PROTAMINE SULPHATE/LEO PHARMA INJ.SO.INF 1400 anti-heparin IU/ML (10mg/ML)

Η θειική πρωταμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί

- στη θεραπεία υπερδοσολογίας ή αιμορραγίας κατά τη θεραπεία με ηπαρίνη ή κατά τη θεραπεία με Ηπαρίνη Χαμηλού Μοριακού Βάρους (HΧMB)

- προκειμένου να εξουδετερωθούν οι αντιπηκτικές δράσεις της ηπαρίνης ή της HΧMB

πριν από επείγουσα χειρουργική επέμβαση

- προκειμένου να αναστραφούν οι αντιπηκτικές δράσεις της ηπαρίνης σε διαδικασίες

καρδιοπνευμονικής παράκαμψης.

Δοσολογία

Η θειική πρωταμίνη χορηγείται με βραδεία ενδοφλέβια ένεση για διάστημα 10 λεπτών περίπου ή ως συνεχής, βραδεία ενδοφλέβια έγχυση. Η μεγαλύτερη εφάπαξ χορηγούμενη δόση με ένεση (δόση εφόδου) δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 ml (7000 αντι-ηπαρίνης IU/50 mg θειικής πρωταμίνης). Ιδανικά η δόση πρέπει να καθορίζεται από εξετάσεις πηκτικότητας του αίματος. Ο χρόνος της μερικώς ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης (APTT), ο ενεργοποιημένος χρόνος πήξης (ACT), τα anti Xa επίπεδα και η παρά τη κλίνη δοκιμασία εξουδετέρωσης με πρωταμίνη επαρκούν γι αυτό το σκοπό.

Οι δοκιμασίες πήξης συνήθως εκτελούνται 5 με 15 λεπτά μετά τη χορήγηση της θειικής πρωταμίνης.

Ενδέχεται να απαιτηθούν επιπλέον δόσεις επειδή η θειική πρωταμίνη απομακρύνεται από το αίμα ταχύτερα από την ηπαρίνη και ειδικά την HXMB. Η παρατεταμένη απορρόφηση μετά από υποδόρια χορήγηση ηπαρίνης ή HXMB ενδέχεται επίσης να αποτελεί ένδειξη ότι πρέπει να χορηγηθούν επανειλημμένες δόσεις.

Τρόπος διάθεσης: Μόνο για Νοσοκομειακή χρήση.

Εξουδετέρωση της Ηπαρίνης:

1 ml Protamine sulphate/ LEO Pharma (10 mg θειικής πρωταμίνης) θα εξουδετερώσει περίπου 1400 IU ηπαρίνης. Καθώς η ηπαρίνη έχει σχετικά βραχεία ημίσεια ζωή όταν χορηγηθεί ενδοφλεβίως (30 λεπτά - 2 ώρες), η δόση της θειικής πρωταμίνης πρέπει να ρυθμίζεται λαμβάνοντας υπόψη το χρόνο που πέρασε μετά από τη διακοπή της ενδοφλέβιας χορήγησης της ηπαρίνης. Η δόση της θειικής πρωταμίνης σε σχέση με την ποσότητα της ηπαρίνης που χορηγήθηκε, πρέπει να μειωθεί, αν έχουν περάσει περισσότερα από 15 λεπτά μετά από τη διακοπή της ενδοφλέβιας ένεσης της ηπαρίνης.

Εξουδετέρωση της Ηπαρίνης Χαμηλού Μοριακού Βάρους (HΧMB):

Συνήθως συνιστάται δόση 1 ml Protamine sulphate/ LEO Pharma (10 mg θειικής πρωταμίνης) για την εξουδετέρωση 1000 anti Xa IU HΧMB. Η θειική πρωταμίνη εξουδετερώνει τις διάφορες HΧMB σε διαφορετικό βαθμό. Συνεπώς, σε περίπτωση υπερδοσολογίας για κάθε HΧMB πρέπει να συμβουλεύεστε τις κατευθυντήριες οδηγίες του κάθε παρασκευαστή (βλ. λήμμα 5.1).

Η θειική πρωταμίνη έχει τη δυνατότητα να εξουδετερώνει μερικώς μόνο την anti-Xa δραστικότητα της HΧMB, και η εξουδετέρωση δεν θα είναι αποτελεσματικότερη αν χορηγηθούν υψηλότερες δόσεις από τις συνιστώμενες.

Στην περίπτωση εξουδετέρωσης υποδορίως χορηγούμενης HΧMB υπάρχει ο κίνδυνος η εξουδετέρωση με μια μόνο ένεση θειικής πρωταμίνης να είναι ατελής. Η φάση της απορρόφησης της ΗΧΜΒ από το σημείο της ένεσης θα οδηγήσει στην προσθήκη επιπλέον ποσότητας HΧMB στην κυκλοφορία [φαινόμενο που ονομάζεται «δράση depot» (παρατεταμένης αποδέσμευσης)]. Στις περιπτώσεις αυτές ενδέχεται να είναι αναγκαία η επανειλημμένη χορήγηση θειικής πρωταμίνης ή μπορεί να εφαρμοσθεί συνεχής, βραδεία, ενδοφλέβια έγχυση. Όταν γίνεται εκτίμηση της δόσης της θειικής πρωταμίνης που απαιτείται σε σχέση με το χρόνο που πέρασε από την τελευταία δόση HΧΜB πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη η ημιπερίοδος ζωής των HΧMB.

Διαδικασίες καρδιοπνευμονικής παράκαμψης:

Συνιστάται οι δόσεις της θειικής πρωταμίνης να καθορίζονται βάσει εξετάσεων πηκτικότητας του αίματος. Ο χρόνος της μερικώς ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης (APTT), ο ενεργοποιημένος χρόνος πήξης (ACT), τα anti Xa επίπεδα και η παρά τη κλίνη δοκιμασία εξουδετέρωσης με πρωταμίνη επαρκούν γι αυτό το σκοπό. Οι δοκιμασίες πήξης συνήθως εκτελούνται 5 με 15 λεπτά μετά τη χορήγηση της θειικής πρωταμίνης.

Γενικά, μία δόση 0.1 ml έως 0.2 ml (1-2 mg) Protamine sulphate/ LEO Pharma χορηγείται ενδοφλεβίως για κάθε 100 μονάδες χορηγηθείσας ηπαρίνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θειικής πρωταμίνης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί, βλ. παράγραφο 4.8

Ασθενείς με νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη χρήση θειικής πρωταμίνης σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της θειικής πρωταμίνης σε ηλικιωμένους.

Τρόπος χορήγησης

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη xρήση

Η χορήγηση της θειικής πρωταμίνης μπορεί να προκαλέσει αναφυλακτικές αντιδράσεις και συνεπώς πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα μέσα για ανάνηψη και αντιμετώπιση της καταπληξίας.

Η χορήγηση της θειικής πρωταμίνης, ειδικά όταν χορηγείται ιδιαιτέρως γρήγορα μπορεί να προκαλέσει βαρείας μορφής υπόταση.

Παράγοντες κινδύνου για υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένων αναφυλακτικών αντιδράσεων) στη θειική πρωταμίνη:

• αλλεργία στο ψάρι

• προηγούμενη θεραπεία με πρωταμινική ινσουλίνη ή χλωριούχο πρωταμίνη

• στειρότητα στους άνδρες

• ιατρικό ιστορικό εκτομής του σπερματικού πόρου (δηλ. στείρωση)

Συνεπώς εάν η θειική πρωταμίνη χορηγείται ως σωτήριο μέτρο σε έναν ασθενή με οποιαδήποτε από αυτές τις συνθήκες, ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπίζεται υπό στενή παρακολούθηση.

Η λήψη υπερβολικής δόσης θειικής πρωταμίνης ή όταν δίνεται σε απουσία ηπαρίνης ή ΧΜΒΗ ενδέχεται να προκαλέσει παρατεταμένο χρόνο πήξης καθώς η θειική πρωταμίνη η ίδια έχει αντιπηκτική δράση.

Rebound αντιπηκτική δράση της ηπαρίνης/ΧΜΒΗ με αιμορραγία έχει αναφερθεί περιστασιακά παρά την αρχική επαρκή εξουδετέρωση της ηπαρίνης από τη θειική πρωταμίνη. Αυτό συμβαίνει συχνότερα στην περίπτωση εξωσωματικής κυκλοφορίας στην καρδιαγγειακή χειρουργική, εντός 30 λεπτών έως 18 ωρών μετά τη χορήγηση της θειικής πρωταμίνης. Αυτή η rebound αιμορραγία ανταποκρίνεται σε περαιτέρω δόσεις θειικής πρωταμίνης.

Rebound αιμορραγία μπορεί επίσης να παρατηρηθεί όταν η θειική πρωταμίνη χρησιμοποιείται για να αναστρέψει την υποδόρια ηπαρίνη ή ΧΜΒΗ, αντανακλώντας τη συνεχή απελευθέρωση της ηπαρίνης ή ΧΜΒΗ από τα υποδόρια σημεία της ένεσης που δρουν ως αποθήκες.

Ασθενείς που υποβάλλονται σε παρατεταμένης διάρκειας διαδικασίες που περιλαμβάνουν χορήγηση επανειλημμένων δόσεων θειικής πρωταμίνης πρέπει να υποβάλλονται σε προσεκτική παρακολούθηση των παραμέτρων πηκτικότητας, π.χ. ενεργοποιημένου χρόνου πήξης (ACT), και καθώς η θρομβοκυτοπενία που οφείλεται στην εξωσωματική κυκλοφορία είναι δυνατόν να επιδεινωθεί από τη θειική πρωταμίνη, θα πρέπει να παρακολουθείται ο αριθμός των αιμοπεταλίων.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας της ηπαρίνης, αν δεν παρατηρηθεί έκδηλη αιμορραγία πρέπει να εξετασθεί με σοβαρότητα αν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η θειική πρωταμίνη και ο λόγος κινδύνου/ οφέλους πρέπει να εξετασθεί ξεχωριστά για κάθε συγκεκριμένο ασθενή. Κατά την αξιολόγηση πρέπει να ληφθούν υπόψη η σχετικά βραχεία ημίσεια ζωής της ηπαρίνης (ιδιαίτερα εάν χορηγείται ενδοφλεβίως) και ο πιθανός κίνδυνος από τη χορήγηση της θειικής πρωταμίνης.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νάτριο ανά 5 ml δηλ. ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου»

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων εκτός από τις μελέτες με ηπαρίνη και ΗΧΜΒ.

Εγκυμοσύνη

Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση της θειικής πρωταμίνης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς σε σχέση με την αναπαραγωγική τοξικότητα.

Η θειική πρωταμίνη δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκα στην αναπαραγωγική ηλικία χωρίς τη χρήση αντισύλληψης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας ισχυρά απαιτεί θεραπεία με θειική πρωταμίνη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η θειική πρωταμίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με θειική πρωταμίνη.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν κλινικές ή μη-κλινικές μελέτες με θειική πρωταμίνη όσον αφορά τη γονιμότητα.

Η θειική πρωταμίνη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων δεν είναι γνωστή καθώς αυτό δεν μπορεί να υπολογισθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα.

Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν είναι η υπόταση, πνευμονική υπέρταση και αναφυλακτικές αντιδράσεις.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται κατά MedDRA Κατηγορία Οργανικό Σύστημα (SOC). Εντός κάθε MedDRA SOC, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

Έμετος

Διαταραχές του Ανοσοποιητικού συστήματος

Αναφυλακτική αντίδραση (συμπ. αναφυλακτικού σοκ, ακόμη και θανατηφόρου)

Υπερευαισθησία

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Πόνος στην πλάτη

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Πνευμονική υπέρταση

Αγγειακές Διαταραχές

Υπόταση (συμπ. μειωμένης αρτηριακής πίεσης)*

Αιμορραγία*Ορισμένα από τα αναφερόμενα υποτασικά γεγονότα μπορεί να έχουν ιστορικό αναφυλακτικής αντίδρασης

Περιγραφές επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Υπερευαισθησία συμπεριλαμβανομένων ανοσολογικών αλλεργικών αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.4 για πιθανούς παράγοντες κινδύνου).

Συμπτώματα όπως κνησμώδεις ή άλλα δερματικά εξανθήματα, περιφερική αγγειοδιαστολή, δύσπνοια ή αγγειοοίδημα έχουν παρατηρηθεί και πιο σοβαρές αντιδράσεις περιλαμβάνουν βρογχόσπασμο, υπόταση με καρδιακές και κυκλοφοριακές αλλαγές, απώλεια συνείδησης και κράμπες. Θανατηφόρο αναφυλακτικό σοκ έχει παρατηρηθεί μετά τη χορήγηση πρωταμίνης.

Παρατεταμένη υπόταση που συνοδεύεται από βραδυκαρδία, κυάνωση, λήθαργο, συγκοπή, απώλεια συνείδησης ή παροδική καρδιακή ασυστολία.

Η ταχεία χορήγηση μπορεί να προκαλέσει υπόταση (παροδική ή σοβαρή) ή βραδυκαρδία και αυξάνει τον κίνδυνο για αναφυλακτική αντίδραση.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το παρατηρούμενο προφίλ ασφαλείας είναι παρόμοιο σε παιδιά και ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Κλινική επίπτωση της Υπερδοσολογίας:

Η υπερβολική δόση μπορεί να προκαλέσει αιμορραγία, καθώς η θειική πρωταμίνη η ίδια έχει ασθενή αντιπηκτική δράση. Ακόμη, σε εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκαν πολύ υψηλές δόσεις θειικής πρωταμίνης (800 mg/70 kg) παρατηρήθηκαν κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο τυπικά σημεία απελευθέρωσης ισταμίνης όπως: κνησμός, περιφερική αγγειοδιαστολή, κόπωση, αίσθημα κακουχίας, ναυτία/έμετος, κεφαλαλγία, υπεραερισμός και αύξηση της θερμοκρασίας.

Θεραπεία της Υπερδοσολογίας:

Σε περίπτωση αιμορραγίας εξαιτίας υπερβολικής δόσης θειικής πρωταμίνης, η χορήγηση του προϊόντος πρέπει να διακόπτεται. Για να εξακριβωθεί εάν η θειική πρωταμίνη συμβάλει στην αιμορραγία, χρησιμοποιούνται συνήθως σ’ αυτό το πλαίσιο, η τιτλοποίηση της ηπαρίνης με θειική πρωταμίνη και ο προσδιορισμός του χρόνου θρομβίνης του πλάσματος. Για σοβαρή αιμορραγία, μπορεί επίσης να απαιτείται μετάγγιση πλήρους αίματος ή πρόσφατα κατεψυγμένου πλάσματος ή άλλη παρέμβαση. Οι υποτασικοί ασθενείς μπορεί να χρειασθούν επιπρόσθετα ενδοφλεβίως χορηγούμενα υγρά, οξυγόνο, αδρεναλίνη, δοβουταμίνη ή ντοπαμίνη.