς η τοξικότητα του λιθίου μπορεί να αυξηθεί. Τα επίπεδα του λιθίου πρέπει να παρακολουθούνται.

• Αντιδιαβητικοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης: Mπορεί να εμφανιστούν υπογλυκαιμικές αντιδράσεις. Συνιστάται παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος.

• Φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο αγγειοοιδήματος: Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με racecadotril, αναστολείς mTOR (π.χ. sirolimus, everolimus, temsirolimus) και vildagliptin μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.4).

• Κυκλοσπορίνη: Υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ με κυκλοσπορίνη. Συνιστάται η παρακολούθηση του καλίου του ορού.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3).

Κύηση

To Trinomia αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3).

Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης δεν έδωσαν σαφή συμπεράσματα. Εντούτοις μια μικρή αύξηση του κινδύνου δεν μπορεί να αποκλειστεί. Οι ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη πρέπει να αλλάζουν προς εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες που έχουν καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την εγκυμοσύνη, εκτός εάν η συνεχιζόμενη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ κρίνεται απαραίτητη. Όταν διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να διακόπτεται αμέσως και, εάν κρίνεται κατάλληλο, να ξεκινάει εναλλακτική θεραπεία.

Η έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ/Ανταγωνιστές των Υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑΙΙ) κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (Βλ. επίσης 5.3 «Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια»). Εάν η έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ έχει συμβεί από το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου. Τα νεογνά των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση, ολιγουρία και υπερκαλιαιμία (βλ. επίσης παραγράφους 4.3 και 4.4).

Κατά τη διάρκεια του πρώτου και δεύτερου τριμήνου της εγκυμοσύνης, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ πρέπει να λαμβάνεται μόνο σε περιπτώσεις που είναι απολύτως αναγκαίο.

Η αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών μπορεί να έχει αρνητικές επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη και/ή την ανάπτυξη του εμβρύου. Στοιχεία από επιδημιολογικές μελέτες καταδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο για εμβρυικό θάνατο, καθώς και για καρδιακές ανωμαλίες και γαστροσχιστία μετά τη χορήγηση αναστολέων της σύνθεσης των προσταγλανδινών στην αρχή της εγκυμοσύνης. Εικάζεται ότι ο κίνδυνος αυξάνεται σε σχέση με την περιεκτικότητα της δοσολογίας και τη διάρκεια της θεραπείας.

Προηγούμενη εμπειρία με ημερήσιες δόσεις των 50–150 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος που χορηγήθηκαν σε έγκυες γυναίκες κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο δεν έδειξαν αναστολή του τοκετού, αυξημένη τάση για αιμορραγία, ή πρώιμη σύγκλιση του αρτηριακού πόρου.

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που μπορούν να υποστηρίξουν ή να απορρίψουν τη σχέση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος με αυξημένο κίνδυνο αποβολής. Επιπλέον, δεν υπάρχουν δεδομένα τα οποία κατέδειξαν τη σχέση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος με δυσπλασία, παρόλο που δεν μπορεί να αποκλειστεί αυξημένος κίνδυνος γαστροσχιστίας.

Σε μια μετα-ανάλυση που περιλαμβάνει 6 μελέτες κοόρτης, 1 ελεγχόμενη τυχαιοποιημένη μελέτη και 15 μελέτες ασθενών-μαρτύρων (Kozer et al, 2002) για τη σχέση μεταξύ των δυσπλασιών και τη θεραπεία με ακετυλοσαλικυλικό οξύ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης, δεν καταδείχθηκε σημαντική αύξηση στον κίνδυνο δυσπλασιών (αναλογία πιθανοτήτων = 1,33 OR IC 95%: 0,94 - 1,89). Η πιο σημαντική μελέτη κοόρτης περιλάμβανε περίπου 15.000 έγκυες γυναίκες που είχαν λάβει ακετυλοσαλικυλικό οξύ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης.

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σχετικά με τις δραστικές ουσίες ακετυλοσαλικυλικό οξύ, ατορβαστατίνη και ραμιπρίλη (βλ. παράγραφο 5.3).

Στην περίπτωση γυναικών που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες ή εγκύων γυναικών κατά το πρώτο ή δεύτερο τρίμηνο που λαμβάνουν ακετυλοσαλικυλικό οξύ, η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να είναι όσο το δυνατόν συντομότερη.

Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης, λόγω της χρήσης αναστολέων της σύνθεσης των προσταγλανδινών, το έμβρυο μπορεί να εκτεθεί σε:

• Καρδιοαναπνευστική τοξικότητα (πρώιμη σύγκλιση του αρτηριακού πόρου και πνευμονική υπέρταση)

• Νεφρική ανεπάρκεια, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια και ολιγοϋδράμνιο.

  Η μητέρα και το έμβρυο, κατά το τέλος της κύησης, μπορεί να εκτεθούν σε:

• Πιθανή παράταση του χρόνου αιμορραγίας, μία αντισυσσωματική επίδραση που μπορεί να συμβεί ακόμη και σε χαμηλότερες δόσεις.

• Αναστολή των συσπάσεων της μήτρας με αποτέλεσμα την καθυστέρηση ή παράταση του χρόνου του τοκετού.

Η ασφάλεια της ατορβαστατίνης σε έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με ατορβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες. Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομήτριας έκθεσης σε αναστολείς της HMG- CoA αναγωγάσης. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Θεραπεία της μητέρας με ατορβαστατίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα του εμβρυϊκού μεβαλονικού οξέος το οποίο είναι πρόδρομος της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρυνση είναι μία χρόνια διαδικασία, και συνήθως η διακοπή των φαρμακευτικών προϊόντων που μειώνουν τα επίπεδα των λιπιδίων στο αίμα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης πρέπει να έχει μικρή επίπτωση στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.

Για τους λόγους αυτούς, το Trinomia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από γυναίκες που είναι έγκυες, προσπαθούν να μείνουν έγκυες ή υποψιάζονται πως είναι έγκυες. Η θεραπεία με το Trinomia πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή μέχρι να εξακριβωθεί ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4.).

Θηλασμός

Μικρές ποσότητες ακετυλοσαλικυλικού οξέος και των μεταβολιτών του διέρχονται στο μητρικό γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι ίδιες με αυτές στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Επιπλέον, δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της ραμιπρίλης κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 5.2).

Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που παίρνουν Trinomia δεν πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους. To Trinomia αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα

Σε μελέτες σε ζώα η ατορβαστατίνη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων ή των θηλέων (βλ. παράγραφο 5.3).

ν

Τόσο το ακετυλοσαλικυλικό οξύ όσο και η ατορβαστατίνη δεν έχουν καμία ή έχουν ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Λόγω του συστατικού ραμιπρίλη, ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. συμπτώματα από τη μείωση της αρτηριακής πίεσης όπως ζάλη) μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα του ασθενή να συγκεντρωθεί και να αντιδράσει και, επομένως, να αποτελέσουν κίνδυνο σε καταστάσεις όπου οι ικανότητες αυτές έχουν ιδιαίτερη σημασία (π.χ. χειρισμός οχήματος ή μηχανημάτων).

Αυτό μπορεί να συμβεί ειδικότερα κατά τη μετάβαση από άλλα σκευάσματα και κατά την αύξηση της δόσης. Συνεπώς, κατά τη λήψη του Trinomia δεν συνιστάται να οδηγείτε ή να χειρίζεστε μηχανήματα για αρκετές ώρες.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Το Trinomia πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο ως θεραπεία υποκατάστασης σε ασθενείς που ελέγχονται επαρκώς με την ταυτόχρονη χορήγηση των μεμονωμένων συστατικών σε ισοδύναμες θεραπευτικές δόσεις.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την αγωγή ασπιρίνης είναι γαστρεντερικές ενοχλήσεις.

Εξέλκωση και αιμορραγία είναι όχι συχνές (λιγότερες από 1 περίπτωση ανά 100). Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα είναι πολύ σπάνια (λιγότερες από 1 περίπτωση ανά 10.000). Ενημερώστε αμέσως τον γιατρό σας όταν παρατηρήσετε μαύρα κόπρανα ή αίμα στον έμετο σας (σημεία σοβαρής γαστρικής αιμορραγίας).

Γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες με τη θεραπεία ραμιπρίλης περιλαμβάνουν επιμένοντα ξηρό βήχα και αντιδράσεις λόγω υπότασης. Όχι συχνές (λιγότερες από 1 περίπτωση ανά 100) ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία ραμιπρίλης περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, νεφρικές και ηπατικές δυσλειτουργίες. Ουδετεροπενία, ακοκκιοκυτταραιμία εμφανίζονται σπάνια (λιγότερες από 1 περίπτωση ανά 1.000).

Η μυαλγία (μυϊκός πόνος, μυϊκοί σπασμοί, διόγκωση άρθρωσης) είναι μια συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια με τη θεραπεία στατινών.

Μυοπάθεια και ραβδομυόλυση είναι σπάνιες (λιγότερες από 1 περίπτωση στις 1.000). Η παρακολούθηση της κινάσης της κρεατίνης (CK) πρέπει να θεωρείται μέρος της αξιολόγησης των ασθενών με επίπεδα CK σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη της θεραπείας (> 5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο).

Από τη βάση δεδομένων των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών της ατορβαστατίνης 16.066 ασθενών (8755 σε ατορβαστατίνη έναντι 7311 σε εικονικό φάρμακο) οι οποίοι έλαβαν θεραπεία για ένα μέσο διάστημα 53 εβδομάδων, το 5,2% των ασθενών που έλαβαν ατορβαστατίνη διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με το 4,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG - CoA αναγωγάσης έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών στον ορό σε ασθενείς που έλαβαν ατορβαστατίνη. Οι μεταβολές αυτές ήταν συνήθως ήπιες, παροδικές και δεν απαιτούνταν διακοπή της θεραπείας. Κλινικά σημαντικές ( > 3 φορές το

ανώτατο φυσιολογικό όριο) αυξήσεις των τρανσαμινασών στον ορό παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 0,8% των ασθενών που έλαβαν ατορβαστατίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν δοσοεξαρτώμενες και ήταν αναστρέψιμες σε όλους τους ασθενείς.

Αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης ορού 3 φορές μεγαλύτερα από το ανώτατο φυσιολογικό όριο εμφανίστηκαν στο 2,5% των ασθενών που έλαβαν ατορβαστατίνη, παρομοίως με άλλους αναστολείς της HMG -CoA αναγωγάσης σε κλινικές δοκιμές. Επίπεδα 10 φορές πάνω από τα ανώτατα φυσιολογικά όρια παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 0,4% των ασθενών που έλαβαν ατορβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με μερικές στατίνες:

• Σεξουαλική δυσλειτουργία.

• Κατάθλιψη.

• Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ειδικά με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4)

• Σακχαρώδης Διαβήτης: Η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή την απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας ≥ 5,6 mmol/L, Δείκτης Μάζας Σώματος > 30 kg/m², αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης).

Σύνοψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 213 2040380/337, Φαξ: + 30 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ

Σε χρόνια υπερδοσολογία ακετυλοσαλικυλικού οξέος, υπερισχύουν τα συμπτώματα του κεντρικού νευρικού συστήματος όπως υπνηλία, ζάλη, σύγχυση ή ναυτία (σαλικυλισμός). Η οξεία δηλητηρίαση από ακετυλοσαλικυλικό οξύ, από την άλλη πλευρά, είναι μια σοβαρή διαταραχή της οξεοβασικής ισορροπίας. Ακόμη και εντός του εύρους των θεραπευτικών δόσεων, αυξημένη αναπνοή οδηγεί σε αναπνευστική αλκάλωση, η οποία αντισταθμίζεται από την αυξημένη νεφρική απέκκριση του όξινου ανθρακικού για να διατηρηθεί το φυσιολογικό pH του αίματος. Υπό τοξικές δόσεις, η αντιστάθμιση δεν είναι πλέον επαρκής και το pΗ του αίματος μειώνεται καθώς και η συγκέντρωση του όξινου ανθρακικού. Κατά διαστήματα, το pCO² στο πλάσμα μπορεί να είναι φυσιολογικό. Η κατάσταση φαίνεται να είναι μεταβολική οξέωση, αν και είναι ένας συνδυασμός αναπνευστικής και μεταβολικής οξέωσης. Οι αιτίες για αυτό είναι: περιορισμός της αναπνοής από τοξικές δόσεις, συσσώρευση οξέων, εν μέρει λόγω μειωμένης αποβολής από τους νεφρούς (θειικό και φωσφορικό οξύ, καθώς και σαλικυλικό οξύ, γαλακτικό οξύ, ακετοξικό οξύ και άλλα), που οφείλεται σε σοβαρή διαταραχή του μεταβολισμού των υδατανθράκων. Επιπλέον, παρατηρούνται διαταραχές των ηλεκτρολυτών και μεγάλες απώλειες καλίου.

Συμπτώματα οξείας δηλητηρίασης

Εκτός από τις οξεοβασικές διαταραχές, παρατηρούνται επίσης διαταραχές ηλεκτρολυτών (π.χ. απώλεια καλίου), υπογλυκαιμία, δερματικά εξανθήματα και γαστρεντερική αιμορραγία, συμπτώματα όπως υπεραερισμός, εμβοές, ναυτία, έμετος, διαταραχή της όρασης και της ακοής, κεφαλαλγίες, ζάλη και αποπροσανατολισμός. Σοβαρή δηλητηρίαση (άνω των 400 μg/ml) μπορεί να οδηγήσει σε παραλήρημα, τρόμο, αναπνευστική δυσχέρεια, εφίδρωση, αφυδάτωση, υπερθερμία και κώμα. Για

θανατηφόρες δηλητηριάσεις, ο θάνατος συνήθως προκαλείται από ανεπάρκεια της αναπνευστικής λειτουργίας.

Αντιμετώπιση της δηλητηρίασης

Το πεδίο των θεραπευτικών επιλογών για τη δηλητηρίαση με ακετυλοσαλικυλικό οξύ προσδιορίζεται από τη σοβαρότητα, το στάδιο και τα κλινικά συμπτώματα της δηλητηρίασης. Αντιστοιχούν στις τυπικές διαδικασίες για τη μείωση της απορρόφησης της ουσίας, την εξισορρόπηση της ενυδάτωσης και των ηλεκτρολυτών, καθώς επίσης και τον έλεγχο της διαταραγμένης θερμικής ρύθμισης και της αναπνευστικής λειτουργίας. Η αντιμετώπιση κυριαρχείται από θεραπείες που επιταχύνουν την αποβολή και ομαλοποιούν την οξεοβασική ισορροπία και την ισορροπία των ηλεκτρολυτών. Εκτός από τις εγχύσεις διττανθρακικού νατρίου και χλωριούχου καλίου, χορηγούνται επίσης διουρητικά. Η τιμή του pΗ των ούρων πρέπει να είναι βασική για να αυξηθεί ο βαθμός ιονισμού του σαλικυλικού οξέος και ως αποτέλεσμα να μειωθεί η σωληνοειδής επαναπορρόφηση. Συνιστάται ιδιαιτέρως ο έλεγχος της χημείας του αίματος (τιμή pH, pCO2, διττανθρακικά, κάλιο κλπ.). Σε σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να είναι απαραίτητη η αιμοκάθαρση.

Σε περίπτωση υποψίας υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για 24 ώρες διότι η εμφάνιση των συμπτωμάτων και των επιπέδων σαλικυλικών στο πλάσμα μπορεί να χρειαστεί αρκετές ώρες.

Ατορβαστατίνη

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την υπερδοσολογία με ατορβαστατίνη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να αντιμετωπίζεται συμπτωματικά και να εφαρμόζονται υποστηρικτικά μέτρα, όπως απαιτείται. Πρέπει να διενεργούνται ηπατικές δοκιμασίες και να παρακολουθούνται τα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης ορού. Λόγω της εκτεταμένης δέσμευσης της ατορβαστατίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να ενισχύσει σημαντικά την κάθαρση της ατορβαστατίνης.

Ραμιπρίλη

Τα συμπτώματα που σχετίζονται με υπερδοσολογία με αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να περιλαμβάνουν υπερβολική περιφερική αγγειοδιαστολή (με σημαντική υπόταση, καταπληξία), βραδυκαρδία, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, και νεφρική ανεπάρκεια. Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά και η αντιμετώπιση πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Προτεινόμενα μέτρα περιλαμβάνουν πρωταρχική αποτοξίνωση (πλύση στομάχου, χορήγηση προσροφητικών ουσιών) και μέτρα για την αποκατάσταση της αιμοδυναμικής σταθερότητας, συμπεριλαμβανομένης της χορήγησης άλφα-1-αδρενεργικών αγωνιστών ή αγγειοτενσίνης ΙΙ (αγγειοτενσιναμίδης). Η ραμιπριλάτη, ο δραστικός μεταβολίτης της ραμιπρίλης απομακρύνεται ελάχιστα από τη γενική κυκλοφορία με αιμοκάθαρση.