BYFAVO PD.CSO.INF 50MG/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί χρήσης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - BYFAVO 50MG/VIAL
Η ρεμιμαζολάμη των 50 mg ενδείκνυται σε ενήλικες για ενδοφλέβια χορήγηση και διατήρηση γενικής αναισθησίας.
Η ρεμιμαζολάμη πρέπει να δίνεται σε νοσοκομεία ή επαρκώς εξοπλισμένες μονάδες ημερήσιας θεραπείας από ιατρούς εκπαιδευμένους στην αναισθησία.
Οι κυκλοφορικές και αναπνευστικές λειτουργίες θα πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς (π.χ. ηλεκτροκαρδιογράφημα [ΗΚΓ], παλμική οξυμετρία) και οι εγκαταστάσεις για τη συντήρηση της βατότητας των αεραγωγών, ο τεχνητός αερισμός και άλλες εγκαταστάσεις ανάνηψης θα πρέπει να είναι άμεσα διαθέσιμες ανά πάσα στιγμή (βλ. παράγραφο 4.4).
Δοσολογία
Η δόση του Byfavo θα πρέπει να εξατομικεύεται με βάση την ανταπόκριση του ασθενούς και τα προκαταρκτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται.
Συμπληρωματικά οπιοειδή αναλγητικά χορηγούνται συνήθως σε συνδυασμό με το Byfavo.
Εισαγωγή αναισθησίας
Ο ρυθμός έγχυσης της ρεμιμαζολάμης θα πρέπει να ρυθμιστεί στα 6 mg/min και να μετράται σε σχέση με την ανταπόκριση του ασθενούς έως ότου τα κλινικά σημεία δείξουν την έναρξη της αναισθησίας και, σε περιπτώσεις όπου χρειάζεται, θα μπορούσε να τιτλοποιηθεί προς τα πάνω έως το μέγιστο των 12 mg/min.
Οι περισσότεροι ενήλικες ασθενείς είναι πιθανό να χρειαστούν 10–40 mg Byfavo.
Διατήρηση αναισθησίας
Η αναισθησία διατηρείται με τη χορήγηση ρεμιμαζολάμης με συνεχή έγχυση.
Η συνιστώμενη δόση έναρξης για διατήρηση της αναισθησίας είναι 1 mg/min ρεμιμαζολάμης με εύρος 0,1–2,5 mg/min με βάση την κλινική κρίση προκειμένου να διατηρηθεί ικανοποιητική αναισθησία.
Για διατήρηση της αναισθησίας, κατά τη διάρκεια της εν εξελίξει έγχυσης, μπορούν να δοθούν πρόσθετες ενέσεις εφόδου των 6 mg σε διάρκεια ενός λεπτού σύμφωνα με τις κλινικές απαιτήσεις. Εντός 60 λεπτών μπορούν να χορηγηθούν το πολύ τρεις (3) ενέσεις εφόδου με διαφορά όχι λιγότερο από 5 λεπτά.
Προς το τέλος της επέμβασης (π.χ. 15 λεπτά πριν από το τέλος) η δόση της ρεμιμαζολάμης μπορεί να τιτλοποιηθεί προς τα κάτω για να διευκολυνθεί η ταχύτερη ανάρρωση από τα αποτελέσματα της αναισθησίας.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς με φυσική κατάσταση κατάταξης III-IV σύμφωνα με την Αμερικάνικη Εταιρία Αναισθησιολόγων (ASA-PS) και ασθενείς με σωματικό βάρος <50 kg
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς και οι ασθενείς με ταξινόμηση ASA-PS III-IV ενδέχεται να παρουσιάζουν μεγαλύτερη ευαισθησία στις επιδράσεις των αναισθητικών. Πριν από τη χορήγηση ρεμιμαζολάμης είναι ιδιαίτερα σημαντική η προσεκτική αξιολόγηση της γενικής κατάστασης των ασθενών ≥65 ετών ή/και με ταξινόμηση ASA-PS III-IV, ιδίως αυτών με χαμηλό σωματικό βάρος (<50 kg), προκειμένου να ληφθεί η απόφαση για εξατομικευμένη προσαρμογή της δόσης στους συγκεκριμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4). Η αρχική δόση θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στο χαμηλότερο εύρος.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς οποιουδήποτε σταδίου νεφρικής δυσλειτουργίας (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με ρυθμό σπειραματικής διήθησης [GFR] <15 mL/min).
Ηπατική δυσλειτουργία
Το ένζυμο μεταβολισμού της ρεμιμαζολάμης (καρβοξυλεστεράση-1 [CES-1]) εντοπίζεται κατά κύριο λόγο στο ήπαρ και η κάθαρση της ρεμιμαζολάμης επηρεάζεται από το στάδιο της ηπατικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ρεμιμαζολάμης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας από 0 έως
<18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Άλλοι πληθυσμοί
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ρεμιμαζολάμης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ενδοκρανιακή χειρουργική επέμβαση και σε ασθενείς με προϋπάρχουσες γνωστικές διαταραχές δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Η ρεμιμαζολάμη προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Η ανασύσταση και αραίωση της ρεμιμαζολάμης πρέπει να γίνεται πριν από τη χρήση με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%).
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, καθώς και για τη χορήγηση με άλλα υγρά, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε άλλες βενζοδιαζεπίνες [sic] ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ασταθής μυασθένεια gravis.
Καρδιοαναπνευστικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Καρδιοαναπνευστικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με τη χρήση της ρεμιμαζολάμης, περιλαμβανομένης της αναπνευστικής καταστολής, της βραδυκαρδίας και της υπότασης. Η χορήγηση ρεμιμαζολάμης μπορεί να σχετίζεται με παροδική αύξηση του καρδιακού ρυθμού (κατά 10-20 παλμοί ανά λεπτό) που εμφανίζεται 30 δευτερόλεπτα μετά τη χορήγηση της δόσης. Αυτή η αύξηση του καρδιακού ρυθμού συμπίπτει με τη μείωση της αρτηριακής πίεσης και ενδέχεται να προκαλέσει σύγχυση στη διόρθωση του διαστήματος QT του καρδιακού ρυθμού που θα μπορούσε να μεταφραστεί σε μικρή επιμήκυνση του διαστήματος QtcF τα πρώτα λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης.
Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥65 ετών), ασθενείς με αναπνευστική ή/και καρδιακή δυσλειτουργία ή ασθενείς με κακή γενική κατάσταση της υγείας (βλ. παράγραφο 4.2).
Ταυτόχρονη χρήση με οπιοειδή
Η ταυτόχρονη χρήση ρεμιμαζολάμης και οπιοειδών ενδέχεται να προκαλέσει αναπνευστική καταστολή, κώμα και θάνατο. Σε ασθενείς με μακροχρόνια χρήση οπιοειδών συνιστάται προσοχή. Δεν πρέπει να πιθανολογείται ότι οι εν λόγω επιδράσεις θα εξασθενίσουν (βλ. παράγραφο 4.5).
Ταυτόχρονη κατανάλωση οινοπνεύματος/χρήση κατασταλτικών του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ)
Η ταυτόχρονη χρήση ρεμιμαζολάμης και οινοπνεύματος ή/και κατασταλτικών του ΚΝΣ πρέπει να αποφεύγεται. Η πρόσληψη οινοπνεύματος πρέπει να αποφεύγεται για 24 ώρες πριν από τη χορήγηση ρεμιμαζολάμης. Μια τέτοια ταυτόχρονη χρήση ενέχει δυνητικό κίνδυνο αύξησης των κλινικών επιδράσεων της ρεμιμαζολάμης, όπως σοβαρή καταστολή ή κλινικά σημαντική αναπνευστική καταστολή (βλ. ενότητα 4.5).
Χρόνια χρήση κατασταλτικών του ΚΝΣ
Οι ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια θεραπεία με βενζοδιαζεπίνη (π.χ. για την αϋπνία ή διαταραχές άγχους) ενδέχεται να εμφανίσουν ανθεκτικότητα στις κατασταλτικές/υπνωτικές επιδράσεις της ρεμιμαζολάμης. Συνεπώς, ενδέχεται να απαιτείται μεγαλύτερη αθροιστική δόση ρεμιμαζολάμης για την επίτευξη του επιθυμητού επιπέδου αναισθησίας. Παρόμοιο αποτέλεσμα μπορεί επίσης να παρατηρηθεί με άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ. Συνιστάται να τηρείτε το δοσολογικό σχήμα τιτλοποίησης που αναφέρεται στην παράγραφο 4.2 και να τιτλοποιείτε προς τα επάνω με βάση την ανταπόκριση του ασθενούς, έως ότου επιτευχθεί το επιθυμητό βάθος της αναισθησίας
(βλ. παράγραφο 4.5).
Παρακολούθηση
Η ρεμιμαζολάμη πρέπει να χορηγείται αποκλειστικά από επαγγελματίες υγείας εκπαιδευμένους στην αναισθησία, σε πλήρως εξοπλισμένο περιβάλλον για την παρακολούθηση και υποστήριξη της αναπνευστικής και καρδιαγγειακής λειτουργίας. Το προσωπικό που χορηγεί το φάρμακο πρέπει να είναι επαρκώς εκπαιδευμένο στην αναγνώριση και διαχείριση των αναμενόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών, περιλαμβανομένης της αναπνευστικής και καρδιακής ανάνηψης (βλ. παράγραφο 5.1), αν και οι χρόνοι αυτοί μπορεί να παρουσιάζουν διακυμάνσεις ανάλογα με τον ασθενή. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά έως ότου ο επαγγελματίας υγείας κρίνει ότι έχουν αναρρώσει επαρκώς.
Αμνησία
Η ρεμιμαζολάμη μπορεί να προκαλέσει πρόδρομη αμνησία. Η αμνησία, εφόσον παραταθεί, μπορεί να προκαλέσει προβλήματα σε εξωνοσοκομειακούς ασθενείς, για τους οποίους έχει προγραμματισθεί εξιτήριο μετά την επέμβαση. Μετά τη λήψη ρεμιμαζολάμης οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται από τον ιατρό τους, το δε εξιτήριο από το νοσοκομείο ή το ιατρείο πρέπει να δίδεται μόνο μετά από τις κατάλληλες οδηγίες και υποστήριξη.
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι κλινικές επιδράσεις ενδέχεται να είναι μεγαλύτερης έντασης και διάρκειας σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία λόγω μειωμένης κάθαρσης (βλ. παράγραφο 4.8).
Μυασθένεια gravis
Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίδεται κατά τη χορήγηση ρεμιμαζολάμης σε ασθενή με μυασθένεια gravis (βλ. παράγραφο 4.3).
Κατάχρηση του φαρμάκου και σωματική εξάρτηση
Η ρεμιμαζολάμη χαρακτηρίζεται από πιθανότητα κατάχρησης και πρόκλησης εξάρτησης, γεγονός που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη συνταγογράφηση ή τη χορήγηση ρεμιμαζολάμης στις περιπτώσεις ανησυχίας για αυξημένο κίνδυνο εσφαλμένης χρήσης ή κατάχρησης.
Παραλήρημα
Το μετεγχειρητικό παραλήρημα και τα σχετικά νευροψυχιατρικά συμβάντα συμβαίνουν με αναφερόμενο πηλίκο επίπτωσης που κυμαίνεται από 4 έως 53,3% σε διάφορες δημοσιευμένες μελέτες με ηρεμιστικά ή αναισθητικούς παράγοντες που χρησιμοποιούνται για χειρουργική επέμβαση ή βαθιά καταστολή στην εντατική. Οι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν, χωρίς περιορισμό, το γήρας, τις προϋπάρχουσες γνωστικές διαταραχές, τη διάρκεια και το βάθος της αναισθησίας ή της καταστολής, τις υψηλότερες δόσεις βενζοδιαζεπινών μεγαλύτερης δράσης, τις μεταβολικές διαταραχές όπως ο διαβήτης, οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές, η υποξία, η υπερκαπνία, η υπόταση και λοιμώξεις. Αν και δεν είναι σαφές εάν η ρεμιμαζολάμη μπορεί να προκαλέσει τον κίνδυνο μετεγχειρητικού παραληρήματος ή να συμβάλει σε αυτόν, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Εάν παρουσιαστεί μετεγχειρητικό παραλήρημα, εκτός από την κατάλληλη θεραπεία του παραληρήματος αυτού καθαυτού, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται κατάλληλα και τυχόν αντιμετωπίσιμοι παράγοντες κινδύνου. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να παίρνουν εξιτήριο πριν από την πλήρη αποκατάσταση της γνωστικής τους ικανότητας λόγω του πιθανού κινδύνου π.χ. ατυχημάτων.
Παράδοξες αντιδράσεις
Με τις βενζοδιαζεπίνες έχουν αναφερθεί ότι συμβαίνουν παράδοξες αντιδράσεις όπως ταραχή, ακούσιες κινήσεις (καθώς και τονικοί/κλονικοί σπασμοί και μυϊκός τρόμος), υπερκινητικότητα, εχθρότητα, αντίδραση οργής, επιθετικότητα, παροξυσμικός ενθουσιασμός και επίθεση. Αυτές οι αντιδράσεις είναι πιο πιθανό να εμφανιστούν σε ηλικιωμένους ασθενείς, με υψηλές δόσεις ή/και όταν η ένεση χορηγείται γρήγορα.
Παρατεταμένη δράση του φαρμακευτικού προϊόντος
Παρατεταμένη δράση της ρεμιμαζολάμης (καταστολή, χρόνος προσανατολισμού) παρατηρήθηκε μετεγχειρητικά σε ορισμένους ασθενείς μετά το τέλος της χορήγησης της ρεμιμαζολάμης. Αυτό συνέβη πιο συχνά σε ηλικιωμένους (> 65 ετών) ασθενείς, σε ασθενείς με ASA βαθμού III-IV και σε όσους έλαβαν υψηλότερα ποσοστά δόσης ρεμιμαζολάμης κατά την τελευταία ώρα της αναισθησίας (βλ. παράγραφο 4.8.).
Έκδοχα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 198 mg δεξτράνης 40 για ένεση σε κάθε φιαλίδιο 50 mg. Η δεξτράνη μπορεί να προκαλέσει αναφυλακτικές/αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις σε ορισμένους ασθενείς.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα
Η ρεμιμαζολάμη μεταβολίζεται από το ένζυμο CES, τύπος 1A. Δεν έχει διενεργηθεί καμία μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων in vivo. Τα δεδομένα in vitro συνοψίζονται στην παράγραφο 5.2.
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα
Έντονη καταστολή με κατασταλτικά του ΚΝΣ και οπιοειδή
Η συγχορήγηση ρεμιμαζολάμης με οπιοειδή και κατασταλτικά του ΚΝΣ, περιλαμβανομένου του οινοπνεύματος, είναι πιθανόν να προκαλέσει έντονη καταστολή και καρδιοαναπνευστική καταστολή. Παραδείγματα αυτών είναι τα οπιούχα παράγωγα (που χρησιμοποιούνται ως αναλγητικά, αντιβηχικά ή θεραπείες υποκατάστασης), αντιψυχωσικά, λοιπές βενζοδιαζεπίνες (που χρησιμοποιούνται ως αγχολυτικά ή υπνωτικά), βαρβιτουρικά, προποφόλη, κεταμίνη, ετομιδάτη, ηρεμιστικά αντικαταθλιπτικά, μη νέας γενιάς αντιισταμινικά H1, και αντιυπερτασικά φάρμακα κεντρικής δράσης.
Η ταυτόχρονη χρήση ρεμιμαζολάμης με οπιοειδή μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα βαθιά καταστολή και αναπνευστική καταστολή. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για αναπνευστική καταστολή και βαθιά καταστολή/αναισθησία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Η πρόσληψη οινοπνεύματος πρέπει να αποφεύγεται 24 ώρες πριν από τη χορήγηση ρεμιμαζολάμης, καθώς ενδέχεται να ενισχύσει σημαντικά την κατασταλτική επίδραση της ρεμιμαζολάμης (βλ. παράγραφο 4.4).
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300) από τη χρήση ρεμιμαζολάμης στις έγκυες γυναίκες.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Byfavo κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ρεμιμαζολάμη και ο κύριος μεταβολίτης της (CNS7054) απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της ρεμιμαζολάμης και του CNS7054 στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ως εκ τούτου, η χορήγηση ρεμιμαζολάμης σε θηλάζουσες μητέρες πρέπει να αποφεύγεται. Εάν υπάρχει ανάγκη χορήγησης ρεμιμαζολάμης, θα πρέπει να συνιστάται διακοπή του θηλασμού για 24 ώρες μετά τη διακοπή χορήγησης του φαρμάκου.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ρεμιμαζολάμης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Σε μελέτες σε ζώα, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στο ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα κατά τη θεραπεία με ρεμιμαζολάμη (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η ρεμιμαζολάμη έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Πριν από τη λήψη ρεμιμαζολάμης, ο ασθενής πρέπει να προειδοποιείται να μην οδηγεί όχημα ή να χειρίζεται μηχάνημα έως ότου αναρρώσει πλήρως. Ο ιατρός θα αποφασίσει πότε μπορεί ο ασθενής να επιστρέψει στο σπίτι του ή στις συνήθεις καθημερινές δραστηριότητές του. Συνιστάται οι ασθενείς να λαμβάνουν κατάλληλες συμβουλές και υποστήριξη για μετά το εξιτήριο, πριν επιστρέψουν στο σπίτι τους (βλ. παράγραφο 4.4).
Σύνοψη της εικόνας ασφάλειας
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια ρεμιμαζολάμη για γενική αναισθησία είναι υπόταση (51%), ναυτία (22,1%), έμετος (15,2%) και βραδυκαρδία (12,8%). Για τη διαχείριση της εμφάνισης υπότασης και βραδυκαρδίας σε κλινικά περιβάλλοντα πρέπει να λαμβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις ασφαλείας (βλ. ενότητα 4.4).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι συνδεόμενες με την ενδοφλέβια χορήγηση ρεμιμαζολάμης ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές γενικής αναισθησίας αναφέρονται σε μορφή πίνακα ακολούθως, στον πίνακα 1 βάσει της κατηγορίας οργανικού συστήματος και της συχνότητας εμφάνισης σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Σε κάθε κατηγορία συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης προσδιορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Μη γνωστές | Αναφυλακτική αντίδραση |
| Ψυχιατρικές διαταραχέςΣυχνές | Ταραχή |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές | Κεφαλαλγία Ζάλη |
| Καρδιακές διαταραχέςΠολύ συχνές | Βραδυκαρδία1* |
| Αγγειακές διαταραχέςΠολύ συχνές | Υπόταση2 |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίουΣυχνές Όχι συχνές | Αναπνευστική καταστολή3* Λόξιγκας |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνέςΠολύ συχνές Όχι συχνές | Ναυτία ΈμετοςΓλωσσόπτωση |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησηςΣυχνέςΣυχνές Όχι συχνές | ΡίγηΠαρατεταμένη επίδραση του φαρμάκου4* Υποθερμία |
1 Η βραδυκαρδία καλύπτει τα ακόλουθα προσδιορισθέντα συμβάντα: βραδυκαρδία, φλεβοκομβική βραδυκαρδία και μειωμένος καρδιακός ρυθμός.
2 Η υπόταση καλύπτει τα ακόλουθα προσδιορισθέντα συμβάντα: υπόταση, παρεμβατική υπόταση, μετεγχειρητική υπόταση, χαμηλή αρτηριακή πίεση, χαμηλή διάμεση αρτηριακή πίεση, ορθοστατική υπόταση και ορθοστατική δυσανεξία.
3 Η αναπνευστική καταστολή καλύπτει τα ακόλουθα προσδιορισθέντα συμβάντα: υποξία, μειωμένος αναπνευστικός ρυθμός, δύσπνοια, μειωμένος κορεσμός οξυγόνου, μη φυσιολογικός αναπνευστικός συριγμός, υπόπνοια, αναπνευστική καταστολή και αναπνευστική διαταραχή.
4 Η παρατεταμένη επίδραση του φαρμάκου καλύπτει τα παρακάτω αναγνωρισμένα συμβάντα: καθυστερημένη ανάρρωση από την αναισθησία, υπνηλία και παρατεταμένη επίδραση του θεραπευτικού προϊόντος.
* Βλ. περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες υπότασης, αναπνευστικής καταστολής και βραδυκαρδίας αντιπροσωπεύουν ιατρικές έννοιες που περικλείουν μια ομάδα συμβάντων (αναφέρονται στις υποσημειώσεις 1-3 του πίνακα 1). Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών οι οποίες εμφανίστηκαν σε τουλάχιστον 1% των ασθενών που έλαβαν ρεμιμαζολάμη παρουσιάζεται στον Πίνακα 2 ακολούθως ανά βαθμό σοβαρότητας:
Πίνακας 2: Επιλεγμένες ανεπιθύμητες ενέργειες
| Ανεπιθύμητη ενέργεια Αναφερόμενος όροςσυμβάντος | Ήπια | Μέτρια | Σοβαρή |
| Βραδυκαρδία | |||
| Βραδυκαρδία | 6,1% | 3,7% | 0,3% |
| Η καρδιακή συχνότητα μειώθηκε | 1,2% | 0,6% | 0% |
| Υπόταση | |||
| Η αρτηριακή πίεση μειώθηκε | 18% | 2,1% | 0% |
| Υπόταση | 14,8% | 9,7% | 0,6% |
| Η μέση αρτηριακή πίεση μειώθηκε | 3% | 0,1% | 0% |
| Παρεμβατική υπόταση | 2,5% | 0,6% | 0% |
| Αναπνευστική καταστολή | |||
| Ο κορεσμός οξυγόνου μειώθηκε | 3,7% | 0,7% | 0,3% |
| Υποξία | 3% | 0,3% | 0% |
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ή/και ασθενείς με ταξινόμηση ASA-PS III-IV Καρδιοαναπνευστικά συμβάντα
Σε ελεγχόμενες δοκιμές γενικής αναισθησίας, ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών παρουσίασαν, σε σύγκριση με ασθενείς κάτω των 65 ετών, μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης συμβάντων κατηγοριοποιημένων υπό τον γενικό όρο «υπόταση» (64,2% έναντι 35,4%) και «αναπνευστική καταστολή» (11,6% έναντι 5,8%) και βραδυκαρδία (19% έναντι 4,5%). Επίσης, ασθενείς με ταξινόμηση ASA-PS III-IV παρουσίασαν, σε σύγκριση με ασθενείς με ταξινόμηση ASA-PS I-II, μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης υπότασης (70,2% έναντι 32,6%), αναπνευστικής καταστολής (15,7% έναντι 2,4%) και
βραδυκαρδίας (18,1% έναντι 6,9%) (βλ. ενότητες 4.2 και 4.4).
Παρατεταμένη καταστολή
Σε ελεγχόμενες δοκιμές γενικής αναισθησίας, ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών είχαν υψηλότερη συχνότητα συμβάντων που ομαδοποιήθηκαν με τον όρο παρατεταμένη επίδραση του φαρμάκου (11% έναντι 2,3%) σε σχέση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών. Οι ασθενείς με ASA-PS III-IV εμφάνισαν επίσης υψηλότερες συχνότητες για παρατεταμένη επίδραση του φαρμάκου (12,7% έναντι 1,2%) από ό,τι οι ασθενείς με ASA-PS I-II (βλ. ενότητα 4.4).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Αναπνευστική καταστολή (υποξία/μειωμένος κορεσμός οξυγόνου) αναφέρθηκε σε 2 από τα 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και σε 1 από τα 3 άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία που μετείχαν σε μια κλινική δοκιμή ειδικά για την αξιολόγηση της ρεμιμαζολάμης στην ηπατική δυσλειτουργία (βλ. επίσης παράγραφο 4.2).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Συμπτώματα
Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας ρεμιμαζολάμης αναμένεται να περιλαμβάνουν επέκταση της φαρμακολογικής της δράσης, ενώ ενδέχεται να εμφανίζονται με μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες ενδείξεις: υπόταση, βραδυκαρδία και αναπνευστική καταστολή.
Διαχείριση υπερδοσολογίας
Οι ζωτικές ενδείξεις του ασθενούς πρέπει να παρακολουθούνται και να λαμβάνονται υποστηρικτικά μέτρα ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς, μεταξύ των οποίων διασφάλιση των αεραγωγών των πνευμόνων, διασφάλιση επαρκούς αερισμού και διάνοιξη επαρκούς ενδοφλέβιας πρόσβασης. Ειδικότερα, οι ασθενείς ενδέχεται να χρήζουν συμπτωματικής θεραπείας για τις καρδιοαναπνευστικές επιδράσεις ή για τις επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Η φλουμαζενίλη, ένας ειδικός ανταγωνιστής υποδοχέα βενζοδιαζεπίνης, ενδείκνυται για την πλήρη ή μερική αναστροφή της κατασταλτικής επίδρασης των βενζοδιαζεπινών και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε περιπτώσεις γνωστής ή πιθανολογούμενης υπερδοσολογίας με ρεμιμαζολάμη.
Η φλουμαζενίλη προορίζεται για χρήση ως επικουρικός παράγοντας για την ορθή διαχείριση της υπερδοσολογίας βενζοδιαζεπινών και όχι ως υποκατάστατο. Η φλουμαζενίλη θα αναστρέψει μόνο τις επιδράσεις που προκαλούνται από τις βενζοδιαζεπίνες αλλά δεν θα αναστρέψει τις επιδράσεις άλλων συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων, π.χ. αυτές των οπιοειδών.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φλουμαζενίλη πρέπει να παρακολουθούνται για επανακαταστολή, αναπνευστική καταστολή, και λοιπές υπολειμματικές επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών για εύλογο χρονικό διάστημα μετά τη θεραπεία. Ωστόσο, καθώς η ημίσεια ζωή αποβολής της φλουμαζενίλης είναι περίπου ίδια με αυτήν της ρεμιμαζολάμης, ο κίνδυνος επανακαταστολής μετά τη χορήγηση φλουμαζενίλης είναι μικρός.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - BYFAVO 50MG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοληπτικά, υπνωτικά και κατασταλτικά, κωδικός ATC: N05CD14.
Μηχανισμός δράσης
Η ρεμιμαζολάμη είναι βενζοδιαζεπίνη με εξαιρετικά βραχεία κατασταλτική/υπνωτική δράση. Οι επιδράσεις της ρεμιμαζολάμης στο ΚΝΣ εξαρτώνται από τη δόση που χορηγείται ενδοφλέβια και την παρουσία ή απουσία λοιπών φαρμακευτικών προϊόντων. Η ρεμιμαζολάμη δεσμεύεται στα σημεία δέσμευσης των βενζοδιαζεπινών των υποδοχέων του γ-αμινοβουτυρικού οξέος τύπου A [GABAA] με υψηλή συγγένεια, ενώ ο μεταβολίτης της, το καρβοξυλικό οξύ (CNS7054), έχει περίπου 300 φορές μικρότερη συγγένεια με τους εν λόγω υποδοχείς. Η ρεμιμαζολάμη δεν παρουσιάζει σαφή επιλεκτικότητα μεταξύ των υποτύπων του υποδοχέα GABAA.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η κύρια φαρμακοδυναμική επίδραση της ρεμιμαζολάμης είναι κατασταλτική και υπνωτική.
Η καταστολή παρατηρείται με τη χορήγηση εφάπαξ δόσεων εφόδου 0,05 έως 0,075 mg/kg σε υγιείς νεαρούς ενήλικες, με την έναρξη να παρατηρείται 1 έως 2 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης. Η επαγωγή ήπιας έως μέτριας καταστολής σχετίζεται με επίπεδα στο πλάσμα της τάξης του 0,2 µg/ml περίπου. Απώλεια συνείδησης παρατηρείται σε δόσεις 0,1 mg/kg (ηλικιωμένοι) ή 0,2 mg/kg (υγιείς νεαροί ενήλικες) και σχετίζεται με συγκεντρώσεις στο πλάσμα της τάξης του 0,65 µg/mL. Κατά τη διατήρηση της αναισθησίας, οι συγκεντρώσεις της ρεμιμαζολάμης στο πλάσμα είναι φυσιολογική, 1 µg/mL περίπου, όταν συγχορηγείται ρεμιφεντανίλη. Ο χρόνος για την πλήρη επαναφορά σε κατάσταση εγρήγορσης ήταν 10 λεπτά για τη δόση 0,075 mg/kg ρεμιμαζολάμης.
Η ρεμιμαζολάμη μπορεί να προκαλέσει πρόδρομη αμνησία μετά τη χορήγηση, η οποία εμποδίζει τους ασθενείς να θυμηθούν συμβάντα κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα της ρεμιμαζολάμης βασίστηκε σε δύο βασικές μελέτες, τη CNS7056-022 και την ONO-2745-05, με τη συμμετοχή ενηλίκων ασθενών (ηλικίας 20 έως 91 ετών) με ταξινόμηση ASA-PS I-IV οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε ανάμεικτες εκλεκτικές επεμβάσεις. Η βάση δεδομένων της ρεμιμαζολάμης περιέχει επιπλέον κλινικές δοκιμές σε επεμβάσεις καρδιάς ελεγχόμενες με προποφόλη (CNS7056-010 και CNS7056-011).
ONO-2745-05: Αυτή ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, παράλληλης ομάδας δοκιμή φάσης IIb/III της ρεμιμαζολάμης σε σύγκριση με την προποφόλη σε χειρουργικούς ασθενείς που αξιολογήθηκαν ως ASA κατηγορίας Ι ή ΙΙ που υποβλήθηκαν σε γενική αναισθησία που διεξήχθη στην Ιαπωνία. Η ρεμιμαζολάμη χορηγήθηκε σε δόση 6 (n=158) ή 12 mg/kg/ώρα (n=156) με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση μέχρι απώλεια συνείδησης. Μετά την απώλεια συνείδησης, ξεκίνησε συνεχής ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 1 mg/kg/ώρα, μετά την οποία ο ρυθμός έγχυσης προσαρμόστηκε ανάλογα (μέγιστη επιτρεπόμενη δόση, 2 mg/kg/ώρα) με βάση την παρακολούθηση της γενικής κατάστασης μεμονωμένων ατόμων μέχρι το τέλος του χειρουργείου.
CNS7056-022: Αυτή ήταν μια ευρωπαϊκή, επιβεβαιωτική δοκιμή για τη διαπίστωση της μη κατώτερης αποτελεσματικότητας και της ανώτερης αιμοδυναμικής σταθερότητας της ρεμιμαζολάμης σε σύγκριση με την προποφόλη για επαγωγή και διατήρηση γενικής αναισθησίας κατά τη διάρκεια εκλεκτικής χειρουργικής επέμβασης σε ασθενείς που κατατάχτηκαν ως ASA III ή IV. Οι ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία στο σκέλος της ρεμιμαζολάμης (n=270) ή στο σκέλος της προποφόλης (n=95). Η ρεμιμαζολάμη χορηγήθηκε σε δόση 6 mg/λεπτό για 3 λεπτά, ακολουθούμενη από 2,5 mg/λεπτό για
7 λεπτά και 1,5 mg/λεπτό για επιπλέον 10 λεπτά. Στη συνέχεια, η γενική αναισθησία διατηρήθηκε με ρυθμό έγχυσης 1 mg/λεπτό με προσαρμογές μεταξύ 0,7–2,5 mg/λεπτό με βάση την παρακολούθηση της γενικής κατάστασης μεμονωμένων ατόμων μέχρι το τέλος της χειρουργικής επέμβασης.
Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία στις βασικές κλινικές δοκιμές ορίστηκαν ως:
-
Ποσοστό χρόνου συντήρησης γενικής αναισθησίας με δείκτη Narcotrend (NCI) ≤60 (CNS7056-022)
-
Λειτουργική ικανότητα ως γενικού αναισθητικού όπως αξιολογείται από μια σύνθεση
3 μεταβλητών: «διεγχειρητική εγρήγορση ή ανάκληση», «απαίτηση καταστολής διάσωσης με άλλα ηρεμιστικά» και «κίνηση του σώματος». (ΟΝΟ-2745-05).
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο επιτεύχθηκε και στις δύο κλινικές δοκιμές (βλ. πίνακα 3). Όλες οι δόσεις ρεμιμαζολάμης δεν ήταν κατώτερες από την προποφόλη.
Πίνακας 3: Πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία από βασικές κλινικές δοκιμές
| CNS7056-022 | ONO-2745-05 | ||||
| RMZ61 | PROP | RMZ62 | RMZ123 | PROP | |
| Δυνατότητα ως γενικό αναισθητικό | – | – | 100% | 100% | 100% |
| Μέσος χρόνος δείκτη Narcotrend ≤60 | 95% | 99% | – | – | – |
Επαγωγική δόση 6 mg/λεπτό (1), 6 mg/kg/ώρα (2) ή 12 mg/kg/ώρα (3), RMZ, ρεμιμαζολάμη, PROP: προποφόλη
Στο CNS7056-022, η αιμοδυναμική σταθερότητα, που αξιολογήθηκε ως απόλυτη ή σχετική υπόταση και η χρήση αγγειοκατασταλτικών, ήταν ένα βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Αυτό αξιολογήθηκε κατά την περίοδο πριν από την έναρξη της χειρουργικής επέμβασης και συνοψίζεται στον πίνακα 4. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ρεμιμαζολάμη είχαν λιγότερα συμβάντα μέσης
αρτηριακής πίεσης (mean arterial pressure, MAP) ανά λεπτό κάτω από 65 mmHg και λιγότερα συμβάντα δοσολογίας αγγειοκατασταλτικού.
Πίνακας 4: Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία στη φάσης 3 κλινική δοκιμή CNS7056-022
| Καταληκτικό σημείο | Ρεμιμαζολάμη | Προποφόλη |
| Ν = 270 | Ν = 95 | |
| MAP < 65 mmHg | ||
| MAP <65 mmHg εντός έναρξης του IMP έως 15 λεπτά μετά την πρώτη τομή του δέρματος σε διάστημα 1 λεπτού, αριθμός συμβάντων | ||
| Διάμεση ± τυπική απόκλιση | 6,62 ± 6,604 | 8,55 ± 8,944 |
| ΔΕ 95% | (5,83 έως 7,41) | (6,75 έως 10,4) |
| Διάμεσο (ελάχιστο, μέγιστο) | 5 (2, 10) | 6 (3, 11) |
| Διαφορά ελάχιστου τετραγώνου μεταξύ των θεραπειών (95% ΔΕ) | 1,9292 (0,2209 – 3,6375) | |
| Χρήση νορεπινεφρίνης | ||
| Ενέσεις εφόδου νορεπινεφρίνης ή έγχυση ή συνεχής έγχυση επί 2 λεπτά, αριθμός συμβάντων | ||
| Διάμεση ± τυπική απόκλιση | 14,06 ± 13,540 | 19,86 ± 14,560 |
| ΔΕ 95% | (12,4 έως 15,7) | (16,9 έως 22,8) |
| Διάμεσο (ελάχιστο, μέγιστο) | 12 (0, 63) | 21 (0, 66) |
| Διαφορά ελάχιστου τετραγώνου μεταξύ των θεραπειών (95% ΔΕ) | 5,8009 (2,5610 – 9,0409) | |
| MAP < 65 mmHg Ή/ΚΑΙ χρήση νορεπινεφρίνης | ||
| Αριθμός συμβάντων | ||
| Διάμεση ± τυπική απόκλιση | 20,68 ± 16,444 | 28,41 ± 17,468 |
| ΔΕ 95% | (18,7 έως 22,6) | (24,9 έως 31,9) |
| Διάμεσο (ελάχιστο, μέγιστο) | 21 (0, 68) | 30 (0, 75) |
| Διαφορά ελάχιστου τετραγώνου μεταξύ των θεραπειών (95% ΔΕ) | 7,7301 (3,8090 – 11,651) | |
IMP = υπό έρευνα φαρμακευτικό προϊόν [investigational medicinal product], MAP = μέση αρτηριακή πίεση
Το προφίλ έναρξης της δράσης και ανάνηψης από τη δράση της ρεμιμαζολάμης χαρακτηρίστηκε βάσει δευτερευόντων καταληκτικών σημείων, όπως το χρονικό διάστημα επέλευσης του συμβάντος, τα οποία αξιολογήθηκαν στις βασικές κλινικές δοκιμές. Σε κάθε δοκιμή, τα καταληκτικά σημεία του χρόνου ανάνηψης ήταν ελαφρώς μεγαλύτερα στις ομάδες της ρεμιμαζολάμης από την ομάδα της προποφόλης (πίνακας 5).
Πίνακας 5: Καταληκτικά σημεία επαγωγής και ανάνηψης σε κλινικές δοκιμές φάσης 3
| Διάμεσος χρόνος | CNS 7056-022 | ONO-2745-05 | |||
| RMZ1 | PROP4 | RMZ62 | RMZ123 | PROP | |
| Επαγωγικά καταληκτικά σημεία | |||||
| – Χρόνος έως την απώλεια συνείδησηςΑσθενείς (n) 95% ΔΕQ1, Q3Ελάχ., μέγ. | 2,5 λεπτά2682,5–2,8 λεπτά2,0, 3,3 λεπτά ΔΙ | 3 λεπτά953,0–3,2 λεπτά2.5–3,7 λεπτά ΔΙ | 100,5 δευτ.150ΔΙ ΔΙ24, 165 δευτ. | 87,5 δευτ.150ΔΙ ΔΙ30, 170 δευτ. | 80 δευτ.75ΔΙ ΔΙ17, 280 δευτ. |
| Καταληκτικά σημεία ανάκτησηςΧρόνος από τη διακοπή της χορήγησης IMP§ έως | |||||
| – Αποσωλήνωση | 12 λεπτά | 11 λεπτά | 15,5 λεπτά | 18 λεπτά | 12 λεπτά |
| Ασθενείς (n) | 263 | 95 | 150 | 150 | 75 |
| 95% ΔΕ | 11–13 λεπτά | 10–12 λεπτά | ΔΙ | ΔΙ | ΔΙ |
| Q1, Q3 | 8, 18 λεπτά | 8, 15 λεπτά | ΔΙ | ΔΙ | ΔΙ |
| Ελάχ., μέγ. | ΔΙ | ΔΙ | 3, 104 λεπτά | 2, 58 λεπτά | 3, 42 λεπτά |
| – Εγρήγορση# | 15 λεπτά | 12 λεπτά | 12 λεπτά | 12 λεπτά | 10 λεπτά |
| Ασθενείς (n) | 257 | 95 | 150 | 150 | 75 |
| 95% ΔΕ | 13–17 λεπτά | 10–13 λεπτά | ΔΙ | ΔΙ | ΔΙ |
| Q1, Q3 | 9, 26 λεπτά | 8, 16 λεπτά | ΔΙ | ΔΙ | ΔΙ |
| Ελάχ., μέγ. | ΔΙ | ΔΙ | 1, 87 λεπτά | 0, 50 λεπτά | 0, 24 λεπτά |
| – Προσανατολισμός## | 54 λεπτά | 30 λεπτά | 21 λεπτά | 21 λεπτά | 14 λεπτά |
| Ασθενείς (n) | 262 | 95 | 149 | 149 | 75 |
| 95% ΔΕ | 47–61 λεπτά | 27–33 λεπτά | ΔΙ | ΔΙ | ΔΙ |
| Q1, Q3 | 31, 88 λεπτά | 22, 48 λεπτά | ΔΙ | ΔΙ | ΔΙ |
| Ελάχ., μέγ. | ΔΙ | ΔΙ | 3, 106 λεπτά | 2, 125 λεπτά | 4, 86 λεπτά |
| – Τροποποιημένη | 53 λεπτά | 37 λεπτά | |||
| βαθμολογία Aldrete | |||||
| ≥9 | 260 | 94 | |||
| Ασθενείς (n) | 44–58 λεπτά | 28–45 λεπτά | ΔΙ | ΔΙ | ΔΙ |
| 95% ΔΕ | 30, 98 λεπτά | 21, 88 λεπτά | |||
| Q1, Q3 | ΔΙ | ΔΙ | |||
| …Ελάχ., μέγ. | |||||
| – Εξιτήριο από το χειρουργείοΑσθενείς (n) 95% ΔΕQ1, Q3Ελάχ., μέγ. | ΔΙ | ΔΙ | 25 λεπτά150ΔΙ ΔΙ4, 144 λεπτά | 25 λεπτά150ΔΙ ΔΙ5, 125 λεπτά | 16 λεπτά75ΔΙ ΔΙ5, 87 λεπτά |
Δόσεις επαγωγής ρεμιμαζολάμης (1) 6 mg/min, (2) 6 mg/kg/h ή (3) 12 mg/kg/h, (4) δόση προποφόλης ισοδύναμη με τη ρεμιμαζολάμη
# ONO-2745-05: άνοιγμα οφθαλμού, CNS7056-022: απόκριση (MOAA/S≥4)
## ONO-2745-05: αναφορά ημερομηνίας γέννησης, CNS7056-022: προσανατολισμός ως προς τοποθεσία, ώρα, κατάσταση και άτομο
§ Υπό έρευνα φαρμακευτικό προϊόν
Κλινική ασφάλεια
Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων στις κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με προποφόλη ήταν 90,7% στις ομάδες χαμηλής επαγωγικής δόσης ρεμιμαζολάμης, 83,7% στις ομάδες υψηλής επαγωγικής δόσης ρεμιμαζολάμης και 92,5% στις ομάδες προποφόλης. Συγκεκριμένα, η συχνότητα εμφάνισης αιμοδυναμικών ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν χαμηλότερη στην ομάδα ρεμιμαζολάμης σε σύγκριση με τις ομάδες προποφόλης (πίνακας 6).
Πίνακας 6: Αριθμός ασθενών με ανεπιθύμητα συμβάντα λόγω αιμοδυναμικής αστάθειας σε κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με προποφόλη
| Συνολικός αριθμός ασθενών | ρεμιμαζολάμη | προποφόλη |
| N=671 | N=226 | |
| Αριθμός ασθενών με συμβάντα | ||
| Υπόταση n (n/N%) [95%CI] | 344 (51,3%) [47,5-55,0] | 150 (66,4%) [59,0-72,2] |
| Βραδυκαρδία n (n/N%) [95%CI] | 96 (14,3%) [11,9-17,2] | 50 (22,1%) [17,2-28,0] |
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Byfavo σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την κατάσταση καταστολής/γενικής αναισθησίας (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η ρεμιμαζολάμη χορηγείται ενδοφλεβίως. Κατανομή
Η ρεμιμαζολάμη έχει μέσο χρόνο ημιζωής κατανομής (t1/2α) από 0,5 έως 2 λεπτά. Ο όγκος κατανομής της (Vc) είναι 0,9 L/kg. Η ρεμιμαζολάμη και ο κύριος μεταβολίτης της (CNS7054) επιδεικνύουν μέτρια (~90%) δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως στην αλβουμίνη.
Βιομετασχηματισμός
Η ρεμιμαζολάμη είναι ένα εστερικό φάρμακο που μετατρέπεται ταχέως σε φαρμακολογικά ανενεργό μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος (CNS7054) από το CES-1, που εντοπίζεται κυρίως στο ήπαρ.
Η κύρια οδός μεταβολισμού της ρεμιμαζολάμης είναι μέσω της μετατροπής της σε CNS7054, το οποίο στη συνέχεια μεταβολίζεται περαιτέρω σε μικρό βαθμό με υδροξυλίωση και γλυκουρονιδίωση. Η μετατροπή σε CNS7054 γίνεται μέσω των ηπατικών καρβοξυλεστερασών (κυρίως τύπου 1A), χωρίς σημαντική συμβολή των ενζύμων του κυτοχρώματος P450.
Από μελέτες in vitro δεν προέκυψε κανένα αποδεικτικό στοιχείο σχετικά με την αναστολή των ισοενζύμων CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 και CYP2C8 του
κυτοχρώματος P450 από τη ρεμιμαζολάμη ή τον μεταβολίτη αυτής CNS7054. Στον άνθρωπο δεν υπάρχει επαγωγή των κύριων επαγώγιμων ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450, 1A, 2B6 και 3A4. Μελέτες in vitro δεν έδειξαν κλινικώς σημαντική επίδραση των αναστολέων και των υποστρωμάτων του ενζύμου CES στον μεταβολισμό της ρεμιμαζολάμης. Η ρεμιμαζολάμη δεν αποτέλεσε υπόστρωμα ανθρώπινων μεταφορέων φαρμάκων (OATP1B1, OATP1B3, BCRP, και MDR1 (=P- γλυκοπρωτεΐνη)). Το ίδιο ισχύει και για τον μεταβολίτη CNS7054, που ελέγχθηκε για MRP2-4.
Αντίθετα, ο CNS7054 βρέθηκε ότι αποτελεί υπόστρωμα για το MDR1 και το BCRP. Με τη ρεμιμαζολάμη ή τον μεταβολίτη αυτής CNS7054 δεν παρατηρήθηκε καμία αναστολή ανθρώπινων μεταφορέων φαρμάκων, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP, ή MDR1.
Αποβολή
Η ρεμιμαζολάμη έχει μέσο χρόνο ημιζωής αποβολής (t1/2β) από 7 έως 11 λεπτά. Ο προσομοιωμένος βραχύς χρόνος με ευαισθησία στο περιβάλλον μετά από έγχυση 4 ωρών είναι 6,6 ± 2,4 λεπτά. Η κάθαρσή της είναι υψηλή (68±12 L/h) και δεν σχετίζεται με το σωματικό βάρος. Σε υγιή άτομα τουλάχιστον το 80% της δόσης ρεμιμαζολάμης απεκκρίνεται μέσω των ούρων ως μεταβολίτης CNS7054 εντός 24 ωρών. Στα ούρα ανιχνεύονται μόνο ίχνη (<0,1%) αμετάβλητης ρεμιμαζολάμης.
Γραμμικότητα
Σε εύρος δόσεων 0,01-0,5 mg/kg, η δόση ρεμιμαζολάμης έναντι της μέγιστης συγκέντρωσης ρεμιμαζολάμης στο πλάσμα (Cmax) και της συνολικής έκθεσης (AUC0-∞) υποδηλώνουν μια δοσοεξαρτώμενη σχέση σε εθελοντές-ανθρώπους.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Η ηλικία δεν έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ρεμιμαζολάμης (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της ρεμιμαζολάμης δεν παρουσιάζει μεταβολές σε ασθενείς με ήπια έως τελικού σταδίου νεφρική νόσο που δεν χρήζουν αιμοδιύλισης (περιλαμβανομένων των ασθενών με ρυθμό σπειραματικής διήθησης [GFR] <15 mL/min) (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είχε ως αποτέλεσμα τη μειωμένη κάθαρση και, κατά συνέπεια, την παρατεταμένη ανάνηψη από την καταστολή (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).