• Ανωορρηξία (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών, ΣΠΩ) σε γυναίκες, οι οποίες δεν ανταποκρίνονταν σε θεραπεία με κιτρική χλωμιφαίνη.

• Ελεγχόμενη υπερδιέγερση των ωοθηκών, για την πρόκληση της ανάπτυξης πολλαπλών ωοθυλακίων στα πλαίσια Τεχνολογίας Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής (ART) όπως η εξωσωματική (in vitro) γονιμοποίηση (IVF), η ενδοσαλπιγγική μεταφορά γαμετών (Gamete Intra-fallopian Transfer, GIFT) και η ενδοσαλπιγγική μεταφορά ζυγωτών (Zygotes Intra- fallopian Transfer, ZIFT).

Η θεραπεία με το ALTERMON πρέπει να ξεκινήσει υπό την εποπτεία ιατρού, με εμπειρία στην αντιμετώπιση προβλημάτων γονιμότητας.

Υπάρχουν μεγάλες διακυμάνσεις στο ίδιο άτομο και μεταξύ διαφορετικών ατόμων της ανταπόκρισης των ωοθηκών σε εξωγενείς γοναδοτροπίνες. Αυτό καθιστά αδύνατο τον ορισμό ομοιόμορφου δοσολογικού σχήματος. Επομένως, η δοσολογία πρέπει να προσαρμόζεται εξατομικευμένα με την ανταπόκριση των ωοθηκών. Για το λόγο αυτό απαιτείται υπερηχογράφημα και μπορεί επίσης να περιλαμβάνεται η παρακολούθηση των επιπέδων οιστραδιόλης.

Δοσολογία

• Ανωορρηξία (συμπεριλαμβανομένου του ΣΠΩ):

  Ο σκοπός της θεραπείας με το ALTERMON είναι να αναπτύσσεται ένα μόνο ώριμο ωοθυλάκιο του de Graaf από το οποίο θα απελευθερωθεί το ωάριο μετά τη χορήγηση της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης (hCG).

  Το ALTERMON μπορεί να χορηγηθεί με ημερήσια ένεση. Σε ασθενείς κατά τη διάρκεια της εμμηνορρυσίας, η θεραπεία πρέπει να ξεκινά εντός των πρώτων 7 ημερών του κύκλου εμμηνορρυσίας.

  Ένα σχήμα, το οποίο χρησιμοποιείται συχνά ξεκινά με τη χορήγηση 75 έως 150 IU FSH την ημέρα και αυξάνεται, αν είναι απαραίτητο, κατά 37,5 IU (έως 75 IU), με διαστήματα 7 ή 14 ημερών, κατά προτίμηση, προκειμένου να επιτευχθεί επαρκής αλλά όχι υπερβολική ανταπόκριση. Η θεραπεία πρέπει να προσαρμοσθεί ανάλογα με την εξατομικευμένη ανταπόκριση της ασθενούς, η οποία αξιολογείται με μέτρηση του μεγέθους του ωοθυλακίου με υπερηχογράφημα και/ή των επιπέδων οιστρογόνων.

  Στη συνέχεια, η ημερήσια δόση διατηρείται μέχρις ότου επέλθουν προ-ωορρηκτικές συνθήκες. Συνήθως, 7 έως 14 ημέρες θεραπείας επαρκούν για την επίτευξη της κατάστασης αυτής.

  Στη συνέχεια, η χορήγηση του ALTERMON διακόπτεται και η ωορρηξία μπορεί να προκληθεί με τη χορήγηση ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης (hCG).

  Εάν ο αριθμός των αντίστοιχων ωοθυλακίων είναι υπερβολικά υψηλός ή τα επίπεδα οιστραδιόλης αυξηθούν υπερβολικά ταχέως, δηλ. κατά περισσότερο από διπλασιασμό της οιστραδιόλης επί δύο ή τρεις συνεχόμενες ημέρες, η ημερήσια δόση πρέπει να μειωθεί. Καθώς τα ωοθυλάκια μεγέθους άνω των 14 mm μπορεί να οδηγήσουν σε κυήσεις, πολλά προ-ωορρηκτικά ωοθυλάκια μεγέθους άνω των 14 mm ενέχουν τον κίνδυνο πολλαπλών κυήσεων. Στην περίπτωση αυτή, η χορήγηση της hCG πρέπει να καθυστερήσει και πρέπει να αποφευχθεί η κύηση προκειμένου να αποφευχθούν οι πολλαπλές κυήσεις. Η ασθενής πρέπει να χρησιμοποιεί μεθόδους αντισύλληψης ή να απέχει από τη συνουσία μέχρι την έναρξη της επόμενης εμμηνορρυσίας (βλ. παράγραφο 4.4).

  Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου στον επόμενο κύκλο θεραπείας σε χαμηλότερη δόση απ' ότι στον προηγούμενο κύκλο.

  Μέγιστες ημερήσιες δόσεις FSH γενικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τα 225 IU.

  Εάν η ασθενής δεν ανταποκριθεί επαρκώς μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, ο κύκλος πρέπει να σταματήσει και η ασθενής να ξεκινήσει εκ νέου σε υψηλότερη δόση απ' ότι στον προηγούμενο κύκλο.

  Αφού επιτευχθεί η ιδανική ανταπόκριση, πρέπει να χορηγηθεί μία εφάπαξ ένεση 5.000 IU έως

  10.000 IU hCG 24 έως 48 ώρες μετά την τελευταία ένεση ALTERMON.

  Πρέπει να συστηθεί στην ασθενή να προβεί σε συνουσία την ημέρα της χορήγησης της ένεσης της hCG και την επόμενη ημέρα.

  Διαφορετικά, μπορεί να γίνει ενδομήτρια γονιμοποίηση.

• Ελεγχόμενη υπερδιέγερση των ωοθηκών κατά τη διάρκεια της ART

  Η καταστολή της υποφυσιακής λειτουργίας προκειμένου να κατασταλεί το ενδογενές μέγιστο επίπεδο LH και προκειμένου να ελεγχθούν τα αρχικά επίπεδα LH επιτυγχάνεται πλέον με τη χορήγηση του αγωνιστή της ορμόνης απελευθέρωσης της γοναδοτροπίνης (αγωνιστή της GnRH).

  Σε συχνά χρησιμοποιούμενο πρωτόκολλο, η χορήγηση του ALTERMON ξεκινά περίπου δύο εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με αγωνιστή, και κατόπιν συνεχίζεται η χορήγηση και των δύο θεραπειών μέχρι την επίτευξη επαρκούς ανάπτυξης των ωοθυλακίων. Για παράδειγμα, μετά από δύο εβδομάδες καταστολής της υποφυσιακής λειτουργίας με αγωνιστή, για τις πρώτες επτά ημέρες χορηγούνται 150 έως 225 IU FSH. Στη συνέχεια, η δόση προσαρμόζεται σύμφωνα με την ωοθηκική ανταπόκριση της ασθενούς.

  Εναλλακτικό πρωτόκολλο για την υπερβολική ωορρηξία ενέχει τη χορήγηση 150 έως 225 IU FSH ημερησίως ξεκινώντας την 2η ή 3η ημέρα του κύκλου. Η θεραπεία συνεχίζεται μέχρις ότου επιτευχθεί επαρκής ανάπτυξη των ωοθυλακίων (η οποία αξιολογείται με παρακολούθηση των συγκεντρώσεων οιστρογόνων ορού και/ή υπερηχογράφημα με προσαρμογή της δόσης ανάλογα με την ανταπόκριση της ασθενούς (συνήθως όχι υψηλότερη από 450 IU ημερησίως). Συνήθως, η επαρκής ανάπτυξη των ωοθυλακίων επιτυγχάνεται, κατά μέσο όρο, περίπου τη δέκατη ημέρα της θεραπείας (5 έως 20 ημέρες).

  Όταν επιτευχθεί η ιδανική ανταπόκριση, πρέπει να χορηγηθεί μία εφάπαξ ένεση 5.000 IU έως

  10.000 IU hCG 24 έως 48 ώρες μετά την τελευταία ένεση ALTERMON προκειμένου να προκληθεί η ωρίμανση των ωοθυλακίων.

  Τα ωάρια λαμβάνονται 34-35 ώρες αργότερα. Τρόπος χορήγησης:

  Το ALTERMON προορίζεται για ενδομυϊκή ή υποδόρια χορήγηση.

  Η κόνις πρέπει να ανασυστήνεται αμέσως πριν τη χρήση με τον παρεχόμενο διαλύτη.

  Προκειμένου να αποφευχθεί ο πόνος κατά τη χορήγηση της ένεσης και να ελαχιστοποιηθεί η διαρροή στη θέση ένεσης, το ALTERMON πρέπει να χορηγείται βραδέως ενδομυϊκά ή υποδορίως. Η θέση της υποδόριας ένεσης πρέπει να εναλλάσσεται για να προληφθεί η λιποατροφία. Κάθε διάλυμα, το οποίο δεν χρησιμοποιείται πρέπει να απορρίπτεται.

  Οι υποδόριες ενέσεις μπορούν να αυτοχορηγηθούν από την ασθενή, αρκεί να ακολουθούνται πιστά οι οδηγίες και συστάσεις του ιατρού.

• Υπερευαισθησία στην FSH ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα.

• Διόγκωση ή κύστεις των ωοθηκών, που δεν συσχετίζονται με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών.

• Γυναικολογική αιμορραγία αγνώστου αιτιολογίας.

• Καρκίνος των ωοθηκών, της μήτρας ή του μαστού.

• Όγκοι του υποθαλάμου ή της υπόφυσης.

  Το ALTERMON αντενδείκνυται όταν δεν μπορεί να επιτευχθεί αποτελεσματική ανταπόκριση, για παράδειγμα:

• Πρωτοπαθής ωοθηκική ανεπάρκεια.

• Δυσμορφίες των γεννητικών οργάνων, ασύμβατες με κύηση.

• Ινομυώματα της μήτρας, ασύμβατα με κύηση.

Η αυτοχορήγηση της ένεσης ALTERMON πρέπει να γίνεται μόνο από ασθενείς με επίγνωση, εκπαίδευση και καλή ενημέρωση. Πριν την αυτοχορήγηση της ένεσης, πρέπει να δειχθεί στην ασθενή πώς να χορηγεί την υποδόρια ένεση, όπου θα επισημαίνεται η σωστή θέση ένεσης και ο τρόπος προετοιμασίας του προς ένεση διαλύματος. Η πρώτη ένεση ALTERMON πρέπει να διεξάγεται υπό την άμεση ιατρική εποπτεία.

Συγκεκριμένα, σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στις γοναδοτροπίνες, μπορεί να παρατηρηθούν αλλεργικές αντιδράσεις. Στις ασθενείς αυτές, η πρώτη ένεση του ALTERMON πρέπει να χορηγείται από τον ιατρό σε πλαίσια, που διευκολύνουν την καρδιοπνευμονική ανάνηψη.

Πριν την έναρξη της θεραπείας, πρέπει να αξιολογηθεί, όπως αρμόζει, η στειρότητα του ζευγαριού και να εκτιμηθούν οι ενδεχόμενες αντενδείξεις στην κύηση. Συγκεκριμένα, οι ασθενείς πρέπει να εξεταστούν για το ενδεχόμενο υποθυρεοειδισμού, ανεπάρκειας του φλοιού των επινεφριδίων, υπερπρολακτιναιμίας και όγκων της υπόφυσης ή του υποθαλάμου, για τα οποία χορηγούνται κατάλληλες, ειδικές θεραπείες.

Πολλαπλές Κυήσεις

Σε ασθενείς, που υποβάλλονται σε ART ο κίνδυνος πολλαπλών κυήσεων σχετίζεται κυρίως με τον αριθμό των εμβρύων που αντικαθίστανται. Σε ασθενείς, που υποβάλλονται σε θεραπεία για την επαγωγή ωορρηξίας, η συχνότητα εμφάνισης πολλαπλών κυήσεων και γεννήσεων είναι αυξημένη σε σύγκριση με τις ασθενείς, με αυτόματη σύλληψη. Οι περισσότερες πολλαπλές συλλήψεις, είναι διδύμων. Για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος πολλαπλής κυήσεως, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση της ανταπόκρισης των ωοθηκών.

Ανεπιθύμητη υπερδιέγερση των ωοθηκών.

Κατά τη θεραπεία γυναικών, απαιτείται η αξιολόγηση της ανάπτυξης των ωοθυλακίων με υπερήχους και ο προσδιορισμός των επιπέδων οιστραδιόλης, πριν τη θεραπεία και σε τακτά χρονικά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Εκτός από την ανάπτυξη υψηλού αριθμού ωοθυλακίων, τα επίπεδα οιστραδιόλης μπορεί να αυξηθούν ραγδαία, π.χ. περισσότερο από τον ημερήσιο διπλασιασμό για δύο ή τρεις συνεχόμενες ημέρες και ενδεχομένως μέχρι υπερβολικά υψηλά επίπεδα. Η διάγνωση της υπερδιέγερσης των ωοθηκών μπορεί να επιβεβαιωθεί κατά τον

υπερηχογραφικό έλεγχο. Εάν παρατηρηθεί η ανεπιθύμητη αυτή υπερδιέγερση των ωοθηκών (δηλ. όχι στα πλαίσια της ελεγχόμενης υπερδιέγερσης των ωοθηκών κατά τη διάρκεια των προγραμμάτων υποβοηθούμενης αναπαραγωγής), η χορήγηση του ALTERMON πρέπει να διακοπεί. Σε περίπτωση που πρέπει να αποφευχθεί η κύηση, πρέπει να καθυστερήσει και η χορήγηση hCG επειδή μπορεί να προκαλέσει, επιπλέον της πολλαπλής ωορρηξίας, σύνδρομο υπερδιέγερσης των ωοθηκών (ΣΥΩ). Τα κλινικά συμπτώματα και σημεία του ήπιου συνδρόμου υπερδιέγερσης των ωοθηκών είναι κοιλιακό άλγος, ναυτία, διάρροια και ήπια έως μέτρια διόγκωση και κύστεις των ωοθηκών. Σε σπάνιες περιπτώσεις, εάν παρατηρηθεί σοβαρής μορφής σύνδρομο υπερδιέγερσης των ωοθηκών, μπορεί να είναι απειλητικό για τη ζωή. Χαρακτηρίζεται από μεγάλες κύστεις των ωοθηκών (ευπαθείς σε ρήξη), ασκίτη, συχνά υδροθώρακα και αύξηση βάρους. Σε σπάνιες περιπτώσεις, σε συσχέτιση με ΣΥΩ μπορεί να παρατηρηθεί φλεβική ή αρτηριακή εμβολή (βλ. παράγραφο 4.8).

Απώλεια κυήσεως

Η συχνότητα εμφάνισης αυτόματης αποβολής είναι υψηλότερη στις ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με FSH σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό, αλλά είναι συγκρίσιμη με τη συχνότητα εμφάνισης σε γυναίκες με άλλες διαταραχές γονιμότητας.

Έκτοπη κύηση

Καθώς οι γυναίκες με προβλήματα γονιμότητας, που υποβάλλονται σε υποβοηθούμενη

αναπαραγωγή, και ιδιαίτερα σε IVF, πάσχουν συχνά από διαταραχές των σαλπίγγων, η συχνότητα εμφάνισης έκτοπων κυήσεων μπορεί να είναι αυξημένη. Γι' αυτό είναι σημαντικό να επιβεβαιωθεί με υπέρηχο η ενδομήτρια κύηση σε πρώιμο στάδιο ή νωρίς.

Νεοπλασίες του αναπαραγωγικού συστήματος

Σε γυναίκες που υποβλήθηκαν σε πολλές φαρμακευτικές θεραπείες για την αντιμετώπιση των προβλημάτων γονιμότητας, έχουν υπάρξει αναφορές νεοπλασιών των ωοθηκών και άλλων οργάνων του γεννητικού συστήματος, τόσο καλοηθών όσο και κακοηθών. Δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί εάν η θεραπεία με γοναδοτροπίνες αυξάνει τον αρχικό κίνδυνο για τους όγκους αυτούς σε γυναίκες με προβλήματα γονιμότητας.

Συγγενής δυσμορφία

Ο επιπολασμός συγγενών δυσμορφιών μετά από την ART μπορεί να είναι ελαφρώς υψηλότερος απ' ότι μετά από αυτόματες συλλήψεις. Αυτό θεωρείται ότι οφείλεται στις διαφορές στα χαρακτηριστικά των γονέων (π.χ. ηλικία μητέρας, χαρακτηριστικά σπέρματος) και στις πολλαπλές κυήσεις.

Θρομβοεμβολικά επεισόδια

Οι γυναίκες με γενικώς αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου θρομβοεμβολικών επεισοδίων όπως το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό, σοβαρή παχυσαρκία (δείκτη μάζας σώματος >30 kg/m²) ή θρομβοφιλία, μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο φλεβικών ή αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με γοναδοτροπίνες ή μετά από αυτήν. Στις γυναίκες αυτές, οι ωφέλειες της χορήγησης γοναδοτροπινών πρέπει να σταθμισθούν έναντι των κινδύνων.

Λοιμώδη νοσήματα

Όταν χορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα, που παρασκευάζονται από ανθρώπινα ούρα, η πιθανότητα μετάδοσης λοιμωδών παραγόντων δεν μπορεί να αποκλεισθεί πλήρως.

Αυτό επίσης αφορά και άγνωστους ή νέους ιούς και άλλα παθογόνα.

Εντούτοις, ο κίνδυνος αυτός περιορίζεται από τη διαδικασία λήψης/καθαρισμού, που περιλαμβάνει την αδρανοποίηση/απομάκρυνση του ιού. Τα στάδια αυτά επικυρώθηκαν από τη χρήση μοντέλων ιών, ιδιαίτερα του HIV, του ιού του έρπητα και του ιού του ανθρώπινου θηλώματος (Papillomavirus).

Μέχρι σήμερα, η εμπειρία με τα προϊόντα θυλακιοτρόπου ορμόνης, όσον αφορά τη μη μετάδοση του ιού που συσχετίζεται με τη χορήγηση των γοναδοτροπινών, που λαμβάνονται από τα ανθρώπινα ούρα είναι καθησυχαστική.

Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά ανασυσταθέν διάλυμα, το οποίο είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με το ALTERMON στον άνθρωπο. Αν και δεν υπάρχει κλινική εμπειρία, αναμένεται ότι η ταυτόχρονη χρήση του ALTERMON και της κιτρικής κλομιφαίνης μπορεί να ενισχύσει την ωοθυλακιοτρόπο ανταπόκριση.

Κύηση

Το ALTERMON δεν ενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κυήσεως και του θηλασμού.

Δεν έχει αναφερθεί κίνδυνος τερατογένεσης μετά από ελεγχόμενη διέγερση των ωοθηκών στην κλινική χρήση με τις γοναδοτροπίνες ούρων. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν άλλα σχετικά επιδημιολογικά δεδομένα.

Μελέτες σε πειραματόζωα δεν καταδεικνύουν τερατογόνο δράση.

Θηλασμός

Κατά τη διάρκεια του θηλασμού, η έκκριση της προλακτίνης μπορεί να ενέχει πτωχή απόκριση στην διέγερση των ωοθηκών.

ν

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Εντούτοις, το ALTERMON δεν είναι πιθανόν να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων της ασθενούς.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις (ADRs) που αναφέρονται σε κλινικές μελέτες με το ALTERMON παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα ανά οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι περισσότερες ενέργειες ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας.

Σε κάθε κατηγορία οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται ανά συχνότητα, με τις συχνότερες αντιδράσεις να αναφέρονται πρώτες, χρησιμοποιώντας την παρακάτω σύμβαση:

Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και Πολύ Σπάνιες (<1/10.000), όχι γνωστή συχνότητα (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Στα πλαίσια κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Για άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες μπορεί να συσχετίζονται με τη χρήση των γοναδοτροπινών όπως η FSH, βλέπε παράγραφο 4.4.

Σπάνια έχουν παρατηρηθεί τοπικές αντιδράσεις στη θέση ένεση (πόνος, ερυθρότητα και αιμάτωμα).

Σε σπάνιες περιπτώσεις, η αρτηριακή θρομβοεμβολή έχει συσχετισθεί με τη θεραπεία με ανθρώπινες μηνοτροφίνες / χοριακές γοναδοτροπίνες.

Η συχνότητα εμφάνισης αποβολής με τη θεραπεία με γοναδοτροπίνες είναι συγκρίσιμη με τη συχνότητα εμφάνισης σε γυναίκες με άλλες διαταραχές γονιμότητας. Έχει παρατηρηθεί ελαφρώς αυξημένος κίνδυνος έκτοπης κυήσεως και πολλαπλών κυήσεων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων

Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337

Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

Δεν υπάρχουν δεδομένα οξείας τοξικότητας της FSH στον άνθρωπο, αλλά σε μελέτες σε πειραματόζωα αποδείχθηκε ότι η οξεία τοξικότητα των σκευασμάτων γοναδοτροπινών ούρων είναι πολύ χαμηλή. Η υπερβολικά υψηλή δοσολογία της FSH μπορεί να οδηγήσει σε υπερδιέγερση των ωοθηκών (βλ. παράγραφο 4.4).