GAZYVARO C/S.SOL.IN 1000MG/40ML

OBINUTUZUMAB

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΕ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ: ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΧΡΗΣΗ ΑΠΟ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ ΚΑΙ ΕΜΠΕΙΡΙΑ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

GAZYVARO C/S.SOL.IN 1000MG/40ML

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΠΥΚΝΟ ΔΙΑΛΥΜΑ ΓΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΔΙΑΛΥΜΑΤΟΣ ΠΡΟΣ ΕΓΧΥΣΗ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

ROCHE REGISTRATION GMBH, GERMANY

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - GAZYVARO 1000MG/40ML

Ενδείξεις

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ)

Το Gazyvaro σε συνδυασμό με χλωραμβουκίλη ενδείκνυται για τη θεραπεία μη προθεραπευμένων ενηλίκων ασθενών με ΧΛΛ και συννοσηρότητες, οι οποίες τους καθιστούν ακατάλληλους για θεραπεία με πλήρη δόση φλουνταραμπίνης (βλ. παράγραφο 5.1).

Οζώδες λέμφωμα (ΟζΛ)

Το Gazyvaro σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, ακολουθούμενο από θεραπεία συντήρησης με Gazyvaro σε ασθενείς που επιτυγχάνουν ανταπόκριση, ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με μη προθεραπευμένο προχωρημένο ΟζΛ (βλ. παράγραφο 5.1).

Το Gazyvaro σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη ακολουθούμενο από συντήρηση με Gazyvaro, ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με ΟζΛ που δεν ανταποκρίθηκαν ή σημείωσαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή έως και 6 μήνες μετά από τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη ή σχήμα που περιέχει ριτουξιμάμπη.

Νεφρίτιδα λύκου (ΝΛ)

Το Gazyvaro σε συνδυασμό με μυκοφαινολάτη μοφετίλ (MMF) ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με ενεργή νεφρίτιδα λύκου (ΝΛ) Τάξης III ή IV, με ή χωρίς ταυτόχρονη νεφρίτιδα λύκου (ΝΛ) Τάξης V.

Δοσολογία

Το Gazyvaro θα πρέπει να χορηγείται κάτω από τη στενή επίβλεψη έμπειρου ιατρού και σε περιβάλλον όπου είναι άμεσα διαθέσιμη η παροχή υπηρεσιών πλήρους ανάνηψης.

Δοσολογία

Προφύλαξη και προληπτική αγωγή για το σύνδρομο λύσης του όγκου (Tumor Lysis Syndrome, TLS)

Οι ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου και/ή υψηλό αριθμό κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων

(> 25 x 10⁹/L) και/ή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 70 mL/min) θεωρείται ότι διατρέχουν κίνδυνο για TLS και θα πρέπει να λαμβάνουν προφύλαξη. Η προφύλαξη θα πρέπει να αποτελείται από επαρκή ενυδάτωση και χορήγηση ουρικοστατικών (π.χ. αλλοπουρινόλης) ή κατάλληλης εναλλακτικής αγωγής όπως η ουρική οξειδάση (π.χ. ρασβουρικάση) με έναρξη 12–24 ώρες πριν από την έναρξη της έγχυσης του Gazyvaro σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική (βλ. παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς θα πρέπει να συνεχίσουν να λαμβάνουν επαναλαμβανόμενη προφύλαξη πριν από κάθε επόμενη έγχυση, εφόσον κρίνεται σκόπιμο.

Προφύλαξη και προληπτική αγωγή για τις σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (Infusion Related Reactions, IRRs)

Η προληπτική φαρμακευτική αγωγή για τη μείωση του κινδύνου των IRRs περιγράφεται συνοπτικά στον Πίνακα 1 (βλ. επίσης παράγραφο 4.4). Η προληπτική φαρμακευτική αγωγή με κορτικοστεροειδή συνιστάται για τους ασθενείς με ΟζΛ και είναι υποχρεωτική για τους ασθενείς με ΧΛΛ στον πρώτο κύκλο και για τους ασθενείς με ΝΛ (βλ. Πίνακα 1). Η προληπτική φαρμακευτική αγωγή για τις επόμενες εγχύσεις και η λοιπή προληπτική φαρμακευτική αγωγή θα πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με όσα περιγράφονται στη συνέχεια.

Κατά τη διάρκεια των ενδοφλέβιων εγχύσεων του Gazyvaro ενδέχεται να εμφανιστεί υπόταση, ως σύμπτωμα των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs). Επομένως, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναστολής των αντιϋπερτασικών θεραπειών για 12 ώρες πριν από και κατά τη διάρκεια της κάθε έγχυσης του Gazyvaro και για την πρώτη ώρα μετά από τη χορήγηση (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας 1 Προληπτική αγωγή προς χορήγηση πριν από την έγχυση του Gazyvaro προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος IRRs (βλ. παράγραφο 4.4)

Ένδειξη/Ημέρα θεραπείας/Κύκλος	Ασθενείς οι οποίοι χρήζουν προληπτικήςαγωγής	Προληπτική αγωγή	Χορήγηση
Κύκλος 1: Ημέρα 1για ΧΛΛ και ΟζΛ	Όλοι οι ασθενείς	Ενδοφλέβιο κορτικοστεροειδές^1,4 (υποχρεωτικό για ΧΛΛ, συνιστάται για ΟζΛ)	Ολοκληρώθηκε τουλάχιστον 1 ώρα πριν από την έγχυση του Gazyvaro
		Από του στόματος αναλγητικό/αντιπυρετικό²	Τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από την έγχυση του Gazyvaro
		Αντιισταμινικό φάρμακο³
Κύκλος 1:Ημέρα 2 για ΧΛΛ μόνο	Όλοι οι ασθενείς	Ενδοφλέβιο κορτικοστεροειδές¹ (υποχρεωτικό)	Ολοκληρώθηκε τουλάχιστον 1 ώρα πριν από την έγχυση του Gazyvaro
		Από του στόματος αναλγητικό/αντιπυρετικό²	Τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από την έγχυση του Gazyvaro
		Αντιισταμινικό φάρμακο³

Ένδειξη/Ημέρα θεραπείας/Κύκλος	Ασθενείς οι οποίοι χρήζουν προληπτικήςαγωγής	Προληπτική αγωγή	Χορήγηση
Όλες οι επόμενες εγχύσεις για ΧΛΛ και ΟζΛ	Ασθενείς χωρίς σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) κατά τη διάρκεια της προηγούμενης έγχυσης	Από του στόματος αναλγητικό/αντιπυρετικό²	Τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από την έγχυση του Gazyvaro
	Ασθενείς με σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) (1^ου ή 2^ου Βαθμού) με τηνπροηγούμενη έγχυση	Από του στόματος αναλγητικό/αντιπυρετικό² Αντιισταμινικό φάρμακο³	Τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από την έγχυση του Gazyvaro
	Ασθενείς με σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) 3^ου Βαθμού με την προηγούμενη έγχυση ΉΑσθενείς με αριθμό λεμφοκυττάρων> 25 x 10⁹/L πριν από την επόμενη θεραπεία	Ενδοφλέβιο κορτικοστεροειδές^1,4	Ολοκληρώθηκε τουλάχιστον 1 ώρα πριν από την έγχυση τουGazyvaro
		Από του στόματος αναλγητικό/αντιπυρετικό² Αντιισταμινικό φάρμακο³	Τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από την έγχυση του Gazyvaro
ΝΛ	Όλοι οι ασθενείς	Ενδοφλέβιο κορτικοστεροειδές⁵	Ολοκλήρωση μεταξύ 30 και 60 λεπτών πριν από την έγχυση του GazyvaroΞεκινώντας από τη Δόση 6, το ενδοφλέβιο κορτικοστεροειδές θα πρέπει να χορηγείται μόνο σε ασθενείς που παρουσίασαν αντίδραση σχετιζόμενη με τηνέγχυση (IRR) κατά την προηγούμενη έγχυση
		Από του στόματος αναλγητικό/αντιπυρετικό⁶
		Αντιισταμινικό φάρμακο³

1100 mg πρεδνιζόνης/πρεδνιζολόνης ή 20 mg δεξαμεθαζόνης ή 80 mg μεθυλπρεδνιζολόνης. Η υδροκορτιζόνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται καθώς δεν υπήρξε αποτελεσματική στη μείωση των ποσοστών των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs).

2 π.χ. 1.000 mg ακεταμινοφαίνης/παρακεταµόλης

3 π.χ. 50 mg διφαινυδραμίνης

4 Εάν χορηγείται σχήμα χημειοθεραπείας που περιέχει κορτικοστεροειδές την ίδια ημέρα με το Gazyvaro, το κορτικοστεροειδές μπορεί να χορηγηθεί ως από του στόματος φαρμακευτική αγωγή εάν χορηγηθεί τουλάχιστον 60 λεπτά πριν από το Gazyvaro, στην οποία περίπτωση δεν απαιτείται επιπλέον ενδοφλέβιο κορτικοστεροειδές ως προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή.

5 80 mg ΕΦ μεθυλπρεδνιζολόνης

6 650-1.000 mg ακεταμινοφαίνης/παρακεταµόλης

Δόση

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ, σε συνδυασμό με χλωραμβουκίλη¹)

Για τους ασθενείς με ΧΛΛ, η συνιστώμενη δόση του Gazyvaro σε συνδυασμό με χλωραμβουκίλη απεικονίζεται στον Πίνακα 2.

Κύκλος 1

Η συνιστώμενη δόση του Gazyvaro σε συνδυασμό με χλωραμβουκίλη είναι 1.000 mg χορηγούμενα στις Ημέρες 1 και 2, (ή στη συνέχεια της Ημέρας 1), και την Ημέρα 8 και την Ημέρα 15 του πρώτου κύκλου θεραπείας διάρκειας 28 ημερών.

Οι δύο σάκοι έγχυσης θα πρέπει να προετοιμάζονται για την έγχυση στις Ημέρες 1 και 2 (100 mg για την Ημέρα 1 και 900 mg για την Ημέρα 2). Εάν η έγχυση του πρώτου σάκου ολοκληρωθεί χωρίς τροποποιήσεις στον ρυθμό της έγχυσης ή διακοπή της έγχυσης, ο δεύτερος σάκος ενδέχεται να χορηγηθεί την ίδια ημέρα (δεν είναι απαραίτητη η καθυστέρηση της δόσης, δεν απαιτείται επανάληψη της προληπτικής αγωγής), αρκεί κατά τη διάρκεια της έγχυσης να υπάρχει διαθέσιμος επαρκής χρόνος, κατάλληλες συνθήκες και ιατρική επίβλεψη. Εάν υπάρξουν τροποποιήσεις στον ρυθμό της έγχυσης ή διακοπή της έγχυσης κατά τη διάρκεια της έγχυσης των πρώτων 100 mg, ο δεύτερος σάκος πρέπει να χορηγηθεί την επόμενη ημέρα.

Κύκλοι 2 – 6

Η συνιστώμενη δόση του Gazyvaro σε συνδυασμό με χλωραμβουκίλη είναι 1.000 mg

χορηγούμενα την Ημέρα 1 του κάθε κύκλου.

Πίνακας 2 Δόση του Gazyvaro προς χορήγηση κατά τη διάρκεια 6 κύκλων θεραπείας διάρκειας 28 ημερών έκαστος για ασθενείς με ΧΛΛ

Κύκλος	Ημέρα θεραπείας	Δόση Gazyvaro
Κύκλος 1	Ημέρα 1	100 mg
	Ημέρα 2(ή Ημέρα 1 συνέχεια)	900 mg
	Ημέρα 8	1.000 mg
	Ημέρα 15	1.000 mg
Κύκλοι 2 – 6	Ημέρα 1	1.000 mg

1Βλ. παράγραφο 5.1 για πληροφορίες σχετικά με τη δόση της χλωραμβουκίλης

Διάρκεια θεραπείας

Έξι κύκλοι θεραπείας, διάρκειας 28 ημερών έκαστος. Καθυστερημένες ή παραλειπόμενες δόσεις

Εάν μία προγραμματισμένη δόση του Gazyvaro παραλειφθεί, θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό. Μην περιμένετε έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Θα πρέπει να τηρείται το προγραμματισμένο μεσοδιάστημα δόσεων θεραπείας για το Gazyvaro.

Οζώδες λέμφωμα

Για τους ασθενείς με ΟζΛ, η συνιστώμενη δόση του Gazyvaro σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία παρουσιάζεται στον Πίνακα 3.

Ασθενείς με μη προθεραπευμένο οζώδες λέμφωμα

Έφοδος (σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία²)

Το Gazyvaro θα πρέπει να χορηγείται μαζί με χημειοθεραπεία ως εξής:

Έξι κύκλοι 28 ημερών σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη² ή,
Έξι κύκλοι 21 ημερών σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, βινκριστίνη, πρεδνιζολόνη (CHOP), ακολουθούμενοι από 2 επιπλέον κύκλους μονοθεραπείας με Gazyvaro ή,
Οκτώ κύκλοι 21 ημερών σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, βινκριστίνη, πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη/μεθυλπρεδνιζολόνη (CVP).

Συντήρηση

Οι ασθενείς που επιτυγχάνουν πλήρη ή μερική ανταπόκριση στη θεραπεία εφόδου με Gazyvaro σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (CHOP ή CVP ή βενδαμουστίνη) θα πρέπει να συνεχίσουν να λαμβάνουν μονοθεραπεία Gazyvaro 1.000 mg ως θεραπεία συντήρησης μία φορά κάθε 2 μήνες για 2 έτη ή έως την εξέλιξη της νόσου (ανάλογα με το ποιο συμβεί πρώτο).

Ασθενείς με οζώδες λέμφωμα που δεν ανταποκρίθηκαν ή εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή για έως και 6 μήνες μετά από θεραπεία με ριτουξιμάμπη ή σχήμα που περιέχει ριτουξιμάμπη

Έφοδος (σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη²)

To Gazyvaro θα πρέπει να χορηγείται σε έξι κύκλους 28 ημερών σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη². Συντήρηση

Οι ασθενείς που επιτυγχάνουν πλήρη ή μερική ανταπόκριση στη θεραπεία εφόδου (δηλ. οι αρχικοί 6 κύκλοι θεραπείας) με Gazyvaro σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη ή έχουν σταθερή νόσο θα πρέπει να συνεχίσουν να λαμβάνουν μονοθεραπεία Gazyvaro 1.000 mg ως θεραπεία συντήρησης μία φορά κάθε 2 μήνες για 2 έτη ή έως την εξέλιξη της νόσου (ανάλογα με το ποιο θα συμβεί πρώτο).

Πίνακας 3 Οζώδες λέμφωμα: Δόση Gazyvaro προς χορήγηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας εφόδου, ακολουθούμενη από θεραπεία συντήρησης

Κύκλος	Ημέρα θεραπείας	Δόση Gazyvaro
Κύκλος 1	Ημέρα 1	1.000 mg
	Ημέρα 8	1.000 mg
	Ημέρα 15	1.000 mg
Κύκλοι 2–6ή 2–8	Ημέρα 1	1.000 mg
Συντήρηση	Κάθε 2 μήνες για 2 έτη ή έως την εξέλιξη της νόσου (ανάλογα με το ποιο θα συμβεί πρώτο)	1.000 mg

2 Βλ. παράγραφο 5.1 για πληροφορίες σχετικά με τη δόση της βενδαμουστίνης

Διάρκεια θεραπείας

Η θεραπεία εφόδου περίπου έξι μηνών (έξι κύκλοι θεραπείας με Gazyvaro, διάρκειας 28 ημερών έκαστος σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη, ή οκτώ κύκλοι θεραπείας με Gazyvaro, διάρκειας

21 ημερών έκαστος σε συνδυασμό με CHOP ή CVP), ακολουθούμενη από θεραπεία συντήρησης μία φορά κάθε 2 μήνες για 2 έτη ή έως την εξέλιξη της νόσου (ανάλογα με το ποιο θα συμβεί πρώτο).

Καθυστέρηση ή παράλειψη δόσεων

Εάν μία προγραμματισμένη δόση του Gazyvaro παραλειφθεί, θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό. Μην την παραλείψετε ούτε να περιμένετε έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Εάν εμφανιστεί τοξικότητα πριν από τον Κύκλο 1 Ημέρα 8 ή τον Κύκλο 1 Ημέρα 15, η οποία καθιστά απαραίτητη την καθυστέρηση της θεραπείας, οι συγκεκριμένες δόσεις θα πρέπει να χορηγηθούν μετά από την υποχώρηση της τοξικότητας. Σε αυτές τις περιπτώσεις, όλες οι επόμενες επισκέψεις και η έναρξη του Κύκλου 2 θα μετακινηθούν ώστε να προσαρμοστούν για την καθυστέρηση στον Κύκλο 1.

Κατά τη διάρκεια της συντήρησης, διατηρήστε το αρχικό δοσολογικό σχήμα για τις επόμενες δόσεις.

Νεφρίτιδα λύκου

Η συνιστώμενη δόση του Gazyvaro είναι 1.000 mg, χορηγούμενα ενδοφλεβίως (βλ. Πίνακα 4).

Το Gazyvaro θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

Πίνακας 4 Δόση του Gazyvaro για ασθενείς με Νεφρίτιδα λύκου

Αριθμός δόσης	Χρονικό σημείο θεραπείας	Δόση
1	Αρχική έγχυση	1.000 mg
2	Εβδομάδα 2(δύο εβδομάδες μετά τη Δόση 1)	1.000 mg
3	Εβδομάδα 24	1.000 mg
4	Εβδομάδα 26(δύο εβδομάδες μετά τη Δόση 3)	1.000 mg
5*και μετέπειτα	Κάθε 6 μήνες	1.000 mg

*Η Δόση 5 θα πρέπει να χορηγείται έξι μήνες μετά τη Δόση 4

Η κατάσταση και η ανταπόκριση του ασθενούς θα πρέπει να αξιολογούνται την Εβδομάδα 76 και έπειτα, και να πραγματοποιείται κατάλληλη ανάλυση οφέλους-κινδύνου για τη συνέχιση της θεραπείας.

Καθυστερημένες ή παραλειφθείσες δόσεις

Εάν μία προγραμματισμένη δόση του Gazyvaro παραλειφθεί, θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό - μην περιμένετε έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Το χρονοδιάγραμμα χορηγήσεων θα πρέπει να προσαρμοστεί ώστε να διατηρείται το κατάλληλο μεσοδιάστημα μεταξύ των δόσεων.

Τροποποιήσεις της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (όλες οι ενδείξεις)

Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης του Gazyvaro.

Για την αντιμετώπιση των συμπτωματικών ανεπιθύμητων συμβάντων (συμπεριλαμβανομένων των IRRs), βλ. την παράγραφο που ακολουθεί (Αντιμετώπιση σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) ή παράγραφος 4.4.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Gazyvaro σε ασθενείς με ΝΛ ηλικίας άνω των 65 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] 30-89 mL/λεπτό) (βλ. παράγραφο 5.2). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Gazyvaro δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl <30 mL/λεπτό) (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Gazyvaro σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν μπορούν να δοθούν ειδικές δοσολογικές συστάσεις.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Gazyvaro σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των

18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Gazyvaro είναι για ενδοφλέβια χρήση. Θα πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση μέσω γραμμής που προορίζεται αποκλειστικά για τον σκοπό αυτό μετά από αραίωση (βλ. παράγραφο 6.6). Οι εγχύσεις του Gazyvaro δεν θα πρέπει να χορηγούνται ως ενδοφλέβια χορήγηση push ή bolus.

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του Gazyvaro πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6. Οι οδηγίες σχετικά με τον ρυθμό έγχυσης εμφανίζονται στους Πίνακες 5-8.

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ)

Πίνακας 5 Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία: Τυπικός ρυθμός έγχυσης επί απουσίας IRRs/υπερευαισθησίας και συστάσεις σε περίπτωση εμφάνισης σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR) με την προηγούμενη έγχυση

Κύκλος	Ημέρα Θεραπείας	Ρυθμός έγχυσηςΟ ρυθμός έγχυσης μπορεί να κλιμακώνεται σταδιακά, υπό τον όρο ότι ο/η ασθενής μπορεί να την ανεχθεί. Για την αντιμετώπιση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της έγχυσης, ανατρέξτε στην παράγραφο Αντιμετώπιση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs).
	Ημέρα 1(100 mg)	Χορηγήστε με ρυθμό έγχυσης 25 mg/ώρα για4 ώρες. Μην αυξάνετε τον ρυθμό έγχυσης.
Κύκλος 1	Ημέρα 2(ή Ημέρα 1 συνέχεια) (900 mg)	Εάν δεν σημειωθεί σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) κατά τη διάρκεια της προηγούμενης έγχυσης, χορηγήστε με ρυθμό έγχυσης 50 mg/ώρα.Ο ρυθμός της έγχυσης μπορεί να κλιμακώνεται σταδιακά αυξανόμενος κατά 50 mg/ώρα κάθε 30 λεπτά έως τον μέγιστο ρυθμό έγχυσης των 400 mg/ώρα.Εάν ο/η ασθενής εμφάνισε σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) κατά τη διάρκεια της προηγούμενης έγχυσης, ξεκινήστε με χορήγηση στα 25 mg/ώρα. Ο ρυθμός της έγχυσης μπορεί να κλιμακώνεται αυξανόμενος σταδιακά κατά 50 mg/ώρα κάθε 30 λεπτά έως τον μέγιστο ρυθμόέγχυσης των 400 mg/ώρα.
	Ημέρα 8(1.000 mg)	Εάν δεν σημειωθεί σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) κατά τη διάρκεια της προηγούμενης έγχυσης, όταν ο τελικός ρυθμός έγχυσης ήταν 100 mg/ώρα ή ταχύτερος, oι εγχύσεις μπορούν να αρχίσουν με ρυθμό100 mg/ώρα και να αυξάνονται κατά100 mg/ώρα κάθε 30 λεπτά στον μέγιστο ρυθμό των 400 mg/ώρα.
	Ημέρα 15(1.000 mg)

Κύκλοι 2 - 6	Ημέρα 1(1.000 mg)	Εάν ο/η ασθενής εμφάνισε σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) κατά τη διάρκεια της προηγούμενης έγχυσης, χορηγήστε στα 50 mg/ώρα. Ο ρυθμός της έγχυσης μπορεί να κλιμακώνεται σταδιακά κατά 50 mg/ώρα κάθε 30 λεπτά έως τονμέγιστο ρυθμό έγχυσης των 400 mg/ώρα.

Οζώδες λέμφωμα (ΟζΛ)

Το Gazyvaro θα πρέπει να χορηγείται με τον τυπικό ρυθμό έγχυσης στον Κύκλο 1 (βλ. Πίνακα 6). Σε ασθενείς που δεν εμφανίζουν αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (IRRs) Βαθμού ≥3 κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1, το Gazyvaro μπορεί να χορηγηθεί ως έγχυση σύντομης διάρκειας (περίπου 90 λεπτών) από τον Κύκλο 2 και μετά (βλ. Πίνακα 7).

Πίνακας 6 Οζώδες λέμφωμα: Τυπικός ρυθμός έγχυσης και συστάσεις σε περίπτωση εμφάνισης σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR) με προηγούμενη έγχυση

Κύκλος	Ημέρα θεραπείας	Ρυθμός έγχυσηςΟ ρυθμός έγχυσης μπορεί να κλιμακώνεται σταδιακά, υπό τον όρο ότι ο/η ασθενής μπορεί να την ανεχθεί. Για την αντιμετώπιση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της έγχυσης, ανατρέξτε στην παράγραφο Αντιμετώπιση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs).
Κύκλος 1	Ημέρα 1(1.000 mg)	Χορηγήστε στα 50 mg/ώρα. Ο ρυθμός της έγχυσης μπορεί να κλιμακώνεται σταδιακά κατά 50 mg/ώρα κάθε 30 λεπτά στο μέγιστο ρυθμό των 400 mg/ώρα.
	Ημέρα 8(1.000 mg)	Εάν δεν έχει σημειωθεί καμία σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) ή εάν έχει σημειωθεί μία σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) Βαθμού 1 κατά τη διάρκεια της προηγούμενης έγχυσης όταν ο τελικός ρυθμός έγχυσης ήταν 100 mg/ώρα ή ταχύτερος, οι εγχύσεις μπορούν να ξεκινήσουν σε ρυθμό 100 mg/ώρα και να αυξάνονται σταδιακά ανά 100 mg/ώρα κάθε 30 λεπτά στο μέγιστο ρυθμό των400 mg/ώρα.Εάν ο/η ασθενής εμφάνισε σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου κατά τη διάρκεια της προηγούμενης έγχυσης, χορηγήστε στα50 mg/ώρα. Ο ρυθμός της έγχυσης μπορεί να κλιμακώνεται αυξανόμενος σταδιακά κατά 50 mg/ώρα κάθε 30 λεπτά έως το μέγιστο των 400 mg/ώρα.
	Ημέρα 15(1.000 mg)
Κύκλοι 2-6 ή2–8	Ημέρα 1(1.000 mg)
Συντήρηση	Κάθε 2 μήνες για 2 έτη ή έως την εξέλιξη της νόσου (ανάλογα με το ποιο θα συμβεί πρώτο)

Πίνακας 7 Οζώδες λέμφωμα: Ρυθμός έγχυσης σύντομης διάρκειας (Short duration infusion - SDI) και συστάσεις σε περίπτωση εμφάνισης σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR) με προηγούμενη έγχυση

Κύκλος	Ημέρα θεραπείας	Ρυθμός έγχυσηςΓια την αντιμετώπιση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της έγχυσης, ανατρέξτε στην παράγραφο Αντιμετώπιση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs).
Κύκλοι 2-6 ή2–8	Ημέρα 1(1.000 mg)	Εάν δεν έχει σημειωθεί καμία σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) Βαθμού ≥3 κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1:100 mg/ώρα για 30 λεπτά, στη συνέχεια 900 mg/ώρα για περίπου 60 λεπτά.Εάν εμφανίστηκε σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) Βαθμού 1-2 με εμμένοντα συμπτώματα ή Βαθμού 3 IRR κατά τη διάρκεια της προηγούμενης SDI, χορηγήστε την επόμενη έγχυση ομπινουτουζουμάμπης με τον τυπικό ρυθμό (βλ. Πίνακα 6).
Συντήρηση	Κάθε 2 μήνες για 2 έτη ή έως την εξέλιξη της νόσου (ανάλογα με το ποιο θα συμβεί πρώτο)

Νεφρίτιδα λύκου

Η αρχική έγχυση του Gazyvaro θα πρέπει να χορηγείται με τον τυπικό ρυθμό έγχυσης (βλ. Πίνακα 8). Οι ασθενείς που δεν εμφανίζουν αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση Βαθμού ≥ 3 κατά τη διάρκεια της προηγούμενης έγχυσης, μπορούν να λάβουν το Gazyvaro ως έγχυση σύντομης διάρκειας (περίπου 90 λεπτών) από τη Δόση 2 και μετά (βλ. Πίνακα 9), με συνεχή προληπτική φαρμακευτική αγωγή.

Πίνακας 8 Νεφρίτιδα λύκου: Τυπικός ρυθμός έγχυσης

Αριθμός δόσης	Χρονικό σημείο θεραπείας	Ρυθμός έγχυσης
1	Αρχική έγχυση(1.000 mg)	Χορηγήστε με ρυθμό 50 mg/ώρα. Ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να κλιμακώνεται κατά διαστήματα των 50 mg/ώρα κάθε 30 λεπτά, έως το μέγιστο των 400 mg/ώρα. Για την αντιμετώπιση των αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση (IRRs) που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της έγχυσης, ανατρέξτεστην ΑντιμετώπισητωνIRRs.
2	Εβδομάδα 2 - δύο εβδομάδες μετά τη Δόση 1(1.000 mg)	Χορηγήστε με ρυθμό 100 mg/ώρα. Ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να αυξάνεται με ρυθμό100 mg/ώρα κάθε 30 λεπτά, έως τον μέγιστο ρυθμό των 400 mg/ώρα.
3	Εβδομάδα 24(1.000 mg)
4	Εβδομάδα 26 - δύο εβδομάδες μετά τη Δόση 3(1.000 mg)
5* και έπειτα	Κάθε 6 μήνες(1.000 mg)

* Η Δόση 5 θα πρέπει να χορηγείται έξι μήνες μετά τη Δόση 4

Πίνακας 9 Νεφρίτιδα λύκου: Ρυθμός σύντομης διάρκειας έγχυσης (SDI) και συστάσεις σε περίπτωση εμφάνισης αντίδρασης σχετιζόμενης με την έγχυση (IRR) με προηγούμενη έγχυση

Αριθμός δόσης	Ρυθμός έγχυσης
1	Βλ. Πίνακα 8
2 και έπειτα	Εάν δεν εμφανίστηκε αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (IRR) Βαθμού ≥3 κατά την προηγούμενη έγχυση:100 mg/ώρα για30 λεπτά, έπειτα 900 mg/ώρα για περίπου 60 λεπτά.Εάν εμφανίστηκε αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (IRR)Βαθμού 1-2 με εμμένοντα συμπτώματα ή IRR Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου κατά τη διάρκεια της προηγούμενης SDI, χορηγήστε το Gazyvaro με τον τυπικό ρυθμό (βλ. Πίνακα 8).

Αντιμετώπιση των IRRs

Η αντιμετώπιση των IRRs ενδέχεται να απαιτεί προσωρινή διακοπή της χορήγησης, μείωση του ρυθμού έγχυσης ή διακοπή της θεραπείας με το Gazyvaro, όπως αναφέρεται στη συνέχεια (βλ. επίσης, παράγραφο 4.4).

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ) και οζώδες λέμφωμα (ΟζΛ)

4^ου Βαθμού (απειλητικές για τη ζωή): Η έγχυση πρέπει να σταματήσει και η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά.
3^ου Βαθμού (σοβαρές): Η έγχυση πρέπει να σταματήσει προσωρινά και τα συμπτώματα πρέπει να αντιμετωπιστούν. Με την αποδρομή των συμπτωμάτων, η έγχυση μπορεί να ξεκινήσει ξανά με ρυθμό όχι μεγαλύτερο από το ήμισυ του προηγούμενου ρυθμού (δηλ. του ρυθμού που χρησιμοποιείτο κατά τη χρονική στιγμή της εμφάνισης της σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR)) και, εάν ο/η ασθενής δεν εμφανίζει συμπτώματα σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR), η κλιμάκωση του ρυθμού έγχυσης μπορεί να συνεχιστεί αυξανόμενη σταδιακά και στα μεσοδιαστήματα που ενδείκνυνται για τη δόση της θεραπείας (βλ. Πίνακες 5-7). Για τους ασθενείς με ΧΛΛ που λαμβάνουν τη δόση της Ημέρας 1 (Κύκλος 1) διαιρεμένη σε δύο ημέρες, ο ρυθμός της έγχυσης την Ημέρα 1 ενδέχεται να αυξηθεί και να επιστρέψει στα έως και 25 mg/ώρα μετά από 1 ώρα, αλλά χωρίς να αυξηθεί περαιτέρω.

Η έγχυση πρέπει να σταματήσει και η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά, εάν ο/η ασθενής εμφανίσει για δεύτερη φορά σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) 3^ου Βαθμού.
1^ου-2^ου Βαθμού (ήπιες έως μέτριες): Ο ρυθμός της έγχυσης πρέπει να μειωθεί και τα συμπτώματα πρέπει να αντιμετωπιστούν. Μόλις παρατηρηθεί αποδρομή των συμπτωμάτων, η έγχυση μπορεί να συνεχιστεί και, εάν ο/η ασθενής δεν εμφανίσει τυχόν συμπτώματα σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR), η κλιμάκωση του ρυθμού έγχυσης μπορεί να συνεχιστεί αυξανόμενη σταδιακά και στα μεσοδιαστήματα που ενδείκνυνται για τη δόση της θεραπείας (βλ. Πίνακες 5-7). Για τους ασθενείς με ΧΛΛ που λαμβάνουν τη δόση της Ημέρας 1 (Κύκλος 1) διαιρεμένη σε δύο ημέρες, ο ρυθμός έγχυσης της Ημέρας 1 ενδέχεται να αυξηθεί στα έως και 25 mg/ώρα μετά από 1 ώρα, αλλά χωρίς να αυξηθεί περαιτέρω.

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) κατά της SDI:
- 4^ου Βαθμού (απειλητικές για τη ζωή): Η έγχυση πρέπει να σταματήσει και η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά.
- 3^ου Βαθμού (σοβαρές): Η έγχυση πρέπει να σταματήσει προσωρινά και τα συμπτώματα πρέπει να αντιμετωπιστούν. Με την αποδρομή των συμπτωμάτων, η έγχυση μπορεί να ξεκινήσει ξανά
  
  με ρυθμό όχι μεγαλύτερο από το ήμισυ του προηγούμενου ρυθμού (δηλ. του ρυθμού που χρησιμοποιείτο κατά τη χρονική στιγμή της εμφάνισης της σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR)) και όχι μεγαλύτερο από 400 mg/ώρα.
  
  Εάν ο ασθενής εμφανίσει για δεύτερη φορά σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) 3^ου Βαθμού μετά την συνέχιση της έγχυσης, η έγχυση πρέπει να διακοπεί και η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά. Εάν ο ασθενής είναι σε θέση να ολοκληρώσει την έγχυση χωρίς περαιτέρω IRRs 3^ου Βαθμού, η επόμενη έγχυση θα πρέπει να γίνει με ρυθμό όχι μεγαλύτερο από τον τυπικό
  
  ρυθμό.
- 1^ου-2^ου Βαθμού (ήπιες έως μέτριες): Ο ρυθμός της έγχυσης πρέπει να μειωθεί και τα συμπτώματα πρέπει να αντιμετωπιστούν. Μόλις παρατηρηθεί αποδρομή των συμπτωμάτων, η
  
  έγχυση μπορεί να συνεχιστεί και, εάν ο ασθενής δεν εμφανίσει τυχόν συμπτώματα σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR), η κλιμάκωση του ρυθμού έγχυσης μπορεί να συνεχιστεί αυξανόμενη σταδιακά και στα μεσοδιαστήματα που ενδείκνυνται για τη δόση της θεραπείας (βλ. Πίνακες 6-7).
  
  Νεφρίτιδα λύκου (ΝΛ)
4^ου Βαθμού (απειλητικές για τη ζωή): Η έγχυση πρέπει να σταματήσει και η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά.
3^ου Βαθμού (σοβαρές): Η έγχυση πρέπει να σταματήσει προσωρινά και τα συμπτώματα πρέπει να αντιμετωπιστούν. Με την αποδρομή των συμπτωμάτων, η έγχυση μπορεί να ξεκινήσει ξανά με ρυθμό όχι μεγαλύτερο από το ήμισυ του προηγούμενου ρυθμού (του ρυθμού που χρησιμοποιείτο κατά τη χρονική στιγμή της εμφάνισης της σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR)) και, εάν ο ασθενής δεν εμφανίσει τυχόν περαιτέρω συμπτώματα σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR), η κλιμάκωση του ρυθμού έγχυσης μπορεί να συνεχιστεί αυξανόμενη σταδιακά και στα μεσοδιαστήματα που ενδείκνυνται για τη δόση της θεραπείας (βλ. Πίνακα 8).

Η έγχυση πρέπει να σταματήσει και η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά, εάν ο ασθενής εμφανίσει για δεύτερη φορά σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) 3^ου Βαθμού.
1^ου-2^ου Βαθμού (ήπιες έως μέτριες): Ο ρυθμός της έγχυσης πρέπει να μειωθεί στο ήμισυ του ρυθμού που χρησιμοποιήθηκε κατά τη στιγμή της αντίδρασης και τα συμπτώματα θα πρέπει να αντιμετωπιστούν. Η έγχυση μπορεί να συνεχιστεί μετά την αποδρομή των συμπτωμάτων στον μειωμένο ρυθμό για επιπλέον 30 λεπτά. Εάν ο ασθενής δεν εμφανίσει τυχόν περαιτέρω συμπτώματα σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR), η κλιμάκωση του ρυθμού έγχυσης μπορεί να συνεχιστεί με τις αυξήσεις και στα μεσοδιαστήματα που ενδείκνυνται για τη δόση της θεραπείας (βλ. Πίνακες 8 και 9).

Aντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (IRRs) κατά την SDI:
4^ου Βαθμού (απειλητικές για τη ζωή): Η έγχυση πρέπει να σταματήσει και η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά.
3^ου Βαθμού (σοβαρές): Η έγχυση πρέπει να σταματήσει προσωρινά και τα συμπτώματα πρέπει να αντιμετωπιστούν. Με την αποδρομή των συμπτωμάτων, η έγχυση μπορεί να ξεκινήσει ξανά με ρυθμό όχι μεγαλύτερο από το ήμισυ του προηγούμενου ρυθμού (του ρυθμού που χρησιμοποιείτο κατά τη χρονική στιγμή της εμφάνισης της αντίδρασης σχετιζόμενης με την έγχυση (IRR)) και όχι μεγαλύτερο από 400 mg/hr.

Eάν ο ασθενής εμφανίσει δεύτερη αντίδραση σχετιζόμενη με τη έγχυση Βαθμού 3 μετά την επανέναρξη της έγχυσης, η έγχυση πρέπει να σταματήσει και η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά. Εάν ο ασθενής μπορέσει να ολοκληρώσει την έγχυση χωρίς περαιτέρω αντίδραση σχετιζόμενη με τη έγχυση Βαθμού 3, η επόμενη έγχυση θα πρέπει να χορηγηθεί με ρυθμό που δεν υπερβαίνει τον τυπικό ρυθμό έγχυσης (βλ. Πίνακα 8).
1^ου-2^ου Βαθμού (ήπιες έως μέτριες): Ο ρυθμός της έγχυσης πρέπει να μειωθεί και τα συμπτώματα να αντιμετωπιστούν. Η έγχυση μπορεί να συνεχιστεί μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων και, εάν ο ασθενής δεν εμφανίσει συμπτώματα αντίδρασης σχετιζόμενης με την έγχυση (IRR), η κλιμάκωση του ρυθμού έγχυσης μπορεί να συνεχιστεί με βήματα και διαστήματα ανάλογα με τη δόση θεραπείας (βλ. Πίνακες 8-9). Εάν ο ασθενής εμφανίσει επίμονα συμπτώματα ή εμφανιστεί αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση Βαθμού 3 ή υψηλότερου κατά τη διάρκεια της προηγούμενης 90λεπτης έγχυσης, χορηγήστε όλες τις επόμενες εγχύσεις Gazyvaro με τον τυπικό ρυθμό έγχυσης (βλ. Πίνακα 8).

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο

6.1.

Προειδοποιήσεις

Iχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, η ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος θα πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Οι ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις παρουσιάζονται ξεχωριστά για τις ενδείξεις Ογκολογίας

(Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία και Οζώδες λέμφωμα), και για τις ενδείξεις Νεφρίτιδας λύκου.

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ) και Οζώδες λέμφωμα (ΟζΛ)

Με βάση μία ανάλυση υποομάδας σε μη προθεραπευμένο ΟζΛ, η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με βαθμολογία FLIPI χαμηλού κινδύνου (0-1) είναι προς το παρόν ασαφής (βλ. παράγραφο 5.1). H επιλογή της θεραπείας για αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζει προσεκτικά το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Gazyvaro συν χημειοθεραπεία και την ειδική κατάσταση του ασθενούς.

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Οι συχνότερα παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (Adverse Drug Reactions, ADRs) σε ασθενείς που έλαβαν Gazyvaro ήταν οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs), οι οποίες σημειώθηκαν κυρίως κατά τη διάρκεια της έγχυσης των πρώτων 1.000 mg. Οι IRRs ενδέχεται να σχετίζονται με σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, το οποίο έχει αναφερθεί επίσης στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Gazyvaro. Στους ασθενείς με ΧΛΛ που έλαβαν συνδυασμένες αγωγές για την πρόληψη των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) (επαρκής χορήγηση κορτικοστεροειδών, από του στόματος αναλγητικό/αντιισταμινικό φάρμακο, παράλειψη αντιϋπερτασικού φαρμάκου το πρωί της πρώτης έγχυσης, και χορήγηση της δόσης του Κύκλου 1 Ημέρας 1 σε διάστημα 2 ημερών) σύμφωνα με όσα περιγράφονται στην παράγραφο 4.2, παρατηρήθηκε μειωμένη επίπτωση σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) όλων των Βαθμών. Τα ποσοστά των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) 3^ου-4^ου Βαθμού (τα οποία βασίστηκαν σε σχετικά μικρό αριθμό ασθενών) ήταν παρόμοια πριν και μετά από την εφαρμογή των μέτρων άμβλυνσης των εν λόγω αντιδράσεων. Θα πρέπει να τηρούνται τα μέτρα άμβλυνσης των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) (βλ. παράγραφο 4.2). Η επίπτωση και η σοβαρότητα των σχετιζόμενων με την έγχυση συμπτωμάτων μειώθηκαν σημαντικά μετά από την έγχυση των πρώτων 1.000 mg, με τους περισσότερους ασθενείς να μην εμφανίζουν σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) κατά τη διάρκεια των επόμενων χορηγήσεων του Gazyvaro (βλ. παράγραφο 4.8).

Στην πλειοψηφία των ασθενών, ανεξαρτήτως ένδειξης, οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) ήταν ήπιες έως μέτριες, και μπορούσαν να αντιμετωπιστούν με επιβράδυνση ή προσωρινή αναστολή της πρώτης έγχυσης. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί, επίσης, σοβαρές και απειλητικές για τη ζωή σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs), οι οποίες έχρηζαν συμπτωματικής θεραπείας. Ενδέχεται να μην είναι δυνατή η κλινική διάκριση μεταξύ των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) και των διαμεσολαβούμενων από την ανοσοσφαιρίνη Ε (IgE) αλλεργικών αντιδράσεων (π.χ. αναφυλαξία). Οι ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου και/ή υψηλό αριθμό λεμφοκυττάρων στην κυκλοφορία στη ΧΛΛ [> 25 x 10⁹/L]) ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs). Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 50 mL/λεπτό) και οι ασθενείς με βαθμολογία > 6 στην κλίμακα CIRS (Κλίμακα Βαθμολογίας Συνολικής Νόσου - Cumulative Illness Rating Scale) και CrCl < 70 mL/λεπτό διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) (βλ. παράγραφο 4.8). Για την αντιμετώπιση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) βλ. παράγραφο 4.2 Δοσολογία και μέθοδος χορήγησης.

Οι ασθενείς δεν πρέπει να λάβουν περαιτέρω εγχύσεις Gazyvaro, εάν εμφανίσουν τα εξής:

οξέα, απειλητικά για τη ζωή, αναπνευστικά συμπτώματα,
σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) 4^ου Βαθμού (δηλ. απειλητική για τη ζωή) ή,
δεύτερη εμφάνιση σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR) 3^ου Βαθμού (παρατεταμένη/επανεμφανιζόμενη) (μετά από τη συνέχιση της πρώτης έγχυσης ή κατά τη διάρκεια της επόμενης έγχυσης).

Οι ασθενείς, οι οποίοι εμφανίζουν προϋπάρχουσες καρδιακές ή πνευμονικές καταστάσεις, θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της έγχυσης και κατά την περίοδο μετά από την έγχυση. Κατά τη διάρκεια των ενδοφλέβιων εγχύσεων του Gazyvaro ενδέχεται να εμφανιστεί υπόταση. Επομένως, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναστολής των αντιϋπερτασικών θεραπειών για 12 ώρες πριν από και κατά τη διάρκεια της κάθε έγχυσης του Gazyvaro και για την πρώτη ώρα μετά από τη χορήγηση. Οι ασθενείς που διατρέχουν οξύ κίνδυνο υπερτασικής κρίσης θα πρέπει να αξιολογούνται ως προς τα οφέλη και τους κινδύνους της αναστολής της χορήγησης του αντιϋπερτασικού τους φαρμάκου.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας με άμεση (π.χ. αναφυλαξία) και καθυστερημένη έναρξη (π.χ. ορονοσία) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Gazyvaro. Η κλινική διάκριση ανάμεσα στην υπερευαισθησία και τις IRRs ενδέχεται να είναι δύσκολη. Συμπτώματα υπερευαισθησίας μπορεί να εμφανιστούν μετά από προηγούμενη έκθεση και πολύ σπάνια με την πρώτη έγχυση. Σε περίπτωση υποψίας αντίδρασης υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια ή μετά από την έγχυση, η έγχυση πρέπει να σταματήσει και η θεραπεία πρέπει να διακοπεί οριστικά. Οι ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην ομπινουτουζουμάμπη δεν πρέπει να λάβουν θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.3).

Σύνδρομο λύσης του όγκου (TLS)

Έχει αναφερθεί TLS με το Gazyvaro. Οι ασθενείς, οι οποίοι θεωρείται ότι διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου λύσης του όγκου (δηλ. ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου και/ή υψηλό αριθμό κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων [> 25 x 10⁹L] και/ή νεφρική δυσλειτουργία [CrCl < 70 mL/min] θα πρέπει να λάβουν προφύλαξη. Η προφύλαξη θα πρέπει να αποτελείται από επαρκή ενυδάτωση και χορήγηση ουρικοστατικών (π.χ. αλλοπουρινόλη) ή κατάλληλη εναλλακτική αγωγή όπως η ουρική οξειδάση (π.χ. ρασβουρικάση) με έναρξη 12-24 ώρες πριν από την έγχυση του Gazyvaro σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική (βλ. παράγραφο 4.2). Όλοι οι ασθενείς που θεωρείται ότι διατρέχουν κίνδυνο θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών της θεραπείας, με ιδιαίτερη έμφαση στη νεφρική λειτουργία, στις τιμές του καλίου και στις τιμές του ουρικού οξέος. Θα πρέπει να ακολουθούνται οποιεσδήποτε επιπρόσθετες κατευθυντήριες γραμμές σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Για τη θεραπεία του συνδρόμου λύσης του όγκου (TLS), διορθώστε τις παθολογικές τιμές των ηλεκτρολυτών, παρακολουθήστε τη νεφρική λειτουργία και το ισοζύγιο των υγρών και χορηγήστε υποστηρικτική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της αιμοδιύλισης ανάλογα με τις ενδείξεις.

Ουδετεροπενία

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gazyvaro, έχει αναφερθεί σοβαρή και απειλητική για τη ζωή ουδετεροπενία, συμπεριλαμβανομένης της εμπύρετης ουδετεροπενίας. Οι ασθενείς, οι οποίοι εμφανίζουν ουδετεροπενία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά με τακτικές παρακλινικές εξετάσεις έως την αποδρομή. Εάν είναι απαραίτητο να χορηγηθεί θεραπεία, η χορήγηση θα πρέπει να γίνει σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες και θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης παραγόντων διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων (G-CSF). Τυχόν σημεία ταυτόχρονης λοίμωξης θα πρέπει να αντιμετωπίζονται κατάλληλα. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο καθυστέρησης της δόσης σε περίπτωση σοβαρής ή απειλητικής για τη ζωή ουδετεροπενίας. Συνιστάται έντονα οι ασθενείς με σοβαρή ουδετεροπενία διάρκειας άνω της 1 εβδομάδας να λαμβάνουν αντιμικροβιακή προφύλαξη καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας έως την αποδρομή σε Βαθμό 1 ή 2. Θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη αντιική και αντιμυκητιασική προφύλαξη (βλ. παράγραφο 4.2). Ενδέχεται να εμφανιστεί ουδετεροπενία όψιμης έναρξης (η οποία παρατηρείται >28 ημέρες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας) ή παρατεταμένη ουδετεροπενία (η οποία διαρκεί περισσότερες από

28 ημέρες μετά από την ολοκλήρωση/διακοπή της θεραπείας). Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

(CrCl < 50 mL/λεπτό) διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ουδετεροπενίας (βλ. παράγραφο 4.8).

Θρομβοπενία

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Gazyvaro έχει παρατηρηθεί σοβαρή και απειλητική για τη ζωή θρομβοπενία, συμπεριλαμβανομένης της οξείας θρομβοπενίας (η οποία σημειώνεται σε διάστημα

24 ωρών μετά από την έγχυση). Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 50 mL/λεπτό) διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο θρομβοπενίας (βλ. παράγραφο 4.8). Έχουν αναφερθεί, επίσης, θανατηφόρα αιμορραγικά συμβάντα στον Κύκλο 1 σε ασθενείς υπό θεραπεία με Gazyvaro. Δεν έχει τεκμηριωθεί σαφής σχέση ανάμεσα στη θρομβοπενία και τα αιμορραγικά συμβάντα.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για θρομβοπενία, ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου. Θα πρέπει να πραγματοποιούνται τακτικές εργαστηριακές εξετάσεις έως την αποδρομή του συμβάντος και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο καθυστέρησης της δόσης στην περίπτωση σοβαρής ή απειλητικής για τη ζωή θρομβοπενίας. Η μετάγγιση προϊόντων αίματος (δηλ. η μετάγγιση αιμοπεταλίων) σύμφωνα με τη θεσμική πρακτική εναπόκειται στην κρίση του θεράποντος ιατρού. Θα πρέπει να λαμβάνεται, επίσης, υπόψη, ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου, η χρήση όλων των ταυτόχρονων θεραπειών, οι οποίες θα μπορούσαν δυνητικά να επιδεινώσουν τα σχετιζόμενα με τη θρομβοπενία συμβάντα, όπως είναι οι αναστολείς αιμοπεταλίων και τα αντιπηκτικά.

Ανωμαλίες πήξης, συμπεριλαμβανομένης της διάχυτης ενδοαγγειακής πήξης (DIC)

Αναφέρθηκε DIC, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων, στο πλαίσιο των κλινικών μελετών και της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά σε ασθενείς που έλαβαν Gazyvaro. Η πλειονότητα των περιπτώσεων αφορούσε μη έκδηλη DIC, με υποκλινικές (ασυμπτωματικές) αλλαγές στα αιμοπετάλια και στις εργαστηριακές παραμέτρους πήξης που εμφανίστηκαν εντός 1-2 ημερών μετά την πρώτη έγχυση με αυθόρμητη υποχώρηση η οποία παρατηρήθηκε συνήθως εντός μίας έως δύο εβδομάδων, χωρίς να απαιτείται διακοπή του φαρμάκου ή ειδική παρέμβαση. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα συμβάντα σχετίζονταν με IRR ή/και TLS. Δεν προσδιορίστηκαν συγκεκριμένοι βασικοί παράγοντες κινδύνου για την DIC. Οι ασθενείς για τους οποίους υπάρχει υποψία μη έκδηλης DIC θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά με έλεγχο των παραμέτρων πήξης, μεταξύ άλλων των αιμοπεταλίων, και με κλινική παρατήρηση για σημεία ή συμπτώματα έκδηλης DIC. Η θεραπεία με Gazyvaro θα πρέπει να διακόπτεται κατά την έναρξη της πρώτης πιθανολογούμενης έκδηλης DIC και να ξεκινά κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή.

Επιδείνωση προϋπαρχουσών καρδιακών καταστάσεων

Σε ασθενείς με υποκείμενη καρδιακή νόσο, έχουν εμφανιστεί αρρυθμίες (όπως είναι η κολπική μαρμαρυγή και η ταχυαρρυθμία), στηθάγχη, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, έμφραγμα του μυοκαρδίου και καρδιακή ανεπάρκεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gazyvaro (βλ. παράγραφο 4.8). Τα εν λόγω συμβάντα δύνανται να εμφανιστούν στο πλαίσιο μίας σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR) και μπορεί να είναι θανατηφόρα. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς με ιστορικό καρδιακής νόσου θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Επιπλέον, οι εν λόγω ασθενείς θα πρέπει να ενυδατώνονται με προσοχή προκειμένου να αποφευχθεί τυχόν υπερφόρτωση με υγρά.

Λοιμώξεις

Το Gazyvaro δεν θα πρέπει να χορηγείται επί παρουσίας ενεργού λοίμωξης και θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την εξέταση του ενδεχομένου χρήσης του Gazyvaro σε ασθενείς με ιστορικό επανεμφανιζόμενων ή χρόνιων λοιμώξεων. Μπορεί να εμφανιστούν σοβαρές βακτηριακές, μυκητιασικές λοιμώξεις, καθώς και νέες ιογενείς λοιμώξεις ή επανενεργοποίηση ιογενών λοιμώξεων κατά τη διάρκεια και μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας με Gazyvaro. Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες λοιμώξεις.

Οι ασθενείς (ΧΛΛ) με βαθμολογία > 6 στην κλίμακα CIRS και CrCl < 70 mL/λεπτό διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών λοιμώξεων (βλ. παράγραφο

4.8). Στις μελέτες του οζώδους λεμφώματος, παρατηρήθηκε υψηλή επίπτωση λοιμώξεων σε όλες τις φάσεις των μελετών, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης, με τη μέγιστη επίπτωση να παρατηρείται στη φάση συντήρησης. Κατά τη διάρκεια της φάσης παρακολούθησης, λοιμώξεις Βαθμού 3-5 παρατηρούνται συχνότερα στους ασθενείς που έλαβαν Gazyvaro συν βενδαμουστίνη στη φάση εφόδου.

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Σε ασθενείς υπό θεραπεία με αντι-CD20 αντισώματα, συμπεριλαμβανομένου του Gazyvaro, μπορεί να εμφανιστεί επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV), η οποία οδηγεί σε ορισμένες περιπτώσεις σε κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια και θάνατο (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να πραγματοποιείται προκαταρκτικός έλεγχος για τον HBV σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας με Gazyvaro. Αυτός θα πρέπει να συμπεριλαμβάνει τουλάχιστον την ανίχνευση του αντιγόνου επιφανείας ηπατίτιδας Β (HBsAg) και την ανίχνευση αντισωμάτων έναντι του πυρηνικού αντιγόνου της ηπατίτιδας Β (HBcAb.). Ο έλεγχος μπορεί να συμπληρωθεί και με άλλους κατάλληλους δείκτες σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες. Οι ασθενείς με ενεργό ηπατίτιδα Β δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αγωγή με Gazyvaro. Οι ορολογικά θετικοί ασθενείς για ηπατίτιδα Β θα πρέπει να συμβουλεύονται ειδικούς ηπατολόγους πριν από την έναρξη της αγωγής και θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τα τοπικά ιατρικά πρότυπα, ώστε να προλαμβάνεται η επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β.

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ)

Έχει αναφερθεί προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ) σε ασθενείς υπό θεραπεία με Gazyvaro (βλ. παράγραφο 4.8). Η διάγνωση της προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ) θα πρέπει να εξετάζεται στους ασθενείς που εμφανίζουν νευρολογικές εκδηλώσεις νέας έναρξης ή μεταβολές στις προϋπάρχουσες νευρολογικές εκδηλώσεις. Τα συμπτώματα της προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ) είναι μη ειδικά και δύνανται να ποικίλουν ανάλογα με την προσβληθείσα περιοχή του εγκεφάλου. Τα κινητικά συμπτώματα με ευρήματα στη φλοιονωτιαία οδό (π.χ. μυϊκή αδυναμία, παράλυση και διαταραχές αισθητικότητας), οι ανωμαλίες αισθητικότητας, τα συμπτώματα από την παρεγκεφαλίδα και τα ελλείμματα του οπτικού πεδίου είναι συχνά. Δύναται να εμφανιστούν ορισμένα σημεία/συμπτώματα, τα οποία θεωρούνται «φλοιώδη» (π.χ. αφασία ή οπτικο-χωρικός αποπροσανατολισμός). Η αξιολόγηση της προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ) περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων, την παραπομπή σε νευρολόγο, την πραγματοποίηση μαγνητικής τομογραφίας (MRI) εγκεφάλου και την οσφυονωτιαία παρακέντηση (έλεγχος του εγκεφαλονωτιαίου υγρού για DNA του ιού John Cunningham). Η θεραπεία με Gazyvaro θα πρέπει να αναστέλλεται κατά τη διάρκεια της διερεύνησης της πιθανότητας προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ) και να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση επιβεβαιωμένης προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ). Θα πρέπει να λαμβάνεται, επίσης, υπόψη το ενδεχόμενο διακοπής ή μείωσης οποιασδήποτε συγχορηγούμενης χημειοθεραπείας ή ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Ο/Η ασθενής θα πρέπει να παραπεμφθεί σε νευρολόγο για την αξιολόγηση και θεραπεία της προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ).

Ανοσοποίηση

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ή εξασθενημένους ιούς μετά από τη θεραπεία με Gazyvaro δεν έχει μελετηθεί και ο εμβολιασμός με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως την ανάκαμψη των Β-κυττάρων.

Έκθεση in utero στην ομπινουτουζουμάμπη και εμβολιασμός βρεφών με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς

Λόγω της πιθανής εξάλειψης των Β-κυττάρων στα βρέφη μητέρων που έχουν εκτεθεί στο Gazyvaro κατά τη διάρκεια της κύησης, τα βρέφη θα πρέπει να παρακολουθούνται για εξάλειψη Β-κυττάρων και οι εμβολιασμοί με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς θα πρέπει να αναβάλλονται έως την ανάκαμψη του αριθμού των Β-κυττάρων στο βρέφος. Η ασφάλεια και ο χρόνος του εμβολιασμού θα πρέπει να συζητώνται με τον γιατρό του βρέφους (βλ. παράγραφο 4.6).

Νεφρίτιδα λύκου (ΝΛ)

Λοιμώξεις

Θα πρέπει να πραγματοποιείται προκαταρκτικός έλεγχος για τον ιό της ηπατίτιδας B (HBV) σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας με Gazyvaro. Αυτός θα πρέπει να περιλαμβάνει τουλάχιστον το αντιγόνο επιφανείας ηπατίτιδας Β (HBsAg) και το πυρηνικό αντιγόνο της

ηπατίτιδας Β (HBcAb). Αυτοί οι έλεγχοι μπορούν να συμπληρωθούν και με άλλους κατάλληλους δείκτες σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες. Οι ασθενείς με ενεργό ηπατίτιδα B δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αγωγή με Gazyvaro. Οι ορολογικά θετικοί ασθενείς για ηπατίτιδα Β θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τα τοπικά ιατρικά πρότυπα, ώστε να προλαμβάνεται η επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας.

Ουδετεροπενία

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Σε ασθενείς με ΝΛ, οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) σημειώθηκαν κυρίως κατά τη διάρκεια της έγχυσης των πρώτων 1.000 mg. Οι IRRs ήταν γενικά ήπιες (1^ου Βαθμού) έως μέτριες (2^ου Βαθμού) και μπορούσαν να αντιμετωπιστούν με επιβράδυνση ή προσωρινή διακοπή της έγχυσης (βλ. Αντιμετώπιση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs)). Ωστόσο, αναφέρθηκαν επίσης σοβαρές (3^ου Βαθμού) και απειλητικές για τη ζωή (4^ου Βαθμού) σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, που απαιτούσαν συμπτωματική θεραπεία. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την προφύλαξη.

Οι ασθενείς δεν πρέπει να λάβουν περαιτέρω εγχύσεις Gazyvaro, εάν εμφανίσουν :

οξέα απειλητικά για τη ζωή αναπνευστικά συμπτώματα,
σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) 4^ου Βαθμού (δηλ. απειλητική για τη ζωή) ή,
δεύτερη εκδήλωση (παρατεταμένη/επανεμφανιζόμενη) σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR) 3^ου Βαθμού (μετά από τη συνέχιση της πρώτης έγχυσης ή κατά τη διάρκεια της επόμενης έγχυσης).

Οι ασθενείς, οι οποίοι έχουν προϋπάρχουσες καρδιακές ή πνευμονικές καταστάσεις, θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά καθόλη τη διάρκεια της έγχυσης και κατά την περίοδο μετά την έγχυση. Υπόταση ενδέχεται να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια των ενδοφλέβιων εγχύσεων του Gazyvaro . Επομένως, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναστολής των αντιϋπερτασικών θεραπειών για 12 ώρες πριν από και κατά τη διάρκεια της κάθε έγχυσης του Gazyvaro και για την πρώτη ώρα μετά από τη χορήγηση. Οι ασθενείς που διατρέχουν οξύ κίνδυνο υπερτασικής κρίσης θα πρέπει να αξιολογούνται ως προς τα οφέλη και τους κινδύνους της αναστολής της χορήγησης του αντιϋπερτασικού τους φαρμάκου.

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ)

Έχει αναφερθεί προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ) σε ασθενείς υπό θεραπεία με Gazyvaro για χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ) ή/και για οζώδες λέμφωμα (ΟζΛ) (βλ. παράγραφο 4.8), αλλά δεν έχει αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με Gazyvaro κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών για νεφρίτιδα λύκου (ΝΛ). Η διάγνωση της ΠΠΛ θα πρέπει να εξετάζεται στους ασθενείς που εμφανίζουν πρωτοεμφανιζόμενες νευρολογικές εκδηλώσεις ή μεταβολές σε προϋπάρχουσες νευρολογικές εκδηλώσεις. Τα συμπτώματα της ΠΠΛ είναι μη ειδικά και δύνανται να ποικίλουν ανάλογα με την προσβληθείσα περιοχή του εγκεφάλου. Τα κινητικά συμπτώματα με ευρήματα στη φλοιονωτιαία οδό (π.χ. μυϊκή αδυναμία, παράλυση και διαταραχές αισθητικότητας), οι ανωμαλίες αισθητικότητας, τα συμπτώματα από την παρεγκεφαλίδα και τα ελλείμματα του οπτικού πεδίου είναι συχνά. Δύναται να εμφανιστούν ορισμένα σημεία/συμπτώματα, τα οποία θεωρούνται «φλοιώδη» (π.χ. αφασία ή οπτικο-χωρικός αποπροσανατολισμός). Η αξιολόγηση της ΠΠΛ περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων, την παραπομπή σε νευρολόγο, την πραγματοποίηση μαγνητικής τομογραφίας (MRI) εγκεφάλου και την οσφυονωτιαία παρακέντηση (έλεγχος του εγκεφαλονωτιαίου υγρού για DNA του ιού John Cunningham). Η θεραπεία με Gazyvaro θα πρέπει να αναστέλλεται κατά τη διάρκεια της διερεύνησης της πιθανότητας ΠΠΛ και να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση επιβεβαιωμένης ΠΠΛ. Θα πρέπει να λαμβάνεται, επίσης, υπόψη το ενδεχόμενο διακοπής ή μείωσης οποιασδήποτε συγχορηγούμενης χημειοθεραπείας ή ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Ο/Η ασθενής θα πρέπει να παραπεμφθεί σε νευρολόγο για την αξιολόγηση και θεραπεία της ΠΠΛ.

Ανοσοποίηση

Έκθεση in utero στην ομπινουτουζουμάμπη και εμβολιασμός βρεφών με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς

Ηλικιωμένοι

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Gazyvaro σε ασθενείς με ΝΛ ηλικίας άνω των 65 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Gazyvaro σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

(CrCl < 30 mL/min) δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης, παρόλο που έχουν πραγματοποιηθεί περιορισμένες υπομελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων για το Gazyvaro με βενδαμουστίνη, CHOP, φλουνταραμπίνη και κυκλοφωσφαμίδη (FC) και χλωραμβουκίλη.

Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος αλληλεπιδράσεων με άλλα ταυτόχρονα χρησιμοποιούμενα φαρμακευτικά προϊόντα.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Η ομπινουτουζουμάμπη δεν είναι υπόστρωμα, αναστολέας ή επαγωγέας του κυτοχρώματος Ρ450 (CYP450), των ενζύμων της διφωσφορικής ουριδίνης γλυκουρονυλτρανσφεράσης (UGT) και μεταφορέων, όπως είναι η P-γλυκοπρωτεΐνη. Επομένως, δεν αναμένεται φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από αυτά τα ενζυμικά συστήματα.

H συγχορήγηση του Gazyvaro δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της βενδαμουστίνης, FC, χλωραμβουκίλης ή των μεμονωμένων συστατικών CHOP. Επιπλέον, δεν υπήρξαν εμφανείς επιδράσεις της βενδαμουστίνης, FC, χλωραμβουκίλης ή CHOP στη φαρμακοκινητική του Gazyvaro.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Ο εμβολιασμός με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως την ανάκαμψη των Β- κυττάρων λόγω της ανοσοκατασταλτικής επίδρασης της ομπινουτουζουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.4).

Ο συνδυασμός ομπινουτουζουμάμπης με χλωραμβουκίλη, βενδαμουστίνη, CHOP ή CVP ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο ουδετεροπενίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και για 18 μήνες μετά από τη θεραπεία με Gazyvaro.

Κύηση

Μία μελέτη αναπαραγωγής σε πιθήκους της οικογένειας cynomolgus δεν έδειξε στοιχεία εμβρυϊκής τοξικότητας ή τερατογόνου δράσης αλλά οδήγησε σε πλήρη εξάλειψη των Β-λεμφοκυττάρων στον απόγονο. Ο αριθμός των Β- κυττάρων επέστρεψε στα φυσιολογικά επίπεδα στον απόγονο, και η ανοσολογική λειτουργία αποκαταστάθηκε σε διάστημα 6 μηνών από τη γέννηση. Oι συγκεντρώσεις της ομπινουτουζουμάμπης στον ορό στον απόγονο ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν στις μητέρες την ημέρα 28 μετά από τον τοκετό, ενώ oι συγκεντρώσεις στο γάλα την ίδια ημέρα ήταν πολύ χαμηλές, υποδεικνύοντας ότι η ομπινουτουζουμάμπη διαπερνά τον πλακούντα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της ομπινουτουζουμάμπης σε έγκυες γυναίκες. Το Gazyvaro δεν θα πρέπει να χορηγείται σε έγκυες γυναίκες εκτός εάν το πιθανό όφελος υπερσκελίζει τον δυνητικό κίνδυνο.

Σε περίπτωση έκθεσης κατά τη διάρκεια της κύησης, μπορεί να αναμένεται εξάλειψη των Β-κυττάρων στα βρέφη λόγω των φαρμακολογικών ιδιοτήτων του προϊόντος. Η αναβολή του εμβολιασμού με εμβόλια ζώντων μικροοργανισμών θα πρέπει να εξετάζεται για τα βρέφη που γεννιούνται από μητέρες που έχουν εκτεθεί στο Gazyvaro κατά τη διάρκεια της κύησης μέχρι να επιστρέψουν τα επίπεδα των Β- κυττάρων του βρέφους στο φυσιολογικό εύρος τιμών (βλ. παράγραφο 4.4).

Θηλασμός

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η ομπινουτουζουμάμπη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα (βλ. παράγραφο 5.3).

Λόγω του ότι η ανθρώπινη ανοσοσφαιρίνη G (IgG) εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα και το ενδεχόμενο απορρόφησης και επιβλαβούς δράσης στο βρέφος είναι άγνωστο, οι γυναίκες θα πρέπει να

καθοδηγούνται να διακόπτουν τον θηλασμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gazyvaro και για 18 μήνες μετά από την τελευταία δόση του Gazyvaro.

Γονιμότητα

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ζώα για να αξιολογηθεί η επίδραση της ομπινουτουζουμάμπης στη γονιμότητα. Δεν έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες επιδράσεις στα ανδρικά και γυναικεία αναπαραγωγικά όργανα σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε πιθήκους της οικογένειας cynomolgus (βλ. παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Το Gazyvaro δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) είναι πολύ συχνές κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης του Gazyvaro και οι ασθενείς που εμφανίζουν σχετιζόμενα με την έγχυση συμπτώματα θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν ή να μην χειρίζονται μηχανήματα έως την αποδρομή των συμπτωμάτων.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ξεχωριστά για τις ενδείξεις Ογκολογίας (Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία και Οζώδες λέμφωμα), και για τις ενδείξεις Νεφρίτιδας λύκου.

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ) και οζώδες λέμφωμα (ΟζΛ)

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADRs) από κλινικές δοκιμές, εντοπίστηκαν κατά τη διάρκεια της εφόδου, συντήρησης και παρακολούθησης για το χαμηλής κακοήθειας λέμφωμα μη-Hodgkin (iNHL) συμπεριλαμβανομένου του ΟζΛ, της θεραπείας και της παρακολούθησης για τη ΧΛΛ στις τρεις βασικές κλινικές μελέτες:

BO21004/CLL11 (N=781): Ασθενείς με μη προθεραπευμένη ΧΛΛ
BO21223/GALLIUM (N=1390): Ασθενείς με μη προθεραπευμένο iNHL (86% των ασθενών είχε ΟζΛ)

GAO4753g/GADOLIN (N=409): Ασθενείς με iNHL (81% των ασθενών είχε ΟζΛ), οι οποίοι δεν εμφάνισαν ανταπόκριση ή σημείωσαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή έως και 6 μήνες μετά από τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη ή με σχήμα που περιέχει ριτουξιμάμπη.

Οι εν λόγω δοκιμές διερεύνησαν το Gazyvaro σε συνδυασμό με χλωραμβουκίλη για τη ΧΛΛ και με βενδαμουστίνη, CHOP ή CVP ακολουθούμενα από θεραπεία συντήρησης με Gazyvaro για το iNHL. Οι μελέτες BO21223/GALLIUM και GAO4753g/GADOLIN ενέταξαν ασθενείς με iNHL, συμπεριλαμβανομένου του ΟζΛ. Ως εκ τούτου, προκειμένου να παρέχονται οι πλέον ολοκληρωμένες πληροφορίες ασφάλειας, η ανάλυση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) που παρουσιάζονται στον ακόλουθο πίνακα, έχει διενεργηθεί στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης (δηλ. iNHL).

Ο πίνακας 10 συνοψίζει όλες τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADRs) συμπεριλαμβανομένων εκείνων των βασικών μελετών (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) που σημειώθηκαν με υψηλότερη επίπτωση (διαφορά ≥ 2%) σε σύγκριση με το σχετικό συγκριτικό σκέλος σε τουλάχιστον μία βασική μελέτη σε:

Ασθενείς με ΧΛΛ που έλαβαν Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με χλωραμβουκίλη ή τη ριτουξιμάμπη συν χλωραμβουκίλη (μελέτη ΒΟ21004/CLL11)
Ασθενείς με μη προθεραπευμένο iNHL που έλαβαν Gazyvaro συν χημειοθεραπεία (βενδαμουστίνη, CHOP, CVP) ακολουθούμενη από συντήρηση με Gazyvaro σε ασθενείς που επιτυγχάνουν ανταπόκριση, συγκριτικά με τη ριτουξιμάμπη συν χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από θεραπεία συντήρησης με ριτουξιμάμπη σε ασθενείς που επιτυγχάνουν ανταπόκριση (μελέτη BO21223/GALLIUM)

Ασθενείς με iNHL που δεν είχαν εμφανίσει ανταπόκριση ή είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή έως και 6 μήνες μετά από θεραπεία με ριτουξιμάμπη ή σχήμα που περιέχει ριτουξιμάμπη που έλαβαν Gazyvaro συν βενδαμουστίνη, ακολουθούμενη από θεραπεία συντήρησης με Gazyvaro σε ορισμένους ασθενείς, συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με βενδαμουστίνη (μελέτη GAO4753g/GADOLIN)

Οι επιπτώσεις που παρουσιάζονται στον Πίνακα 10 (όλων των βαθμών και Βαθμού 3-5) είναι η υψηλότερη επίπτωση της συγκεκριμένης ανεπιθύμητης αντίδρασης φαρμάκου (ADR) που έχει αναφερθεί από οποιαδήποτε από τις τρεις μελέτες.

Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100 έως <1/10), όχι συχνές (>1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε κατηγορία συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων αντιδράσεων υπό μορφή πίνακα

Πίνακας 10 Σύνοψη των ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs) που αναφέρθηκαν σε ασθενείς^# που έλαβαν Gazyvaro + χημειοθεραπεία*

Κατηγορία/ Οργανικό σύστημα Συχνότητα	Όλοι οι Bαθμοί Gazyvaro + χημειοθεραπεία* (ΧΛΛ, iNHL) ακολουθούμενη από συντήρηση με Gazyvaro(iNHL)	3ου-5ου Bαθμού† Gazyvaro + χημειοθεραπεία* (ΧΛΛ, iNHL) ακολουθούμενη από συντήρηση με Gazyvaro(iNHL)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πολύ συχνές	Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, παραρρινοκολπίτιδα^§,ουρολοίμωξη, πνευμονία^§, έρπης ζωστήρας^§, ρινοφαρυγγίτιδα
Συχνές	Στοματικός έρπης, ρινίτιδα, φαρυγγίτιδα, λοίμωξητου πνεύμονα, γρίπη	Ουρολοίµωξη, πνευμονία, λοίμωξητου πνεύμονα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικούσυστήματος, παραρρινοκολπίτιδα, έρπης ζωστήρας
Όχι συχνές	Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β	Ρινοφαρυγγίτιδα, ρινίτιδα, γρίπη,στοματικός έρπης
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
Συχνές	Δερματικό καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο,Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα	Δερματικό καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο,Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα

Κατηγορία/ Οργανικό σύστημα Συχνότητα	Όλοι οι Bαθμοί Gazyvaro + χημειοθεραπεία* (ΧΛΛ, iNHL) ακολουθούμενη από συντήρηση με Gazyvaro(iNHL)	3ου-5ου Bαθμού† Gazyvaro + χημειοθεραπεία* (ΧΛΛ, iNHL) ακολουθούμενη από συντήρηση με Gazyvaro(iNHL)
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές	Ουδετεροπενία^§, θρομβοπενία,αναιμία, λευκοπενία	Ουδετεροπενία, θρομβοπενία
Συχνές	Εμπύρετη ουδετεροπενία	Αναιμία, λευκοπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία
Όχι συχνές	Διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη^##
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Συχνές	Σύνδρομο λύσης του όγκου,υπερουριχαιμία, υποκαλιαιμία	Σύνδρομο λύσης του όγκου,υποκαλιαιμία
Όχι συχνές		Υπερουριχαιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές
Πολύ συχνές	Αϋπνία
Συχνές	Κατάθλιψη, άγχος
Όχι συχνές		Αϋπνία, κατάθλιψη, άγχος
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές	Κεφαλαλγία
Όχι συχνές		Κεφαλαλγία
Μη γνωστής συχνότητας	Προϊούσα πολυεστιακήλευκοεγκεφαλοπάθεια
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές	Κολπική μαρμαρυγή	Κολπική μαρμαρυγή
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές	Υπέρταση	Υπέρταση
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου
Πολύ συχνές	Βήχας^§
Συχνές	Ρινική συμφόρηση, ρινόρροια,άλγος στοματοφάρυγγα
Όχι συχνές		Βήχας, άλγος στοματοφάρυγγα
Γαστρεντερικές διαταραχές
Πολύ συχνές	Διάρροια, δυσκοιλιότητα^§
Συχνές	Δυσπεψία, αιμορροΐδες,διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα	Διάρροια
Όχι συχνές		Δυσκοιλιότητα, αιμορροΐδες
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές	Αλωπεκία, κνησμός
Συχνές	Έκζεμα
Μη συχνές		Κνησμός
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Πολύ συχνές	Αρθραλγία^§, οσφυαλγία, πόνοςστα άκρα
Συχνές	Μυοσκελετικός πόνος τουθώρακα, οστικός πόνος	Πόνος στα άκρα
Όχι συχνές		Αρθραλγία, οσφυαλγία, μυοσκελετικός πόνος του θώρακα,οστικός πόνος
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Συχνές	Δυσουρία, ακράτεια ούρων
Όχι συχνές		Δυσουρία, ακράτεια ούρων
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
Πολύ συχνές	Πυρεξία, εξασθένιση, κόπωση
Συχνές	Θωρακικό άλγος	Πυρεξία, εξασθένιση, κόπωση
Όχι συχνές		Πόνος στο στήθος
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Σπάνιες	Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών**

Κατηγορία/ Οργανικό σύστημα Συχνότητα	Όλοι οι Bαθμοί Gazyvaro + χημειοθεραπεία* (ΧΛΛ, iNHL) ακολουθούμενη από συντήρηση με Gazyvaro(iNHL)	3ου-5ου Bαθμού† Gazyvaro + χημειοθεραπεία* (ΧΛΛ, iNHL) ακολουθούμενη από συντήρηση με Gazyvaro(iNHL)
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές	Μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων, μειωμένοςαριθμός ουδετερόφιλων, αυξημένο σωματικό βάρος	Μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων, μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων
Όχι συχνές	Υπογαμμασφαιριναιμία
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών
Πολύ συχνές	IRRs	IRRs

# Αναφέρεται μόνο η υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε στις μελέτες (βάσει των μελετών BO21004/ μη προθεραπευμένη ΧΛΛ, BO21223/μη προθεραπευμένο προχωρημένο iNHL και GAO4753g/ανθεκτικό στη ριτουξιμάμπη iNHL)

##Διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη (DIC), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων, αναφέρθηκε στο πλαίσιο των κλινικών μελετών και κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά σε ασθενείς που έλαβαν Gazyvaro (βλ. παράγραφο 4.4).

† Δεν έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες αντιδράσεις 5ου Βαθμού με διαφορά ≥ 2% ανάμεσα στα σκέλη θεραπείας

* Χημειοθεραπεία: Χλωραμβουκίλη στη ΧΛΛ, βενδαμουστίνη, CHOP, CVP στο iNHL συμπεριλαμβανομένου του ΟζΛ

§ παρατηρήθηκε, επίσης, κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης με τουλάχιστον 2% υψηλότερη επίπτωση στο σκέλος του Gazyvaro (BO21223)

**Με βάση την έκθεση σε κλινικές δοκιμές στο ΟζΛ και στην ΧΛΛ

Το προφίλ των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στους ασθενείς με ΟζΛ ήταν συνεπές με τον συνολικό πληθυσμό με iNHL και στις δύο μελέτες.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Οι επιπτώσεις που παρουσιάζονται στις επόμενες παραγράφους, εφόσον υπάρχει αναφορά στο iNHL, είναι η μέγιστη επίπτωση της ADR που αναφέρθηκε σε οποιαδήποτε βασική μελέτη (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

Η μελέτη MO40597 σχεδιάστηκε για να χαρακτηρίσει το προφίλ ασφάλειας των εγχύσεων σύντομης διάρκειας (περίπου 90 λεπτά) από τον Κύκλο 2, σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΟζΛ (βλ. παράγραφο 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες).

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Τα συχνότερα αναφερθέντα (≥ 5%) συμπτώματα που σχετίζονται με IRR ήταν η ναυτία, ο έμετος, η διάρροια, η κεφαλαλγία, η ζάλη, η κόπωση, τα ρίγη, η πυρεξία, η υπόταση, οι εξάψεις, η υπέρταση, η ταχυκαρδία, η δύσπνοια και η θωρακική δυσφορία. Έχουν επίσης αναφερθεί αναπνευστικά συμπτώματα όπως είναι ο βρογχόσπασμος, ο ερεθισμός του λάρυγγα και του φάρυγγα, ο συριγμός, το λαρυγγικό οίδημα και καρδιακά συμπτώματα όπως η κολπική μαρμαρυγή (βλ. παράγραφο 4.4.).

Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία

Η επίπτωση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) ήταν υψηλότερη στο σκέλος του Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη συγκριτικά με το σκέλος της ριτουξιμάμπης συν χλωραμβουκίλη. Η επίπτωση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) ήταν 66% με την έγχυση των πρώτων

1.000 mg Gazyvaro (20% των ασθενών εμφάνισε σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) Βαθμού 3-4). Συνολικά, το 7% των ασθενών εμφάνισε σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR), η οποία οδήγησε σε διακοπή του Gazyvaro. Η επίπτωση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων (IRRs) με τις επόμενες εγχύσεις ήταν 3% με τη δεύτερη δόση 1.000 mg και 1% στη συνέχεια. Δεν αναφέρθηκαν σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) 3^ου-5^ου Βαθμού μετά από τις πρώτες έγχύσεις 1.000 mg του Κύκλου 1.

Σε ασθενείς που έλαβαν τα συνιστώμενα μέτρα για την πρόληψη των IRRs όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2, παρατηρήθηκε μειωμένη επίπτωση των IRRs όλων των Βαθμών. Τα ποσοστά των

IRRs 3^ου-4^ου Βαθμού (τα οποία εμφανίστηκαν σε σχετικά λίγους ασθενείς) ήταν παρόμοια πριν και μετά από την εφαρμογή των μέτρων άμβλυνσης.

Χαμηλής κακοήθειας Μη-Hodgkin Λέμφωμα συμπεριλαμβανομένου του Οζώδους Λεμφώματος

IRRs Βαθμού 3-4 συνέβησαν στο 12% των ασθενών. Στον Κύκλο 1, η συνολική επίπτωση των IRRs ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν Gazyvaro συν χημειοθεραπεία συγκριτικά με τους ασθενείς στο σκέλος σύγκρισης. Στους ασθενείς που έλαβαν Gazyvaro συν χημειοθεραπεία, η επίπτωση των IRRs ήταν υψηλότερη την Ημέρα 1 και μειωνόταν σταδιακά με τις επόμενες εγχύσεις. Αυτή η πτωτική τάση συνεχίστηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης με μονοθεραπεία με Gazyvaro. Πέρα από τον Κύκλο 1, η επίπτωση των IRRs στις επόμενες εγχύσεις ήταν συγκρίσιμη ανάμεσα στο Gazyvaro και στα σχετικά σκέλη σύγκρισης. Συνολικά, το 4% των ασθενών εμφάνισε σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση, η οποία οδήγησε σε διακοπή του Gazyvaro.

Έγχυση σύντομης διάρκειας σε ασθενείς με Οζώδες Λέμφωμα

Στη μελέτη MO40597 που αξιολόγησε την ασφάλεια της έγχυσης σύντομης διάρκειας, μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών εμφάνισε IRRs οποιουδήποτε βαθμού στον Κύκλο 2, σε σύγκριση με το ποσοστό που εμφάνισε IRRs μετά από την έγχυση τυπικής διάρκειας στον Κύκλο 2 στη μελέτη BO21223 (10/99 [10,1%] έναντι 23/529 [4,3%] αντίστοιχα˙ IRRs που αποδίδονται από τον ερευνητή σε οποιοδήποτε συστατικό της θεραπείας της μελέτης). Κανένας ασθενής δεν εμφάνισε IRRs Βαθμού ≥ 3 μετά από έγχυση σύντομης διάρκειας στον Κύκλο 2 στη MO40597˙ 3/529 (0,6%) εμφάνισαν IRRs Βαθμού ≥ 3 στον Κύκλο 2 στη μελέτη BO21223. Τα συμπτώματα και τα σημεία των IRRs ήταν παρόμοια και στις δύο μελέτες. Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν στη Μελέτη MO40597/GAZELLE συνοψίζονται στον Πίνακα 11.

Πίνακας 11 Μελέτη MO40597/GAZELLE Έγχυση σύντομης διάρκειας: Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις^α ανά Κύκλο (Πληθυσμός αξιολογήσιμος ως προς την ασφάλεια)

Βαθμός κατά CTCAE

Κ1Συνολικά(τυπική έγχυση)

Κ1b ανά ημέρα

Κ2γ

Κ3

Κ4

Κ5

Κ6

Κ7

Συνολικά κύκλοι εφόδου

Ημέρα 1

Ημέρα 2δ

Ημέρα 8

Ημέρα 15

Όλοι οι

65/113

57/113

4/51

6/112

5/111

13/110

9/108

7/108

6/107

5/105

2/55

71/113

Βαθμοί

(57.5%)

(50.4%)

(7.8%)

(5.4%)

(4.5%)

(11.8%)

(8.3%)

(6.5%)

(5.6%)

(4.8%)

(3.6%)

(62.8%)

Βαθμός≥3

6/113 (5.3%)

5/113 (4.4%)

1/51 (2.0%)

1/107 (0.9%)

7/113 (6.2%)

Κ=κύκλος; CTCAE = Κοινά κριτήρια ορολογίας για ανεπιθύμητα συμβάντα. IRR=Σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση

α Μια αντίδραση που σχετίζεται με την έγχυση ορίζεται ως οποιοδήποτε συμβάν που εμφανίστηκε κατά τη διάρκεια ή εντός 24 ωρών από το τέλος της έγχυσης της θεραπείας της μελέτης και το οποίο κρίθηκε από τον ερευνητή ότι σχετίζεται με οποιoδήποτε συστατικό της θεραπείας.

β Ο Κ1 περιλάμβανε τρεις εγχύσεις με τον τυπικό ρυθμό έγχυσης, χορηγούμενες σε εβδομαδιαία διαστήματα

γ Οι ασθενείς έλαβαν έγχυση σύντομης διάρκειας από τον Κ2 και μετά. Ο παρονομαστής στον Κ2 και τους επόμενους κύκλους αντιπροσωπεύει τον αριθμό των ασθενών που έλαβαν έγχυση σύντομης διάρκειας σε αυτόν τον κύκλο.

δ Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βενδαμουστίνη στον Κύκλο 1 Ημέρα 2.

Ουδετεροπενία και λοιμώξεις

Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία

Η επίπτωση της ουδετεροπενίας ήταν υψηλότερη στο σκέλος του Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη (41%) συγκριτικά με το σκέλος της ριτουξιμάμπης συν χλωραμβουκίλη, με την ουδετεροπενία να αποδράμει αυτόματα ή με τη χρήση παραγόντων διέγερσης των αποικιών των κοκκιοκυττάρων. Η

επίπτωση της λοίμωξης ήταν 38% στο σκέλος του Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη και 37% στο σκέλος της ριτουξιμάμπης συν χλωραμβουκίλη (με τα συμβάντα 3^ου-5^ου Βαθμού να αναφέρονται σε ποσοστό 12% και 14%, αντίστοιχα, και τα θανατηφόρα συμβάντα να αναφέρονται σε <1% σε αμφότερα τα σκέλη θεραπείας). Αναφέρθηκαν, επίσης, περιστατικά παρατεταμένης ουδετεροπενίας (2% στο σκέλος του Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη και 4% στο σκέλος της ριτουξιμάμπης συν χλωραμβουκίλη) και ουδετεροπενίας όψιμης έναρξης (16% στο σκέλος του Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη και 12% στο σκέλος της ριτουξιμάμπης συν χλωραμβουκίλη) (βλ. παράγραφο 4.4).

Xαμηλής κακοήθειας Μη-Hodgkin Λέμφωμα συμπεριλαμβανομένου του Οζώδους Λεμφώματος Στο σκέλος του Gazyvaro συν χημειοθεραπεία, η επίπτωση της ουδετεροπενίας Βαθμού 1-4 (50%)

ήταν υψηλότερη σε σχέση με το σκέλος σύγκρισης με αυξημένο κίνδυνο κατά την περίοδο της εφόδου. Η επίπτωση της παρατεταμένης ουδετεροπενίας και της ουδετεροπενίας όψιμης έναρξης ήταν 3% και 8%, αντίστοιχα. Η επίπτωση της λοίμωξης ήταν 81% στο σκέλος Gazyvaro συν χημειοθεραπεία (με τα συμβάντα Βαθμού 3-5 να έχουν αναφερθεί στο 22% των ασθενών και τα θανατηφόρα συμβάντα να έχουν αναφερθεί στο 3% των ασθενών. Οι ασθενείς που έλαβαν προφύλαξη με G-CSF είχαν χαμηλότερο ποσοστό λοιμώξεων Βαθμού 3-5 (βλ. παράγραφο 4.4).

Έγχυση σύντομης διάρκειας σε ασθενείς με Οζώδες Λέμφωμα

Στη μελέτη MO40597, που αξιολόγησε την ασφάλεια της έγχυσης σύντομης διάρκειας, η ουδετεροπενία αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητο συμβάν σε υψηλότερο ποσοστό ασθενών σε σύγκριση με τη μελέτη BO21223, στην οποία οι ασθενείς έλαβαν έγχυση τυπικής διάρκειας (69/113 [61,1%] έναντι 247/595 [41,5%], αντίστοιχα, καθ 'όλη τη διάρκεια της θεραπείας εφόδου). Η διάμεση τιμή και το εύρος των τιμών των ουδετερόφιλων ήταν παρόμοια και στις δύο μελέτες σε κάθε χρονικό σημείο.

Εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκε σε παρόμοιο ποσοστό ασθενών στη MO40597 και τη BO21223 (6/113 [5,3%] έναντι 31/595 [5,2%], αντίστοιχα). Η εμφάνιση λοίμωξης αναφέρθηκε λιγότερο συχνά στη MO40597 από ό,τι στη BO21223 (45/113 [39,8%] έναντι 284/595 [47,7%], αντίστοιχα).

Θρομβοπενία και αιμορραγικά συμβάντα

Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία

Η επίπτωση της θρομβοπενίας ήταν υψηλότερη στο σκέλος του Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη συγκριτικά με το σκέλος της ριτουξιμάμπης συν χλωραμβουκίλη (16% έναντι 7%) ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου. Τέσσερα επί τοις εκατό των ασθενών υπό θεραπεία με Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη εμφάνισε οξεία θρομβοπενία (η οποία παρατηρήθηκε σε διάστημα 24 ωρών μετά από την έγχυση του Gazyvaro) (βλ. παράγραφο 4.4). Η συνολική επίπτωση των αιμορραγικών συμβάντων ήταν παρόμοια στο σκέλος που έλαβε θεραπεία με Gazyvaro και στο σκέλος που έλαβε θεραπεία με ριτουξιμάμπη. Ο αριθμός των θανατηφόρων αιμορραγικών συμβάντων ήταν ισορροπημένος ανάμεσα στα σκέλη θεραπείας. Ωστόσο, όλα τα συμβάντα που εμφανίστηκαν σε ασθενείς, οι οποίοι είχαν λάβει θεραπεία με Gazyvaro αναφέρθηκαν στον Κύκλο 1. Δεν αναφέρθηκαν συμβάντα θρομβοπενίας Βαθμού 5. Δεν έχει τεκμηριωθεί σαφής σχέση ανάμεσα στη θρομβοπενία και τα αιμορραγικά συμβάντα.

Xαμηλής κακοήθειας Μη-Hodgkin Λέμφωμα συμπεριλαμβανομένου του Οζώδους Λεμφώματος

Η επίπτωση της θρομβοπενίας ήταν 15%. Η θρομβοπενία εμφανιζόταν συχνότερα στον Κύκλο 1 στο σκέλος του Gazyvaro συν χημειοθεραπεία. Η θρομβοπενία που εμφανίστηκε κατά τη διάρκεια ή 24 ώρες από το τέλος της έγχυσης (οξεία θρομβοπενία) παρατηρήθηκε συχνότερα στους ασθενείς στο σκέλος του Gazyvaro συν χημειοθεραπεία σε σχέση με το σκέλος σύγκρισης. Η επίπτωση των αιμορραγικών συμβάντων ήταν παρόμοια σε όλα τα σκέλη θεραπείας. Αιμορραγικά συμβάντα και αιμορραγικά συμβάντα Βαθμού 3-5 σημειώθηκαν στο 12% και 4% των ασθενών, αντίστοιχα. Παρόλο που σημειώθηκαν θανατηφόρα αιμορραγικά συμβάντα σε λιγότερο από το 1% των ασθενών, κανένα από τα θανατηφόρα ανεπιθύμητα συμβάντα δεν σημειώθηκε στον Κύκλο 1.

Έγχυση σύντομης διάρκειας σε ασθενείς με Οζώδες Λέμφωμα

Στη μελέτη MO40597, που αξιολόγησε την ασφάλεια της έγχυσης σύντομης διάρκειας, η θρομβοπενία αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητο συμβάν σε υψηλότερο ποσοστό ασθενών σε σύγκριση με τη μελέτη BO21223, στην οποία οι ασθενείς έλαβαν έγχυση τυπικής διάρκειας (21/113 [28,6%] έναντι 63/595 [10,6%], αντίστοιχα, καθ 'όλη τη διάρκεια της θεραπείας εφόδου). Η διάμεση τιμή και το εύρος των τιμών των αιμοπεταλίων ήταν παρόμοια και στις δύο μελέτες σε κάθε χρονικό σημείο.

Κανένα συμβάν θρομβοπενίας που αναφέρθηκε στη MO40597 δε συσχετίστηκε με αιμορραγία. Νεφρίτιδα λύκου

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Σε συγκεντρωτικά δεδομένα από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε 200 ασθενείς με νεφρίτιδα λύκου που έλαβαν Gazyvaro, οι πιο συχνά παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ήταν η λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (29%), η COVID-19 (22,5%) και η ουρολοίμωξη (21%).

Κατάλογος των ανεπιθύμητων αντιδράσεων υπό μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ADRs) που αναφέρονται στον Πίνακα 12 βασίζονται σε συγκεντρωτικά δεδομένα ασφαλείας από δύο κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρίτιδα λύκου Τάξης III ή IV κατά ISN/RPS 2003, με ή χωρίς ταυτόχρονη παρουσία Τάξης V, έως την εβδομάδα 76:

REGENCY (CA41705): Μια μελέτη Φάσης ΙΙΙ που περιλάμβανε 136 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Gazyvaro σε συνδυασμό με την καθιερωμένη θεραπεία που περιλάμβανε μυκοφαινολάτη μοφετίλ (MMF) και κορτικοστεροειδή.
NOBILITY (WA29748): Μια μελέτη Φάσης ΙΙ που περιλάμβανε 64 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Gazyvaro σε συνδυασμό με την καθιερωμένη θεραπεία που περιλάμβανε MMF/μυκοφαινολικό οξύ και κορτικοστεροειδή.

Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100 έως <1/10), όχι συχνές (>1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε κατηγορία συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 12 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου (ADRs) που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν Gazyvaro + καθιερωμένη θεραπεία* στη ΝΛ

Κατηγορία/ οργανικό σύστημαΣυχνότητα	Όλοι οι Bαθμοί	3ου-5ου Bαθμού
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πολύ συχνές	Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, COVID-19, ουρολοίμωξη,βρογχίτιδα,
Συχνές	Πνευμονία, απλός έρπητας	COVID-19, ουρολοίμωξη, πνευμονία
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών
Πολύ συχνές	IRR
Συχνές		IRR
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές	Ουδετεροπενία
Συχνές		Ουδετεροπενία
Παρακλινικές εξετάσεις
Πολύ συχνές	Μειωμένη ανοσοσφαιρίνη M αίματος**

*Μυκοφαινολάτη μοφετίλ (MMF) και κορτικοστεροειδή

**Η κατηγορία συχνότητας προέρχεται από εργαστηριακές τιμές που συλλέγονται ως μέρος της συνήθους εργαστηριακής παρακολούθησης σε κλινικές δοκιμές.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Λοιμώξεις

Λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 72,0% των ασθενών στο σκέλος Gazyvaro έναντι 61,7% των ασθενών στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Οι πιο συχνά αναφερόμενες λοιμώξεις ήταν λοιμώξεις του ανώτερου και του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος. Συμβάντα λοιμώξεων 3^ου–5^ου Βαθμού αναφέρθηκαν στο 11,5% των ασθενών στο σκέλος Gazyvaro έναντι 9,8% στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Συμβάντα θανάσιμων λοιμώξεων αναφέρθηκαν στο 1% των ασθενών στο σκέλος Gazyvaro έναντι 0,5% στο σκέλος εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.4).

Ουδετεροπενία

Ουδετεροπενία και σχετιζόμενα συμβάντα αναφέρθηκαν στο 14,0% των ασθενών στο σκέλος Gazyvaro έναντι 6,2% στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Ουδετεροπενία 3^ου-4^ου Βαθμού αναφέρθηκε στο 7% των ασθενών που έλαβαν Gazyvaro έναντι 0,5% στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Η πλειονότητα των συμβάντων ουδετεροπενίας και σχετιζόμενων συμβάντων υποχώρησαν/βελτιώθηκαν αυτόματα ή με τη χρήση παραγόντων διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (βλ. παράγραφο 4.4).

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις

Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IRRs) αναφέρθηκαν στο 13,5% των ασθενών στο σκέλος Gazyvaro έναντι 10,4% στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Οι IRRs και στα δύο σκέλη ήταν κυρίως 1^ου-2^ου Βαθμού και εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια/μετά την πρώτη έγχυση. IRRs 3^ου-4^ου Βαθμού αναφέρθηκαν στο 1,5% των ασθενών στο σκέλος Gazyvaro έναντι 0,5% στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Όλα τα συμβάντα 3^ου-4^ου Βαθμού εμφανίστηκαν κατά/μετά την πρώτη ή τη δεύτερη έγχυση. Η επίπτωση και η βαρύτητα των IRRs μειώθηκαν με τις επόμενες εγχύσεις (βλ. παράγραφο 4.4). Στη μελέτη REGENCY, τα πιο συχνά σημεία/συμπτώματα IRR περιελάμβαναν

κεφαλαλγία, ναυτία και εμετό. Στη μελέτη NOBILITY, τα πιο συχνά συμπτώματα IRR ήταν πυρεξία και ταχυκαρδία.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία

Στη βασική μελέτη BO21004/CLL11, το 46% (156 από τους 336) των ασθενών με ΧΛΛ υπό θεραπεία με Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη είχε ηλικία 75 ετών ή άνω (η διάμεση ηλικία ήταν τα 74 έτη). Οι εν λόγω ασθενείς εμφάνισαν σοβαρότερα ανεπιθύμητα συμβάντα και ανεπιθύμητα συμβάντα που οδηγούν σε θάνατο, σε σχέση με τους ασθενείς ηλικίας < 75 ετών.

Xαμηλής κακοήθειας Μη-Hodgkin Λέμφωμα συμπεριλαμβανομένου του Οζώδους Λεμφώματος

Στις βασικές μελέτες (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) στο iNHL, οι ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή άνω εμφάνισαν σοβαρότερα ανεπιθύμητα συμβάντα και ανεπιθύμητα συμβάντα που οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας ή σε θάνατο συγκριτικά με τους ασθενείς ηλικίας < 65 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία

Στη βασική μελέτη BO21004/CLL11, το 27% (90 από τους 336) των ασθενών υπό θεραπεία με Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη είχε μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 50 mL/λεπτό). Οι εν λόγω ασθενείς εμφάνισαν σοβαρότερα ανεπιθύμητα συμβάντα και ανεπιθύμητα συμβάντα που οδηγούν σε θάνατο συγκριτικά με τους ασθενείς με CrCl ≥ 50 mL/λεπτό (βλ. παράγραφο 4.2, 4.4 και 5.2). Οι ασθενείς με CrCl < 30 mL/min αποκλείστηκαν από τη μελέτη (βλ. παράγραφο 5.1).

Xαμηλής κακοήθειας Μη-Hodgkin Λέμφωμα συμπεριλαμβανομένου του Οζώδους Λεμφώματος

Στις βασικές μελέτες (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) στο iNHL, 5% (35 από τους 698) και 7% (14 από τους 204) των ασθενών υπό θεραπεία με Gazyvaro, αντίστοιχα, είχε μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCL < 50 mL/min). Οι εν λόγω ασθενείς εμφάνισαν σοβαρότερα ανεπιθύμητα συμβάντα, 3^ου - 5 ^ου Βαθμού ανεπιθύμητα συμβάντα και ανεπιθύμητα συμβάντα που οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας (ασθενείς στη BO21223 μόνο) συγκριτικά με τους ασθενείς με CrCl ≥ 50 mL/min (βλ. παράγραφο 4.2 και 5.2). Οι ασθενείς με CrCl < 40 mL/min αποκλείστηκαν από τις μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1).

Νεφρίτιδα λύκου

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού (n = 196) του Gazyvaro έδειξε ότι η κάθαρση κρεατινίνης δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της ομπινουτουζουμάμπης σε ασθενείς με ΝΛ. Η φαρμακοκινητική της ομπινουτουζουμάμπης σε ασθενείς με ήπια (CrCl 60 - <90 mL/min, n=45) ή μέτρια (CrCl 30 - <60 mL/min, n=17) νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόμοια με αυτή σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Gazyvaro σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί επίσημα.

Πρόσθετες πληροφορίες ασφάλειας από την εμπειρία από τις κλινικές μελέτες

Επιδείνωση προϋπαρχουσών καρδιακών καταστάσεων

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Gazyvaro σε ΧΛΛ και NHL (βλ. παράγραφο 4.4) έχουν σημειωθεί περιστατικά αρρυθμίας (όπως είναι η κολπική μαρμαρυγή και η ταχυαρρυθμία), στηθάγχης, οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, εμφράγματος του μυοκαρδίου και καρδιακής ανεπάρκειας. Τα εν λόγω συμβάντα δύνανται να εμφανιστούν στο πλαίσιο μίας σχετιζόμενης με την έγχυση αντίδρασης (IRR) και μπορεί να είναι θανατηφόρα.

Παθολογικές εργαστηριακές τιμές

Έχει παρατηρηθεί παροδική αύξηση των τιμών των ηπατικών ενζύμων (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST], αλανινική αμινοτρανσφεράση [ALT], αλκαλική φωσφατάση) στη ΧΛΛ λίγο μετά από την πρώτη έγχυση του Gazyvaro.

Η θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη οδήγησε σε μείωση των συνολικών ανοσοσφαιρινών στα συγκεντρωτικά δεδομένα ΝΛ από ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, κυρίως λόγω μείωσης της IgM.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Δεν υπάρχει εμπειρία υπερδοσολογίας από κλινικές μελέτες σε ανθρώπους. Στις κλινικές μελέτες με το Gazyvaro, έχουν χορηγηθεί δόσεις, οι οποίες κυμαίνονταν από 50 mg έως και συμπεριλαμβανομένων των 2.000 mg ανά έγχυση. Η επίπτωση και η ένταση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων που αναφέρθηκαν σε αυτές τις μελέτες δεν φάνηκε να είναι δοσοεξαρτώμενη.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει αμέσως να διακόπτεται η έγχυση ή να μειώνεται ο ρυθμός της έγχυσης, και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η ανάγκη για τακτική παρακολούθηση του αριθμού των αιμοσφαιρίων και ο αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων για όσο διάστημα οι ασθενείς βρίσκονται σε κατάσταση εξάλειψης των Β-κυττάρων.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - GAZYVARO 1000MG/40ML

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01FA03

Μηχανισμός δράσης

Η ομπινουτουζουμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο, μονοκλωνικό, εξανθρωποποιημένο και βιοτεχνολογικά γλυκοζυλιωμένο τύπου II αντι-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα της υποομάδας IgG1. Στοχεύει ειδικά την εξωκυττάρια αγκύλη του διαμεμβρανικού αντιγόνου CD20 που βρίσκεται στην επιφάνεια των μη κακοήθων και κακοήθων πρόδρομων Β και ώριμων Β λεμφοκυττάρων, αλλά απουσιάζει από την επιφάνεια των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, των πρόδρομων Β κυττάρων, των φυσιολογικών πλασματοκυττάρων ή του λοιπού φυσιολογικού ιστού. Η βιοτεχνολογική γλυκοζυλίωση του τμήματος Fc της ομπινουτουζουμάμπης οδηγεί σε μεγαλύτερη συγγένεια για τους υποδοχείς FcɣRIII στα δραστικά κύτταρα του ανοσοποιητικού, όπως είναι τα κύτταρα-φυσικοί φονείς (natural killer - NK), τα μακροφάγα και τα μονοκύτταρα συγκριτικά με τα μη βιοτεχνολογικά γλυκοζυλιωμένα αντισώματα.

Σε μη κλινικές μελέτες, η ομπινουτουζουμάμπη προκαλεί τον άμεσο κυτταρικό θάνατο και διαμεσολαβεί την εξαρτώμενη από το αντίσωμα κυτταροτοξικότητα (ADCC) και την εξαρτώμενη από το αντίσωμα κυτταρική φαγοκυττάρωση (ADCP) μέσω της επιστράτευσης των FcɣRIII-θετικών δραστικών κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Επιπρόσθετα, in vivo, η ομπινουτουζουμάμπη διαμεσολαβεί τη χαμηλού βαθμού εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητα (CDC).

Συγκριτικά με τα Τύπου 1 αντισώματα, η ομπινουτουζουμάμπη, ένα αντίσωμα Τύπου II,

χαρακτηρίζεται από ενισχυμένη δυνατότητα άμεσης πρόκλησης του κυτταρικού θανάτου με ταυτόχρονη μείωση της εξαρτώμενης από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητας (CDC) σε ισοδύναμη δόση. Η ομπινουτουζάμπη, ως βιοτεχνολογικά γλυκοζυλιωμένο αντίσωμα, χαρακτηρίζεται από ενισχυμένη ADCC και ADCP συγκριτικά με τα μη βιοτεχνολογικά γλυκοζυλιωμένα αντισώματα σε ισοδύναμη δόση. Σε ζωικά μοντέλα, η ομπινουτουζουμάμπη διαμεσολαβεί την ισχυρή εξάλειψη των Β κυττάρων και την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα.

Στη βασική κλινική μελέτη σε ασθενείς με ΧΛΛ (BO21004/CLL11), το 91% (40 από τους 44) των αξιολογήσιμων ασθενών υπό θεραπεία με Gazyvaro παρουσίαζε εξάλειψη Β-κυττάρων (η οποία ορίστηκε ως αριθμός CD19+ Β-κυττάρων < 0,07x 10⁹/L) στο τέλος της θεραπείας και συνέχισε να παρουσιάζει εξάλειψη κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών της παρακολούθησης. Ανάκαμψη των Β-κυττάρων παρατηρήθηκε στο διάστημα των 12-18 μηνών της παρακολούθησης στο 35% (14 από τους 40) των ασθενών χωρίς προϊούσα νόσο και στο 13% (5 από τους 40) των ασθενών με προϊούσα νόσο.

Στη βασική κλινική μελέτη σε ασθενείς με iNHL (GAO4753/GADOLIN), το 97% (171 από τους 176) των αξιολογήσιμων ασθενών υπό θεραπεία με Gazyvaro παρουσίαζε εξάλειψη Β-κυττάρων στο τέλος της θεραπείας και το 97% (61 από τους 63) συνέχισε να παρουσιάζει εξάλειψη για περισσότερο από 6 μήνες από την τελευταία δόση. Ανάκαμψη των Β-κυττάρων παρατηρήθηκε στο διάστημα των 12-18 μηνών της παρακολούθησης στο 11% (5 από τους 46) των αξιολογήσιμων ασθενών.

Στη βασική κλινική μελέτη σε ασθενείς με ΝΛ (CA41705/REGENCY), το 99,2% (127 από τους 128) των αξιολογήσιμων ασθενών υπό θεραπεία με Gazyvaro παρουσίαζε εξάλειψη Β-κυττάρων (οριζόμενη ως αριθμός CD19+ Β-κυττάρων < 10 κύτταρα/μl) την Εβδομάδα 4 και το 95% (117 από τους 123) παρουσίαζε εξάλειψη Β-κυττάρων την Εβδομάδα 76. Μειώσεις στα κυκλοφορούντα B κύτταρα, στα B κύτταρα μνήμης και στις πλασματοβλάστες/πλασματοκύτταρα παρατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 4 και παρέμειναν χαμηλές έως την Εβδομάδα 76 μετά την έναρξη της θεραπείας.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία

Μία Φάσης ΙΙΙ, διεθνής, πολυκεντρική, ανοικτού σχεδιασμού, τυχαιοποιημένη, δύο σταδίων, τριών σκελών κλινική μελέτη (BO21004/CLL11), η οποία διερευνά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη (GClb) συγκριτικά με τη ριτουξιμάμπη συν χλωραμβουκίλη (RClb) ή τη μονοθεραπεία με χλωραμβουκίλη (Clb) πραγματοποιήθηκε σε μη προθεραπευμένους ασθενείς με ΧΛΛ και συννοσηρότητες.

Πριν από την ένταξη, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν τεκμηριωμένη CD20+ ΧΛΛ και μία από ή αμφότερες τις ακόλουθες μετρήσεις συνυπαρχουσών ιατρικών καταστάσεων: βαθμολογία συννοσηρότητας (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) άνω του 6 ή μειωμένη νεφρική λειτουργία, σύμφωνα με τη μέτρηση της CrCl < 70 ml/λεπτό. Οι ασθενείς με ανεπαρκή νεφρική λειτουργία

( εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας 3^ου Βαθμού σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για τις Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των Η.Π.Α. / National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (AST, ALT >5 x ULN για >2 εβδομάδες, χολερυθρίνη>3 x ULN) και νεφρική λειτουργία (CrCl <30 mL/λεπτό) αποκλείστηκαν. Οι ασθενείς με βαθμολογία δυσλειτουργίας 4 σε ένα ή περισσότερα μεμονωμένα όργανα/συστήματα οργάνων, σύμφωνα με την εκτίμηση κατά τον ορισμό του CIRS, εξαιρουμένων των οργανικών συστημάτων των οφθαλμών, των ώτων, της ρινός, του φάρυγγα και του λάρυγγα, αποκλείστηκαν.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 781 ασθενείς σε αναλογία 2:2:1 ώστε να λάβουν Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη, ριτουξιμάμπη συν χλωραμβουκίλη ή μονοθεραπεία με χλωραμβουκίλη. Το στάδιο 1a συνέκρινε το Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη έναντι της μονοθεραπείας με χλωραμβουκίλη σε 356 ασθενείς και το στάδιο 2 συνέκρινε το Gazyvaro συν χλωραμβουκίλη έναντι της ριτουξιμάμπης συν χλωραμβουκίλη σε 663 ασθενείς.

Στην πλειονότητα των ασθενών, το Gazyvaro χορηγήθηκε ενδοφλεβίως ως αρχική δόση των 1.000 mg

χορηγούμενη την Ημέρα 1, την Ημέρα 8 και την Ημέρα 15 του πρώτου κύκλου θεραπείας. Προκειμένου να μειωθεί το ποσοστό των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων των ασθενών, εφαρμόστηκε τροποποίηση και σε 140 ασθενείς η πρώτη δόση του Gazyvaro χορηγήθηκε σε 2 διαδοχικές ημέρες (Ημέρα 1 [100 mg] και Ημέρα 2 [900 mg]) (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4). Για τον κάθε επόμενο κύκλο θεραπείας (Κύκλοι 2 έως 6), οι ασθενείς έλαβαν 1.000 mg Gazyvaro μόνο την Ημέρα 1. Η χλωραμβουκίλη χορηγήθηκε από του στόματος σε δοσολογία 0,5 mg/kg σωματικού βάρους την Ημέρα 1 και την Ημέρα 15 όλων των κύκλων θεραπείας (1 έως 6).

Τα δημογραφικά δεδομένα και τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισοσκελισμένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Οι ασθενείς ήταν στην πλειοψηφία τους Καυκάσιοι (95%) και άνδρες (61%). Η διάμεση ηλικία ήταν τα 73 έτη, με το 44% να έχει ηλικία 75 ετών ή άνω. Κατά την αρχική εκτίμηση, το 22% των ασθενών είχε νόσο σταδίου Α κατά Binet, το 42% είχε νόσο σταδίου Β κατά Binet και το 36% είχε νόσο σταδίου C κατά Binet.

Η διάμεση βαθμολογία συννοσηρότητας ήταν 8 και το 76% των ενταγμένων ασθενών είχε βαθμολογία συννοσηρότητας πάνω από 6. Η διάμεση εκτιμηθείσα CrCl ήταν 62 mL/λεπτό και το 66% επί του συνόλου των ασθενών είχε CrCl <70 mL/λεπτό. Σαράντα δύο επί τοις εκατό των ενταγμένων ασθενών είχε αμφότερα CrCl <70 mL/λεπτό και βαθμολογία συννοσηρότητας >6. Τριάντα τέσσερα επί τοις εκατό των ενταγμένων ασθενών εντάχθηκε μόνο με βαθμολογία συννοσηρότητας και το 23% των ασθενών εντάχθηκε μόνο με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία.

Οι συχνότερα αναφερθείσες συνυπάρχουσες ιατρικές καταστάσεις (χρησιμοποιώντας ως καταληκτικό όριο ποσοστό 30% ή υψηλότερο) στα οργανικά συστήματα κατά MedDRA είναι οι εξής: Αγγειακές διαταραχές (73%), Καρδιακές διαταραχές (46%), Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος (38%), Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης (40%), Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών (38%), Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού (33%).

Τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα για ασθενείς με ΧΛΛ που δεν έχουν προηγουμένως λάβει αγωγή συνοψίζονται στον Πίνακα 13. Καμπύλες Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη Συνολική Επιβίωση (OS) φαίνονται στις Εικόνες 1-4.

Πίνακας 13 Σύνοψη αποτελεσματικότητας από τη μελέτη BO21004/CLL11

	Στάδιο 1α		Στάδιο 2
	ΧλωραμβουκίληN=118	Gazyvaro + χλωραμβου-κίληN=238	Ριτουξιμάμπη+ χλωραμβου-κίληN=330	Gazyvaro + χλωραμβου-κίληN=333
	Διάμεσος χρόνος παρατήρησης 22,8 μηνών ζ		Διάμεσος χρόνος παρατήρησης 18,7 μηνών ζ
Πρωτεύον καταληκτικό σημείο
Εκτιμηθείσα από τον ερευνητή PFS (PFS-INV)^α
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	96 (81,4%)	93 (39,1%)	199 (60,3%)	104 (31,2%)
Διάμεσος χρόνος έως το συμβάν (μήνες)	11,1	26,7	15,2	26,7
Λόγος κινδύνου (95% ΔΕ)	0,18 [0,13, 0,24]		0,39 [0,31, 0,49]
Τιμή p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένος^β)	< 0,0001		< 0,0001

	Στάδιο 1α		Στάδιο 2
	ΧλωραμβουκίληN=118	Gazyvaro + χλωραμβου-κίληN=238	Ριτουξιμάμπη+ χλωραμβου-κίληN=330	Gazyvaro + χλωραμβου-κίληN=333
	Διάμεσος χρόνος παρατήρησης 22,8 μηνών ζ		Διάμεσος χρόνος παρατήρησης 18,7 μηνών ζ
Κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία
Εκτιμηθείσα από την IRC PFS (PFS-IRC)^a
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	90 (76,3%)	89 (37,4%)	183 (55,5%)	103 (30,9%)
Διάμεσος χρόνος έως το συμβάν (μήνες)	11,2	27,2	14,9	26,7
Λόγος κινδύνου (95% ΔΕ)	0,19 [0,14, 0,27]		0,42 [0,33, 0,54]
Τιμή p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένος^β)	< 0,0001		< 0,0001
Ποσοστό ανταπόκρισης στο τέλος της θεραπείας
Αριθμός ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση	118	238	329	333
Ανταποκριθέντες (%)	37 (31,4%)	184 (77,3%)	214 (65,0%)	261 (78,4%)
Μη ανταποκριθέντες (%)	81 (68,6%)	54 (22,7%)	115 (35,0%)	72 (21,6%)
Διαφορά στο ποσοστό ανταπόκρισης, (95% ΔΕ)	45,95 [35,6, 56,3]		13,33 [6,4, 20,3]
Τιμή p (έλεγχος χ τετράγωνο)	< 0,0001		0,0001
Αριθμός πλήρως ανταποκριθέντων^γ (%)	0 (0,0%)	53 (22,3%)	23 (7,0%)	69 (20,7%)
Μοριακή ύφεση στο τέλος της θεραπείας^δ
Αριθμός ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση	90	168	244	239
MRD-αρνητικό^ε (%)	0 (0%)	45 (26,8%)	6 (2,5%)	61 (25,5%)
MRD-θετικό^στ (%)	90 (100%)	123 (73,2%)	238 (97,5%)	178 (74,5%)
Διαφορά στα ποσοστά MRD, (95% ΔΕ)	26,79 [19,5, 34,1]		23,06 [17,0, 29,1]
Επιβίωση χωρίς συμβάντα
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	103 (87,3%)	104 (43,7%)	208 (63,0 %)	118 (35,4 %)
Διάμεσος χρόνος έως το συμβάν (μήνες)	10,8	26,1	14,3	26,1
Λόγος κινδύνου (95% ΔΕ)	0,19 [0,14, 0,25]		0,43 [0,34, 0,54]
Τιμή p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένος^β)	< 0,0001		< 0,0001

	Στάδιο 1α		Στάδιο 2
	ΧλωραμβουκίληN=118	Gazyvaro + χλωραμβου-κίληN=238	Ριτουξιμάμπη+ χλωραμβου-κίληN=330	Gazyvaro + χλωραμβου-κίληN=333
	Διάμεσος χρόνος παρατήρησης 22,8 μηνών ζ		Διάμεσος χρόνος παρατήρησης 18,7 μηνών ζ
Χρόνος έως τη νέα θεραπεία για τη λευχαιμία
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	65 (55,1%)	51 (21,4%)	86 (26,1%)	55 (16,5%)
Διάμεσος χρόνος έως το συμβάν (μήνες)	14,8	NR	30,8	NR
Λόγος κινδύνου (95% ΔΕ)	0,24 [0,16, 0,35]		0,59 [0,42, 0,82]
Τιμή p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένος^β)	< 0,0001		< 0,0018
Συνολική επιβίωση
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	57 (48.3%)	93 (39.1%)	147 (44.5%)	121 (36.3%)
Διάμεσος χρόνος έως το συμβάν (μήνες)	66.7	NR	73.1	NR
Λόγος κινδύνου (95% ΔΕ)	0.68 [0.49; 0.94]		0.76 [0.60; 0.97]
Τιμή p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένος^β)	0.0196		0.0245

IRC: Ανεξάρτητη Επιτροπή Εξέτασης (Independent Review Committee), PFS: επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, HR: λόγος κινδύνου, ΔΕ: διαστήματα εμπιστοσύνης, MRD: Ελάχιστη υπολειπόμενη νόσος (Minimal Residual Disease) , NR = Δεν επετεύχθη (Not reached)

α Ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση εξέλιξης της νόσου, υποτροπής ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτία σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή

β Στρωματοποίηση ανά στάδιο Binet κατά την αρχική εκτίμηση

γ Περιλαμβάνει 11 ασθενείς στο σκέλος της GClb με πλήρη ανταπόκριση και ατελή μυελική ανάκαμψη

δ Συνδυασμός αίματος και μυελού των οστών

ε Ο χαρακτηρισμός «MRD-αρνητικό» ορίζεται ως αποτέλεσμα κάτω από 0,0001

στ Περιλαμβάνει MRD-θετικούς ασθενείς και ασθενείς που εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου ή κατέληξαν πριν από την ολοκλήρωση της θεραπείας

ζ Ο διάμεσος χρόνος παρατήρησης για δεδομένα συνολικής επιβίωσης (OS) αντιστοιχεί σε 62,5 μήνες διάμεσο χρόνο παρατήρησης για το Στάδιο 1α και σε μέσο χρόνο παρατήρησης 59,4 μηνών για το Στάδιο 2.

Αποτελέσματα αναλύσεων υποομάδας

Τα αποτελέσματα της ανάλυσης υποομάδας της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) (δηλ. φύλο, ηλικία, στάδια κατά Binet, CrCl, βαθμολογία CIRS, β2-μικροσφαιρίνη, κατάσταση IGVH, χρωμοσωμικές ανωμαλίες, αριθμός λεμφοκυττάρων κατά την αρχική εκτίμηση) ήταν συνεπή με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στον συνολικό πληθυσμό πρόθεσης θεραπείας. Ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου ή θανάτου μειώθηκε στο σκέλος του GClb συγκριτικά με το σκέλος της RClb και το σκέλος της Clb σε όλες τις υποομάδες εκτός από την υποομάδα ασθενών με διαγραφή του 17p. Στη μικρή υποομάδα των ασθενών με διαγραφή του 17p, παρατηρήθηκε μόνο μία θετική τάση συγκριτικά με το σκέλος της Clb (HR=0,42, p=0,089). Δεν παρατηρήθηκε όφελος συγκριτικά με το σκέλος της RClb. Για τις υποομάδες, η μείωση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου ποίκιλε από 92% έως 58% για τη GClb έναντι της Clb και από 72% έναντι 29% για τη GClb έναντι της RClb.

Εικόνα 1 Καμπύλη Kaplan-Meier για την εκτιμηθείσα από τον ερευνητή PFS από το Στάδιο 1α σε ασθενείς με ΧΛΛ (Μελέτη BO21004/CLL11)

Εικόνα 2 Καμπύλη Kaplan-Meier για την OS από το Στάδιο 1α σε ασθενείς με ΧΛΛ (Μελέτη BO21004/CLL11)

Εικόνα 3 Καμπύλη Kaplan-Meier για την εκτιμηθείσα από τον ερευνητή PFS από το Στάδιο 2 σε ασθενείς με ΧΛΛ (Μελέτη BO21004/CLL11)

Εικόνα 4 Καμπύλη Kaplan-Meier για την OS από το Στάδιο 2 σε ασθενείς με ΧΛΛ (Μελέτη

BO21004/CLL11)

Ποιότητα ζωής

Στα ερωτηματολόγια QLQC30 και QLQ-CLL-16, τα οποία συμπληρώθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά σε κάποια από τις υποκλίμακες. Τα δεδομένα κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, ειδικά για το σκέλος της μονοθεραπείας με χλωραμβουκίλη, είναι περιορισμένα. Ωστόσο, έως σήμερα δεν έχουν εντοπιστεί σημαντικές διαφορές στην ποιότητα ζωής κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης.

Οι σχετιζόμενες με την υγεία εκτιμήσεις της ποιότητας ζωής, ειδικά όσον αφορά την κόπωση κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας, δεν δείχνουν στατιστικά σημαντική διαφορά, που να υποδεικνύει ότι η προσθήκη του Gazyvaro σε ένα σχήμα χλωραμβουκίλης δεν αυξάνει την εμπειρία της κόπωσης για τους ασθενείς.

Οζώδες λέμφωμα

Mη προθεραπευμένο οζώδες λέμφωμα (μελέτη BO21223/GALLIUM)

Σε μία φάσης ΙΙΙ, ανοικτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη (BO21223/GALLIUM), αξιολογήθηκαν 1.202 ασθενείς με μη προθεραπευμένo Βαθμού 1-3α προχωρημένo (σταδίου ΙΙ ογκώδης νόσος, σταδίου ΙΙΙ/IV) ΟζΛ. Οι ασθενείς με ΟζΛ Βαθμού 3β αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε Gazyvaro (n=601 ασθενείς) είτε ριτουξιμάμπη (n=601 ασθενείς) σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (βενδαμουστίνη, CHOP ή CVP), ακολουθούμενη από Gazyvaro ή συντήρηση με ριτουξιμάμπη στους ασθενείς που επιτυγχάνουν πλήρη ή μερική ανταπόκριση.

Το Gazyvaro χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση ως δόση 1.000 mg στις Ημέρες 1, 8 και 15 του Κύκλου 1, στην Ημέρα 1 των επόμενων κύκλων. Συνολικά, χορηγήθηκαν έξι κύκλοι Gazyvaro (κάθε 28 ημέρες) σε συνδυασμό με έξι κύκλους βενδαμουστίνης και συνολικά χορηγήθηκαν οκτώ κύκλοι

Gazyvaro (κάθε 21 ημέρες) σε συνδυασμό με έξι κύκλους CHOP ή οκτώ κύκλους CVP. Το Gazyvaro χορηγήθηκε πριν από τη χημειοθεραπεία. Η βενδαμουστίνη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στις Ημέρες 1 και 2 για όλους τους κύκλους θεραπείας (Κύκλοι 1-6) στα 90 mg/m²/ημέρα όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμό με Gazyvaro. Χορηγήθηκε η τυπική δόση CHOP και CVP. Μετά από τους Κύκλους 6-8, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν, έλαβαν θεραπεία συντήρησης με Gazyvaro κάθε 2 μήνες έως την εξέλιξη της νόσου ή για έως και 2 έτη.

Τα δημογραφικά δεδομένα και τα αρχικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού των ασθενών ήταν καλά ισορροπημένα ανάμεσα στα σκέλη θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 59 έτη, το 81% ήταν Καυκάσιοι, το 53% ήταν γυναίκες, το 79% είχε βαθμολογία FLIPI ≥ 2 και το 7% είχε νόσο Σταδίου ΙΙ (ογκώδη), το 35% είχε νόσο Σταδίου ΙΙΙ και το 57% είχε νόσο Σταδίου IV, το 44% είχε ογκώδη νόσο (> 7 cm), το 34% είχε τουλάχιστον ένα Β-σύμπτωμα κατά την έναρξη και το 97% είχε φυσική κατάσταση κατά ECOG 0-1 κατά την έναρξη. Το πενήντα επτά επί τοις εκατό έλαβε βενδαμουστίνη, το 33% έλαβε CHOP και το 10% έλαβε χημειοθεραπεία CVP.

Τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα για τους ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΟζΛ συνοψίζονται στον Πίνακα 14. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) εμφανίζονται στην Εικόνα 5.

Πίνακας 14 Σύνοψη αποτελεσματικότητας στους ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΟζΛ από τη μελέτη BO21223/GALLIUM

	Ριτουξιμάμπη + Χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από συντήρηση με ριτουξιμάμπηN=601	Gazyvaro + Χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από συντήρηση με Gazyvaro N=601
Πρωτεύον καταληκτικό σημείο
Εκτιμηθείσα από τον ερευνητή PFS§(PFS-INV)πρωταρχική ανάλυση
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	144 (24,0%)	101 (16,8%)
HR [95% ΔΕ]	0,66 [0,51, 0,85]
τιμή p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένος*)	0,0012
Εκτίμηση PFS στα 3 έτη [%][95% ΔΕ]	73,3[68,8, 77,2]	80,0[75,9, 83,6]
PFS-INV τελική ανάλυση§§
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	244 (40,6%)	206 (34,3%)
HR [95% ΔΕ]	0,77 [0,64, 0,93]
τιμή p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένος*)	0,0055
Εκτίμηση PFS στα 3 έτη [%][95% ΔΕ]	75,5[71,8, 78,9]	82,4[79,0, 85,3]
Εκτίμηση PFS στα 7 έτη [%][95% ΔΕ]	55,7[51,3, 59,9]	63,4[59,0, 67,4]

	Ριτουξιμάμπη + Χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από συντήρηση με ριτουξιμάμπηN=601	Gazyvaro + Χημειοθεραπεία ακολουθούμενη από συντήρηση με Gazyvaro N=601
Κύρια καταληκτικά σημεία
Εκτιμηθείσα από την IRC PFS (PFS-IRC)πρωταρχική ανάλυση
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	125 (20,8%)	93 (15,5%)
HR [95% ΔΕ]	0,71 [0,54, 0,93]
τιμή p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένος*)	0,0138
Χρόνος έως τη νέα θεραπεία για λέμφωμα#πρωταρχική ανάλυση
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	111 (18,5%)	80 (13,3%)
HR [95% ΔΕ]	0,68 [0,51, 0,91]
τιμή p (έλεγχος Log-Rank,στρωματοποιημένος*)	0,0094
Συνολική Επιβίωση# πρωταρχική ανάλυση
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	46 (7,7%)	35 (5,8%)
HR [95% ΔΕ]	0,75 [0,49, 1,17] ^¶
τιμή p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένος*)		0,21^¶
Συνολική επιβίωση, τελική ανάλυση §§Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	86 (14,3%)	76 (12,6%)
HR [95% ΔΕ]	0,86 [0,63, 1,18]
τιμή p (έλεγχος Log-Rank,στρωματοποιημένος*)		0,36
Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης** στο τέλος της εφόδου‡ (εκτίμηση INV, CT)#πρωταρχική ανάλυση
Ανταποκριθέντες (%) (CR, PR)	522 (86,9%)	532 (88,5%)
Διαφορά στο ποσοστό ανταπόκρισης(%) [95% ΔΕ]	1,7% [-2,1%, 5,5%]
τιμή p (δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel)		0,33
Πλήρης ανταπόκριση (CR)	143 (23,8%)	117 (19,5%)
Μερική ανταπόκριση (PR)	379 (63,1%)	415 (69,1%)

IRC: Ανεξάρτητη Επιτροπή Εξέτασης (Independent Review Committee), PFS: επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, HR: λόγος κινδύνου, ΔΕ: Διάστημα Εμπιστοσύνης

* Οι παράγοντες στρωματοποίησης ήταν το χημειοθεραπευτικό σχήμα, η ομάδα κινδύνου FLIPI για το οζώδες λέμφωμα, η γεωγραφική περιοχή

§ Επίπεδο σημαντικότητας σε αυτή την ενδιάμεση ανάλυση/πρωταρχική ανάλυση αποτελεσματικότητας: 0,012, καταληκτικά δεδομένα 31 Ιανουαρίου 2016, διάμεσος χρόνος παρατήρησης 34/35 μήνες

§§ Τελική ανάλυση, καταληκτικά δεδομένα 30 Ιουλίου 2021, διάμεσος χρόνος παρατήρησης 94 μήνες

¶ Τα δεδομένα δεν είναι ακόμη ώριμα. Η διάμεση τιμή δεν επετεύχθη στο χρονικό σημείο της ανάλυσης # μη ρυθμισμένα για πολλαπλότητα

**Εκτιμήθηκε σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια Cheson 2007

‡ Τέλος εφόδου = τέλος φάσης εφόδου, δεν περιλαμβάνει μονοθεραπεία συντήρησης

Εικόνα 5 Καμπύλη Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΟζΛ (Μελέτη BO21223/GALLIUM), τελική ανάλυση*

R-Chemo: Ριτουξιμάμπη συν χημειοθεραπεία, G-Chemo: Gazyvaro συν χημειοθεραπεία, HR: λόγος κινδύνου, ΔΕ: διάστημα εμπιστοσύνης

*Τελική ανάλυση, καταληκτικά δεδομένα 30 Ιουλίου 2021, διάμεσος χρόνος παρατήρησης 94 μήνες

Αποτελέσματα αναλύσεων υποομάδας

Τα αποτελέσματα των αναλύσεων υποομάδας (μη ρυθμισμένα για πολλαπλότητα) ήταν, σε γενικές γραμμές, συνεπή με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στον πληθυσμό του ΟζΛ, υποστηρίζοντας την ισχύ του συνολικού αποτελέσματος (πρωταρχική ανάλυση, καταληκτικά δεδομένα 31 Ιανουαρίου 2016). Οι υποομάδες που αξιολογήθηκαν περιελάμβαναν IPI, FLIPI, την Ογκώδη Νόσο, τα Β συμπτώματα κατά την έναρξη, το Στάδιο κατά Ann Arbor και το ECOG κατά την έναρξη. Σε ασθενείς με βαθμολογία FLIPI 0-1 (χαμηλός κίνδυνος), δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ του Gazyvaro συν χημειοθεραπεία και της ριτουξιμάμπης συν χημειοθεραπεία (Eκτιμηθείσα από τον ερευνητή PFS HR 1,17 (95% ΔΕ 0,63, 2,19, 40 συμβάντα PFS). H εν λόγω υποομάδα αποτελούσε το 21% (253/1202) του ΙΤΤ πληθυσμού με ΟζΛ και εκδήλωσε το 16,3% (40/245) των συμβάντων PFS.Επιπρόσθετα, οι διερευνητικές αναλύσεις της PFS υποομάδων στα χημειοθεραπευτικά σχήματα (βενδαμουστίνη, CHOP και CVP) ήταν συνεπείς με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στον πληθυσμό με Gazyvaro συν χημειοθεραπεία. Οι παρατηρηθέντες λόγοι κινδύνου (HR) ανά υποομάδα χημειοθεραπείας ήταν ως εξής: CHOP (n = 398): HR 0,77 (95% ΔΕ: 0,50, 1,20), CVP (n = 118):

HR 0,63 (95% ΔΕ: 0,32, 1,21), και βενδαμουστίνη (n = 686): HR 0,61 (95% ΔΕ: 0,43, 0,86).

Εκβάσεις αναφερόμενες από τον/την ασθενή

Βάσει του ερωτηματολογίου FACT-Lym που συνελέγη κατά τη διάρκεια των φάσεων της θεραπείας και της παρακολούθησης, οι ασθενείς και στα δύο σκέλη θεραπείας εμφάνισαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στα σχετιζόμενα με το λέμφωμα συμπτώματα όπως ορίζονται από την αύξηση ≥ 3 βαθμών από την αρχική εκτίμηση στην υποκλίμακα του Λεμφώματος, αύξηση ≥ 6 βαθμών από την αρχική εκτίμηση στο FACT Lym TOI και αύξηση ≥ 7 βαθμών από την αρχική εκτίμηση στη συνολική βαθμολογία FACT Lym. Οι βαθμολογίες χρησιμότητας EQ-5D ήταν παρόμοιες κατά την έναρξη, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και της παρακολούθησης. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές ανάμεσα στα σκέλη στις μετρήσεις της HRQOL ή της κατάστασης της υγείας.

Λόγω του σχεδιασμού ανοικτής επισήμανσης, οι αναφερόμενες από τον ασθενή εκβάσεις θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτού σχεδιασμού κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ (GAO4753g

/GADOLIN), αξιολογήθηκαν 396 ασθενείς με iNHL που δεν εμφάνισαν ανταπόκριση κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή σημείωσαν εξέλιξη της νόσου σε διάστημα 6 μηνών μετά από την τελευταία δόση της ριτουξιμάμπης ή του σχήματος που περιείχε ριτουξιμάμπη (συμπεριλαμβανομένης της μονοθεραπείας με ριτουξιμάμπη στο πλαίσιο της θεραπείας εφόδου ή συντήρησης). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε μονοθεραπεία με βενδαμουστίνη (Β) (n = 202) ή Gazyvaro σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη (G+B) (n = 194) για 6 κύκλους, διάρκειας 28 ημερών ο καθένας. Οι ασθενείς στο σκέλος G+B που δεν εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου (δηλ. οι ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση (CR), μερική ανταπόκριση (PR) ή σταθερή νόσο (SD)) στο τέλος της θεραπείας εφόδου συνέχισαν να λαμβάνουν συντήρηση με Gazyvaro μία φορά κάθε δύο μήνες για 2 έτη ή έως την εξέλιξη της νόσου (ανάλογα με το ποιο θα συνέβαινε πρώτο). Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν ανάλογα με την περιοχή, τον υποτύπο iNHL (οζώδες έναντι μη οζώδους), τον ανθεκτικό στη ριτουξιμάμπη τύπο (εάν είναι ανθεκτικός στην προηγούμενη μονοθεραπεία με ριτουξιμάμπη ή στη ριτουξιμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία) και τον αριθμό των προηγούμενων θεραπειών (≤ 2 έναντι > 2).

Τα δημογραφικά δεδομένα και τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισοσκελισμένα μεταξύ των σκελών θεραπείας (διάμεση ηλικία 63 έτη, οι ασθενείς ήταν στην πλειοψηφία τους Καυκάσιοι [88%] και άρρενες [58%]). Η πλειοψηφία των ασθενών είχε οζώδες λέμφωμα (81%). Ο διάμεσος χρόνος από την αρχική διάγνωση ήταν 3 έτη και ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 2 (εύρος 1 έως 10). Το 44% των ασθενών είχε λάβει 1 προηγούμενη θεραπεία και το 34% των ασθενών είχε λάβει 2 προηγούμενες θεραπείες.

Το Gazyvaro χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση ως δόση 1.000 mg στις Ημέρες 1, 8 και 15 του Κύκλου 1, στην Ημέρα 1 των Κύκλων 2-6, και σε ασθενείς που δεν σημείωσαν εξέλιξη της νόσου, μία φορά κάθε δύο μήνες για 2 έτη ή έως την εξέλιξη της νόσου (ανάλογα με το ποιο θα συμβεί πρώτο). Η βενδαμουστίνη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως στις Ημέρες 1 και 2 για όλους τους κύκλους θεραπείας (Κύκλοι 1-6) στα 90 mg/m²/ημέρα όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμό με Gazyvaro ή στα 120 mg/m²/ημέρα όταν χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία. Στους ασθενείς υπό θεραπεία με G+ B, το 79,4% έλαβε και τους έξι κύκλους θεραπείας συγκριτικά με το 66,7% των ασθενών στο σκέλος Β.

Η κύρια ανάλυση με βάση την εκτίμηση της Aνεξάρτητης Επιτροπής Εξέτασης (IRC) επέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση 45% στον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου, στους ασθενείς με iNHL που λαμβάνουν G+B ακολουθούμενο από συντήρηση με Gazyvaro, συγκριτικά με τους ασθενείς που λαμβάνουν μονοθεραπεία με βενδαμουστίνη. Η μείωση στον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου που παρατηρήθηκε στον πληθυσμό με iNHL, καθορίζεται από την υποομάδα των ασθενών με ΟζΛ.

Η πλειοψηφία των ασθενών στη μελέτη GAO4753g είχε ΟζΛ (81,1%). Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από την κύρια ανάλυση στον πληθυσμό του ΟζΛ εμφανίζονται στον Πίνακα 15 και στις Εικόνες 6 και 8. Το 11,6% των ασθενών είχε λέμφωμα οριακής ζώνης (MZL) και το 7,1% είχε μικρολεμφοκυτταρικό λέμφωμα (SLL). Στον πληθυσμό με μη ΟζΛ, ο HR για την PFS σύμφωνα με την εκτίμηση της IRC ήταν 0,94 [95% CI: 0,49, 1,90]. Δεν ήταν δυνατή η εξαγωγή οριστικών συμπερασμάτων σχετικά με την αποτελεσματικότητα στους MZL και SLL υποπληθυσμούς.

Στην τελική ανάλυση, ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 45,9 μήνες (εύρος: 0-100,9 μήνες) για τους ασθενείς με ΟζΛ στο σκέλος Β και 57,3 μήνες (εύρος: 0,4-97,6 μήνες) για τους ασθενείς στο σκέλος G + B, αντιπροσωπεύοντας επιπλέον 25,6 μήνες και 35,2 μήνες διάμεσης παρακολούθησης στα σκέλη Β και G + Β, αντίστοιχα, από την κύρια ανάλυση. Μόνο τα καταληκτικά σημεία που αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή (INV) αναφέρθηκαν στην τελική ανάλυση, καθώς οι αξιολογήσεις της IRC δε συνεχίστηκαν. Συνολικά, τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή ήταν συνεπή με ό,τι παρατηρήθηκε στην κύρια ανάλυση. Η συνολική επιβίωση (OS) σε

ασθενείς με ΟζΛ ήταν σταθερή με μεγαλύτερη παρακολούθηση (βλ. Εικόνα 7)˙ ο HR για τον κίνδυνο θανάτου ήταν 0,71 (95% CI: 0,51, 0,98).

Πίνακας 15 Σύνοψη κύριας ανάλυσης αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με ΟζΛ^# από τη μελέτη

GAO4753g/GADOLIN

	ΒενδαμουστίνηN=166	Gazyvaro + Βενδαμουστίνη ακολουθούμενο από συντήρηση με GazyvaroN = 155
	Διάμεσος χρόνος παρατήρησης:20 μήνες	Διάμεσος χρόνος παρατήρησης:22 μήνες
Κύριο καταληκτικό σημείο στον πληθυσμό ΟζΛ
PFS σύμφωνα με την εκτίμηση της IRC (PFS-IRC)
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	90 (54,2%)	54 (34,8%)
Διάμεσος χρόνος έως το συμβάν (μήνες, 95% ΔΕ)	13,8 (11,4, 16,2)	NR (22,5,-)
HR (95% ΔΕ)	0,48 (0,34, 0,68)
τιμή-p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένος*)	< 0,0001
Δευτερεύοντα Καταληκτικά σημεία
PFS σύμφωνα με την εκτίμηση του Ερευνητή (PFS-INV)
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	102 (61,4%)	62 (40,0%)
Διάμεσος χρόνος έως το συμβάν (μήνες, 95% ΔΕ)	13,7 (11,0, 15,5)	29,2 (17,5,-)
HR (95% ΔΕ)	0,48 (0,35, 0,67)
τιμή-p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένος*)	< 0,0001
Βέλτιστη Συνολική Ανταπόκριση (BOR) (εκτίμησηIRC)§
Αριθμός ασθενών που συμπεριλήφθηκε στην ανάλυση	161	153
Ανταποκριθέντες (%) (CR/PR)	124 (77,0%)	122 (79,7%)
Διαφορά στο ποσοστό ανταπόκρισης (95% ΔΕ)	2,72 (-6,74, 12,18)
τιμή-p (δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel)	0,6142
Πλήρως Ανταποκριθέντες (%)	31 (19,3%)	24 (15,7%)
Μερικώς Ανταποκριθέντες (%)	93 (57,8%)	98 (64,1%)
Σταθερή Νόσος (%)	18 (11,2%)	13 (8,5%)
Διάρκεια Ανταπόκρισης (DOR) (εκτίμηση IRC)
Αριθμός ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση	127	122
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	74 (58,3%)	36 (29,5%)
Διάμεση διάρκεια (σε μήνες) της Διάρκειας Ανταπόκρισης (95% ΔΕ)	11,9 (8,8, 13,6)	NR (25,4,-)
HR (95% ΔΕ)	0,36 (0,24, 0,54)

	ΒενδαμουστίνηN=166	Gazyvaro + Βενδαμουστίνη ακολουθούμενο από συντήρηση με GazyvaroN = 155
	Διάμεσος χρόνος παρατήρησης:20 μήνες	Διάμεσος χρόνος παρατήρησης:22 μήνες
Συνολική Επιβίωση (δεν είναι ακόμα ώριμη)
Αριθμός (%) ασθενών με συμβάν	36 (21,7%)	25 (16,1%)
Διάμεσος χρόνος έως το συμβάν (μήνες)	NR	NR
HR (95% ΔΕ)	0,71 (0,43, 1,19)
τιμή-p (έλεγχος Log-Rank, στρωματοποιημένος*)	0,1976

IRC: Ανεξάρτητη Επιτροπή Εξέτασης, PFS: επιβίωση χωρίς εξέλιξη, HR: Λόγος Κινδύνου, ΔΕ: Διάστημα Εμπιστοσύνης, NR = Δεν επιτεύχθηκε

# Ασθενείς με ΟζΛ που δεν ανταποκρίθηκαν ή εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή για έως και 6 μήνες μετά από θεραπεία με ριτουξιμάμπη ή σχήμα που περιέχει ριτουξιμάμπη

*Οι παράγοντες διαστρωμάτωσης για την ανάλυση ήταν ο ανθεκτικός τύπος (μονοθεραπεία με ριτουξιμάμπη έναντι ριτουξιμάμπης + χημειοθεραπεία) και οι προηγούμενες θεραπείες (≤ 2 έναντι > 2). Ο οζώδης έναντι μη οζώδους ήταν επίσης παράγοντας διαστρωμάτωσης για τη μελέτη, αλλά δεν είχε εφαρμογή στην ανάλυση υποομάδας των ασθενών με ΟζΛ.

§ Βέλτιστη ανταπόκριση σε διάστημα 12 μηνών από την έναρξη της θεραπείας

Εικόνα 6 Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS σύμφωνα με την εκτίμηση IRC σε ασθενείς με ΟζΛ^# (Μελέτη GAO4753g/GADOLIN)

Εικόνα 7 Καμπύλη Kaplan-Meier της Συνολικής Επιβίωσης OS σε ασθενείς με ΟζΛ κατά την Τελική Ανάλυση (Μελέτη GAO4753g/GADOLIN)

Αποτελέσματα των αναλύσεων υποομάδας

Τα αποτελέσματα των αναλύσεων υποομάδας ήταν σε γενικές γραμμές συνεπή με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στον πληθυσμό με ΟζΛ, υποστηρίζοντας την ισχύ του συνολικού αποτελέσματος.

Εικόνα 8 PFS σύμφωνα με την εκτίμηση IRC ανά υποομάδα ασθενών με ΟζΛ*^# (Μελέτη

GAO4753g/GADOLIN)

*οι προκαθορισμένες αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ΙΤΤ) επαναλήφθηκαν στον πληθυσμό με ΟζΛ. Η ανάλυση της διπλά ανθεκτικής (δηλ. μη ανταπόκριση ή εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή εντός 6 μηνών από την τελευταία δόση σχήματος που βασίζεται σε αλκυλιωτικό παράγοντα) κατάστασης ήταν διερευνητική.

Μελέτη Έγχυσης Σύντομης Διάρκειας MO40597 (GAZELLE)

Η ασφάλεια της έγχυσης σύντομης διάρκειας (περίπου 90 λεπτά) ομπινουτουζουμάμπης που χορηγήθηκε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία CHOP, CVP ή βενδαμουστίνη αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης, μελέτη μονού σκέλους σε 113 ασθενείς με μη προθεραπευμένο προχωρημένο οζώδες λέμφωμα (Μελέτη MO40597/GAZELLE).

Οι ασθενείς έλαβαν τον πρώτο κύκλο ομπινουτουζουμάμπης με τον τυπικό ρυθμό έγχυσης την Ημέρα 1, 8 και 15 του Κύκλου 1. Οι ασθενείς που δεν εμφάνισαν καμία IRR Βαθμού ≥ 3 κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου έλαβαν έγχυση σύντομης διάρκειας από τον Κύκλο 2 και μετά.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν IRR Βαθμού ≥ 3 που σχετίζεται με την έγχυση σύντομης διάρκειας κατά τη διάρκεια του Κύκλου 2, μεταξύ εκείνων που είχαν λάβει προηγουμένως 3 χορηγήσεις ομπινουτουζουμάμπης με τον τυπικό ρυθμό έγχυσης κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1 χωρίς να έχουν εμφανίσει IRR Βαθμού ≥ 3.

Δεν παρατηρήθηκαν IRRs Βαθμού ≥3 μεταξύ ασθενών που έλαβαν έγχυση σύντομης διάρκειας στον Κύκλο 2. Μετά τον Κύκλο 2 μόνο ένας ασθενής εμφάνισε IRR Βαθμού 3 (υπέρταση στον Κύκλο 5). Βλέπε παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες Ενέργειες.

Εκβάσεις αναφερόμενες από τον ασθενή

Λόγω του σχεδιασμού ανοικτής επισήμανσης, οι αναφερόμενες από τον ασθενή εκβάσεις θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Βάσει του ερωτηματολογίου FACT-Lym και της κλίμακας δείκτη EQ-5D που συγκεντρώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας και κατά τη διάρκεια των περιόδων παρακολούθησης, η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής ήταν γενικά διατηρημένη στη βασική

μελέτη χωρίς ουσιώδη διαφορά ανάμεσα στα σκέλη. Ωστόσο, στους ασθενείς με ΟζΛ η προσθήκη του Gazyvaro στη βενδαμουστίνη καθυστέρησε τον χρόνο έως την επιδείνωση της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής όπως μετρήθηκε από τη βαθμολογία FACT-Lym TOI κατά 2,2 μήνες (διάμεση διάρκεια 5,6 έναντι 7,8 μηνών για Β και G+B αντίστοιχα HR = 0,83, 95% ΔΕ: 0,60, 1,13).

Νεφρίτιδα λύκου

Μια Φάσης III, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρική μελέτη (CA41705/REGENCY) διεξήχθη σε ασθενείς με νεφρίτιδα λύκου Τάξης III ή IV κατά ISN/RPS 2003, με ή χωρίς ταυτόχρονη παρουσία Τάξης V, οι οποίοι λάμβαναν την καθιερωμένη θεραπεία που περιλάμβανε μυκοφαινολική μοφετίλ (MMF) και κορτικοστεροειδή.

Οι ασθενείς παρουσίαζαν ενεργή ή ενεργή/χρόνια νεφρίτιδα λύκου (ΝΛ) Τάξης III ή IV κατά ISN/RPS 2003, με ή χωρίς ταυτόχρονη παρουσία πολλαπλασιαστικής ΝΛ Τάξης V, όπως διαπιστώθηκε με βιοψία νεφρού, θετικά αντιπυρηνικά αντισώματα (ANA) επί του παρόντος ή κατά το παρελθόν, λόγο πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων (UPCR) ≥ 1 g/g, και είχαν λάβει τουλάχιστον μία δόση θεραπείας με κατά ώσεις χορήγηση ΕΦ μεθυλπρεδνιζολόνης (≥ 250 mg) ή ισοδύναμη θεραπεία για τη ΝΛ κατά τους 6 μήνες πριν από τη διαλογή στη μελέτη ή κατά τη διάρκεια της διαλογής.

Ασθενείς με eGFR <30 mL/min/1,73 m² ή που χρειάζονταν αιμοκάθαρση ή μεταμόσχευση, με σκλήρυνση σε > 50% των σπειραμάτων στη βιοψία νεφρού, παρουσία ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας, ενδείξεις ενεργού λοίμωξης, λήψη θεραπείας με αντι-CD20 < 9 μήνες πριν ή κατά τη διάρκεια της διαλογής, ή λήψη κυκλοφωσφαμίδης, τακρόλιμους, κυκλοσπορίνης ή βοκλοσπορίνης εντός 2 μηνών πριν ή κατά τη διάρκεια της διαλογής αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Συνολικά 271 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν Gazyvaro 1.000 mg ή εικονικό φάρμακο ενδοφλεβίως, σε συνδυασμό με MMF 2-2,5 g/ημέρα και σταδιακή μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών, και αξιολογήθηκαν για διάστημα 76 εβδομάδων. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη Gazyvaro, τυχαιοποιήθηκαν περαιτέρω σε αναλογία 1:1 στη λήψη είτε Gazyvaro 1.000 mg ΕΦ την Ημέρα 1, τις Εβδομάδες 2, 24, 26, 50 και 52 (Σκέλος 1) είτε Gazyvaro

1.000 mg ΕΦ την Ημέρα 1, τις Εβδομάδες 2, 24, 26 και 52 (Σκέλος 2). Το σύνολο των δεδομένων αποτελεσματικότητας του Gazyvaro, συνδυάζοντας και τα δύο σκέλη θεραπείας, παρουσιάζονται στον Πίνακα 16.

Όλοι οι ασθενείς έλαβαν από του στόματος πρεδνιζόνη 0,5 mg/kg/ημέρα (μέγιστη δόση 60 mg/ημέρα) και παρέμειναν σε αυτή τη δόση έως την Εβδομάδα 2. Ξεκινώντας από την Ημέρα 15, η δόση της πρεδνιζόνης μειώθηκε σταδιακά με στόχο τη δόση των 5 mg/ημέρα έως την Εβδομάδα 24. Από την Εβδομάδα 24 έως την Εβδομάδα 80, η πρεδνιζόνη διατηρήθηκε σε χαμηλή δόση (5 mg/ημέρα).

Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 31 έτη, το 84,5% ήταν γυναίκες, το 57,6% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατινικής καταγωγής, το 47,6% ήταν Λευκοί και το 14,8% ήταν Μαύροι ή Αφροαμερικανοί. Η κατανομή ανά τάξη βιοψίας νεφρού ήταν 39,5% της Τάξης III, 60,5% της Τάξης IV και 31,4% με ταυτόχρονη Τάξη V. Η μέση (SD) eGFR κατά την έναρξη ήταν 102,3 (±30,8) mL/min/1,73 m². Η μέση (SD) UPCR κατά την έναρξη ήταν 3,34 (±2,87) mg/mg, με το 42,2% των ασθενών να παρουσιάζουν UPCR ≥ 3 mg/mg κατά την έναρξη. Κατά την έναρξη, το 17% των ασθενών είχε ήπια (eGFR 60 - <90 mL/min/1,73m²) και το 11,4% είχε μέτρια (eGFR 30 - <60 mL/min/1,73m²) νεφρική δυσλειτουργία.

Το πρωτεύον μέτρο της έκβασης ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν πλήρη νεφρική ανταπόκριση (CRR) την Εβδομάδα 76, η οποία οριζόταν ως η επίτευξη όλων των ακόλουθων κριτηρίων: UPCR < 0,5 g/g, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) ≥ 85% της τιμής έναρξης, όπως υπολογίζεται με τη χρήση της εξίσωσης της Συνεργασίας για την επιδημιολογία της χρόνιας νεφρικής νόσου (CKD-EPI) του 2009 χωρίς εμφάνιση των ακόλουθων παρεμβαλλόμενων συμβάντων: θεραπεία διάσωσης, αποτυχία θεραπείας, θάνατος ή πρόωρη απόσυρση από τη μελέτη.

Τα βασικά δευτερεύοντα μέτρα της έκβασης περιλάμβαναν: το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν πλήρη νεφρική ανταπόκριση (CRR) με επιτυχή σταδιακή μείωση της πρεδνιζόνης την Εβδομάδα 76,

το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση της πρωτεϊνουρίας την Εβδομάδα 76 και το ποσοστό των ασθενών που απεβίωσαν ή παρουσίασαν σχετιζόμενα με τους νεφρούς συμβάντα έως την Εβδομάδα 76.

Αποτελέσματα

Το ποσοστό των ασθενών με νεφρίτιδα λύκου που πέτυχαν πλήρη νεφρική ανταπόκριση (CRR) την Εβδομάδα 76 ήταν σημαντικά υψηλότερο (46,4%) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Gazyvaro σε συνδυασμό με την καθιερωμένη θεραπεία, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και καθιερωμένη θεραπεία (33,1%). Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 16.

Πίνακας 16 Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ενήλικες με νεφρίτιδα λύκου

(REGENCY/CA41705)

	Εικονικό φάρμακο + καθιερωμένη θεραπεία^(N=136)	Gazyvaro + καθιερωμένη θεραπεία ^(N=135)
Πρωτεύον καταληκτικό σημείο
CRR την Εβδομάδα 76 (%)	33,1,	46,4,
Θεραπευτική διαφορά (95% CI)	13,40 (1,95, 24,84)
τιμή p	0,0232
Συνιστώσες της CRR:
UPCR < 0,5	49 (36,0%)	64 (47,4%)
eGFR ≥ 85% της αρχικής τιμής	103 (75,7%)	113 (83,7%)
Καμία εμφάνιση παρεμβαλλόμενων συμβάντων	102 (75,0%)	120 (88,9%)
Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία
CRR με επιτυχή σταδιακή μείωση πρεδνιζόνης την Εβδομάδα 76 (%)*	30,9,	42,7,
Θεραπευτική διαφορά (95% CI)	11,88 (0,57, 23,18)
τιμή p	0,0421
Ανταπόκριση της πρωτεϊνουρίας την Εβδομάδα 76 (%)#	41,9,	55,5,
Θεραπευτική διαφορά (95% CI)	13,68 (2,01, 25,36)
τιμή p	0,0227

CRR: πλήρης νεφρική ανταπόκριση, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, UPCR: λόγος πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων, eGFR:

εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης

^μυκοφαινολάτη μοφετίλη (MMF) και κορτικοστεροειδή

*CRR την Εβδομάδα 76 χωρίς σταδιακή μείωση κορτικοστεροειδών > 7,5 mg/ημέρα ή ισοδύναμο από την Εβδομάδα 64 έως την Εβδομάδα 76

#UPCR < 0,8 g/g την Εβδομάδα 76 και χωρίς εμφάνιση των ακόλουθων παρεμβαλλόμενων συμβάντων: θεραπεία διάσωσης,

αποτυχία θεραπείας, θάνατος ή πρόωρη απόσυρση από τη μελέτη

Ανοσογονικότητα

Τα αποτελέσματα της δοκιμασίας ανοσογονικότητας εξαρτώνται σημαντικά από διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της ευαισθησίας και της εξειδίκευσης της δοκιμασίας, της μεθοδολογίας της δοκιμασίας, της ισχύος της δοκιμασίας έναντι της ποσότητας του Gazyvaro/αντισώματος στην κυκλοφορία, του χειρισμού του δείγματος, του χρόνου συλλογής του δείγματος, των συγχορηγούμενων φαρμάκων και της υποκείμενης νόσου. Γι' αυτούς τους λόγους, η σύγκριση της επίπτωσης των αντισωμάτων έναντι του Gazyvaro με την επίπτωση των αντισωμάτων έναντι άλλων προϊόντων μπορεί να είναι παραπλανητική.

Οι ασθενείς στη βασική μελέτη της ΧΛΛ BO21004/CLL11 εξετάστηκαν σε πολλά χρονικά σημεία για αντιθεραπευτικά αντισώματα (ΑΤΑ) εναντίον του Gazyvaro. Στους ασθενείς υπό θεραπεία με Gazyvaro, 8 από τους 140 ασθενείς στην τυχαιοποιημένη φάση και 2 από τους 6 ασθενείς στη φάση του προκαταρκτικού ελέγχου εξετάστηκαν και βρέθηκαν θετικοί για ΑΤΑ στους 12 μήνες της παρακολούθησης. Από αυτούς τους ασθενείς, κανένας δεν εμφάνισε αναφυλακτικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας, οι οποίες θεωρήθηκαν ως σχετιζόμενες με ΑΤΑ, ούτε επηρεάστηκε η κλινική τους ανταπόκριση.

Δεν παρατηρήθηκαν HAHA (Human Anti-Human Antibody) μετά την έναρξη, σε ασθενείς με iNHL που έλαβαν αγωγή στη μελέτη GAO4753g/GADOLIN. Στη μελέτη BO21223/GALLIUM, 1/565 ασθενής (0,2% των ασθενών με αξιολόγηση μετά την έναρξη) ανέπτυξε HAHA κατά την ολοκλήρωση της εφόδου. Παρότι η κλινική σημαντικότητα των HAHA δεν είναι γνωστή, δεν μπορεί να αποκλειστεί μία ενδεχόμενη συσχέτιση μεταξύ των HAHA και της κλινικής πορείας.

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Gazyvaro στις μελέτες για τη ΝΛ, συνολικά 12 από τους 200 ασθενείς (6%) είχαν τουλάχιστον ένα θετικό δείγμα για ADA καταγεγραμμένο οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια των μελετών. Έξι (3%) ασθενείς είχαν δείγματα θετικά για ADA κατά την έναρξη. Δύο από τους 6 ασθενείς που ήταν θετικοί για ADA κατά την έναρξη παρέμειναν θετικοί για ADA καθ’ όλη τη διάρκεια των μελετών, 1 είχε ένα μόνο δείγμα θετικό για ADA μετά την έναρξη, και στους υπόλοιπους 3 ασθενείς όλα τα δείγματα μετά την έναρξη ήταν αρνητικά για ADA. Έξι (3%) ασθενείς με δείγμα αρνητικό για ADA κατά την έναρξη εμφάνισαν θετικό τίτλο για ADA μετά την έναρξη της θεραπείας (επαγόμενα από τη θεραπεία ADA).

Κανένας από τους 12 ασθενείς με θετικούς τίτλους για ADA οποιαδήποτε στιγμή κατά την περίοδο της θεραπείας δεν παρουσίασε σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (IRR) ή αντίδραση αναφυλαξίας/υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Gazyvaro σε όλα τα υποσύνολα παιδιατρικού πληθυσμού στη ΧΛΛ και στο ΟζΛ (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες για παιδιατρική χρήση).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Gazyvaro σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο συμπεριλαμβανομένης της νεφρίτιδας λύκου (ΝΛ) (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Αναπτύχθηκε ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής (ΦΚ) πληθυσμού για την ανάλυση των φαρμακοκινητικών δεδομένων σε 469 ασθενείς με iNHL, 342 ασθενείς με ΧΛΛ και 130 ασθενείς με διάχυτο από μεγάλα Β-κύτταρα λέμφωμα (DLBCL) από μελέτες Φάσης Ι, Φάσης ΙΙ και Φάσης ΙΙΙ που έλαβαν ομπινουτουζουμάμπη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.

Αναπτύχθηκε ένα μοντέλο φαρμακοκινητικής (ΦΚ) πληθυσμού για την ανάλυση των φαρμακοκινητικών δεδομένων σε 196 ασθενείς με ΝΛ από μελέτες Φάσης II και Φάσης III που έλαβαν θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη.

Απορρόφηση

Η ομπινουτουζουμάμπη χορηγείται ενδοφλεβίως, επομένως, η απορρόφηση δεν έχει εφαρμογή. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με άλλες οδούς χορήγησης. Από το μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού, μετά από την έγχυση στον Κύκλο 6 Ημέρα 1 σε ασθενείς με ΧΛΛ, η εκτιμηθείσα διάμεση τιμή της Cmax ήταν 465,7 μg/mL και η τιμή της AUC(τ) ήταν 8.961 μg•d/mL και σε ασθενείς με iNHL η εκτιμώμενη διάμεση τιμή της Cmax ήταν 539,3 μg/mL και της AUC(τ) ήταν 10.956 μg•ημέρα/mL. Βάσει του μοντέλου φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με ΝΛ, η εκτιμώμενη διάμεση μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) σε σταθερή κατάσταση ήταν 468 µg/mL και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) σε σταθερή κατάσταση ήταν 8.740 μg•d/mL.

Κατανομή

Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος (2,98 L σε ασθενείς με ΧΛΛ, 2,97 L σε ασθενείς με iNHL και 2,22 L σε ασθενείς με ΝΛ) προσεγγίζει τον όγκο του ορού, γεγονός που υποδεικνύει ότι η κατανομή γενικά περιορίζεται στο πλάσμα και το μεσοκυττάριο υγρό.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της ομπινουτουζουμάμπης δεν έχει μελετηθεί άμεσα. Τα αντισώματα καθαίρονται κυρίως μέσω του καταβολισμού.

Αποβολή

Η κάθαρση της ομπινουτουζουμάμπης ήταν περίπου 0,11 L/ημέρα στους ασθενείς με ΧΛΛ και 0,08 L/ημέρα στους ασθενείς με iNHL με διάμεσο χρόνο αποβολής t½ 26,4 ημερών στους ασθενείς με ΧΛΛ και 36,8 ημέρες στους ασθενείς με iNHL. Η αποβολή της ομπινουτουζουμάμπης συνίσταται σε δύο παράλληλα μονοπάτια περιγραφής της κάθαρσης, ένα γραμμικό μονοπάτι κάθαρσης και ένα μη γραμμικό μονοπάτι κάθαρσης, το οποίο μεταβάλλεται συναρτήσει του χρόνου. Κατά τη διάρκεια της αρχικής θεραπείας, το μη γραμμικό μονοπάτι κάθαρσης με διακύμανση ως προς το χρόνο επικρατεί και συνιστά κατά συνέπεια μείζον μονοπάτι κάθαρσης. Με τη συνέχιση της θεραπείας, ο αντίκτυπος του συγκεκριμένου μονοπατιού μειώνεται και το γραμμικό μονοπάτι της κάθαρσης επανακτά την κυρίαρχη θέση του. Αυτό είναι ενδεικτικό της διαμεσολαβούμενης από τον στόχο διάθεσης του φαρμάκου (Target Mediated Drug Disposition, TMDD), όπου η αρχική αφθονία των CD20 κυττάρων προκαλεί την ταχεία απομάκρυνση της ομπινουτουζουμάμπης από την κυκλοφορία. Ωστόσο, όταν η πλειονότητα των CD20 κυττάρων προσδεθεί με την ομπινουτουζουμάμπη, ο αντίκτυπος της διαμεσολαβούμενης από τον στόχο διάθεσης του φαρμάκου (TMDD) στη φαρμακοκινητική ελαχιστοποιείται.

Σε ασθενείς με ΝΛ, η κάθαρση της ομπινουτουζουμάμπης σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου 0,13 L/ημέρα με διάμεσο χρόνο αποβολής t1/2 22,4 ημερών. Η αποβολή της ομπινουτουζουμάμπης συνίσταται σε δύο παράλληλα μονοπάτια περιγραφής της κάθαρσης, ένα γραμμικό μονοπάτι κάθαρσης και ένα μη γραμμικό μονοπάτι κάθαρσης, το οποίο μεταβάλλεται συναρτήσει του χρόνου. Η χρονικά μεταβαλλόμενη κάθαρση μειώνεται με τον χρόνο βάσει ενός εκθετικού συντελεστή αποδόμησης, που πιθανώς σχετίζεται με τη μείωση του στόχου CD20 και τη βελτίωση της πρωτεϊνουρίας με την πάροδο του χρόνου, και ενός ανεξάρτητου από τον χρόνο συντελεστή που σχετίζεται με τις ενδογενείς καταβολικές διεργασίες της IgG.

Φαρμακοκινητική/ές/φαρμακοδυναμική/ές σχέση/εις

Στην ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού διαπιστώθηκε ότι το φύλο συνιστά συμμεταβλητή, η οποία εξηγεί ορισμένη από την ποικιλομορφία που παρατηρείται στον ίδιο τον ασθενή, με κατά 22% μεγαλύτερη κάθαρση σταθερής κατάστασης (CLss) και κατά 19% μεγαλύτερο όγκο κατανομής (V) στους άνδρες. Ωστόσο, τα αποτελέσματα από την ανάλυση πληθυσμού έχουν δείξει ότι οι διαφορές στην έκθεση δεν είναι σημαντικές (με εκτιμηθείσα διάμεση AUC και Cmax στους ασθενείς με ΧΛΛ της τάξεως των 11.282 µg•d/mL και 578,9 µg/ml στις γυναίκες και 8.451 µg•d/mL και 432,5 µg/mL στους άνδρες αντίστοιχα στον Κύκλο 6 και με AUC και Cmax στο iNHL της τάξεως των 13.172 µg•d/mL και 635,7 µg/mL στις γυναίκες και των 9769 µg•d/mL και 481,3 µg/mL στους άνδρες, αντίστοιχα), υποδεικνύοντας ότι δεν υπάρχει ανάγκη προσαρμογής της δόσης βάσει του φύλου.

Ηλικιωμένοι

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία και οζώδες λέμφωμα

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού της ομπινουτουζουμάμπης έδειξε ότι η ηλικία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ομπινουτουζουμάμπης. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά

στη φαρμακοκινητική της ομπινουτουζουμάμπης μεταξύ των ασθενών ηλικίας < 65 ετών (n=375), των ασθενών ηλικίας 65-75 ετών (n=265) και των ασθενών ηλικίας >75 ετών (n=171).

Νεφρίτιδα λύκου

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής της ομπινουτουζουμάμπης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής της ομπινουτουζουμάμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Νεφρική δυσλειτουργία

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία και οζώδες λέμφωμα

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού της ομπινουτουζουμάμπης έδειξε ότι η κάθαρση κρεατινίνης δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της ομπινουτουζουμάμπης. Η φαρμακοκινητική της ομπινουτουζουμάμπης σε ασθενείς με ήπια κάθαρση κρεατινίνης (CrCl50-89 mL/λεπτό, n=464) ή μέτρια (CrCl 30 έως 49 mL/λεπτό, n=106) νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl ≥90 mL/λεπτό, n=383). Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 15-29 mL/λεπτό) είναι περιορισμένα (n=8), επομένως, δεν μπορούν να δοθούν συστάσεις για τη δόση.

Νεφρίτιδα λύκου

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού (n = 196) της ομπινουτουζουμάμπης έδειξε ότι η κάθαρση κρεατινίνης δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική σε ασθενείς με ΝΛ. Η φαρμακοκινητική της ομπινουτουζουμάμπης σε ασθενείς με ήπια (CrCl 60 - <90 mL/min, n=45) ή μέτρια (CrCl 30 - <60 mL/min, n=17) νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόμοια με αυτή σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχει πραγματοποιηθεί επίσημη φαρμακοκινητική μελέτη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - GAZYVARO 1000MG/40ML

Κατάλογος εκδόχων

Ιστιδίνη

Ιστιδίνη υδροχλωρική μονοϋδρική Τρεαλόζη διυδρική

Πολοξαμερές 188 Ύδωρ για ενέσιμα

Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

3 χρόνια.

Μετά από την αραίωση

Μετά από την αραίωση, η χημική και φυσική σταθερότητα έχουν καταδειχθεί σε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) σε συγκεντρώσεις 0,4 mg/mL έως 20 mg/mL για 72 ώρες στους 2°C έως 8°C, ακολουθούμενες από 48 ώρες (συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης) στους

≤30°C.

Από μικροβιολογικής απόψεως, το παρασκευασθέν διάλυμα προς έγχυση θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, η ευθύνη για το χρόνο και τις συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση ανήκει στο χρήστη και, κανονικά, ο χρόνος δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες στους 2° C έως 8°C, εκτός εάν η αραίωση έχει γίνει σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C-8°C). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

40 mL πυκνού διαλύματος σε φιαλίδιο (διαυγές, Τύπου Ι γυάλινο) των 50 mL με πώμα (ελαστικού βουτυλίου). Μέγεθος συσκευασίας του 1 φιαλιδίου.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Οδηγίες για την αραίωση

Το Gazyvaro θα πρέπει να προετοιμάζεται από επαγγελματία του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης με χρήση άσηπτης τεχνικής. Μην ανακινείτε το φιαλίδιο. Χρησιμοποιήστε μια αποστειρωμένη βελόνα και σύριγγα για να προετοιμάσετε το Gazyvaro.

Για τους κύκλους 2 – 6 στη ΧΛΛ, για όλους τους κύκλους στο ΟζΛ και για όλη τη διάρκεια της θεραπείας στη ΝΛ

Αναρροφήστε 40 mL πυκνού διαλύματος Gazyvaro από το φιαλίδιο και αραιώστε σε σάκους έγχυσης από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) ή πολυολεφίνη χωρίς PVC, οι οποίοι περιέχουν ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%).

Μόνο ΧΛΛ - Κύκλος 1

Για να διασφαλιστεί η διαφοροποίηση των δύο σάκων έγχυσης για την αρχική δόση των 1.000 mg, συνιστάται η χρήση σάκων διαφορετικού μεγέθους ώστε να διακρίνεται η δόση των 100 mg για τον Κύκλο 1 Ημέρα 1 και η δόση των 900 mg για τον Κύκλο 1 Ημέρα 1 (συνέχεια) ή για την Ημέρα 2. Για να προετοιμάσετε τους 2 σάκους έγχυσης, αναρροφήστε 40 mL πυκνού διαλύματος από το φιαλίδιο και αραιώστε 4 mL σε σάκο έγχυσης από PVC ή πολυολεφίνη χωρίς PVC των 100 mL και τα υπόλοιπα 36 mL σε σάκο έγχυσης των 250 mL από PVC ή πολυολεφίνη χωρίς PVC, ο οποίος περιέχει ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%). Επισημάνετε ευκρινώς με κατάλληλη ετικέτα τον κάθε σάκο έγχυσης. Για τις συνθήκες φύλαξης των σάκων έγχυσης, ανατρέξτε στην παράγραφο 6.3.

Πίνακας 17 Αραίωση του Gazyvaro (μόνο ΧΛΛ)

Ημέρα θεραπείας	Δόση Gazyvaro προς χορήγηση	Απαιτούμενη ποσότητα πυκνού διαλύματος Gazyvaro	Μέγεθος σάκου έγχυσης από PVC ή πολυολεφίνη χωρίςPVC
Κύκλος 1 Ημέρα 1	100 mg	4 mL	100 mL
Κύκλος 1 Ημέρα 1(συνέχεια) ή Ημέρα 2	900 mg	36 mL	250 mL
Κύκλος 1 Ημέρα 8 καιέπειτα	1.000 mg	40 mL	250 mL

Μην χρησιμοποιείτε άλλους διαλύτες, όπως είναι το διάλυμα γλυκόζης (5%) (βλ. παράγραφο 6.2).

Ο σάκος θα πρέπει να αναστραφεί απαλά για να αναμειχθεί το διάλυμα προκειμένου να αποφευχθεί ο υπερβολικός αφρισμός. Το αραιωμένο διάλυμα δεν θα πρέπει να ανακινείται ή να καταψύχεται.

Τα παρεντερικώς χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να ελέγχονται οπτικά για σωματίδια και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση.

Δεν έχουν παρατηρηθεί ασυμβατότητες ανάμεσα στο Gazyvaro, σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 0,4 mg/mL σε 20,0 mg/mL μετά από την αραίωση του Gazyvaro με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%), και:

σάκους από PVC, πολυαιθυλένιο (ΡΕ), πολυπροπυλένιο ή πολυολεφίνη
σετ έγχυσης από PVC, πολυουρεθάνη (PUR) ή πολυαιθυλένιο (ΡΕ)
προαιρετικά φίλτρα γραμμής με επιφάνειες πολυαιθεροσουλφόνης (PES) που έρχονται σε επαφή με το προϊόν, τριμερές βοήθημα έγχυσης με στρόφιγγα από πολυανθρακικό (PC) και καθετήρες από πολυαιθερουρεθάνη (PEU).

Απόρριψη

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.