ZARATOR CHW.TAB 20MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ZARATOR 20MG/TAB
Υπερχοληστερολαιμία
Το Zarator ενδείκνυται ως συμπλήρωμα της δίαιτας για τη μείωση της αυξημένης ολικής χοληστερόλης (ολική-C), της LDL-χοληστερόλης (LDL-C), της απολιποπρωτεΐνης Β, και των τριγλυκεριδίων σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία, συμπεριλαμβανομένης της ετερόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας (ετερόζυγη παραλλαγή) ή της συνδυασμένης (μικτής) υπερλιπιδαιμίας (αντιστοιχούν στους τύπους IIa και IIb της ταξινόμησης Fredrickson) όταν η ανταπόκριση στη δίαιτα και σε άλλα μη φαρμακολογικά μέτρα είναι ανεπαρκής.
Το Zarator ενδείκνυται επίσης για τη μείωση της ολικής-C και της LDL–C σε ενήλικες με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία ως συμπλήρωμα σε άλλες θεραπείες μείωσης των λιπιδίων (π.χ. LDL αφαίρεση) ή εάν τέτοιες θεραπείες δεν είναι διαθέσιμες.
Πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου
Πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ενήλικες ασθενείς που εκτιμάται ότι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης πρώτου καρδιαγγειακού συμβάματος (βλ. παράγραφο 5.1), ως συμπλήρωμα της διόρθωσης άλλων παραγόντων κινδύνου.
Δοσολογία
Ο ασθενής θα πρέπει να ακολουθήσει μια τυπική δίαιτα μείωσης της χοληστερόλης πριν από τη λήψη του Zarator και θα πρέπει να συνεχίσει τη δίαιτα αυτή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Zarator.
Η δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τα αρχικά επίπεδα της LDL-C, τους στόχους της θεραπείας, και την ανταπόκριση του ασθενούς.
Η συνήθης δόση έναρξης είναι 10 mg μία φορά την ημέρα. Προσαρμογή της δόσης πρέπει να γίνεται ανά διαστήματα 4 εβδομάδων ή περισσότερο. Η μέγιστη δόση είναι 80 mg μία φορά την ημέρα.
Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία και συνδυασμένη (μικτή) υπερλιπιδαιμία
Η πλειονότητα των ασθενών ελέγχεται με 10 mg Zarator μία φορά την ημέρα. Η θεραπευτική ανταπόκριση είναι εμφανής εντός 2 εβδομάδων, και η μέγιστη θεραπευτική ανταπόκριση συνήθως επιτυγχάνεται εντός 4 εβδομάδων, διατηρείται δε κατά τη διάρκεια της χρόνιας θεραπείας.
Ετερόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία
Οι ασθενείς πρέπει να ξεκινούν με 10 mg Zarator ημερησίως. Οι δόσεις πρέπει να εξατομικεύονται και να προσαρμόζονται κάθε 4 εβδομάδες έως 40 mg ημερησίως. Στη συνέχεια, είτε η δόση μπορεί να αυξηθεί στη μέγιστη τιμή των 80 mg ημερησίως είτε μπορεί να συνδυαστεί ένας συµπλοκοποιητής χολικών οξέων με 40 mg ατορβαστατίνης άπαξ ημερησίως.
Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία
Μόνο περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα (βλ. παράγραφο 5.1).
Η δόση της ατορβαστατίνης σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι 10 έως 80 mg ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.1). Η ατορβαστατίνη πρέπει να χρησιμοποιείται ως συμπλήρωμα σε άλλες θεραπείες μείωσης των λιπιδίων (π.χ. LDL αφαίρεση) σε αυτούς τους ασθενείς ή εάν τέτοιες θεραπείες δεν είναι διαθέσιμες.
Πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου
Στις δοκιμές πρωτογενούς πρόληψης, η δόση ήταν 10 mg/ημέρα. Υψηλότερες δόσεις μπορεί να είναι απαραίτητες ώστε να επιτευχθούν τα επίπεδα της (LDL-) χοληστερόλης σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.4).
Ηπατική δυσλειτουργία
Το Zarator θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Το Zarator αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλ. παράγραφο 4.3).
Συγχορήγηση με άλλα φάρμακα
Σε ασθενείς που λαμβάνουν τους αντιιικούς παράγοντες κατά της ηπατίτιδας C ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη ή λετερμοβίρη για προφύλαξη έναντι λοίμωξης από κυτταρομεγαλοϊό ταυτόχρονα με την ατορβαστατίνη, η δόση της ατορβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg/ημέρα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Η χρήση ατορβαστατίνης δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν λετερμοβίρη συγχορηγούμενη με κυκλοσπορίνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Ηλικιωμένοι
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του φαρμάκου σε ασθενείς ηλικίας άνω των 70 ετών που χρησιμοποιούν τις συνιστώμενες δόσεις, είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρούνται στο γενικό πληθυσμό.
Παιδιατρικός πληθυσμός Υπερχοληστερολαιμία
Η χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς πρέπει να πραγματοποιείται μόνο από ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία της παιδιατρικής υπερλιπιδαιμίας και οι ασθενείς θα πρέπει να επαναξιολογούνται σε τακτική βάση για την εκτίμηση της προόδου.
Για ασθενείς με Ετερόζυγο Οικογενή Υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 10 ετών και άνω, η συνιστώμενη δόση έναρξης ατορβαστατίνης είναι 10 mg ανά ημέρα (βλ. παράγραφο 5.1). Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 80 mg ημερησίως, σύμφωνα με την ανταπόκριση και την ανεκτικότητα. Οι δόσεις θα πρέπει να εξατομικεύονται σύμφωνα με τον συνιστώμενο στόχο της θεραπείας. Προσαρμογές θα πρέπει να γίνονται ανά διαστήματα 4 εβδομάδων ή περισσότερο. Η τιτλοποίηση της δόσης σε 80 mg ημερησίως υποστηρίζεται από δεδομένα μελετών σε ενήλικες και από περιορισμένα κλινικά δεδομένα μελετών σε παιδιά με Ετερόζυγο Οικογενή Υπερχοληστερολαιμία (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας διαθέσιμα σε παιδιά με Ετερόζυγο Οικογενή Υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 6 έως 10 ετών που προέρχονται από μελέτες ανοικτής επισήμανσης. Η ατορβαστατίνη δεν ενδείκνυται για θεραπεία ασθενών ηλικίας κάτω των 10 ετών. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Το Zarator προορίζεται για από του στόματος χορήγηση. Κάθε ημερήσια δόση ατορβαστατίνης χορηγείται εφάπαξ. Τα Zarator δισκία μπορούν να μασώνται ή να καταπίνονται ολόκληρα με νερό, και μπορούν να λαμβάνονται οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.
Το Zarator αντενδείκνυται σε ασθενείς:
-
με υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
-
με ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητες επίμονες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού που υπερβαίνουν το 3πλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου
-
κατά τη διάρκεια της κύησης, κατά τη διάρκεια του θηλασμού και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν τα κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα (βλ. παράγραφο 4.6)
-
που λαμβάνουν θεραπεία με τα αντιιικά κατά της ηπατίτιδας C γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας πρέπει να διενεργούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη, θα πρέπει να υποβάλλονται σε δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών, θα πρέπει να παρακολουθούνται μέχρις ότου η(οι) διαταραχή(ές) υποχωρήσει(ουν). Σε περίπτωση που αύξηση των τρανσαμινασών μεγαλύτερη από 3 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού (ULN) επιμένει, συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή της χορήγησης του Zarator (βλ. παράγραφο 4.8).
Το Zarator πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες οινοπνεύματος ή/και έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.
Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με Επιθετική Μείωση των Επιπέδων Χοληστερόλης (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)
Σε μια post-hoc ανάλυση υπότυπων αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο (CHD) που είχαν υποστεί πρόσφατα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA), υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Ο αυξημένος κίνδυνος παρατηρήθηκε ιδιαίτερα σε ασθενείς με προηγούμενο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή κενοχωριώδες έμφρακτο κατά την εισαγωγή στην μελέτη. Για τους ασθενείς με αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή κενοχωριώδες έμφρακτο, η ισορροπία μεταξύ κινδύνου και οφέλους της ατορβαστατίνης 80 mg είναι αβέβαιη, και ο δυνητικός κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά πριν από την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).
Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες
Η ατορβαστατίνη, όπως και άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, μπορεί, σε σπάνιες περιπτώσεις, να επιδράσει στους σκελετικούς μύες και να προκαλέσει μυαλγία, μυοσίτιδα, και μυοπάθεια που μπορεί να εξελιχθεί σε ραβδομυόλυση, μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση που χαρακτηρίζεται από σημαντικά αυξημένα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης (CK) (> 10 φορές το ULN), μυοσφαιριναιμία και μυοσφαιρινουρία που μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια.
Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM) κατά τη διάρκεια ή μετά από θεραπεία με ορισμένες στατίνες. Η ΙΜΝΜ χαρακτηρίζεται κλινικά από επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένη κινάση της κρεατίνης στον ορό, τα οποία επιμένουν παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες, θετικό αντίσωμα κατά της HMG-CoA αναγωγάσης και βελτίωση με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες.
Πριν από τη θεραπεία
Η ατορβαστατίνη πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για εμφάνιση ραβδομυόλυσης. Θα πρέπει να μετράται το επίπεδο της CK πριν από την έναρξη της θεραπείας με στατίνη στις ακόλουθες καταστάσεις:
-
Νεφρική δυσλειτουργία
-
Υποθυρεοειδισμός
-
Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
-
Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιβράτη
-
Προηγούμενο ιστορικό ηπατικής νόσου και/ή όταν καταναλώνονται σημαντικές ποσότητες οινοπνεύματος
-
Σε ηλικιωμένους (ηλικίας > 70 ετών), η αναγκαιότητα μιας τέτοιας μέτρησης πρέπει να εξετάζεται, ανάλογα με την παρουσία άλλων προδιαθεσικών παραγόντων για εμφάνιση ραβδομυόλυσης
-
Καταστάσεις όπου μπορεί να προκύψει αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα, όπως αλληλεπιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.5) και ειδικές πληθυσμιακές ομάδες, συμπεριλαμβανομένων γενετικών υποπληθυσμών (βλ. παράγραφο 5.2)
Σε αυτές τις καταστάσεις, ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται σε σχέση με το πιθανό όφελος, και συνιστάται κλινική παρακολούθηση.
Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα (> 5 φορές το ULN) κατά την έναρξη, η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινήσει.
Μέτρηση της κινάσης της κρεατίνης
Η κινάση της κρεατίνης (CK) δεν πρέπει να μετράται μετά από εντατική άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε εύλογης εναλλακτικής αιτίας αύξησης της CK, καθώς αυτό δυσκολεύει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (> 5 φορές το ULN), τα επίπεδα θα πρέπει να μετρηθούν εκ νέου εντός 5 έως 7 ημερών αργότερα για την επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας
-
Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως μυϊκούς πόνους, κράμπες ή αδυναμία, ιδιαίτερα εάν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό.
-
Εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα ενώ ένας ασθενής βρίσκεται υπό θεραπεία με ατορβαστατίνη, πρέπει να μετρηθούν τα επίπεδα της CK. Εάν διαπιστωθεί ότι αυτά τα επίπεδα είναι σημαντικά αυξημένα (> 5 φορές το ULN), η θεραπεία θα πρέπει να σταματήσει.
-
Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμα και αν τα επίπεδα της CK είναι αυξημένα σε ≤ 5 x ULN, θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας.
-
Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CK επανέλθουν στο φυσιολογικό, τότε μπορεί να εξεταστεί η επαναχορήγηση της ατορβαστατίνης ή η χορήγηση μιας εναλλακτικής στατίνης στη χαμηλότερη δόση και υπό στενή παρακολούθηση.
-
Η ατορβαστατίνη πρέπει να διακοπεί εάν εμφανιστεί κλινικά σημαντική αύξηση των επιπέδων της CK (> 10 x ULN), ή εάν διαγνωσθεί ή υπάρχει υπόνοια ραβδομυόλυσης.
Ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Ο κίνδυνος ραβδομυόλυσης είναι αυξημένος όταν η ατορβαστατίνη χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξάνουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, όπως ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 ή πρωτεΐνες μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, λετερμοβίρη και αναστολείς πρωτεασών HIV, συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, της λοπιναβίρης, της αταζαναβίρης, της ινδιναβίρης, της δαρουναβίρης, της τιπραναβίρης/ριτοναβίρης, κλπ.). Ο κίνδυνος μυοπάθειας μπορεί επίσης να είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χρήση γεμφιβροζίλης και άλλων παραγώγων του ινικού οξέος, αντιιικών για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C (HCV) (π.χ. μποσεπρεβίρης, τελαπρεβίρης, ελμπασβίρης/γκραζοπρεβίρης,
λεντιπασβίρης/σοφοσμπουβίρης), ερυθρομυκίνης, νιασίνης, ή εζετιμίμπης. Εάν είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές θεραπείες (που δεν προκαλούν αλληλεπίδραση) αντί αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.
Σε περιπτώσεις που η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με ατορβαστατίνη είναι απαραίτητη, θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά τα οφέλη και οι κίνδυνοι της ταυτόχρονης θεραπείας. Όταν ασθενείς λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν την συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, συνιστάται χαμηλότερη μέγιστη δόση ατορβαστατίνης. Επιπρόσθετα, στην περίπτωση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη δόση έναρξης ατορβαστατίνης και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.5).
Ο κίνδυνος μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. ατορβαστατίνη) και δαπτομυκίνης (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της προσωρινής διακοπής του Zarator σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη, εκτός εάν τα οφέλη της ταυτόχρονης χορήγησης υπερτερούν του κινδύνου. Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, τα επίπεδα της CK θα πρέπει να μετρώνται 2-3 φορές την εβδομάδα και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν σημεία ή συμπτώματα που θα μπορούσαν να σχετίζονται με μυοπάθεια.
Η ατορβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστημικά σκευάσματα φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς στους οποίους η χρήση συστημικού φουσιδικού οξέος θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακόπτεται καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ.
Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ και στατίνες σε συνδυασμό (βλ. παράγραφο 4.5). Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται ώστε να αναζητήσει αμέσως ιατρική συμβουλή εάν εκδηλώσει οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, πόνου ή ευαισθησίας.
Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να ξαναξεκινήσει επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος.
Σε εξαιρετικές περιστάσεις, όπου απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση συστημικού φουσιδικού οξέος, π.χ. για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη συγχορήγησης του Zarator και φουσιδικού οξέος θα πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά περίπτωση και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στην ανάπτυξη και την σεξουαλική ωρίμανση σε μια μελέτη διάρκειας 3 ετών που βασιζόταν στην αξιολόγηση της συνολικής ωρίμανσης και ανάπτυξης, την αξιολόγηση του σταδίου Tanner, και την μέτρηση του ύψους και του βάρους (βλ. παράγραφο 4.8).
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Έχουν αναφερθεί εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας με μερικές στατίνες, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα χαρακτηριστικά που παρουσιάζονται μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη-παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία ότι ασθενής έχει αναπτύξει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακοπεί.
Σακχαρώδης διαβήτης
Ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι στατίνες ως κατηγορία φαρμάκων αυξάνουν τη γλυκόζη του αίματος και σε ορισμένους ασθενείς, σε υψηλό κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να προκαλέσουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η τυπική διαβητική αγωγή είναι κατάλληλη. Αυτός ο κίνδυνος, ωστόσο, αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με στατίνες και ως εκ τούτου δεν θα πρέπει να είναι λόγος για τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες. Ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L ή 100 – 125 mg/dl, BMI>30kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Μυασθένεια gravis
Σε λίγες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή μυασθένεια των οφθαλμών (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, το Zarator πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί υποτροπές κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.
Έκδοχα
Το Zarator μασώμενο δισκίο περιέχει ασπαρτάμη, η οποία είναι πηγή φαινυλαλανίνης. Μπορεί να είναι επιβλαβής για ανθρώπους με φαινυλκετονουρία.
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά μασώμενο δισκίο, είναι δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην ατορβαστατίνη
Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) και αποτελεί υπόστρωμα για τους ηπατικούς μεταφορείς, το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και τον μεταφορέα 1B3 (OATP1B3). Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης αποτελούν υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη αναγνωρίζεται επίσης ως υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (breast cancer resistance protein, BCRP), που μπορεί να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και την κάθαρση της ατορβαστατίνης μέσω της χολής (βλ. παράγραφο 5.2). Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή πρωτεϊνών μεταφοράς μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Ο κίνδυνος μπορεί επίσης να είναι αυξημένος κατά την ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν τη δυνατότητα επαγωγής μυοπάθειας, όπως τα παράγωγα ινικού οξέος και η εζετιμίμπη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Αναστολείς του CYP3A4
Οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 έχει καταδειχθεί ότι οδηγούν σε σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1 και ειδικές πληροφορίες παρακάτω). Η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, ορισμένα αντιιικά που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του HCV (π.χ. ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη), και αναστολείς πρωτεασών HIV, συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, της λοπιναβίρης, της αταζαναβίρης, της ινδιναβίρης, της δαρουναβίρης, κ.λπ.) θα πρέπει να αποφεύγεται, εάν είναι δυνατό. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με την ατορβαστατίνη δεν μπορεί να αποφευχθεί, θα πρέπει να
εξεταστούν χαμηλότερες δόσεις έναρξης και μέγιστες δόσεις της ατορβαστατίνης και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενούς (βλ. Πίνακα 1).
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και φλουκοναζόλη) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα (βλ. Πίνακα 1). Έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης μυοπάθειας με την χρήση ερυθρομυκίνης σε συνδυασμό με στατίνες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης για την αξιολόγηση των επιδράσεων της αμιωδαρόνης ή της βεραπαμίλης στην ατορβαστατίνη. Είναι γνωστό ότι η αμιωδαρόνη και η βεραπαμίλη αναστέλλουν τη δράση του CYP3A4 και συγχορήγηση με ατορβαστατίνη μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στην ατορβαστατίνη. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη μέγιστη δόση ατορβαστατίνης και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενούς όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με μέτριους αναστολείς του CYP3A4. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενούς μετά την έναρξη ή κατόπιν αναπροσαρμογών στη δοσολογία του αναστολέα.
Επαγωγείς του CYP3A4
Ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4 (π.χ. εφαβιρένζη, ριφαμπικίνη, St. John’s Wort) μπορεί να οδηγήσει σε ποικίλες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Λόγω του διπλού μηχανισμού αλληλεπίδρασης της ριφαμπικίνης (επαγωγή του κυτοχρώματος P450 3A και αναστολή του μεταφορέα ηπατοκυτταρικής πρόσληψης OATP1B1), συνιστάται ταυτόχρονη συγχορήγηση ατορβαστατίνης με ριφαμπικίνη, καθώς η καθυστερημένη χορήγηση ατορβαστατίνης μετά από χορήγηση ριφαμπικίνης έχει συσχετισθεί με σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Ωστόσο, η επίδραση της ριφαμπικίνης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατικά κύτταρα είναι άγνωστη, και εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την αποτελεσματικότητα.
Αναστολείς μεταφορέων
Οι αναστολείς των πρωτεϊνών μεταφοράς μπορεί να αυξήσουν τη συστημική έκθεση της ατορβαστατίνης. Η κυκλοσπορίνη και η λετερμοβίρη είναι αμφότεροι αναστολείς των μεταφορέων που εμπλέκονται στη διάθεση της ατορβαστατίνης, δηλ. OATP1B1/1B3, P-gp, και BCRP που οδηγεί σε αυξημένη συστημική έκθεση της ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1). Η επίδραση της αναστολής των μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης στην έκθεση της ατορβαστατίνης στα ηπατοκύτταρα είναι άγνωστη. Εάν η ταυτόχρονη χορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται μείωση της δόσης και κλινική παρακολούθηση ως προς την αποτελεσματικότητα (βλ. Πίνακα 1).
Η χρήση ατορβαστατίνης δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν λετερμοβίρη συγχορηγούμενη με κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.4).
Γεμφιβροζίλη/παράγωγα ινικού οξέος
Η χρήση φιβρατών μόνων τους συσχετίζεται περιστασιακά με συμβάματα σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανόμενης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος αυτών των συμβαμάτων μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση παραγώγων ινικού οξέος και ατορβαστατίνης. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η χαμηλότερη δόση ατορβαστατίνης για την επίτευξη του θεραπευτικού στόχου και θα πρέπει οι ασθενείς να παρακολουθούνται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.4).
Εζετιμίμπη
Η χρήση εζετιμίμπης μόνης της συσχετίζεται με συμβάματα σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανόμενης της ραβδομυόλυσης. Ως εκ τούτου, ο κίνδυνος αυτών των συμβαμάτων μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση για αυτούς τους ασθενείς.
Κολεστιπόλη
Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες (αναλογία της συγκέντρωσης ατορβαστατίνης: 0,74) όταν η κολεστιπόλη συγχορηγήθηκε με Zarator. Ωστόσο, οι επιδράσεις στα λιπίδια ήταν μεγαλύτερες όταν το Zarator και η κολεστιπόλη συγχορηγούνταν απ’ ό,τι όταν κάθε φαρμακευτικό προϊόν χορηγούνταν μόνο του.
Φουσιδικό οξύ
Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης και της ραβδομυόλυσης, ενδέχεται να αυξηθεί από την ταυτόχρονη χορήγηση συστημικού φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε βασίζεται στη φαρμακοδυναμική ή την φαρμακοκινητική, ή και στα δύο) είναι ακόμα άγνωστος. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτό το συνδυασμό.
Εάν η θεραπεία με συστημικό φουσιδικό οξύ είναι απαραίτητη, η θεραπεία με ατορβαστατίνη θα πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια θεραπείας με φουσιδικό οξύ (βλ. παράγραφο 4.4).
Κολχικίνη
Παρόλο που δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ατορβαστατίνη και κολχικίνη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας με τη συγχορήγηση ατορβαστατίνης με κολχικίνη, και πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση ατορβαστατίνης με κολχικίνη.
Δαπτομυκίνη
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης με αναστολείς της HMG- CoA αναγωγάσης (π.χ. ατορβαστατίνη) όταν συγχορηγούνται με δαπτομυκίνη. Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).
Επίδραση της ατορβαστατίνης σε συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα
Διγοξίνη
Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης και 10 mg ατορβαστατίνης, οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκαν ελαφρώς. Ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.
Από του στόματος αντισυλληπτικά
Η συγχορήγηση Zarator με ένα από του στόματος αντισυλληπτικό προκάλεσε αυξήσεις των συγκεντρώσεων της νορεθινδρόνης και της αιθινυλ-οιστραδιόλης στο πλάσμα.
Βαρφαρίνη
Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς που λάμβαναν χρόνια θεραπεία βαρφαρίνης, η συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως με βαρφαρίνη προκάλεσε μικρή μείωση του
χρόνου προθρομβίνης κατά περίπου 1,7 δευτερόλεπτα κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 ημερών χορήγησης, η οποία επανήλθε στο φυσιολογικό εντός 15 ημερών θεραπείας με ατορβαστατίνη. Μολονότι έχουν αναφερθεί μόνο πολύ σπάνιες περιπτώσεις κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με αντιπηκτικά, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ατορβαστατίνη σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά και αρκετά συχνά κατά τη διάρκεια της πρώιμης θεραπείας για να διασφαλιστεί ότι δεν λαμβάνουν χώρα σημαντικές μεταβολές του χρόνου προθρομβίνης. Μόλις τεκμηριωθεί σταθεροποίηση του χρόνου προθρομβίνης, ο χρόνος προθρομβίνης μπορεί να παρακολουθείται στα διαστήματα που συνήθως συνιστώνται για τους ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση της ατορβαστατίνης μεταβληθεί ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη δεν έχει συσχετισθεί με αιμορραγία ή μεταβολές στο χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Ο βαθμός των αλληλεπιδράσεων στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν είναι γνωστός. Οι ως άνω αναφερόμενες αλληλεπιδράσεις για τους ενήλικες και οι προειδοποιήσεις στην παράγραφο
4.4 θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τον παιδιατρικό πληθυσμό.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Πίνακας 1: Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν και δοσολογικό σχήμα | Ατορβαστατίνη | ||
| Δόση (mg) | Αναλογία AUC& | Κλινική Σύσταση# | |
| Γκλεκαπρεβίρη 400 mg OD/ Πιμπρεντασβίρη 120 mg OD, 7 ημέρες | 10 mg OD για 7 ημέρες | 8,3 | Αντενδείκνυται η συγχορήγηση με προϊόντα που περιέχουν γκλεκαπρεβίρη ή πιμπρεντασβίρη (βλ. παράγραφο 4.3). |
| Τιπραναβίρη 500 mg BID/ Ριτοναβίρη 200 mg BID, 8ημέρες (ημέρες 14 έως 21) | 40 mg την ημέρα 1, 10 mg τηνημέρα 20 | 9,4 | Στις περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση με ατορβαστατίνη είναι απαραίτητη, δεν θα πρέπει να υπερβαίνονται τα 10 mg ατορβαστατίνης ημερησίως. Συνιστάται κλινική παρακολούθησηαυτών των ασθενών . |
| Τελαπρεβίρη 750 mg κάθε 8ώρες, 10 ημέρες | 20 mg, SD | 7,9 | |
| Κυκλοσπορίνη 5,2 mg/kg/ημέρα, σταθερή δόση | 10 mg OD για 28 ημέρες | 8,7 | |
| Λοπιναβίρη 400 mg BID/ Ριτοναβίρη 100 mg BID, 14 ημέρες | 20 mg OD για 4 ημέρες | 5,9 | Στις περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση με ατορβαστατίνη είναι απαραίτητη, συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις συντήρησης της ατορβαστατίνης. Σε δόσεις ατορβαστατίνηςπου υπερβαίνουν τα 20 mg, συνιστάται η κλινική |
| Κλαριθρομυκίνη 500 mgBID, 9 ημέρες | 80 mg OD για 8 ημέρες | 4,5 | |
| παρακολούθηση αυτών των ασθενών. | |||
| Σακουϊναβίρη 400 mg BID/ Ριτοναβίρη (300 mg BID από τις ημέρες 5-7, αύξηση στα 400 mg BID την ημέρα 8),ημέρες 4-18, 30 λεπτά μετά τη δόση ατορβαστατίνης | 40 mg OD για 4 ημέρες | 3,9 | Στις περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση με ατορβαστατίνη είναι απαραίτητη, συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις συντήρησης της ατορβαστατίνης. Σε δόσεις ατορβαστατίνης που υπερβαίνουν τα 40mg, συνιστάται η κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. |
| Δαρουναβίρη 300 mg BID/Ριτοναβίρη 100 mg BID, 9 ημέρες | 10 mg OD για 4 ημέρες | 3,4 | |
| Ιτρακοναζόλη 200 mg OD, 4 ημέρες | 40 mg SD | 3,3 | |
| Φοσαμπρεναβίρη 700 mgBID/Ριτοναβίρη 100 mgBID, 14 ημέρες | 10 mg OD για 4 ημέρες | 2,5 | |
| Φοσαμπρεναβίρη 1400 mgBID, 14 ημέρες | 10 mg OD για 4 ημέρες | 2,3 | |
| Ελμπασβίρη 50 mg OD/ Γκραζοπρεβίρη 200 mg OD, 13 ημέρες | 10 mg SD | 1,95 | Η δόση της ατορβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των20 mg κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με προϊόντα που περιέχουνελμπασβίρη ή γκραζοπρεβίρη. |
| Λετερμοβίρη 480 mg OD, 10 ημέρες | 20 mg SD | 3,29 | Η δόση της ατορβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των20 mg κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με προϊόντα που περιέχουνλετερμοβίρη. |
| Νελφιναβίρη 1250 mg BID, 14 ημέρες | 10 mg OD για 28 ημέρες | 1,74 | Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. |
| Χυμός Γκρέιπφρουτ, 240 mL OD* | 40 mg, SD | 1,37 | Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων χυμού γκρέιπφρουτ καιατορβαστατίνης. |
| Διλτιαζέμη 240 mg OD, 28 ημέρες | 40 mg, SD | 1,51 | Μετά την έναρξη ή μετά από προσαρμογές της δόσης της διλτιαζέμης, συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθησηαυτών των ασθενών. |
| Ερυθρομυκίνη 500 mg QID, 7 ημέρες | 10 mg, SD | 1,33 | Συνιστάται χαμηλότερη μέγιστη δόση και κλινικήπαρακολούθηση αυτών των ασθενών. |
| Αμλοδιπίνη 10 mg, εφάπαξ δόση | 80 mg, SD | 1,18 | Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. |
| Σιμετιδίνη 300 mg QID, 2 εβδομάδες | 10 mg OD για 2 εβδομάδες | 1,00 | Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. |
| Κολεστιπόλη 10 g BID, 24 εβδομάδες | 40 mg OD για 8 εβδομάδες | 0,74** | Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. |
| Αντιόξινο εναιώρημα υδροξειδίων μαγνησίου και αργιλίου, 30 mL QID,17 ημέρες | 10 mg OD για 15 ημέρες | 0,66 | Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. |
| Εφαβιρένζη 600 mg OD, 14 ημέρες | 10 mg για 3 ημέρες | 0,59 | Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. |
| Ριφαμπικίνη 600 mg OD, 7 ημέρες (συγχορηγούμενη) | 40 mg SD | 1,12 | Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται ταυτόχρονη συγχορήγηση ατορβαστατίνης με ριφαμπικίνη, με κλινικήπαρακολούθηση. |
| Ριφαμπικίνη 600 mg OD, 5 ημέρες (χωριστές δόσεις) | 40 mg SD | 0,20 | |
| Γεμφιβροζίλη 600 mg BID, 7 ημέρες | 40 mg SD | 1,35 | Συνιστάται χαμηλότερη δόση έναρξης καικλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. |
| Φαινοφιβράτη 160 mg OD, 7 ημέρες | 40 mg SD | 1,03 | Συνιστάται χαμηλότερη δόση έναρξης και κλινική παρακολούθησηαυτών των ασθενών. |
| Μποσεπρεβίρη 800 mg TID, 7 ημέρες | 40 mg SD | 2,3 | Συνιστάται χαμηλότερη δόση έναρξης και κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Η δόση της ατορβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των20 mg κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με μποσεπρεβίρη. |
& Αντιπροσωπεύει την αναλογία των θεραπειών (συγχορηγούμενο φάρμακο συν ατορβαστατίνη έναντι ατορβαστατίνης μόνο).
# Βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5 για κλινική σημαντικότητα.
-
Περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά που αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Η λήψη ενός ποτηριού των 240 ml χυμού γκρέιπφρουτ είχε επίσης ως αποτέλεσμα μείωση της AUC του δραστικού ορθοϋδρόξυ-μεταβολίτη κατά 20,4%. Οι μεγάλες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ (περισσότερο από 1,2 l ημερησίως για 5 ημέρες) αύξησαν την AUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5 φορές και την AUC των δραστικών αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (ατορβαστατίνη και μεταβολίτες) κατά 1,3 φορές.
** Αναλογία βασισμένη σε ένα μόνο δείγμα που ελήφθη 8-16 ώρες μετά τη δόση.
OD = άπαξ ημερησίως, SD = εφάπαξ δόση, BID = δύο φορές ημερησίως, TID = τρεις φορές ημερησίως, QID = τέσσερεις φορές ημερησίως.
Πίνακας 2: Επίδραση της ατορβαστατίνης στη φαρμακοκινητική συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων
Ατορβαστατίνη και δοσολογικό σχήμα Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν Φαρμακευτικό προϊόν/Δόση (mg) Αναλογία AUC& Κλινική Σύσταση 80 mg OD για 10 ημέρες Διγοξίνη 0,25 mg OD, 20 ημέρες 1,15 Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα. 40 mg OD για 22 ημέρες Από του στόματος αντισυλληπτικά OD, 2 μήνες 1,281,19 Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. 80 mg OD για 15 ημέρες *Φαιναζόνη, 600 mg SD 1,03 Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. 10 mg SD Τιπραναβίρη 500 mgBID/ριτοναβίρη 200 mg BID, 7 ημέρες 1,08 Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. 10 mg OD για 4 ημέρες Φοσαμπρεναβίρη 1400 mg BID, 14 ημέρες 0,73 Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. 10 mg OD για 4 ημέρες Φοσαμπρεναβίρη 700 mgBID/ριτοναβίρη 100 mg BID, 14 ημέρες 0,99 Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. -
νορεθινδρόνη 1 mg
-
αιθινυλ-οιστραδιόλη 35 µg
& Αντιπροσωπεύει την αναλογία των θεραπειών (συγχορηγούμενο φάρμακο συν ατορβαστατίνη έναντι ατορβαστατίνης μόνο).
-
-
Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης έδειξε μικρή ή καθόλου ανιχνεύσιμη επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης.
OD = άπαξ ημερησίως, SD = εφάπαξ δόση, BID = δύο φορές ημερησίως.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3).
Κύηση
Το Zarator αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3). Η ασφάλεια στις έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με ατορβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες. Έχουν ληφθεί σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομητρικής έκθεσης σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης.
Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3).
Η θεραπεία της μητέρας με ατορβαστατίνη μπορεί να μειώσει στο έμβρυο τα επίπεδα του μεβαλονικού οξέος, το οποίο είναι πρόδρομος της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρωση είναι μια χρόνια διαδικασία, και συνήθως η διακοπή των φαρμακευτικών προϊόντων που μειώνουν τα λιπίδια κατά τη διάρκεια της κύησης θα πρέπει να έχει μικρή επίπτωση στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.
Για αυτούς τους λόγους, το Zarator δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται από γυναίκες που είναι έγκυες, προσπαθούν να μείνουν έγκυες ή υπάρχει υπόνοια πως είναι έγκυες. Η θεραπεία με το Zarator θα πρέπει να διακοπεί κατά τη διάρκεια της κύησης ή μέχρι να εξακριβωθεί ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος (βλ. παράγραφο 4.3).
Θηλασμός
Είναι άγνωστο εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι παρόμοιες με αυτές στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Λόγω της
πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που λαμβάνουν Zarator δεν θα πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους (βλ. παράγραφο 4.3). Η ατορβαστατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Σε μελέτες σε ζώα, η ατορβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων ή των θηλέων (βλ. παράγραφο 5.3).
Στη βάση δεδομένων της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο κλινικής δοκιμής ατορβαστατίνης 16.066 ασθενών (8755 Lipitor έναντι 7311 εικονικό φάρμακο) που βρίσκονταν υπό θεραπεία για μια μέση περίοδο 53 εβδομάδων, το 5,2% των ασθενών που βρίσκονταν υπό θεραπεία με ατορβαστατίνη διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών συγκριτικά με το 4,0% των ασθενών που βρίσκονταν υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο.
Με βάση δεδομένα από κλινικές μελέτες και την εκτενή εμπειρία που αποκτήθηκε μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, ο πίνακας που ακολουθεί παρουσιάζει το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών για το Zarator.
Οι εκτιμώμενες συχνότητες των ενεργειών κατατάσσονται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: συχνές (≥ 1/100, < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000,
< 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνές: ρινοφαρυγγίτιδα.
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Σπάνιες: θρομβοπενία.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Συχνές: αλλεργικές αντιδράσεις.
Πολύ σπάνιες: αναφυλαξία.
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Συχνές: υπεργλυκαιμία.
Όχι συχνές: υπογλυκαιμία, αύξηση του σωματικού βάρους, ανορεξία.
Ψυχιατρικές διαταραχές
Όχι συχνές: εφιάλτες, αϋπνία.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές: κεφαλαλγία.
Όχι συχνές: ζάλη, παραισθησία, υπαισθησία, δυσγευσία, αμνησία. Σπάνιες: περιφερική νευροπάθεια.
Μη γνωστές: μυασθένεια gravis. Οφθαλμικές διαταραχές
Όχι συχνές: όραση θαμπή.
Σπάνιες: οπτική διαταραχή.
Μη γνωστές: μυασθένεια των οφθαλμών.
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Όχι συχνές: εμβοές.
Πολύ σπάνιες: απώλεια ακοής.
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Συχνές: φαρυγγολαρυγγικό άλγος, επίσταξη.
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Συχνές: δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός, δυσπεψία, ναυτία, διάρροια.
Όχι συχνές: έμετος, άλγος άνω και κάτω κοιλιακής χώρας, ερυγές, παγκρεατίτιδα.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Όχι συχνές: ηπατίτιδα.
Σπάνιες: χολόσταση.
Πολύ σπάνιες: ηπατική ανεπάρκεια.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Όχι συχνές: κνίδωση, δερματικό εξάνθημα, κνησμός, αλωπεκία.
Σπάνιες: αγγειονευρωτικό οίδημα, δερματίτιδα πομφολυγώδης, συμπεριλαμβανομένων πολύμορφου ερυθήματος, συνδρόμου Stevens-Johnson, τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης και λειχηνοειδές φαρμακοεπαγόμενο εξάνθημα.
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Συχνές: μυαλγία, αρθραλγία, άλγος στα άκρα, μυϊκοί σπασμοί, διόγκωση άρθρωσης, πόνος στην πλάτη.
Όχι συχνές: αυχεναλγία, μυϊκή κόπωση.
Σπάνιες: μυοπάθεια, μυοσίτιδα, ραβδομυόλυση, ρήξη μυός, τενοντοπάθεια, μερικές φορές επιπλεκόμενη με ρήξη τένοντα.
Πολύ σπάνιες: σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο.
Μη γνωστές: ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Πολύ σπάνιες: γυναικομαστία.
Αγγειακές διαταραχές Σπάνιες: αγγειίτιδα.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Όχι συχνές: αίσθημα κακουχίας, εξασθένηση, θωρακικό άλγος, περιφερικό οίδημα, κόπωση, πυρεξία.
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές: δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογικές, κινάση της κρεατίνης αίματος αυξημένη.
Όχι συχνές: λευκοκύτταρα ούρων θετικά.
Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, έχουν αναφερθεί αυξημένες τρανσαμινάσες ορού σε ασθενείς που λαμβάνουν Zarator. Αυτές οι μεταβολές ήταν συνήθως ήπιες, παροδικές, και δεν απαιτούσαν διακοπή της θεραπείας. Κλινικά σημαντικές (> 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο) αυξήσεις των τρανσαμινασών ορού εμφανίστηκαν σε 0,8%
των ασθενών που έλαβαν Zarator. Αυτές οι αυξήσεις σχετίζονταν με τη δόση και ήταν αναστρέψιμες σε όλους τους ασθενείς.
Αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης (CK) ορού μεγαλύτερα από 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο εμφανίστηκαν στο 2,5% των ασθενών που λάμβαναν Zarator, ποσοστό που είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Επίπεδα πάνω από 10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο εμφανίστηκαν στο 0,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Zarator (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 10 έως 17 ετών που έλαβαν θεραπεία με ατορβαστατίνη είχαν ένα προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών σε γενικές γραμμές παρόμοιο με εκείνο των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, ενώ οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν και στις δύο ομάδες, ανεξάρτητα από την αξιολόγηση αιτιότητας, ήταν οι λοιμώξεις. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στην ανάπτυξη και τη σεξουαλική ωρίμανση σε μία μελέτη διάρκειας 3 ετών με βάση την αξιολόγηση της συνολικής ωρίμανσης και ανάπτυξης, την αξιολόγηση του σταδίου Tanner, και την μέτρηση του ύψους και του βάρους. Το προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοιο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ατορβαστατίνης σε ενήλικες ασθενείς.
Η βάση δεδομένων κλινικής ασφάλειας περιέχει δεδομένα ασφαλείας για 520 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν ατορβαστατίνη, μεταξύ των οποίων 7 ασθενείς ήταν < 6 ετών, 121 ασθενείς ήταν σε εύρος ηλικιών από 6 έως 9 ετών, και 392 ασθενείς ήταν σε εύρος ηλικιών από 10 έως 17 ετών. Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά είναι παρόμοια με εκείνα των ενηλίκων.
Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάματα έχουν αναφερθεί με μερικές στατίνες:
-
Σεξουαλική δυσλειτουργία.
-
Κατάθλιψη.
-
Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Σακχαρώδης Διαβήτης: Η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας αίματος ≥ 5,6 mmol/L ή 100 mg/dl, BMI>30 kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
http://www.kitrinikarta.gr
Δεν είναι διαθέσιμη ειδική θεραπεία για την υπερδοσολογία του Zarator. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να αντιμετωπιστεί συμπτωματικά και να ληφθούν υποστηρικτικά μέτρα, όπως απαιτείται. Θα πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας και να παρακολουθούνται τα επίπεδα τα επίπεδα της CK στον ορό. Λόγω της εκτεταμένης δέσμευσης της ατορβαστατίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να βελτιώσει σημαντικά την κάθαρση της ατορβαστατίνης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ZARATOR 20MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες τροποποίησης λιπιδίων, αναστολείς της HMG- CoA αναγωγάσης, κωδικός ATC: C10AA05
H ατορβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, του ενζύμου που περιορίζει το ρυθμό και που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του 3-υδροξυ-3-μεθυλ-γλουταρυλ-συνενζύμου Α σε μεβαλονικό οξύ, πρόδρομη ουσία των στερολών, συμπεριλαμβανόμενης και της χοληστερόλης. Τα τριγλυκερίδια και η χοληστερόλη στο ήπαρ ενσωματώνονται στις πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL) και απελευθερώνονται στο πλάσμα ώστε να μεταφερθούν στους περιφερικούς ιστούς. Η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL) σχηματίζεται από τη VLDL και καταβολίζεται κυρίως μέσω υποδοχέα υψηλής χημικής συγγένειας προς την LDL (LDL υποδοχέας).
Η ατορβαστατίνη μειώνει τις συγκεντρώσεις της χοληστερόλης στο πλάσμα και των λιποπρωτεϊνών στον ορό αναστέλλοντας την HMG-CoA αναγωγάση και ακολούθως τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει τον αριθμό των ηπατικών LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων για αυξημένη πρόσληψη και καταβολισμό της LDL.
Η ατορβαστατίνη μειώνει την παραγωγή LDL και τον αριθμό των σωματιδίων LDL. H ατορβαστατίνη προκαλεί έντονη και παρατεταμένη αύξηση της δραστικότητας των LDL υποδοχέων σε συνδυασμό με μία ωφέλιμη μεταβολή στην ποιότητα των κυκλοφορούντων σωματιδίων LDL. Η ατορβαστατίνη είναι αποτελεσματική στη μείωση της LDL-C σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστεριναιμία, έναν πληθυσμό που συνήθως δεν ανταποκρίνεται στα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα λιπίδια.
Η ατορβαστατίνη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τις συγκεντρώσεις της ολικής-C (30% - 46%), της LDL-C (41% - 61%), της απολιποπρωτεΐνης Β (34% - 50%), και των τριγλυκεριδίων (14% - 33%), ενώ προκαλεί ποικίλες αυξήσεις της HDL-C και της απολιποπρωτεΐνης Α1 σε μια μελέτη δόσης-απόκρισης. Τα αποτελέσματα αυτά είναι σταθερά σε ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, μη οικογενείς μορφές υπερχοληστερολαιμίας, και μικτή υπερλιπιδαιμία, συμπεριλαμβανόμενων και των ασθενών με μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη.
Η μείωση της συνολικής C, της LDL-C και της απολιποπρωτεΐνης Β έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα και καρδιαγγειακή θνησιμότητα.
Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία
Σε μια πολυκεντρική ανοικτής επισήμανσης μελέτη παρηγορητικής χρήσης διάρκειας 8 εβδομάδων με προαιρετική φάση επέκτασης μεταβλητής διάρκειας, έλαβαν μέρος 355
ασθενείς, 89 εκ των οποίων αναγνωρίστηκαν ως ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Από αυτούς τους 89 ασθενείς, η μέση εκατοστιαία μείωση της LDL-C ήταν περίπου 20%. Η ατορβαστατίνη χορηγήθηκε σε δόσεις έως και 80 mg/ημέρα.
Αθηροσκλήρωση
Στη μελέτη Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering (REVERSAL), αξιολογήθηκε με ενδοαγγειακό υπερηχογράφημα (IVUS), κατά την διάρκεια αγγειογραφίας, η επίδραση της εντατικής μείωσης των λιπιδίων με ατορβαστατίνη 80 mg και του συνήθους βαθμού μείωσης των λιπιδίων με πραβαστατίνη 40 mg στην στεφανιαία αθηροσκλήρωση, σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Σε αυτή την τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή, το IVUS πραγματοποιήθηκε στην έναρξη και στους 18 μήνες σε 502 ασθενείς. Στην ομάδα της ατορβαστατίνης (n=253), δεν υπήρξε εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης.
Η διάμεση εκατοστιαία μεταβολή, από την έναρξη, στο συνολικό αθηρωματικό όγκο (το πρωτεύον κριτήριο της μελέτης) ήταν -0,4% (p=0,98) στην ομάδα της ατορβαστατίνης και
+2,7% (p=0,001) στην ομάδα της πραβαστατίνης (n=249). Σε σύγκριση με την πραβαστατίνη, οι επιδράσεις της ατορβαστατίνης ήταν στατιστικά σημαντικές (p=0,02). Η επίδραση της εντατικής μείωσης των λιπιδίων στα καρδιαγγειακά τελικά σημεία (π.χ. ανάγκη για επαναγγείωση, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, θάνατος στεφανιαίας αιτιολογίας) δεν διερευνήθηκε σε αυτή την μελέτη.
Στην ομάδα της ατορβαστατίνης, η LDL-C μειώθηκε έως τη μέση τιμή των 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) από την αρχική τιμή των 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) και στην ομάδα της πραβαστατίνης η LDL-C μειώθηκε έως τη μέση τιμή των 2,85 mmol/L ± 0,7
(110 mg/dl ± 26) από την αρχική τιμή των 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Η ατορβαστατίνη επίσης μείωσε σημαντικά τη μέση τιμή της ολικής χοληστερόλης κατά 34,1% (πραβαστατίνη: -18,4%, p<0,0001), τη μέση τιμή των επιπέδων των τριγλυκεριδίων κατά 20% (πραβαστατίνη: -6,8%, p<0,0009), και τη μέση τιμή της απολιποπρωτεΐνης Β κατά 39,1% (πραβαστατίνη: -22,0%, p<0,0001). Η ατορβαστατίνη αύξησε τη μέση τιμή της HDL- C κατά 2,9% (πραβαστατίνη: +5,6%, p=Μη Σημαντικό). Υπήρξε μια μέση μείωση της C- Αντιδρώσας Πρωτεΐνης (CRP) κατά 36,4% στην της ατορβαστατίνης σε σύγκριση με τη μείωση κατά 5,2% στην ομάδα της πραβαστατίνης (p<0,0001).
Τα αποτελέσματα της μελέτης ελήφθησαν με την δόση των 80 mg. Ως εκ τούτου, δεν μπορούν να επεκταθούν σε χαμηλότερες δόσεις.
Τα προφίλ ασφαλείας και ανεκτικότητας των δύο ομάδων θεραπείας ήταν συγκρίσιμα.
Η επίδραση εντατικής μείωσης των λιπιδίων σε μείζονα καρδιαγγειακά τελικά σημεία δεν διερευνήθηκε σε αυτή τη μελέτη. Ως εκ τούτου, η κλινική σημασία αυτών των αποτελεσμάτων απεικόνισης σχετικά με την πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων είναι άγνωστη.
Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο
Στη μελέτη MIRACL, η ατορβαστατίνη 80 mg έχει αξιολογηθεί σε 3.086 ασθενείς (ατορβαστατίνη n=1.538, εικονικό φάρμακο n=1.548) με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q ή ασταθής στηθάγχη). Η θεραπεία άρχισε κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης μετά από την εισαγωγή σε νοσοκομείο και διήρκεσε για μια περίοδο 16 εβδομάδων. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg/ημέρα αύξησε τον χρόνο εμφάνισης του συνδυασμένου πρωτεύοντος τελικού σημείου, που ορίστηκε ως ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανακοπή με ανάνηψη, ή στηθάγχη με στοιχεία ισχαιμίας του μυοκαρδίου που απαιτεί την εισαγωγή σε
νοσοκομείο, υποδεικνύοντας μία μείωση κινδύνου κατά 16% (p=0,048). Αυτό οφειλόταν κυρίως στη μείωση κατά 26% της επανα-εισαγωγής στο νοσοκομείο για στηθάγχη με στοιχεία ισχαιμίας του μυοκαρδίου (p=0,018). Τα άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία δεν ήταν στατιστικά σημαντικά από μόνα τους (συνολικά: Εικονικό φάρμακο: 22,2%, Ατορβαστατίνη: 22,4%).
Το προφίλ ασφάλειας της ατορβαστατίνης στη μελέτη MIRACL ήταν σύμφωνο με αυτό που περιγράφεται στην παράγραφο 4.8.
Πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου
Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη θανατηφόρο και μη θανατηφόρο στεφανιαία νόσο (ΣΝ) αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT- LLA). Οι ασθενείς ήταν υπερτασικοί, ηλικίας 40-79 ετών, χωρίς προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή θεραπεία για στηθάγχη, και με επίπεδα ολικής χοληστερόλης (ΤC)
≤6,5 mmol/L (251 mg/dl). Όλοι οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον 3 από τους εξής προκαθορισμένους καρδιαγγειακούς παράγοντες κίνδυνου: ανδρικό φύλο, ηλικία ≥55 ετών, κάπνισμα, διαβήτη, ιστορικό στεφανιαίας νόσου σε συγγενή πρώτου βαθμού, TC:HDL-C >6, περιφερική αγγειακή νόσο, υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό σύμβαμα, ειδική ηλεκτροκαρδιογραφική ανωμαλία, πρωτεϊνουρία/αλβουμινουρία. Από τους ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, δεν είχαν όλοι εκτιμηθεί ως υψηλού κινδύνου για εμφάνιση πρώτου καρδιαγγειακού συμβάματος.
Οι ασθενείς έλαβαν αντιυπερτασική θεραπεία (θεραπευτικό σχήμα βασιζόμενο είτε στην αμλοδιπίνη είτε στην ατενολόλη) και είτε ατορβαστατίνη 10 mg ημερησίως (n=5.168) είτε εικονικό φάρμακο (n=5.137).
Η επίδραση της ατορβαστατίνης ως προς τη μείωση του σχετικού και απόλυτου κινδύνου ήταν η ακόλουθη:
| Μείωση | Αριθμός Συμβαμάτων | Μείωση | ||
| ΣχετικούΚινδύνου | (Ατορβαστατίνηέναντι εικονικού | ΑπόλυτουΚινδύνου1 | ||
| Σύμβαμα | (%) | φαρμάκου) | (%) | τιμή p |
| Θανατηφόρα ΣΝ συν μη- | 36% | 100 έναντι 154 | 1,1% | 0,0005 |
| θανατηφόρο ΕΜ | ||||
| Σύνολο καρδιαγγειακών | 20% | 389 έναντι 483 | 1,9% | 0,0008 |
| συμβαμάτων και επεμβάσεων | ||||
| επαναγγείωσης | ||||
| Σύνολο στεφανιαίων | 29% | 178 έναντι 247 | 1,4% | 0,0006 |
| συμβαμάτων |
1Βασίζεται στη διαφορά των πρωτογενών ποσοστών συμβαμάτων που παρουσιάζονται σε μια διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 3,3 ετών.
ΣΝ = στεφανιαία νόσος, ΕΜ = έμφραγμα μυοκαρδίου.
H ολική θνησιμότητα και η καρδιαγγειακή θνησιμότητα δεν μειώθηκαν σημαντικά (185 έναντι 212 συμβαμάτων, p=0,17 και 74 έναντι 82 συμβαμάτων, p=0,51). Στις αναλύσεις υποομάδων ανάλογα με το φύλο (81% άνδρες, 19% γυναίκες), ευεργετική επίδραση της ατορβαστατίνης παρατηρήθηκε για τους άντρες, αλλά δεν μπόρεσε να τεκμηριωθεί για τις γυναίκες, πιθανώς λόγω του μικρού ποσοστού συμβαμάτων στην υποομάδα των γυναικών. H ολική και η καρδιαγγειακή θνησιμότητα ήταν αριθμητικά υψηλότερες στις γυναίκες ασθενείς (38 έναντι 30 και 17 έναντι 12), αλλά αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντικό. Υπήρξε σημαντική αλληλεπίδραση με τη θεραπεία ως προς την αρχική αντιυπερτασική αγωγή. Το πρωτεύον τελικό σημείο (θανατηφόρος στεφανιαία νόσος συν μη θανατηφόρο έμφραγμα του
μυοκαρδίου) μειώθηκε σημαντικά από την ατορβαστατίνη στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με αμλοδιπίνη (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), αλλά όχι σε αυτούς που λάμβαναν θεραπεία με ατενολόλη (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη θανατηφόρα και μη-θανατηφόρα καρδιαγγειακή νόσο αξιολογήθηκε επίσης σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, την Συλλογική Μελέτη της Ατορβαστατίνης στο Διαβήτη (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study-CARDS) σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, ηλικίας 40-75 ετών, χωρίς προηγούμενο ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου, και με LDL-C
≤4,14 mmol/L (160 mg/dl) και τριγλυκερίδια ≤6,78 mmol/L (600 mg/dl). Όλοι οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον 1 από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου: υπέρταση, κάπνισμα, αμφιβληστροειδοπάθεια, μικρολευκωματινουρία ή μακρολευκωματινουρία.
Οι ασθενείς λάμβαναν θεραπεία είτε με ατορβαστατίνη 10 mg ημερησίως (n=1.428) είτε με εικονικό φάρμακο (n=1.410) για μια διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 3,9 ετών.
Η επίδραση της ατορβαστατίνης ως προς τη μείωση του σχετικού και απόλυτου κινδύνου ήταν η ακόλουθη:
| Αριθμός | ||||
| Μείωση | Συμβαμάτων | Μείωση | ||
| ΣχετικούΚινδύνου | (Ατορβαστατίνηέναντι εικονικού | ΑπόλυτουΚινδύνου1 | ||
| Σύμβαμα | (%) | φαρμάκου) | (%) | τιμή p |
| Κύρια καρδιαγγειακά | 37% | 83 έναντι 127 | 3,2% | 0,0010 |
| συμβάματα (θανατηφόρο και | ||||
| μη-θανατηφόρο ΟΕΜ, | ||||
| σιωπηλό ΕΜ, θάνατος λόγω | ||||
| οξείας ΣΝ, ασταθής στηθάγχη, | ||||
| CABG, PTCA, επαναγγείωση, | ||||
| αγγειακό εγκεφαλικό | ||||
| επεισόδιο) | ||||
| ΕΜ (θανατηφόρο και μη- | 42% | 38 έναντι 64 | 1,9% | 0,0070 |
| θανατηφόρο ΟΕΜ, σιωπηλό | ||||
| ΕΜ) | ||||
| Αγγειακά εγκεφαλικά | 48% | 21 έναντι 39 | 1,3% | 0,0163 |
| επεισόδια (θανατηφόρα και | ||||
| μη-θανατηφόρα) |
1 Βασίζεται στη διαφορά των πρωτογενών ποσοστών συμβαμάτων που παρουσιάζονται σε μια διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 3,9 ετών.
ΟΕΜ = οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, CABG = coronary artery bypass graft - παρακαμπτήριο μόσχευμα στεφανιαίας αρτηρίας, ΣΝ = στεφανιαία νόσος, ΕΜ = έμφραγμα μυοκαρδίου, PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty - διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική στεφανιαίων.
Δεν υπήρξαν στοιχεία που να υποστηρίζουν διαφορά στην επίδραση της θεραπείας ανάλογα με το φύλο, την ηλικία, ή τα αρχικά επίπεδα της LDL-C των ασθενών. Παρατηρήθηκε μια ευνοϊκή τάση όσον αφορά το ποσοστό θνησιμότητας (82 θάνατοι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έναντι 61 θανάτων στην ομάδα της ατορβαστατίνης, p=0,0592).
Υποτροπιάζον αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
Στη μελέτη Πρόληψης Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με Επιθετική Μείωση των Επιπέδων Χοληστερόλης (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL), η επίδραση της ατορβαστατίνης 80 mg ημερησίως ή εικονικού φαρμάκου στο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο αξιολογήθηκε σε 4731 ασθενείς, οι οποίοι είχαν ένα αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΤΙΑ) εντός των προηγούμενων 6 μηνών και δεν είχαν ιστορικό στεφανιαίας νόσου (ΣΝ). Οι ασθενείς ήταν 60% άνδρες, ηλικίας 21-92 ετών (μέση ηλικία ήταν τα 63 έτη), και στην έναρξη είχαν μέση τιμή LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/L). Η μέση τιμή της LDL-C ήταν 73 mg/dl (1,9 mmol/L) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ατορβαστατίνη και 129 mg/dl (3,3 mmol/L) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εικονικό φάρμακο. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν τα 4,9 έτη.
Η ατορβαστατίνη 80 mg μείωσε τον κίνδυνο του πρωτεύοντος τελικού σημείου, που ήταν το θανατηφόρο και μη-θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, κατά 15% (HR 0,85, 95% CI, 0,72-1,00, p=0,05 ή 0,84, 95% CI, 0,71-0,99, p=0,03 μετά την προσαρμογή ως προς τις τιμές των παραγόντων στην έναρξη) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Η θνησιμότητα από κάθε αίτιο ήταν 9,1% (216/2365) για την ατορβαστατίνη έναντι 8,9% (211/2366) για το εικονικό φάρμακο.
Σε μια post-hoc ανάλυση, η ατορβαστατίνη 80 mg μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (218/2365, 9,2% έναντι 274/2366, 11,6%, p=0,01) και αύξησε τη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (55/2365, 2,3% έναντι 33/2366, 1,4%, p=0,02) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.
-
Ο κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν αυξημένος σε ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη με προηγούμενο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (7/45 για την ατορβαστατίνη έναντι 2/48 για το εικονικό φάρμακο, HR 4,06, 95% CI, 0,84-19,57), και ο κίνδυνος ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν παρόμοιος μεταξύ των ομάδων (3/45 για την ατορβαστατίνη έναντι 2/48 για το εικονικό φάρμακο, HR 1,64, 95% CI, 0,27-9,82).
-
Ο κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν αυξημένος σε ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη με προηγούμενο κενοχωριώδες έμφρακτο (20/708 για την ατορβαστατίνη έναντι 4/701 για το εικονικό φάρμακο, HR 4,99, 95% CI, 1,71-14,61), αλλά ο κίνδυνος ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν επίσης μειωμένος σε αυτούς τους ασθενείς (79/708 για την ατορβαστατίνη έναντι 102/701 για το εικονικό φάρμακο, HR 0,76, 95% CI, 0,57-1,02). Είναι πιθανό ότι ο συνολικός/ολικός κίνδυνος για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο είναι αυξημένος σε ασθενείς με προηγούμενο κενοχωριώδες έμφρακτο που λαμβάνουν ατορβαστατίνη 80 mg/ημέρα.
Η θνησιμότητα από κάθε αίτιο ήταν 15,6% (7/45) για την ατορβαστατίνη έναντι 10,4% (5/48) στην υποομάδα των ασθενών με προηγούμενο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Η θνησιμότητα από κάθε αίτιο ήταν 10,9% (77/708) για την ατορβαστατίνη έναντι 9,1% (64/701) για το εικονικό φάρμακο στην υποομάδα των ασθενών με προηγούμενο κενοχωριώδες έμφρακτο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ετερόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία σε Παιδιατρικούς Ασθενείς ηλικίας 6-17 ετών
Μία 8 εβδομάδων, ανοικτής επισήμανσης μελέτη για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, της φαρμακοδυναμικής, της ασφάλειας και της ανεκτικότητας της ατορβαστατίνης διεξήχθη σε παιδιά και εφήβους με γενετικά επιβεβαιωμένη ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία και αρχικά επίπεδα LDL-C ≥ 4 mmol/L. Συνολικά, συμπεριλήφθηκαν 39 παιδιά και έφηβοι, ηλικίας 6 έως 17 ετών. Η κοόρτη Α περιλάμβανε 15 παιδιά, ηλικίας 6 έως 12 ετών και Σταδίου 1 κατά Tanner. Η κοόρτη Β περιλάμβανε 24 παιδιά, ηλικίας 10 έως 17 ετών και Σταδίου ≥ 2 κατά Tanner.
Η αρχική δόση της ατορβαστατίνης ήταν 5 mg ημερησίως με τη μορφή μασώμενου δισκίου στην Κοόρτη Α και 10 mg ημερησίως με τη μορφή δισκίου στην Κοόρτη Β. Η δόση της ατορβαστατίνης επιτρεπόταν να διπλασιαστεί εάν ο ασθενής δεν είχε επιτύχει το στόχο της LDL-C < 3,35 mmol/L την Εβδομάδα 4 και εάν η ατορβαστατίνη ήταν καλά ανεκτή.
Οι μέσες τιμές της LDL-C, της ολικής-C, της VLDL-C, και της Απoλιποπρωτεΐνης Β μειώθηκαν έως την Εβδομάδα 2 σε όλα τα άτομα. Στα άτομα που διπλασιάστηκε η δόση, παρατηρήθηκαν επιπρόσθετες μειώσεις ήδη από τις πρώτες 2 εβδομάδες, κατά την πρώτη αξιολόγηση, μετά την αύξηση της δόσης. Οι μέσες εκατοστιαίες μειώσεις στις παραμέτρους των λιπιδίων ήταν παρόμοιες και στις δύο κοόρτες, ανεξάρτητα από το εάν τα άτομα παρέμειναν στην αρχική τους δόση ή εάν διπλασίασαν την αρχική τους δόση. Κατά την Εβδομάδα 8, κατά μέσο όρο, η εκατοστιαία μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα της LDL-C και της ολικής-C ήταν περίπου 40% και 30%, αντίστοιχα, σε όλο το εύρος των εκθέσεων.
Σε μια δεύτερη ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους μελέτη εντάχθηκαν 271 αγόρια και κορίτσια ηλικίας 6-15 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, τα οποία έλαβαν θεραπεία με ατορβαστατίνη για έως και τρία έτη. Η ένταξη στη μελέτη απαιτούσε επιβεβαιωμένη ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία και αρχικά επίπεδα LDL-C ≥ 4 mmol/L (περίπου 152 mg/dl). Η μελέτη συμπεριέλαβε 139 παιδιά σε αναπτυξιακό στάδιο 1 κατά Tanner (γενικά κυμαίνονταν από 6-10 ετών). Η δοσολογία της ατορβαστατίνης (άπαξ ημερησίως) ξεκίνησε στα 5 mg (μασώμενο δισκίο) σε παιδιά κάτω των 10 ετών. Τα παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω ξεκίνησαν με 10 mg ατορβαστατίνης (άπαξ ημερησίως). Όλα τα παιδιά θα μπορούσαν να τιτλοποιηθούν σε υψηλότερες δόσεις ώστε να επιτευχθεί ο στόχος της LDL-C < 3,35 mmol/L. Η μέση σταθμισμένη δόση για παιδιά ηλικίας 6 έως 9 ετών ήταν 19,6 mg και η μέση σταθμισμένη δόση για παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω ήταν 23,9 mg.
Η μέση (+/- SD) αρχική τιμή της LDL-C ήταν 6,12 (1,26) mmol/L, η οποία ήταν περίπου 233 (48) mg/dl. Βλ. πίνακα 3 παρακάτω για τα τελικά αποτελέσματα.
Τα δεδομένα ήταν σύμφωνα με την απουσία επίδρασης του φαρμάκου σε οποιαδήποτε από τις παραμέτρους της αύξησης και ανάπτυξης (δηλαδή, το ύψος, το βάρος, τον BMI, το στάδιο Tanner, την αξιολόγηση του ερευνητή για τη συνολική ωρίμανση και ανάπτυξη) σε παιδιατρικούς και έφηβους ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία που έλαβαν θεραπεία με ατορβαστατίνη κατά τη διάρκεια της 3ετούς μελέτης. Δεν σημειώθηκε καμία αξιολογηθείσα από τον ερευνητή επίδραση του φαρμάκου στο ύψος, το βάρος, τον BMI ανά ηλικία ή ανά φύλο ανά επίσκεψη.
ΠΙΝΑΚΑΣ 3. Επιδράσεις της Ατορβαστατίνης στη Μείωση των Λιπιδίων σε Έφηβα Αγόρια και Κορίτσια με Ετερόζυγο Οικογενή Υπερχοληστερολαιμία (mmol/L)
| Χρονικόσημείο | N | TC (S.D.) | LDL-C (S.D.) | HDL-C (S.D.) | TG (S.D.) | Apo B (S.D.)# |
| Αρχικόσημείο | 271 | 7,86 (1,30) | 6,12 (1,26) | 1,314 (0,2663) | 0,93 (0,47) | 1,42 (0,28)** |
| Μήνας 30 | 206 | 4,95 (0,77)* | 3,25 (0,67) | 1,327 (0,2796) | 0,79 (0,38)* | 0,90 (0,17)* |
| Μήνας36/ET | 240 | 5,12 (0,86) | 3,45 (0,81) | 1,308 (0,2739) | 0,78 (0,41) | 0,93 (0,20)*** |
| TC= ολική χοληστερόλη, LDL-C = χοληστερόλη-C λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας, HDL-C = χοληστερόλη-Cλιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας, TG = τριγλυκερίδια, Apo B = απολιποπρωτεΐνη B, “Μήνας 36/ET” περιέλαβε δεδομένα από την τελευταία επίσκεψη ατόμων που τερμάτισαν τη συμμετοχή τους στη μελέτη πριν από το προγραμματισμένο χρονικό σημείο των 36 μηνών, καθώς και πλήρη δεδομένα 36 μηνών ατόμων που ολοκλήρωσαν την συμμετοχή τους διάρκειας 36 μηνών, “*”= στο χρονικό σημείο «Μήνας 30», ο αριθμός N για τη συγκεκριμένη παράμετρο ήταν 207, “**”= για τη συγκεκριμένη παράμετρο στο αρχικό σημείο, ο αριθμός N ήταν 270, “***” = για τη συγκεκριμένη παράμετρο στο χρονικό σημείο «Μήνας 36/ET», ο αριθμός N ήταν 243, “#”=g/L για την Apo B. | ||||||
Ετερόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία σε Παιδιατρικούς Ασθενείς ηλικίας 10-17 ετών
Σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την οποία ακολούθησε μια φάση ανοικτής επισήμανσης, 187 αγόρια και κορίτσια μετεμμηναρχικού σταδίου ηλικίας 10- 17 ετών (μέση ηλικία 14,1 έτη) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH) ή σοβαρή υπερχοληστερολαιμία τυχαιοποιήθηκαν σε ατορβαστατίνη (n=140) ή εικονικό φάρμακο (n=47) για 26 εβδομάδες και στη συνέχεια όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν ατορβαστατίνη για 26 εβδομάδες. Η δοσολογία της ατορβαστατίνης (άπαξ ημερησίως) ήταν 10 mg για τις πρώτες 4 εβδομάδες και αυξήθηκε στα 20 mg εφόσον τα επίπεδα της LDL-C ήταν
>3,36 mmol/L. Η ατορβαστατίνη μείωσε σημαντικά τα επίπεδα της ολικής-C, της LDL-C, των τριγλυκεριδίων, και της απoλιποπρωτεΐνης Β στο πλάσμα κατά την διάρκεια της 26 εβδομάδων διπλά-τυφλής φάσης. Η μέση τιμή της LDL-C που επιτεύχθηκε ήταν
3,38 mmol/L (εύρος: 1,81-6,26 mmol/L) στην ομάδα της ατορβαστατίνης σε σύγκριση με 5,91 mmol/L (εύρος: 3,93-9,96 mmol/L) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου κατά τη διάρκεια της 26 εβδομάδων διπλά-τυφλής φάσης.
Μια επιπρόσθετη παιδιατρική μελέτη της ατορβαστατίνης έναντι της κολεστιπόλης σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 10-18 ετών έδειξε ότι η ατορβαστατίνη (N=25) οδήγησε σε σημαντική μείωση της LDL-C την εβδομάδα 26 (p<0,05) σε σύγκριση με την κολεστιπόλη (N=31).
Μια μελέτη παρηγορητικής χρήσης σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία (συμπεριλαμβανομένης της ομόζυγου υπερχοληστερολαιμίας) περιλάμβανε 46 παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με ατορβαστατίνη τιτλοποιημένη σύμφωνα με την ανταπόκριση (ορισμένοι ασθενείς έλαβαν 80 mg ατορβαστατίνης ανά ημέρα). Η μελέτη είχε διάρκεια 3 έτη: η LDL-χοληστερόλη μειώθηκε κατά 36%.
Η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ατορβαστατίνη στην παιδική ηλικία όσον αφορά στη μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας στην ενήλικη ζωή δεν έχει τεκμηριωθεί.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με ατορβαστατίνη σε παιδιά ηλικίας 0 έως κάτω των 6 ετών για τη θεραπεία της ετερόζυγου υπερχοληστερολαιμίας και σε παιδιά ηλικίας 0 έως
κάτω των 18 ετών για τη θεραπεία της ομόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, συνδυασμένης (μικτής) υπερχοληστερολαιμίας, πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας και για την πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η ατορβαστατίνη απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) εμφανίζονται εντός 1 έως 2 ωρών. Η έκταση απορρόφησης αυξάνεται ανάλογα με τη δόση της ατορβαστατίνης. Μετά την από του στόματος χορήγηση, τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ατορβαστατίνης έχουν βιοδιαθεσιμότητα ίση με το 95% έως 99% σε σύγκριση με το πόσιμο διάλυμα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ατορβαστατίνης είναι περίπου 12% και η συστημική διαθεσιμότητα της ανασταλτικής δράσης της HMG-CoA αναγωγάσης είναι περίπου 30%. Η χαμηλή συστημική διαθεσιμότητα αποδίδεται στην κάθαρσή της στο γαστρεντερικό βλεννογόνο πριν εισέλθει σ’ αυτήν ή/και στον ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου.
Κατανομή
Ο μέσος όγκος κατανομής της ατορβαστατίνης είναι περίπου 381 l. Η ατορβαστατίνη δεσμεύεται σε ποσοστό ≥ 98% στις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός
Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 σε όρθο- και παραϋδροξυλιωμένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα β-οξείδωσης. Εκτός των άλλων μεταβολικών οδών, τα προϊόντα αυτά μεταβολίζονται περαιτέρω μέσω γλυκουρονιδίωσης. In vitro, η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης από τους όρθο- και παραϋδροξυλιωμένους μεταβολίτες είναι ισοδύναμη με εκείνη της ατορβαστατίνης. Περίπου το 70% της ανασταλτικής δράσης για την κυκλοφορούσα HMG-CoA αναγωγάση αποδίδεται στους δραστικούς μεταβολίτες.
Αποβολή
Η ατορβαστατίνη αποβάλλεται κυρίως στη χολή μετά από ηπατικό ή/και εξωηπατικό μεταβολισμό. Ωστόσο, η ατορβαστατίνη δεν φαίνεται να υπόκειται σε σημαντική εντεροηπατική επανακυκλοφορία. Ο μέσος χρόνος ημιζωής της αποβολής της ατορβαστατίνης από το πλάσμα σε ανθρώπους είναι περίπου 14 ώρες. Λόγω της συνεισφοράς των δραστικών μεταβολιτών της, ο χρόνος ημιζωής της ανασταλτικής δράσης για την αναγωγάση HMG CoA είναι περίπου 20 έως 30 ώρες.
Η ατορβαστατίνη αποτελεί υπόστρωμα για τους ηπατικούς μεταφορείς, το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και τον μεταφορέα 1B3 (OATP1B3). Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης αποτελούν υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη αναγνωρίζεται επίσης ως υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP), που μπορεί να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και τη χολική κάθαρση της ατορβαστατίνης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι υψηλότερες σε υγιή ηλικιωμένα άτομα απ’ ό,τι σε ενήλικες νεαρής ηλικίας, ενώ οι επιδράσεις της στα λιπίδια είναι συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρούνται σε πληθυσμούς νεαρότερων ασθενών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια ανοικτής επισήμανσης, 8 εβδομάδων μελέτη, παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6-17 ετών) Σταδίου 1 κατά Tanner (N=15) και Σταδίου ≥2 κατά Tanner (N=24) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία και με αρχική LDL-C ≥ 4 mmol/L έλαβαν θεραπεία με μασώμενα δισκία 5 ή 10 mg ή επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 ή 20 mg ατορβαστατίνης άπαξ ημερησίως, αντίστοιχα. Το σωματικό βάρος ήταν η μοναδική σημαντική συμμεταβλητή στο μοντέλο φαρμακοκινητικής της πληθυσμιακής ομάδας της ατορβαστατίνης. Η φαινομενική από του στόματος κάθαρση της ατορβαστατίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς φάνηκε να είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων όταν ανάχθηκε αλλομετρικά κατά βάρος σώματος. Παρατηρήθηκαν συνεχείς μειώσεις στα επίπεδα της LDL- C και της TC σε όλο το εύρος εκθέσεων στην ατορβαστατίνη και την ο- υδροξυατορβαστατίνη.
Φύλο
Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της σε γυναίκες διαφέρουν από εκείνες των ανδρών (Γυναίκες: περίπου 20% υψηλότερη η Cmax και περίπου 10% χαμηλότερη η AUC). Οι διαφορές αυτές δεν είχαν κλινική σημασία, με αποτέλεσμα να μην υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στις επιδράσεις στα λιπίδια μεταξύ ανδρών και γυναικών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική νόσος δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα ή τις επιδράσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στα λιπίδια.
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα αυξάνονται σημαντικά (περίπου 16 φορές η Cmax και περίπου 11 φορές η AUC) σε ασθενείς με χρόνια αλκοολική ηπατική νόσο (Child-Pugh B).
Πολυμορφισμός SLOC1B1
Ο μεταφορέας OATP1B1 λαμβάνει μέρος στην ηπατική πρόσληψη όλων των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της ατορβαστατίνης. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στην ατορβαστατίνη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλ. παράγραφο 4.4). Ο πολυμορφισμός στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον μεταφορέα OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) σχετίζεται με 2,4 φορές υψηλότερη έκθεση στην ατορβαστατίνη (AUC) από ό,τι σε ανθρώπους χωρίς αυτή την παραλλαγή γονότυπου (c.521TT). Μια γενετικά διαταραγμένη ηπατική πρόσληψη της ατορβαστατίνης σε αυτούς τους ασθενείς είναι επίσης πιθανή. Οι πιθανές συνέπειες για την αποτελεσματικότητα είναι άγνωστες.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ZARATOR 20MG/TAB
Ασβέστιο ανθρακικό Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Πολυσορβικό 80
Μαγνήσιο στεατικό Υδροξυπρόπυλο κυτταρίνη
Άμυλο προζελατινοποιημένο (αραβοσίτου) Μαννιτόλη (E 421)
Ασπαρτάμη (E 951)
Σουκραλόζη (E 955)
Βελτιωτικό γεύσης σταφύλι (μαλτοδεξτρίνη, συμπυκνωμένος χυμός σταφυλιού, αραβικό κόμμι, συμπυκνωμένος χυμός ανανά, κιτρικό οξύ, φυσικό βελτιωτικό γεύσης)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Συσκευασίες κυψέλης που περιέχουν 30 μασώμενα δισκία.
Οι κυψέλες αποτελούνται από φύλλο διαμόρφωσης από πολυαμίδιο/αλουμινόχαρτο/πολυβινυλοχλωρίδιο και βάση από θερμοκολλημένη επίστρωση αλουμινόχαρτου/βινυλίου/ακρυλικού.