LOQTORZI C/S.SOL.IN 240MG/6ML (40MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - LOQTORZI 240MG/6ML
Το LOQTORZI, σε συνδυασμό με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη, ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον, μη επιδεχόμενο χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία, ή μεταστατικό ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα.
Το LOQTORZI, σε συνδυασμό με σισπλατίνη και πακλιταξέλη, ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με ανεγχείρητο προχωρημένο, υποτροπιάζον ή μεταστατικό πλακώδες καρκίνωμα του οισοφάγου.
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία του καρκίνου. Δοσολογία
Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα του LOQTORZI είναι 240 mg κάθε 3 εβδομάδες (Q3W) ως
ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 60 λεπτών για την πρώτη έγχυση. Εάν δεν παρουσιαστούν
σημαντικές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης, η χορήγηση των επακόλουθων εγχύσεων μπορεί να χορηγηθεί σε διάρκεια 30 λεπτών.
Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου, μη αποδεκτή τοξικότητα ή για μέγιστη διάρκεια 24 μηνών.
Τροποποιήσεις της δόσης
Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις για τη διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.
Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) των άλλων προϊόντων που πρόκειται να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό με το LOQTORZI.
Πίνακας 1: Συνιστώμενες τροποποιήσεις θεραπείας για το LOQTORZI
| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Σοβαρότητα1 | Τροποποίηση δόσης |
| Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες | ||
| Πνευμονίτιδα | Βαθμός 2 | Προσωρινή διακοπή2 |
| Βαθμός 3 ή 4 | Οριστική διακοπή | |
| Διάρροια/κολίτιδα | Βαθμός 2 ή 3 | Προσωρινή διακοπή2 |
| Βαθμός 4 | Οριστική διακοπή | |
| Ηπατίτιδα | Η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)/ αμινοτρανσφεράση τηςαλανίνης (ALT) αυξάνεται σε περισσότερο από 3 και έως και 5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN)ήΗ ολική χολερυθρίνη αυξάνεται σε περισσότερο από 1,5 και έως και 3 φορέςτο ULN | Προσωρινή διακοπή2 |
| Η AST ή η ALT αυξάνεται σε περισσότερο από 5 φορές το ULNήΗ ολική χολερυθρίνη αυξάνεται σε περισσότερο από 3 φορές το ULN | Οριστική διακοπή | |
| Ενδοκρινοπάθειες | Επινεφριδιακή ανεπάρκεια ή υποφυσίτιδα Βαθμού 2-4 | Προσωρινή διακοπή έως ότου επιτευχθεί κλινική σταθερότητα με θεραπείαορμονικής υποκατάστασης2 |
| Υπερθυρεοειδισμός ή θυρεοειδίτιδα Βαθμού 3 ή 4 | Προσωρινή διακοπή έως ότου επιτευχθεί κλινική σταθερότητα με κατάλληληιατρική αντιμετώπιση | |
| Σακχαρώδης διαβήτης Βαθμού 3-4 | Προσωρινή διακοπή έως ότου επιτευχθεί κλινική σταθερότητα με αντι-υπεργλυκαιμική θεραπεία(ινσουλινοθεραπεία) | |
| Υποθυρεοειδισμός Βαθμού 1-4 | Αντιμετώπιση με θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης χωρίς διακοπή τηςτοριπαλιμάμπης | |
| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Σοβαρότητα1 | Τροποποίηση δόσης |
| Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες | ||
| Νεφρίτιδα με νεφρική δυσλειτουργία | Αυξημένη κρεατινίνη αίματος Βαθμού 2-3 | Προσωρινή διακοπή2 |
| Αυξημένη κρεατινίνη αίματος Βαθμού 4 | Οριστική διακοπή | |
| Αποφολιδωτικές δερματολογικές παθήσεις | Πιθανολογούμενο σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) ή φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικάσυμπτώματα (DRESS) | Προσωρινή διακοπή2 |
| Επιβεβαιωμένο SJS, TEN ή DRESS | Οριστική διακοπή | |
| Μυοκαρδίτιδα | Βαθμός 2, 3 ή 4 | Οριστική διακοπή |
| Μυοσίτιδα | Βαθμός 2-3 | Προσωρινή ή οριστικήδιακοπή ανάλογα με τη σοβαρότητα2 |
| Βαθμός 4 | Οριστική διακοπή | |
| Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες (συμπεριλαμβανομένων μεταξύ άλλων νευρολογικών τοξικοτήτων, παγκρεατίτιδας, ιρίτιδας, ραγοειδίτιδας, σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό κυστίτιδας και σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικόφλεγμονώδους αρθρίτιδας) | Βαθμός 2-3 | Προσωρινή ή οριστική διακοπή ανάλογα με τοντύπο και τη σοβαρότητα2 |
| Βαθμός 4 | Οριστική διακοπή | |
| Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις | ||
| Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις | Βαθμός 1 ή 2 | Διακοπή ή επιβράδυνση τουρυθμού έγχυσης |
| Βαθμός 3 ή 4 | Διακοπή έγχυσης.Οριστική διακοπή | |
1 Με βάση τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (CTCAE) του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (NCI) των ΗΠΑ έκδοση 5.0
2 Συνέχιση του LOQTORZI σε ασθενείς με υποχώρηση σε Βαθμό 0-1 μετά τη σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Οριστική διακοπή εάν δεν επιτευχθεί Βαθμός μικρότερος του 1 εντός 12 εβδομάδων από την έναρξη των στεροειδών ή δεν είναι δυνατή η μείωση της πρεδνιζόνης σε 10 mg ανά ημέρα ή λιγότερο (ή ισοδύναμο) εντός 12 εβδομάδων από την έναρξη των στεροειδών, ή για ενδοκρινοπάθειες που δεν μπορούν να σταθεροποιηθούν κλινικά με θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης.
Κάρτα ασθενούς
Όλοι οι ιατροί που συνταγογραφούν το LOQTORZI θα πρέπει να ενημερώνουν τους ασθενείς σχετικά με την κάρτα ασθενούς, εξηγώντας τους τι πρέπει να κάνουν σε περίπτωση που παρουσιάσουν κάποιο σύμπτωμα σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητης ενέργειας. Ο ιατρός θα παρέχει την κάρτα ασθενούς σε κάθε ασθενή.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία για δοσολογικές συστάσεις (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία για δοσολογικές συστάσεις (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του LOQTORZI σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το LOQTORZI προορίζεται μόνο για ενδοφλέβια χρήση και πρέπει να χορηγείται μέσω έγχυσης. Η χορήγηση της πρώτης έγχυσης θα πρέπει να χορηγείται σε διάστημα 60 λεπτών χρησιμοποιώντας αντλία έγχυσης με φίλτρο σε σειρά (μέγεθος πόρων 0,2 μικρόμετρα ή 0,22 μικρόμετρα). Εάν δεν παρουσιαστούν σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης, η χορήγηση των επακόλουθων εγχύσεων μπορεί να χορηγηθεί σε διάρκεια 30 λεπτών.
Μη χορηγείτε ταυτόχρονα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μέσω της ίδιας ενδοφλέβιας γραμμής.
Όταν χορηγείται την ίδια ημέρα με τη χημειοθεραπεία, το LOQTORZI θα πρέπει να χορηγείται πριν από τη χημειοθεραπεία.
Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες
Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες ενδέχεται να είναι σοβαρές ή θανατηφόρες, μπορούν να εμφανιστούν σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντισώματα που αποκλείουν το μονοπάτι της πρωτεΐνης προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου-1 / του συνδέτη προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (PD-1/PD-L1) συμπεριλαμβανομένης της τοριπαλιμάμπης. Παρόλο που οι σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται συνήθως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αντισώματα που αποκλείουν τα PD-1/PD-L1, τα συμπτώματα μπορούν επίσης να εκδηλωθούν μετά τη διακοπή της θεραπείας. Οι σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να εμφανιστούν σε οποιοδήποτε όργανο ή ιστό και μπορεί να επηρεάσουν ταυτόχρονα περισσότερα από ένα συστήματα του οργανισμού. Οι σημαντικές σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται σε αυτήν την παράγραφο δεν περιλαμβάνουν όλες τις πιθανές σοβαρές και θανατηφόρες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό αντιδράσεις.
Η έγκαιρη αναγνώριση και αντιμετώπιση των σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών είναι σημαντική προκειμένου να διασφαλιστεί η ασφαλής χρήση των αντισωμάτων που αποκλείουν τα PD-1/PD-L1. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα και σημεία σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι βιοχημικές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένων των ηπατικών ενζύμων, της κρεατινίνης και της λειτουργίας του θυρεοειδούς, θα πρέπει να αξιολογούνται κατά την αρχική αξιολόγηση και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σε περιπτώσεις πιθανολογούμενων σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών, θα πρέπει να ξεκινά η διενέργεια εξετάσεων για να αποκλειστούν οι εναλλακτικές αιτιολογίες, συμπεριλαμβανομένης της λοίμωξης. Η ιατρική αντιμετώπιση θα πρέπει να ξεκινά αμέσως, συμπεριλαμβανομένης της διαβούλευσης με ιατρούς άλλων ειδικοτήτων κατά περίπτωση.
Η τοριπαλιμάμπη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά ή οριστικά ανάλογα με τον τύπο και τη σοβαρότητα της ανεπιθύμητης ενέργειας (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν η θεραπεία με τοριπαλιμάμπη πρέπει να διακοπεί προσωρινά ή οριστικά, θα πρέπει να χορηγείται θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεροειδή (1 έως 2 mg/kg/ημέρα πρεδνιζόνη ή ισοδύναμο) έως ότου επιτευχθεί βελτίωση σε Βαθμό 1 ή μικρότερο. Εάν πιθανολογείται μυοκαρδίτιδα, θα πρέπει να ξεκινά η χορήγηση υψηλής δόσης στεροειδών (π.χ. μεθυλπρεδνιζολόνη 1 g/ημέρα ενδοφλεβίως για 3-5 ημέρες). Μετά τη βελτίωση σε Βαθμό 1 ή μικρότερο, θα πρέπει να ξεκινά η σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης άλλων συστηματικών ανοσοκατασταλτικών σε ασθενείς των οποίων οι σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες δεν ελέγχονται με θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης για ενδοκρινοπάθειες θα πρέπει να εφαρμόζεται, όπως απαιτείται.
Η θεραπεία με τοριπαλιμάμπη μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου εντός 12 εβδομάδων μετά την τελευταία δόση τοριπαλιμάμπης εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια επανέλθει σε Βαθμό ≤ 1 και η δόση του κορτικοστεροειδούς έχει μειωθεί σε ≤ 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου ανά ημέρα.
Η θεραπεία με τοριπαλιμάμπη πρέπει να διακοπεί οριστικά για οποιαδήποτε σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3 η οποία επανεμφανίζεται και για οποιαδήποτε τοξικότητα από σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 4, με εξαίρεση τις ενδοκρινοπάθειες οι οποίες ελέγχονται με ορμόνες υποκατάστασης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Οι κατευθυντήριες οδηγίες αντιμετώπισης της τοξικότητας για τις ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες δεν απαιτούν απαραιτήτως συστηματικά στεροειδή (π.χ. ενδοκρινοπάθειες και δερματικές αντιδράσεις) αναλύονται παρακάτω.
Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα αυτοάνοση νόσο, δεδομένα από μελέτες παρατήρησης υποδεικνύουν ότι ο κίνδυνος ανοσομεσολαβούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών έπειτα από αγωγή με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού μπορεί να είναι αυξημένος σε σύγκριση με τον κίνδυνο σε ασθενείς χωρίς προϋπάρχουσα αυτοάνοση νόσο. Επιπρόσθετα, εξάρσεις της υποκείμενης αυτοάνοσης νόσου ήταν συχνές, αλλά η πλειονότητα ήταν ήπια και διαχειρίσιμη.
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα
Η τοριπαλιμάμπη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα πνευμονίτιδας. Η πιθανολογούμενη πνευμονίτιδα θα πρέπει να επιβεβαιωθεί με ακτινογραφική απεικόνιση, ενώ θα πρέπει να αποκλειστούν άλλες αιτίες. Η διαχείριση των ασθενών θα πρέπει να συνίσταται σε τροποποιήσεις της θεραπείας με τοριπαλιμάμπη και σε χορήγηση κορτικοστεροειδών, όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.2 και οδηγίες για τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή στην παράγραφο 4.4 παραπάνω).
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα
Η τοριπαλιμάμπη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα, η οποία μπορεί να εκδηλωθεί με διάρροια (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα κολίτιδας και η διαχείριση των ασθενών θα πρέπει να συνίσταται σε τροποποιήσεις της θεραπείας με τοριπαλιμάμπη και σε χορήγηση αντιδιαρροϊκών φαρμάκων και κορτικοστεροειδών, όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.2 και οδηγίες για τη θεραπεία με
κορτικοστεροειδή στην παράγραφο 4.4 παραπάνω). Σε περιπτώσεις κολίτιδας ανθεκτικής στα κορτικοστεροειδή, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο επανάληψης των εξετάσεων για λοιμώδη νόσο προκειμένου να αποκλειστούν εναλλακτικές αιτιολογίες. Λοίμωξη/επανενεργοποίηση λοίμωξης από κυτταρομεγαλοϊό (CMV)/ έχει αναφερθεί σε ασθενείς με ανθεκτική στα κορτικοστεροειδή, σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα που λαμβάνουν άλλα αντισώματα που αποκλείουν τα PD-1/PD-L1.
Ηπατοτοξικότητα και σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα
Η τοριπαλιμάμπη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για αλλαγές στην ηπατική λειτουργία περιοδικά και όπως ενδείκνυται βάσει κλινικής αξιολόγησης. Η διαχείριση των ασθενών θα πρέπει να συνίσταται σε τροποποιήσεις της θεραπείας με τοριπαλιμάμπη (βλ. παράγραφο 4.2) και σε χορήγηση κορτικοστεροειδών, όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. οδηγίες για τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή στην παράγραφο 4.4 παραπάνω).
Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ενδοκρινοπάθειες
Επινεφριδιακή ανεπάρκεια
Η τοριπαλιμάμπη μπορεί να προκαλέσει πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή επινεφριδιακή ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα επινεφριδιακής ανεπάρκειας. Για επινεφριδιακή ανεπάρκεια Βαθμού 2-4, η τοριπαλιμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά έως ότου ο ασθενής είναι κλινικά σταθερός με φυσιολογική θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (βλ. παράγραφο 4.2).
Υποφυσίτιδα
Η τοριπαλιμάμπη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό υποφυσίτιδα (βλ. παράγραφο 4.8). Η υποφυσίτιδα μπορεί να παρουσιαστεί με οξέα συμπτώματα που σχετίζονται με μαζικές επιδράσεις όπως κεφαλαλγία, φωτοφοβία ή διαταραχή του οπτικού πεδίου. Η υποφυσίτιδα μπορεί προκαλέσει υποϋποφυσισμό. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υποφυσίτιδας. Για υποφυσίτιδα Βαθμού 2-4, η τοριπαλιμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά έως ότου ο ασθενής είναι κλινικά σταθερός με φυσιολογική θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (βλ. παράγραφο 4.2).
Διαταραχές του θυρεοειδούς αδένα
Η τοριπαλιμάμπη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό διαταραχές του θυρεοειδούς αδένα (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα διαταραχών του θυρεοειδούς αδένα πριν από τη θεραπεία και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, καθώς και όπως ενδείκνυται βάσει κλινικής αξιολόγησης.
Ο υποθυρεοειδισμός μπορεί να αντιμετωπιστεί με θεραπεία υποκατάστασης χωρίς διακοπή της τοριπαλιμάμπης και χωρίς κορτικοστεροειδή (βλ. παράγραφο 4.2). Η θυρεοειδίτιδα μπορεί να παρουσιαστεί με ή χωρίς ταυτόχρονη δυσλειτουργία του θυρεοειδούς αδένα. Η θυρεοειδίτιδα και ο υπερθυρεοειδισμός μπορούν να αντιμετωπιστούν συμπτωματικά, γεγονός που μπορεί να περιλαμβάνει καταστολή του θυρεοειδούς ή/και θεραπεία με κορτικοστεροειδή για την οξεία θυρεοειδίτιδα. Η τοριπαλιμάμπη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά για θυρεοειδίτιδα ή υπερθυρεοειδισμό Βαθμού ≥ 3 έως ότου ελεγχθεί με ιατρική αντιμετώπιση και ο ασθενής είναι κλινικά σταθερός. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για υποθυρεοειδισμό ο οποίος μπορεί να ακολουθήσει τον υπερθυρεοειδισμό ή τη θυρεοειδίτιδα. Η λειτουργία του θυρεοειδούς και τα επίπεδα των ορμονών θα πρέπει να παρακολουθούνται για να διασφαλιστεί η κατάλληλη ορμονική υποκατάσταση.
Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1, ο οποίος μπορεί να παρουσιαστεί με διαβητική κετοξέωση
Η τοριπαλιμάμπη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενο με το ανοσοποιητικό σακχαρώδη διαβήτη τύπου I (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για υπεργλυκαιμία ή άλλα σημεία και συμπτώματα διαβήτη. Η θεραπεία με ινσουλίνη θα πρέπει να ξεκινά για τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου I όπως ενδείκνυται κλινικά και η τοριπαλιμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε ασθενείς με υπεργλυκαιμία Βαθμού ≥ 3. Η θεραπεία με τοριπαλιμάμπη μπορεί να συνεχιστεί όταν ο
διαβήτης τεθεί υπό έλεγχο με ιατρική αντιμετώπιση, όπως θεραπεία με ινσουλίνη, και ο ασθενής είναι κλινικά σταθερός (βλ. παράγραφο 4.2).
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα
Η τοριπαλιμάμπη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για αλλαγές στη νεφρική λειτουργία, ενώ θα πρέπει να αποκλειστούν άλλες αιτίες της νεφρικής δυσλειτουργίας. Η θεραπεία με τοριπαλιμάμπη θα πρέπει να τροποποιείται (βλ. παράγραφο 4.2) και να ξεκινά η χορήγηση κορτικοστεροειδών, όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. οδηγίες για τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή στην παράγραφο 4.4 παραπάνω).
Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Η τοριπαλιμάμπη μπορεί να προκαλέσει εξάνθημα ή δερματίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό (βλ. παράγραφο 4.8). Αποφολιδωτική δερματίτιδα, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson, φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα, και τοξική επιδερμική νεκρόλυση, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αντισώματα που αποκλείουν τα PD-1/PD-L1.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες και η διαχείριση των ασθενών θα πρέπει να συνίσταται σε τροποποιήσεις της θεραπείας με τοριπαλιμάμπη (βλ. παράγραφο 4.2) και σε χορήγηση κορτικοστεροειδών, όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. οδηγίες για τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή στην παράγραφο 4.4 παραπάνω).
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοκαρδίτιδα
Η τοριπαλιμάμπη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοκαρδίτιδα (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μυοκαρδίτιδας. Εάν πιθανολογείται μυοκαρδίτιδα, θα πρέπει να ξεκινά αμέσως η χορήγηση υψηλής δόσης στεροειδών και καρδιολογική διαβούλευση με διαγνωστικές εξετάσεις σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες. Η διαχείριση των ασθενών θα πρέπει να συνίσταται σε τροποποιήσεις της θεραπείας με τοριπαλιμάμπη (βλ. παράγραφο 4.2) και σε χορήγηση κορτικοστεροειδών, όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. οδηγίες για τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή στην παράγραφο 4.4 παραπάνω). Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσθήκης ανοσοκατασταλτικών εάν το συμβάν δεν βελτιωθεί εντός 48 ωρών μετά την έναρξη της θεραπείας με κορτικοστεροειδή.
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοσίτιδα
Η τοριπαλιμάμπη μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοσίτιδα (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μυοσίτιδας. Για πιθανολογούμενη μυοσίτιδα, θα πρέπει να παρακολουθείται η αλδολάση και η κινάση κρεατίνης με διαδοχικές μετρήσεις και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διαγνωστικών εξετάσεων σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες. Η διαχείριση των ασθενών θα πρέπει να συνίσταται σε τροποποιήσεις της θεραπείας με τοριπαλιμάμπη (βλ. παράγραφο 4.2) και σε χορήγηση κορτικοστεροειδών, όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. οδηγίες για τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή στην παράγραφο 4.4 παραπάνω).
Άλλες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες
Δεδομένου του μηχανισμού δράσης της τοριπαλιμάμπης, ενδέχεται να εμφανιστούν και άλλες πιθανές σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων δυνητικά σοβαρών συμβάντων [π.χ. εγκεφαλίτιδα, απομυελινωτική νευροπάθεια (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Guillain-Barré), μυασθενικό σύνδρομο, σαρκοείδωση, αγγειίτιδα, ραβδομυόλυση]. Οι κλινικά σημαντικές σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε λιγότερο από το 1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τοριπαλιμάμπη στις κλινικές μελέτες περιλαμβάνουν παγκρεατίτιδα, ιρίτιδα, ραγοειδίτιδα, σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό φλεγμονώδη αρθρίτιδα και σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κυστίτιδα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών και η διαχείριση των ασθενών θα πρέπει να συνίσταται σε τροποποιήσεις της θεραπείας με τοριπαλιμάμπη (βλ. παράγραφο 4.2) και σε χορήγηση κορτικοστεροειδών, όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. οδηγίες για τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή στην παράγραφο 4.4 παραπάνω).
Σχετιζόμενες με μεταμόσχευση ανεπιθύμητες ενέργειες
Απόρριψη μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου έχει αναφερθεί μετά την κυκλοφορία στην αγορά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς PD-1. Η θεραπεία με τοριπαλιμάμπη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο απόρριψης σε λήπτες μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου. Σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζεται το όφελος της θεραπείας με τοριπαλιμάμπη έναντι του κινδύνου πιθανής απόρριψης οργάνου.
Θανατηφόρες και άλλες σοβαρές επιπλοκές μπορούν να εμφανιστούν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT) πριν ή μετά τη θεραπεία με αντίσωμα που αποκλείει τα PD-1/PD-L1. Οι σχετιζόμενες με μεταμόσχευση επιπλοκές περιλαμβάνουν υπεροξεία νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD), οξεία GVHD, χρόνια GVHD, φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια μετά από σχήμα προετοιμασίας μειωμένης έντασης και εμπύρετο σύνδρομο που απαιτεί στεροειδή χωρίς προσδιορισμένη λοιμώδη αιτία. Αυτές οι επιπλοκές μπορούν να εμφανιστούν παρά την ενδιάμεση θεραπεία μεταξύ του αποκλεισμού των PD-1/PD-L1 και της αλλογενούς HSCT. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ενδείξεις σχετιζόμενων με μεταμόσχευση επιπλοκών και η παρέμβαση θα πρέπει να είναι άμεση. Πρέπει να εξετάζεται το όφελος έναντι των κινδύνων της θεραπείας με αντίσωμα που αποκλείει τα PD-1/PD-L1 πριν ή μετά από μια αλλογενή HSCT.
Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις
Η τοριπαλιμάμπη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές και δυνητικά απειλητικές για τη ζωή σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων. Η διαχείριση των ασθενών θα πρέπει να συνίσταται σε τροποποιήσεις της θεραπείας με τοριπαλιμάμπη και υποστηρικτική φροντίδα, όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.2). Για ασθενείς με σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις, μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης προκαταρκτικής αγωγής με αντιπυρετικά και αντιισταμινικά για τον περιορισμό του κινδύνου επακόλουθων αντιδράσεων λόγω της έγχυσης.
Ασθενείς που αποκλείστηκαν από κλινικές μελέτες
Οι ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις (ενεργό φυματίωση, ή ηπατίτιδα B ή C, ή λοίμωξη από HIV), σε κατάσταση ανοσοκαταστολής (συστηματικά κορτικοστεροειδή > 10 mg ημερησίως πρεδνιζόνη ή ισοδύναμο εντός 2 εβδομάδων από την τυχαιοποίηση), με ενεργές συστηματικές αυτοάνοσες νόσους (εκτός από ελεγχόμενο υποθυρεοειδισμό ή σακχαρώδη διαβήτη), με ενεργές ή μη αντιμετωπισθείσες μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα, με κατάσταση απόδοσης (ΚΑ) κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2 ή με ιστορικό διάμεσης πνευμονοπάθειας δεν ήταν επιλέξιμοι για ένταξη στις κλινικές μελέτες με τοριπαλιμάμπη. Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ή μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ελλείψει δεδομένων, η τοριπαλιμάμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους πληθυσμούς μετά από προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ του οφέλους και των κινδύνων για τον ασθενή.
Έκδοχο με γνωστή δράση
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δοσολογική μονάδα, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Αυτό το φάρμακο περιέχει 1,2 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε φιαλίδιο των 6 ml που ισοδυναμούν με 0,2 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων. Δεδομένου ότι η τοριπαλιμάμπη απομακρύνεται από την κυκλοφορία μέσω του καταβολισμού, δεν αναμένονται μεταβολικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις. Η τοριπαλιμάμπη δεν είναι υπόστρωμα για το κυτόχρωμα P450 ή για μεταφορείς δραστικών ουσιών. Η τοριπαλιμάμπη δεν είναι κυτταροκίνη και είναι απίθανο να είναι ρυθμιστής κυτταροκινών. Επιπλέον, δεν αναμένεται φαρμακοκινητική (ΦΚ) αλληλεπίδραση της
τοριπαλιμάμπης με μικρομοριακές δραστικές ουσίες. Δεν υπάρχουν ενδείξεις αλληλεπίδρασης μεσολαβούμενης από τη μη ειδική κάθαρση της λυσοσωμικής αποδόμησης για τα αντισώματα.
Η χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών ή ανοσοκατασταλτικών πριν από την έναρξη της τοριπαλιμάμπης θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω της πιθανότητας παρεμπόδισης της φαρμακοδυναμικής δράσης και της αποτελεσματικότητας της τοριπαλιμάμπης. Ωστόσο, συστηματικά κορτικοστεροειδή ή άλλα ανοσοκατασταλτικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν μετά την έναρξη της τοριπαλιμάμπης για την αντιμετώπιση σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.4). Κορτικοστεροειδή μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν ως προκαταρκτική αγωγή, όταν η τοριπαλιμάμπη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, ως αντιεμετική προφύλαξη ή/και για τον μετριασμό των σχετιζόμενων με τη χημειοθεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοριπαλιμάμπη και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση τοριπαλιμάμπης.
Κύηση
Δεν υπάρχουν τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της τοριπαλιμάμπης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν έχουν διενεργηθεί με την τοριπαλιμάμπη. Ωστόσο, μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι η αναστολή του μονοπατιού των PD-1/PD-L1 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό απόρριψης του αναπτυσσόμενου εμβρύου και να έχει ως αποτέλεσμα εμβρυϊκό θάνατο (βλ. παράγραφο 5.3). Είναι γνωστό ότι η ανθρώπινη ανοσοσφαιρίνη G4 (IgG4) διαπερνά τον φραγμό του πλακούντα. Επομένως, η τοριπαλιμάμπη μπορεί δυνητικά να μεταδοθεί από τη μητέρα στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Η τοριπαλιμάμπη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης ή σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη, εκτός εάν το κλινικό όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η τοριπαλιμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Είναι γνωστό ότι τα αντισώματα (συμπεριλαμβανομένης της IgG4) απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για το νεογέννητο/βρέφος που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με τοριπαλιμάμπη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Εάν μια γυναίκα επιλέξει να υποβληθεί σε θεραπεία με τοριπαλιμάμπη, θα πρέπει να λάβει οδηγία να μην θηλάζει για όσο διάστημα λαμβάνει τοριπαλιμάμπη και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση τοριπαλιμάμπης.
Γονιμότητα
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης της τοριπαλιμάμπης στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η τοριπαλιμάμπη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Σε ορισμένους ασθενείς αναφέρθηκε ζάλη και κόπωση μετά τη χορήγηση τοριπαλιμάμπης (βλ. παράγραφο 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Τοριπαλιμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα (βλ. παράγραφο 4.2)
Η ασφάλεια της τοριπαλιμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα αξιολογήθηκε σε 403 ασθενείς με NPC ή πλακώδες καρκίνωμα του οισοφάγου (OSCC), οι οποίοι λάμβαναν 240 mg τοριπαλιμάμπης κάθε 3 εβδομάδες στις μελέτες JUPITER-02 και JUPITER-06. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς ήταν 6,5 μήνες (εύρος 1 ημέρα - 2,1 έτη). Οι συχνότητες που αναφέρονται παρακάτω, καθώς και στον Πίνακα 2, βασίζονται στο σύνολο των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου που αναφέρθηκαν, ανεξάρτητα από την εκτίμηση των ερευνητών για την αιτιώδη σχέση. Στον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι εξής: αναιμία (44,9%), λευκοπενία (41,7%), ουδετεροπενία (39,0%), θρομβοπενία (30,3%), ναυτία (29,8%), έμετος (27,3%), μειωμένη όρεξη (23,8%), εξάνθημα (23,8%), κόπωση (23,6%), μη φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας (22,3%), υποθυρεοειδισμός (18,4%), δυσκοιλιότητα (16,6%), νευροπάθεια (15,1%), κολίτιδα (14,1%), πυρεξία (13,6%), βήχας (11,4%), κνησμός (11,4%), μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης (11,2%) και υπονατριαιμία (10,2%). Τα περιστατικά ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3-5 σε ασθενείς με NPC ήταν 81,5% για τη συνδυαστική θεραπεία με τοριπαλιμάμπη και 83,9% για τη χημειοθεραπεία μόνο και σε ασθενείς με OSCC ήταν 24,9% για τη συνδυαστική θεραπεία με τοριπαλιμάμπη και 13,6% για τη χημειοθεραπεία μόνο.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες με τοριπαλιμάμπη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα και κατά συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως
< 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Ο Πίνακας 2 περιλαμβάνει μόνο ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που σχετίζονται με τη θεραπεία. Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών από τις κλινικές μελέτες βασίζονται στις συχνότητες ανεπιθύμητων συμβάντων οποιασδήποτε αιτιολογίας, όπου κάποιο ποσοστό των συμβάντων για μια ανεπιθύμητη ενέργεια μπορεί να έχει αιτίες διαφορετικές από το φαρμακευτικό προϊόν, όπως τη νόσο, άλλα φάρμακα ή άσχετες αιτίες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στις κλινικές μελέτες παρουσιάζονται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα και κατά συχνότητα.
Τα δεδομένα για την ασφάλεια βασίζονται σε 1.514 ασθενείς που εκτέθηκαν σε τοριπαλιμάμπη (εκ των οποίων 1.100 ασθενείς εκτέθηκαν σε μονοθεραπεία με τοριπαλιμάμπη και 514 ασθενείς σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία) με μέση διάρκεια έκθεσης στην τοριπαλιμάμπη 7,0 μήνες (εύρος 0,03 μήνες έως 35,9 μήνες) και διάμεση διάρκεια έκθεσης 3,7 μήνες (ενδοτεταρτημοριακό εύρος
8,7 μήνες) σε 15 κλινικές μελέτες Φάσης 1, 2 ή 3. Βλ. παράγραφο 5.1 για πληροφορίες σχετικά με τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά κατά την αρχική αξιολόγηση των συμμετεχόντων στις κύριες κλινικές μελέτες.
Όταν η τοριπαλιμάμπη χορηγηθεί σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, ανατρέξτε στις ΠΧΠ των αντίστοιχων φαρμάκων της συνδυαστικής θεραπείας πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοριπαλιμάμπη
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |
| Πολύ συχνές | λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού |
| Συχνές | πνευμονία, λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος, λοίμωξη (μη καθορισμένη με βάση την περιοχή ή το παθογόνο), λοιμώξεις του ωτός1, λοιμώξεις των οδόντων και των μαλακών μορίων του στόματος2, λοίμωξη από τον ιό του απλού έρπητα/έρπηταζωστήρα |
| Όχι συχνές | επιπεφυκίτιδα, ουλίτιδα, λοιμώξεις του δέρματος και του υποδόριου ιστού3, λοιμώξεις του δέρματος, βακτηριαιμία, λοίμωξη δακτύλου του ποδιού, παρωνυχία/δερματοφύτωση ονύχων, οστεομυελίτιδα, φυματίωση του πνεύμονα |
| Σπάνιες | εκκολπωματίτιδα, επανενεργοποίηση ηπατίτιδας B, μυϊκό απόστημα, ουροσήψη |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (συμπ. κύστεων και πολύποδων) | |
| Συχνές | άλγος από όγκο |
| Όχι συχνές | αιμορραγία του όγκου, ρήξη του όγκου |
| Σπάνιες | Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές | αναιμία, λευκοπενία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία |
| Συχνές | λευκοκυττάρωση, ουδετεροφιλία, λεμφοπενία |
| Όχι συχνές | θρομβοπάθεια, ανεπάρκεια του μυελού των οστών, μυελοκαταστολή |
| Σπάνιες | ηωσινοπενία, πανκυτταροπενία |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |
| Όχι συχνές | υπερευαισθησία/ορονοσία |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | υποθυρεοειδισμός |
| Συχνές | υπερθυρεοειδισμός |
| Όχι συχνές | θυρεοειδίτιδα, επινεφριδιακή ανεπάρκεια/μειωμένη κορτιζόλη, διαταραχή τουθυρεοειδούς αδένα (εξαιρουμένων του υποθυρεοειδισμού και του υπερθυρεοειδισμού), υποφυσίτιδα/σύνδρομο κενού τουρκικού εφιππίου |
| Σπάνιες | υπερπαραθυρεοειδισμός, υποϋποφυσισμός |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | μειωμένη όρεξη, υπονατριαιμία, σωματικό βάρος μειωμένο, υποπρωτεϊναιμία, υπεργλυκαιμία, υποκαλιαιμία, υπερουριχαιμία/ποδάγρα |
| Συχνές | υποχλωραιμία, υπομαγνησιαιμία, υπασβεστιαιμία, υποφωσφαταιμία, υπερκαλιαιμία, υπερασβεστιαιμία, υπογλυκαιμία, αφυδάτωση |
| Όχι συχνές | διαταραχή ισορροπίας των ηλεκτρολυτών, υπερφωσφαταιμία, υπερνατριαιμία, διαταραχή της οξεοβασικής ισορροπίας4, σακχαρώδης διαβήτης, υποσιτισμός,υποογκαιμία |
| Σπάνιες | Υπολιπιδαιμία |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |
| Συχνές | υπερυπνία/αϋπνία |
| Όχι συχνές | κατάθλιψη/δυσφορία, άγχος |
| Σπάνιες | ψυχική διαταραχή, μυοσπάσματα (τικ) |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές | νευροπάθεια5 |
| Συχνές | ζάλη, κεφαλαλγία, νευροτοξικότητα, δυσγευσία |
| Όχι συχνές | υπνηλία, συγκοπή, εγκεφαλοπάθεια, επιληψία, τρόμος, εξασθένηση της μνήμης, δυσαρθρία, διαταραχή του νευρικού συστήματος, διαταραχή της ομιλίας |
| Σπάνιες | διαταραχή της προσοχής, ενδοκρανιακή αιμορραγία, παραπληγία |
| Διαταραχές του οφθαλμού | |
| Συχνές | όραση θαμπή |
| Όχι συχνές | φλεγμονή οφθαλμού6, διαταραχή κινητικότητας του οφθαλμού, οίδημα οπτικής θηλής |
| Σπάνιες | βλεφαροχάλαση, γλαυκωματοκυκλιτικές κρίσεις, υπερμετρωπία, αιμορραγία τουαμφιβληστροειδούς |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | |
| Συχνές | διαταραχή του ωτός7 |
| Όχι συχνές | ίλιγγος, κώφωση |
| Καρδιακές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | αρρυθμία8 |
| Όχι συχνές | περικαρδιακή συλλογή, καρδιακή ανεπάρκεια/καρδιακή δυσλειτουργία,μυοκαρδίτιδα/ανοσοεπαγόμενη μυοκαρδίτιδα, μυοκαρδιακός τραυματισμός/ισχαιμία του μυοκαρδίου, καρδιακή δυσφορία |
| Σπάνιες | νόσημα της αορτικής βαλβίδας, καρδιοπάθεια |
| Αγγειακές διαταραχές | |
| Συχνές | υπέρταση, υπόταση/ορθοστατική υπόταση, εμβολή και θρόμβωση |
| Όχι συχνές | φλεβίτιδα |
| Σπάνιες | αορτικό ανεύρυσμα, ερυθρίαση |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | |
| Πολύ συχνές | βήχας |
| Συχνές | δύσπνοια, πνευμονίτιδα/ανοσοεπαγόμενη πνευμονοπάθεια/διάμεση πνευμονοπάθεια,διαταραχές του ανώτερου αναπνευστικού9, αιμόπτυση, επίσταξη, πλευριτική συλλογή, λόξυγγας, δυσφωνία, αλλεργική ρινίτιδα |
| Όχι συχνές | ρινική συμφόρηση, αναπνευστική ανεπάρκεια, βρογχόσπασμος, διαταραχή του παραρρινίου κόλπου, πνευμονία από εισρόφηση, παραγωγή πτυέλων αυξημένη, τραχειο-οισοφαγικό συρίγγιο |
| Σπάνιες | υδροθώρακας, πλευρίτιδα, πάχυνση φωνητικής χορδής |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | ναυτία/δυσπεψία/ερυγή, έμετος, δυσκοιλιότητα/δυσχεσία, κολίτιδα/διάρροια, κοιλιακό άλγος |
| Συχνές | στοματίτιδα, διάταση κοιλίας/μετεωρισμός, ξηρό στόμα, δυσφαγία, οδονταλγία,γαστρεντερική αιμορραγία, γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος/υπερχλωρυδρία |
| Όχι συχνές | εντερική απόφραξη/ατελής ειλεός, γαστρίτιδα, γαστρεντερίτιδα, απόφραξη του οισοφάγου, παγκρεατίτιδα, πρωκταλγία, γαστρική διαταραχή, γαστρικό έλκος, διαταραχή γαστρεντερικού, διάταση στομάχου, γαστρικό συρίγγιο, υπαισθησία τουστόματος |
| Σπάνιες | κοπράνωμα, έλκος του οισοφάγου, διαταραχή του παγκρέατος, εντερική πνευμάτωση, πρησμένη γλώσσα, αποχρωματισμός γλώσσας |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | υπερχολερυθριναιμία/ίκτερος |
| Συχνές | ηπατίτιδα10, αυξημένα ολικά χολικά οξέα |
| Όχι συχνές | ηπατικός πόνος, χολοκυστίτιδα, ηπατική στεάτωση |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Πολύ συχνές | εξάνθημα11, κνησμός |
| Συχνές | αλωπεκία, λεύκη, διαταραχές μελάγχρωσης |
| Όχι συχνές | νυκτερινοί ιδρώτες, διαταραχή δέρματος, αποφολίδωση δέρματος, υπεριδρωσία, ξηρό δέρμα, έλκος δέρματος, αλλαγές στο χρώμα των τριχών, ψωρίαση, αντίδρασηλόγω φωτοευαισθησίας, υπέρχρωση του δέρματος |
| Σπάνιες | δερματομυοσίτιδα, λευκοδερμία, νευροδερματίτιδα, τέλεια απόπτωση των ονύχων, δερματικό άλγος, υποδερματίτιδα, πέμφιγα, πορφύρα γεροντική, τηλεαγγειεκτασία |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Πολύ συχνές | μυοσκελετικό άλγος |
| Συχνές | μυϊκή αδυναμία, αρθρίτιδα/εύρος κινητικότητας άρθρωσης μειωμένο/περιαρθρίτιδα |
| Όχι συχνές | μυϊκοί σπασμοί, προβολή μεσοσπονδύλιου δίσκου, μυοσίτιδα |
| Σπάνιες | μάζα άκρων |
| Διαταραχές των νεφρών και ουροποιητικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές | πρωτεϊνουρία, αιματουρία |
| Συχνές | νεφρική βλάβη/νεφροπάθεια |
| Όχι συχνές | πολλακιουρία, υδρονέφρωση, πυελοκαλυκεκτασία, ουρητηρική διάταση |
| Σπάνιες | κυστίτιδα μη λοιμώδης, υδροουρητήρας, ανοσοσχετιζόμενη νεφρική διαταραχή |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | |
| Όχι συχνές | καλοήθης υπερπλασία του προστάτη, μαστοδυνία, οίδημα γεννητικών οργάνων, οίδημα οσχέου |
| Σπάνιες | υπομηνόρροια, μηνορραγία, διαταραχές εμμήνου ρύσης, έμμηνος ρύση ακανόνιστη,προστατική αποτιτάνωση, αιδοιοκολπική φλεγμονή |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |
| Πολύ συχνές | κόπωση, πυρεξία, άλγος12 |
| Συχνές | οίδημα, γριπώδης συνδρομή, οίδημα προσώπου, ρίγη, διαταραχή του οφθαλμού13 |
| Όχι συχνές | άλγος προσώπου, διόγκωση, δυσανεξία στη θερμοκρασία, δίψα |
| Σπάνιες | αντιδράσεις στη θέση χορήγησης, υπερπλασία, άλγος από ιατροτεχνολογικό προϊόν, έκκριση εκκρίματος |
| Παρακλινικές εξετάσεις | |
| Πολύ συχνές | μη φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας, μη φυσιολογική εξέταση λειτουργίας του θυρεοειδούς, αυξημένα ή μειωμένα λιπίδια, μη φυσιολογική εξέτασηούρων14 |
| Συχνές | μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης, μειωμένη/αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος, αυξημένη αμυλάση, μη φυσιολογικός αριθμός λεμφοκυττάρων/μη φυσιολογικός αριθμός μονοκυττάρων, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, αυξημένη ουρία αίματος, αυξημένο σωματικό βάρος, αυξημένη λιπάση, μη φυσιολογικό ηλεκτροκαρδιογράφημα, αυξημένη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, θετική δοκιμασία λανθάνουσας αιμορραγίας στακόπρανα, μη φυσιολογική καρδιακή διερεύνηση15 |
| Όχι συχνές | αυξημένος αριθμός αιμοπεταλίων, θετικά αντιθυρεοειδικά αντισώματα, μη φυσιολογικός αριθμός ηωσινοφίλων, αυξημένη προλακτίνη αίματος, μειωμένη τεστοστερόνη αίματος, αυξημένη ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη αίματος, αυξημένηωχρινοτρόπος ορμόνη αίματος, μειωμένη παραγωγή ούρων |
| Κάκωση, δηλητηρίαση και επιπλοκές κατά την επέμβαση | |
| Όχι συχνές | αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση, θλάση/κάκωση μυός, κάταγμα πλευράς |
Οι ακόλουθοι όροι αντιπροσωπεύουν μια ομάδα συναφών συμβάντων που περιγράφουν μια ιατρική πάθηση παρά ένα μεμονωμένο συμβάν.
| 1Οι λοιμώξεις του ωτός περιλαμβάνουν μαστοειδίτιδα, μυριγγίτιδα και μέση ωτίτιδα. |
| 2Οι λοιμώξεις των οδόντων και των μαλακών μορίων του στόματος περιλαμβάνουν καντιντίαση του στόματος, περιστεφανίτιδα και περιοδοντίτιδα. |
| 3Οι λοιμώξεις του δέρματος και του υποδόριου ιστού περιλαμβάνουν κυτταρίτιδα, θυλακίτιδα και υποδόριο απόστημα. |
| 4Η διαταραχή της οξεοβασικής ισορροπίας περιλαμβάνει μεταβολική οξέωση, μεταβολική αλκάλωση και μεταβολική διαταραχή. |
| 5Η νευροπάθεια περιλαμβάνει αναισθησία, ανοσμία, μυρμήγκιασμα, υπαισθησία, σημείο Lhermitte, κάκωση νεύρου, περιφερική νευροπάθεια, παραισθησία, παροσμία, περιφερική κινητική νευροπάθεια, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, περονιαία νευρική παράλυση, παράλυση γλώσσας, διαταραχή έκτης εγκεφαλικήςσυζυγίας, κάκωση νεύρου VIου βαθμού και παράλυση φωνητικών χορδών. |
| 6Η φλεγμονή οφθαλμού περιλαμβάνει φλεγμονή οφθαλμού, ιρίτιδα, κερατίτιδα και ραγοειδίτιδα. |
| 7Η διαταραχή του ωτός περιλαμβάνει ωταλγία, διαταραχή ευσταχιανής σάλπιγγας, υπακουσία, φλεγμονή μέσου ωτός, ωτόρροια και εμβοές. |
| 8Βάσει τυπικής ερώτησης συμπεριλαμβανομένων της βραδυαρρυθμίας και της ταχυαρρυθμίας. |
| 9Οι διαταραχές του ανώτερου αναπνευστικού περιλαμβάνουν καταρροή, ξηρολαιμία, οίδημα λάρυγγα, άλγος λάρυγγα, ρινική απόφραξη, ριναλγία, ρινόρροια και ερεθισμό του λαιμού. |
| 10Η ηπατίτιδα περιλαμβάνει ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο, ηπατική ανεπάρκεια, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία και ανοσομεσολαβούμενη ηπατίτιδα. |
| 11Το εξάνθημα περιλαμβάνει δερματίτιδα, δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, αλλεργική δερματίτιδα, φαρμακευτικό εξάνθημα, έκζεμα, ερύθημα, πολύμορφο ερύθημα, δερματίτιδα χεριών, σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, βλατίδα, εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, γενικευμένο εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα, φλυκταινώδες εξάνθημα,φυσαλιδώδες εξάνθημα, δερματική πλάκα και κνίδωση. |
| 12Το άλγος περιλαμβάνει δυσφορία στον θώρακα, θωρακικό άλγος, άλγος του οφθαλμού, πόνο στον λεμφαδένα, μη καρδιακό θωρακικό άλγος και άλγος. |
| 13Η διαταραχή του οφθαλμού περιλαμβάνει καταρράκτη, διπλωπία, ξηρό οφθαλμό, κνησμό οφθαλμού και οίδημα του οφθαλμού. |
| 14Η μη φυσιολογική εξέταση ούρων περιλαμβάνει παρουσία χολερυθρίνης στα ούρα, παρουσία κρυστάλλων στα ούρα, παρουσία γλυκόζης στα ούρα, αυξημένη ουρία ούρων, κύλινδροι στα ούρα, παρουσία κυλίνδρων σταούρα, παρουσία ιζήματος στα ούρα, αυξημένη χολερυθρίνη ούρων, παρουσία κετονικών σωμάτων στα ούρα, αυξημένο ουροχολινογόνο ούρων και θετική δοκιμασία για την παρουσία λευκοκυττάρων στα ούρα. |
| 15Η μη φυσιολογική καρδιακή διερεύνηση περιλαμβάνει αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση MB αίματος, αυξημένο εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο και αυξημένη τροπονίνη. |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Τα δεδομένα για τις ακόλουθες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες βασίζονται σε 403 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν τοριπαλιμάμπη σε δόση 240 mg Q3W σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με πλατίνα και γεμσιταβίνη (n=146) ή σε συνδυασμό με σισπλατίνη και πακλιταξέλη
(n=257). Οι κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφονται στις παραγράφους 4.2 και 4.4.
Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.4)
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα εμφανίστηκε στο 3,2% (13/403) των ασθενών που έλαβαν τοριπαλιμάμπη στις μελέτες JUPITER-02 και JUPITER-06, συμπεριλαμβανομένων
2 (0,5%) ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3 και 7 (1,7%) ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 2. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της πνευμονίτιδας ήταν 5,4 μήνες (εύρος 1,3 έως 16,6 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 2,8 μήνες (εύρος 0,8 έως 20,9 μήνες). Κορτικοστεροειδή χορηγήθηκαν στο 69,2% (9/13) των ασθενών. Οριστική διακοπή της τοριπαλιμάμπης απαιτήθηκε σε 3 (0,7%) ασθενείς και προσωρινή διακοπή σε 5 (1,2%) ασθενείς. Η σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό πνευμονίτιδα υποχώρησε στο 31,0% (4/13) των ασθενών.
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα εμφανίστηκε στο 0,7% (3/403) των ασθενών που έλαβαν τοριπαλιμάμπη στις μελέτες JUPITER-02 και JUPITER-06, συμπεριλαμβανομένων
2 (0,5%) ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3 και 1 (0,2%) ανεπιθύμητης ενέργειας Βαθμού 2. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της κολίτιδας ήταν 3,7 μήνες (εύρος 1,5 έως 5,1 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,3 μήνες (εύρος 1,3 έως 1,3 μήνες). Κορτικοστεροειδή χορηγήθηκαν στο 66,7% (2/3) αυτών των ασθενών. Οριστική διακοπή της τοριπαλιμάμπης απαιτήθηκε σε 2 (0,5%) ασθενείς και προσωρινή διακοπή σε 1 (0,2%) ασθενή. Η σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κολίτιδα υποχώρησε στο 33% (1/3) αυτών των ασθενών.
Ηπατοτοξικότητα και σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα εμφανίστηκε στο 2,0% (8/403) των ασθενών που έλαβαν τοριπαλιμάμπη στις μελέτες JUPITER-02 και JUPITER-06, συμπεριλαμβανομένων
2 (0,5%) ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 4, 5 (1,2%) ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3 και
1 (0,2%) ανεπιθύμητης ενέργειας Βαθμού 2. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της ηπατίτιδας ήταν 4,0 μήνες (εύρος 0,7 έως 22,7 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 0,6 μήνες (εύρος 0,4 έως 3,2 μήνες). Κορτικοστεροειδή χορηγήθηκαν σε 7 από τους 8 (87,5%) ασθενείς. Οριστική διακοπή της τοριπαλιμάμπης απαιτήθηκε σε 5 (1,2%) ασθενείς και προσωρινή διακοπή σε 2 (0,5%) ασθενείς. Η σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ηπατίτιδα υποχώρησε στο 87,5% (7/8) αυτών των ασθενών.
Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ενδοκρινοπάθειες
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό επινεφριδιακή ανεπάρκεια εμφανίστηκε στο 0,2% (1/403) των ασθενών που έλαβαν τοριπαλιμάμπη στις μελέτες JUPITER-02 και JUPITER-06, συμπεριλαμβανομένης 1 (0,2%) ανεπιθύμητης ενέργειας Βαθμού 3. Ο χρόνος έως την έναρξη της ανεπιθύμητης ενέργειας ήταν 2,0 μήνες. Σε αυτόν τον ασθενή χορηγήθηκαν κορτικοστεροειδή. Η τοριπαλιμάμπη διακόπηκε οριστικά.
Θυρεοειδίτιδα εμφανίστηκε στο 2,0% (8/403) των ασθενών που έλαβαν τοριπαλιμάμπη στις μελέτες JUPITER-02 και JUPITER-06, συμπεριλαμβανομένων 4 (1,0%) ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 2 και 4 (1,0%) ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 1. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της θυρεοειδίτιδας ήταν 5,9 μήνες (εύρος 0,7 έως 13,5 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 11,7 μήνες (εύρος 7,4 έως 17,8 μήνες). Κορτικοστεροειδή απαιτήθηκαν σε 1/8 (12,5%) ασθενείς και ορμονική υποκατάσταση σε 5/8 (62,5%). Οριστική διακοπή απαιτήθηκε σε 1/403 (0,2%) ασθενείς και προσωρινή διακοπή της δόσης σε 1/403 (0,2%) ασθενείς. Η θυρεοειδίτιδα υποχώρησε στο 12,5% (1/8) αυτών των ασθενών.
Σε ασθενείς που έλαβαν τοριπαλιμάμπη στις μελέτες JUPITER-02 και JUPITER-06, υπερθυρεοειδισμός εμφανίστηκε στο 2,0% (8/403) των ασθενών και στο σύνολό τους ήταν ανεπιθύμητες ενέργειας Βαθμού 1. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του υπερθυρεοειδισμού ήταν 6,5 μήνες (εύρος 1,5 έως 12,5 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,4 μήνες (εύρος 0,7 έως 3,7 μήνες).
Υποθυρεοειδισμός εμφανίστηκε στο 17,1% (69/403) των ασθενών που έλαβαν τοριπαλιμάμπη στις μελέτες JUPITER-02 και JUPITER-06, με 46 (11,4%) ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 2 και
23 (5,7%) ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 1. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του υποθυρεοειδισμού ήταν 5,9 μήνες (εύρος 1,2 έως 20,7 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 3,2 μήνες (εύρος 0,4 έως 30,6 μήνες). Θεραπεία υποκατάστασης με θυρεοειδική ορμόνη απαιτήθηκε στο 72,5% (50/69) των ασθενών. Κορτικοστεροειδή χορηγήθηκαν σε 1/69 (1,4%) ασθενείς. Κανένας ασθενής δεν διέκοψε οριστικά την τοριπαλιμάμπη και το 1,2% (5/403) των ασθενών διέκοψε προσωρινά την τοριπαλιμάμπη.
Σε ασθενείς που έλαβαν τοριπαλιμάμπη στις μελέτες JUPITER-02 και JUPITER-06, σακχαρώδης διαβήτης εμφανίστηκε στο 0,2% (1/403) των ασθενών, συμπεριλαμβανομένης 1 (0,2%) ανεπιθύμητης ενέργειας Βαθμού 3 και καμίας ανεπιθύμητης ενέργειας Βαθμού 2. Ο χρόνος έως την έναρξη του σακχαρώδους διαβήτη ήταν 0,7 μήνες. Ο ασθενής δεν έλαβε κορτικοστεροειδή, αλλά έλαβε θεραπεία με ινσουλίνη. Ο ασθενής δεν διέκοψε οριστικά ή προσωρινά την τοριπαλιμάμπη.
Σε ασθενείς που έλαβαν τοριπαλιμάμπη στις μελέτες JUPITER-02 και JUPITER-06, υποφυσίτιδα εμφανίστηκε στο 0,2% (1/403) των ασθενών, με 1 (0,2%) ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 2. Ο χρόνος έως την έναρξη της υποφυσίτιδας ήταν 23,7 μήνες. Χορηγήθηκαν κορτικοστεροειδή και ο ασθενής δεν διέκοψε οριστικά την τοριπαλιμάμπη ούτε διέκοψε προσωρινά τη χορήγηση δόσεων.
Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 9,4% (38/403) των ασθενών που έλαβαν τοριπαλιμάμπη στις μελέτες JUPITER-02 και JUPITER-06, συμπεριλαμβανομένων 12 (3,0%) ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3 και 8 (2,0%) ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 2. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη των σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 1,0 μήνας (εύρος 0,1 έως 23,1 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,2 μήνες (εύρος 0,1 έως 13,1 μήνες). Συστηματικά κορτικοστεροειδή απαιτήθηκαν στο 18,4% (7/38) των ασθενών με σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες οδήγησαν σε οριστική ή προσωρινή διακοπή της τοριπαλιμάμπης το 1,5% (6) των ασθενών. Οι σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες υποχώρησαν στο 73,7% (28/38) αυτών των ασθενών.
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοκαρδίτιδα
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοκαρδίτιδα εμφανίστηκε στο 0,7% (3/403) των ασθενών που έλαβαν τοριπαλιμάμπη στις μελέτες JUPITER-02 και JUPITER-06, συμπεριλαμβανομένων
2 (0,5%) ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 4 και 1 (0,2%) ανεπιθύμητης ενέργειας Βαθμού 3. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό μυοκαρδίτιδας ήταν 1,7 μήνες (εύρος 1,4 έως 4,1 μήνες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 1,3 μήνες (εύρος 1,0 έως 1,6 μήνες). Και οι τρεις ασθενείς με σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοκαρδίτιδα έλαβαν κορτικοστεροειδή. Δύο ασθενείς διέκοψαν οριστικά την τοριπαλιμάμπη και κανένας ασθενής δεν διέκοψε προσωρινά τη χορήγηση δόσεων. Η σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοκαρδίτιδα υποχώρησε στο 33,3% (1/3) αυτών των ασθενών.
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοσίτιδα
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοσίτιδα εμφανίστηκε στο 0,5% (2/403) των ασθενών που έλαβαν τοριπαλιμάμπη στις μελέτες JUPITER-02 και JUPITER-06, συμπεριλαμβανομένων
2 (0,5%) ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3 και καμίας ανεπιθύμητης ενέργειας Βαθμού 2. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό μυοσίτιδας ήταν 2,5 μήνες (εύρος 1,2 έως 3,9 μήνες). Και οι δύο ασθενείς με σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό μυοσίτιδα έλαβαν κορτικοστεροειδή και διέκοψαν οριστικά την τοριπαλιμάμπη.
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα εμφανίστηκε στο 0,2% (1/403) των ασθενών που έλαβαν τοριπαλιμάμπη στις μελέτες JUPITER-02 και JUPITER-06. Ο χρόνος έως την έναρξη της σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδας ήταν 18,2 μήνες και η διάρκεια ήταν 3,3 μήνες. Στον ασθενή με σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό νεφρίτιδα (Βαθμός 4) απαιτήθηκαν συστηματικά
κορτικοστεροειδή και η νεφρίτιδα οδήγησε σε διακοπή της τοριπαλιμάμπης. Η νεφρίτιδα υποχώρησε σε αυτόν τον ασθενή.
Άλλες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες
Σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κυστίτιδα εμφανίστηκε στο 0,5% (2/403) των ασθενών που έλαβαν τοριπαλιμάμπη στις μελέτες JUPITER-02 και JUPITER-06, συμπεριλαμβανομένων
1 (0,2%) ανεπιθύμητης ενέργειας Βαθμού 3 και 1 (0,2%) ανεπιθύμητης ενέργειας Βαθμού 1. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό κυστίτιδας ήταν 5,0 μήνες (εύρος 3,4 έως 6,6 μήνες). Θεραπεία με κορτικοστεροειδή απαιτήθηκε σε έναν ασθενή με κυστίτιδα Βαθμού 3, ο οποίος επίσης διέκοψε οριστικά την τοριπαλιμάμπη. Ο άλλος ασθενής δεν διέκοψε προσωρινά τη χορήγηση δόσεων. Η σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό κυστίτιδα υποχώρησε στον μοναδικό ασθενή με κυστίτιδα Βαθμού 3, ο οποίος έλαβε θεραπεία με κορτικοστεροειδή.
Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις
Από τους 403 ασθενείς που έλαβαν τοριπαλιμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα στις μελέτες JUPITER-02 και JUPITER-06, σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις εμφανίστηκαν σε 11 ασθενείς (2,7%), συμπεριλαμβανομένων ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 4 (0,2%), Βαθμού 3 (0,2%) και Βαθμού 2 (0,5%).
Συνολικά, σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις εμφανίστηκαν σε 28 (1,8%) από τους
1.514 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοριπαλιμάμπη, συμπεριλαμβανομένων αντιδράσεων Βαθμού 4 (0,07%) και Βαθμού 3 (0,13%). Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις οδήγησαν σε οριστική διακοπή της τοριπαλιμάμπης σε 3 (0,2%) ασθενείς. Τα συχνά συμπτώματα των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων περιλαμβάνουν πυρετό, ρίγη, εξάνθημα, κνησμό, ναυτία και υπόταση.
Ανοσογονικότητα
Όπως με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα για ανοσογονικότητα. Σε ασθενείς που έλαβαν τοριπαλιμάμπη, εμφανιζόμενα κατά τη θεραπεία αντισώματα στην τοριπαλιμάμπη ανιχνεύθηκαν στο 8,7% (128/1.479) των αξιολογήσιμων ασθενών που εξετάστηκαν. Δεν υπήρξαν ενδείξεις οποιασδήποτε κλινικά σημαντικής επίδρασης από την ανάπτυξη αντισωμάτων κατά της τοριπαλιμάμπης στη φαρμακοκινητική της. Σε όλες τις μελέτες, ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ανάπτυξης αντισωμάτων κατά του φαρμάκου (ADA) ήταν 46 ημέρες (εύρος από 14 έως 506 ημέρες). Δεν υπάρχει επαρκής αριθμός ασθενών για την επαρκή αξιολόγηση της επίδρασης των ADA στην αποτελεσματικότητα.
Ηλικιωμένοι
Από τους 403 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοριπαλιμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα στις κλινικές μελέτες, το 73,2% (295/403) ήταν ηλικίας κάτω των 65 ετών και το 26,8% (108/403) ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω.
Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές ως προς την ασφάλεια μεταξύ των ασθενών ηλικίας
≥ 65 ετών και των νεότερων ασθενών που έλαβαν τοριπαλιμάμπη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - LOQTORZI 240MG/6ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικά φάρμακα, κωδικός ATC: L01FF13 Μηχανισμός δράσης
Η τοριπαλιμάμπη είναι ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG4 που δεσμεύεται από τον υποδοχέα PD-1 και εμποδίζει την αλληλεπίδρασή του με τα PD-L1 και PD-L2, απελευθερώνοντας τη μεσολαβούμενη από το μονοπάτι PD-1 αναστολή της ανοσολογικής απόκρισης, συμπεριλαμβανομένης της αντικαρκινικής ανοσολογικής απόκρισης. Η δέσμευση των συνδετών του PD-1, PD-L1 και PD-L2, από τον υποδοχέα του PD-1 που υπάρχει στα T λεμφοκύτταρα, αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των T λεμφοκυττάρων, την παραγωγή κυτταροκίνης και την κυτταροτοξική δράση.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα
Η αποτελεσματικότητα της τοριπαλιμάμπης σε συνδυασμό με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη διερευνήθηκε στη μελέτη JUPITER-02, μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 289 ασθενείς με μεταστατικό ή υποτροπιάζον, τοπικά προχωρημένο ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα (NPC) μη επιδεχόμενο θεραπεία ίασης, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική χημειοθεραπεία για υποτροπιάζουσα ή μεταστατική νόσο. Για τους ασθενείς με υποτροπιάζον NPC μετά από θεραπεία με πρόθεση ίασης απαιτήθηκε η παρέλευση χρονικού διαστήματος τουλάχιστον 6 μηνών ανάμεσα στην τελευταία δόση της ακτινοθεραπείας ή της χημειοθεραπείας και στην υποτροπή. Οι ασθενείς με αυτοάνοση νόσο, εκτός από σταθερό υποθυρεοειδισμό ή διαβήτη τύπου I, και οι ασθενείς για τους οποίους απαιτήθηκε συστηματική ανοσοκαταστολή δεν ήταν επιλέξιμοι.
Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε σύμφωνα με την ΚΑ κατά ECOG (0 έναντι 1) και το στάδιο της νόσου (υποτροπιάζουσα έναντι μεταστατικής) κατά την είσοδο στη μελέτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν μία από τις ακόλουθες θεραπείες:
-
Τοριπαλιμάμπη 240 mg ενδοφλεβίως την Ημέρα 1 σε συνδυασμό με σισπλατίνη 80 mg/m2 την Ημέρα 1 και γεμσιταβίνη 1.000 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 8 κάθε 3 εβδομάδες για έως και
6 κύκλους, και ακολούθως τοριπαλιμάμπη 240 mg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες, ή
-
Εικονικό φάρμακο ενδοφλεβίως την Ημέρα 1 σε συνδυασμό με σισπλατίνη 80 mg/m2 την Ημέρα 1 και γεμσιταβίνη 1.000 mg/m2 τις Ημέρες 1 και 8 κάθε 3 εβδομάδες για έως και 6 κύκλους, και ακολούθως εικονικό φάρμακο μία φορά κάθε 3 εβδομάδες.
Η θεραπεία με τοριπαλιμάμπη ή εικονικό φάρμακο συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με τα κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) έκδ. 1.1 (με την εξαίρεση που επισημαίνεται παρακάτω), την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή για μέγιστο χρονικό διάστημα 2 ετών. Η χορήγηση τοριπαλιμάμπης επιτράπηκε πέραν της ακτινογραφικής εξέλιξης εφόσον ο ασθενής αποκόμιζε όφελος σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή.
Αξιολογήσεις του όγκου πραγματοποιούνταν κάθε 6 εβδομάδες για τους πρώτους 12 μήνες και κάθε 9 εβδομάδες στη συνέχεια. Το κύριο μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η αξιολογούμενη από Τυφλοποιημένη Ανεξάρτητη Επιτροπή Ελέγχου (BIRC) επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1.
Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης ήταν τα εξής: διάμεση ηλικία 48 έτη (εύρος: 19 έως 72), 4,8% ηλικίας 65 ετών και άνω, 83% άνδρες, 100% Ασιάτες και ΚΑ κατά ECOG 0 (57%) ή 1 (43%). Περίπου το 86% του πληθυσμού της μελέτης είχε μεταστατική νόσο κατά την τυχαιοποίηση, με ιστολογικούς υποτύπους NPC που περιλάμβαναν 98% μη κερατοειδές, 1% κερατοειδές πλακώδες
καρκίνωμα και 1% αταξινόμητο NPC/άλλο. Η πλειονότητα (63%) των ασθενών είχε τίτλους του ιού Epstein-Barr (EBV) στον ορό ≥ 2.000 U/mL.
Η μελέτη έδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην αξιολογούμενη από BIRC PFS και OS για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε τοριπαλιμάμπη σε συνδυασμό με σισπλατίνη/γεμσιταβίνη σε σύγκριση με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη με εικονικό φάρμακο.
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 3, στην Εικόνα 1 και στην Εικόνα 2 παρακάτω.
Πίνακας 3: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη JUPITER-02
| Καταληκτικά σημεία1 | Τοριπαλιμάμπη + σισπλατίνη/γεμσι ταβίνηN=146 | Εικονικό φάρμακο+σισπλατίνη/γεμσιτ αβίνηN=143 |
| Αξιολογούμενη από BIRC επιβίωση χωρίς εξέλιξητης νόσου (PFS) | ||
| Αριθμός συμβάντων PFS (%) | 63 (43,2) | 87 (60,8) |
| Διάμεση PFS, μήνες (ΔΕ 95%) | 21,4 (11,7, ΜΕ) | 8,2 (7,0, 9,8) |
| Λόγος κινδύνου (ΔΕ 95%)2 | 0,52 (0,37, 0,73) | |
| Ονομαστική τιμή p3 | < 0,0001 | |
| Συνολική επιβίωση (OS) | ||
| Αριθμός θανάτων (%) | 57 (39,0) | 76 (53,1) |
| Διάμεση OS, σε μήνες (ΔΕ 95%) | ΜΕ (38,7, ΜΕ) | 33,7 (27,0, 44,2) |
| Λόγος κινδύνου (ΔΕ 95%)2 | 0,63 (0,45, 0,89) | |
| Τιμή p3 | 0,0083 | |
1Η τελική ανάλυση της PFS βασίστηκε στα δεδομένα με καταληκτική ημερομηνία στις 08 Ιουν 2021 και η τελική ανάλυση της OS βασίστηκε στα δεδομένα με καταληκτική ημερομηνία στις 18 Νοε 2022.
2Ο λόγος κινδύνου και το διάστημα εμπιστοσύνης του υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox.
3Αμφίπλευρη τιμή p, βάσει στρωματοποιημένης δοκιμασίας log-rank.
BIRC=τυφλοποιημένη ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου, ΔΕ=διάστημα εμπιστοσύνης, ΜΕ=μη εκτιμώμενο
60
80
100
Εικόνα 1: Καμπύλες Kaplan-Meier για την αξιολογούμενη από BIRC PFS στη μελέτη JUPITER-02
Θεραπεία
Διάμεση (Μήνας)
Τοριπαλιμάμπη21,4 Εικονικό φάρμα8κ,ο2
Ονομαστική
HR (ΔΕ 95%) τιμή p
0,52 (0,37, 0,73) < 0,0001
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (%)
0
20
40
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Μήνες
Αριθμός σε κίνδυνο Τοριπαλιμάμπη: 146
Εικονικό φάρμακ1ο4: 3
125
126
101 83 64 56
91 51 31 24
46 35 9 2 0
14 10 2 2 0
καταληκτική ημερομηνία δεδομένων: 08 Ιουν 2021
Θεραπεία
Διάμεση (Μήνας)
Τοριπαλιμάμπη ΜΕ Εικονικό φάρμακ3ο3,7
HR (ΔΕ 95%)
0,63 (0,45, 0,89)
τιμή p
0,0083
Συνολική επιβίωση (%)
40
60
80
100
Εικόνα 2: Καμπύλες Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση στη μελέτη JUPITER-02
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 15 | 18 21 | 24 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 | 51 |
| Μήνες | ||||||||||||||
| Αριθμός σε κίνδυνοΤοριπαλιμάμπη:146 | 143 | 139 | 133 | 128 122 | 116 111 | 106 102 | 97 | 89 | 79 | 51 | 25 | 6 | 0 | |
| Εικονικό φάρμακ1ο4:3 | 140 | 135 | 130 | 121 115 | 102 94 | 86 78 | 73 | 69 | 64 | 49 | 21 | 7 | 1 | 0 |
0
20
καταληκτική ημερομηνία δεδομένων: 18 Νοε 2022
Σε διερευνητικές αναλύσεις υποομάδων των PFS και OS, το μέγεθος των επιδράσεων της θεραπείας φάνηκε παρόμοιο σε όλες τις υποομάδες ασθενών με βάση την έκφραση PD-L1 ή τους τίτλους EBV
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Μια μειονότητα ασθενών (4,8%, 14/289) ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Τα δεδομένα είναι πολύ περιορισμένα για την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με τον συγκεκριμένο πληθυσμό.
Πλακώδες καρκίνωμα του οισοφάγου
Η αποτελεσματικότητα της τοριπαλιμάμπης σε συνδυασμό με πακλιταξέλη και σισπλατίνη διερευνήθηκε στη μελέτη JUPITER-06, μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, μεμονωμένης περιοχής, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 514 ασθενείς με μεταστατικό ή υποτροπιάζον, τοπικά προχωρημένο πλακώδες καρκίνωμα του οισοφάγου (OSCC), οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική χημειοθεραπεία για υποτροπιάζουσα ή μεταστατική νόσο. Για τους ασθενείς με υποτροπιάζον OSCC μετά από θεραπεία με πρόθεση ίασης απαιτήθηκε η παρέλευση χρονικού διαστήματος τουλάχιστον 6 μηνών ανάμεσα στην τελευταία δόση της επικουρικής, νεοεπικουρικής χημειοθεραπείας, ακτινοθεραπείας ή της χημειοακτινοθεραπείας και στην υποτροπή ή τουλάχιστον 12 μηνών ανάμεσα στην τελευταία δόση της επικουρικής χημειοθεραπείας/χημειοακτινοθεραπείας με πακλιταξέλη και σισπλατίνη. Οι ασθενείς με αυτοάνοση νόσο, εκτός από σταθερό υποθυρεοειδισμό ή διαβήτη τύπου I, και οι ασθενείς για τους οποίους απαιτήθηκε συστηματική ανοσοκαταστολή δεν ήταν επιλέξιμοι.
Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε σύμφωνα με την ΚΑ κατά ECOG (0 έναντι 1) και την προηγούμενη ακτινοθεραπεία (ναι έναντι όχι). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν μία από τις ακόλουθες θεραπείες:
-
Τοριπαλιμάμπη 240 mg ενδοφλεβίως σε συνδυασμό με πακλιταξέλη 175 mg/m2 ενδοφλεβίως και σισπλατίνη 75 mg/m2 ενδοφλεβίως την Ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες για 4 έως 6 κύκλους, και ακολούθως τοριπαλιμάμπη 240 mg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες, ή
-
Εικονικό φάρμακο ενδοφλεβίως σε συνδυασμό με πακλιταξέλη 175 mg/m2 ενδοφλεβίως και σισπλατίνη 75 mg/m2 ενδοφλεβίως την Ημέρα 1 κάθε 3 εβδομάδες για 4 έως 6 κύκλους, και ακολούθως εικονικό φάρμακο μία φορά κάθε 3 εβδομάδες.
Η θεραπεία με τοριπαλιμάμπη ή εικονικό φάρμακο συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1, την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας (με την εξαίρεση που επισημαίνεται παρακάτω) ή για μέγιστο χρονικό διάστημα 2 ετών. Αξιολογήσεις του όγκου πραγματοποιούνταν κάθε 6 εβδομάδες για τους πρώτους 12 μήνες και κάθε 9 εβδομάδες στη συνέχεια. Τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η αξιολογούμενη από Τυφλοποιημένη Ανεξάρτητη Επιτροπή Ελέγχου (BIRC) επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1 και η OS.
Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης ήταν τα εξής: διάμεση ηλικία 63 έτη (εύρος: 20 έως 75), 38% ηλικίας 65 ετών και άνω, 85% άνδρες, 100% Ασιάτες και ΚΑ κατά ECOG 0 (26%) ή 1 (74%). Το εβδομήντα εννιά τοις εκατό των ασθενών είχε μεταστατική νόσο κατά την είσοδο στη μελέτη.
Τα αποτελέσματα της τελικής ανάλυσης της καθορισμένης από BIRC PFS έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS. Στην τελική ανάλυση της OS (καταληκτική ημερομηνία δεδομένων 23 Φεβ 2023), η μελέτη έδειξε σταθερή βελτίωση στην OS (HR 0,72, ΔΕ 95% 0,58-0,88).
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της OS και της καθορισμένης από BIRC PFS συνοψίζονται στον Πίνακα 4, στην Εικόνα 3 και στην Εικόνα 4 παρακάτω.
Πίνακας 4: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη JUPITER-06
| Τοριπαλιμάμπη + πακλιταξέλη/σισπλατίνηN=257 | Εικονικό φάρμακο + πακλιταξέλη/σισπλατίνηN=257 | |
| Συνολική επιβίωση (OS)1 | ||
| Αριθμός συμβάντων OS (%) | 172 (66,9) | 195 (75,9) |
| Διάμεση OS, μήνες (ΔΕ 95%) | 17,7 (14,6, 20,8) | 12,9 (11,6, 14,1) |
| Λόγος κινδύνου (ΔΕ 95%)2 | 0,72 (0,58, 0,88) | |
| Τιμή p3 | 0,0016 | |
| Αξιολογούμενη από BIRC επιβίωση χωρίςεξέλιξη της νόσου (PFS)4 | ||
| Αριθμός συμβάντων PFS (%) | 132 (51,4) | 164 (63,8) |
| Διάμεση PFS, μήνες (ΔΕ 95%) | 5,7 (5,6, 7,0) | 5,5 (5,2, 5,6) |
| Λόγος κινδύνου2 (ΔΕ 95%) | 0,58 (0,46, 0,74) | |
| Τιμή p3 | < 0,0001 | |
1Η καταληκτική ημερομηνία δεδομένων για την τελική ανάλυση της OS ήταν 23 Φεβ 2023.
2Ο λόγος κινδύνου και το διάστημα εμπιστοσύνης του υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox.
3Αμφίπλευρη τιμή p, βάσει της στρωματοποιημένης δοκιμασίας log-rank.
4Η καταληκτική ημερομηνία δεδομένων για την τελική ανάλυση της PFS ήταν 22 Μαρ 2021. BIRC=τυφλοποιημένη ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου, ΔΕ=διάστημα εμπιστοσύνης
Θεραπεία
Διάμεση (Μήνας)
Ονομαστική
HR (ΔΕ 95%) τιμή p
Τοριπαλιμάμπη17,7
Εικονικό φάρμακ1ο2,9
0,72 (0,58, 0,88)
0,0016
Συνολική επιβίωση (%)
60
80
100
40
Εικόνα 3: Καμπύλες Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση στη μελέτη JUPITER-06
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 51 |
| Αριθμός σε κίνδυνο | Μήνες | ||||||||||||||
| Τοριπαλιμάμπη:257 | 246 | 226 | 189 | 164 | 140 | 126 | 110 | 98 85 | 53 | 28 | 20 | 15 | 11 | 1 | 0 |
| Εικονικό φάρμακ2ο5:7 | 243 | 212 | 175 | 138 | 104 | 85 | 76 | 63 58 | 27 | 13 | 8 | 5 | 3 | 1 | 0 |
0
20
καταληκτική ημερομηνία δεδομένων: 23 Φεβ 2023
60
80
100
Εικόνα 4: Καμπύλες Kaplan-Meier για την αξιολογούμενη από BIRC PFS στη μελέτη JUPITER-06
Θεραπεία
Διάμεση (Μήνας)
Τοριπαλιμάμπη5,7
Εικονικό φάρμα5κο,5
HR (ΔΕ 95%) τιμή p
0,58 (0,46, 0,74) < 0,0001
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (%)
0
20
40
| 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 |
| Μήνες | |||||||
| 189 | 70 | 36 | 19 | 9 | 7 | 1 | 0 |
| 170 | 42 | 9 | 3 | 2 | 1 | 0 |
0
Αριθμός σε κίνδυνο Τοριπαλιμάμπη: 257 Εικονικό φάρμακο2:57
καταληκτική ημερομηνία δεδομένων: 22 Μαρ 2021
Αποτελεσματικότητα και κατάσταση PD-L1
Στις διερευνητικές αναλύσεις υποομάδων της PFS και της OS, το μέγεθος των επιδράσεων της θεραπείας εμφανίστηκε παρόμοιο σε όλες τις υποομάδες ασθενών με βάση την έκφραση PD-L1.
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Υπήρχαν 195 ασθενείς (38%) ηλικίας 65 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές ως προς την αποτελεσματικότητα μεταξύ των ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών και των νεότερων ασθενών που έλαβαν τοριπαλιμάμπη σε συνδυασμό με πακλιταξέλη/σισπλατίνη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το LOQTORZI σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία όλων των παθήσεων στην κατηγορία των κακοήθων νεοπλασμάτων (με εξαίρεση το ΚΝΣ, τον αιμοποιητικό και λεμφικό ιστό και το μελάνωμα) (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η φαρμακοκινητική της τοριπαλιμάμπης χαρακτηρίστηκε χρησιμοποιώντας ΦΚ αναλύσεις πληθυσμού που περιλάμβαναν δεδομένα από 574 ασθενείς από 5 κλινικές μελέτες με διάφορους συμπαγείς όγκους, οι οποίοι έλαβαν σταθερή (80 έως 480 mg Q2W ή Q3W) ή με βάση το σωματικό βάρος (εύρος: 1 έως 10 mg/kg Q2W) δοσολογία, συμπεριλαμβανομένων 92 ασθενών με NPC και 236 ασθενών με OSCC που έλαβαν τοριπαλιμάμπη σε δόσεις 240 mg κάθε 3 εβδομάδες στις μελέτες JUPITER-02 και JUPITER-06, αντίστοιχα.
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της τοριπαλιμάμπης παρουσιάζονται ως γεωμετρικός μέσος [συντελεστής διακύμανσης (CV)%] εκτός εάν επισημαίνεται διαφορετικά.
Απορρόφηση
Η τοριπαλιμάμπη χορηγείται μέσω της ενδοφλέβιας οδού, επομένως είναι πλήρως βιοδιαθέσιμη.
Κατανομή
Η τοριπαλιμάμπη κατανέμεται κυρίως στο πλάσμα με γεωμετρικό μέσο όγκο κατανομής σε σταθερή κατάσταση περίπου 3,8 L (CV=27,4%).
Βιομετασχηματισμός
Δεν πραγματοποιήθηκαν ειδικές μελέτες μεταβολισμού. Ως μονοκλωνικό αντίσωμα, η τοριπαλιμάμπη αναμένεται ότι μεταβολίζεται σε μικρά πεπτίδια, αμινοξέα και μικρούς υδατάνθρακες μέσω καταβολικών οδών ή μέσω ενδοκυττάρωσης με μεσολάβηση υποδοχέα. Τα προϊόντα της διάσπασης αποβάλλονται μέσω της νεφρικής απέκκρισης ή επιστρέφονται στη δεξαμενή θρεπτικών συστατικών χωρίς βιολογικές επιδράσεις.
Αποβολή
Η φαρμακοκινητική της τοριπαλιμάμπης ακολούθησε ένα μοντέλο 2 διαμερισμάτων με χρονικά μεταβαλλόμενη κάθαρση (CL). Η μέση CL ήταν 12,01 mL/h (CV=27%) μετά την πρώτη δόση και 8,49 mL/h (CV=24,4%) σε σταθερή κατάσταση. Η γεωμετρική μέση τιμή (CV%) για την τελική ημίσεια ζωή είναι 14 ημέρες (32,5%) σε σταθερή κατάσταση με την τοριπαλιμάμπη χορηγούμενη σε 240 mg Q3W.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η έκθεση στην τοριπαλιμάμπη, όπως εκφράστηκε από τις μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax), αύξησε τη δόση αναλογικά στο εύρος δόσεων από 80 έως 480 mg Q2W. Οι γεωμετρικές μέσες κατώτατες συγκεντρώσεις (Cmin) σε σταθερή κατάσταση υπολογίστηκαν στο ΦΚ μοντέλο πληθυσμού σε
26,3 µg/mL σε ασθενείς που λάμβαναν 240 mg κάθε 3 εβδομάδες. Η μέση συσσώρευση της Cmin σε σταθερή κατάσταση είναι 2,7 φορές μεγαλύτερη σε σύγκριση με τη Cmin μετά την πρώτη δόση.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Οι σχέσεις έκθεσης-ανταπόκρισης της τοριπαλιμάμπης για την αποτελεσματικότητα είναι ουσιαστικά επίπεδες στο εύρος των εκθέσεων που επιτεύχθηκαν για το ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα στη μελέτη JUPITER-02 και για το OSCC στη μελέτη JUPITER-06. Οι σχέσεις έκθεσης-ανταπόκρισης της τοριπαλιμάμπης για την ασφάλεια έδειξαν αρνητικές (αντίστροφες) σχέσεις στο εύρος των εκθέσεων που επιτεύχθηκαν. Ωστόσο, αυτό είναι πιθανώς τεχνούργημα που αντικατοπτρίζει τη συσσώρευση της τοριπαλιμάμπης.
Η προσδοκώμενη πλήρης κατάληψη των υποδοχέων του PD-1 στα ανοσοκύτταρα επιτεύχθηκε σε εκθέσεις κάτω των μέσων κατώτατων συγκεντρώσεων μετά την πρώτη δόση και τη σταθερή κατάσταση σε δόση 240 mg Q3W.
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της τοριπαλιμάμπης με βάση την ηλικία (εύρος: 19 έως 85 έτη), το σωματικό βάρος (εύρος: 39 έως 164 kg), το φύλο, την ταυτόχρονη χημειοθεραπεία, την ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, την ήπια ηπατική δυσλειτουργία, το φορτίο του όγκου και τον πρωτοπαθή καρκίνο.
Νεφρική δυσλειτουργία
Οι επιδράσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας με βάση την εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης στην κάθαρση και τον όγκο κατανομής της τοριπαλιμάμπης, αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού. Δεν διαπιστώθηκαν διαφορές ως προς την κάθαρση ή τον όγκο κατανομής ανάμεσα στους ασθενείς με ήπια (CLcr 60 έως 89 mL/min, n=483) ή μέτρια (CLcr 30 έως 59 mL/min, n=114) νεφρική δυσλειτουργία και στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η επίδραση της σοβαρής (CLcr 15 έως 29 mL/min) νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της τοριπαλιμάμπης δεν έχει μελετηθεί.
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι επιδράσεις της ηπατικής δυσλειτουργίας χρησιμοποιώντας το σύστημα βαθμολόγησης των Κοινών Κριτηρίων ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (NCI CTCAE) των ΗΠΑ για την ηπατική δυσλειτουργία στην κάθαρση και τον όγκο κατανομής της
τοριπαλιμάμπης, αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού. Δεν διαπιστώθηκαν διαφορές ως προς την κάθαρση ή τον όγκο κατανομής ανάμεσα στους ασθενείς με ήπια (Βαθμός 1, n=166) ηπατική δυσλειτουργία [ολική χολερυθρίνη έως και 1,5 φορά το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) ή ολική χολερυθρίνη εντός των φυσιολογικών ορίων και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ή αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) > 1 και ≤ 3 ULN] και τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Στις κλινικές μελέτες της τοριπαλιμάμπης εντάχθηκε περιορισμένος αριθμός ασθενών με μέτρια (Βαθμός 2, n=1, ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 φορές το ULN και οποιαδήποτε AST) ηπατική δυσλειτουργία και δεν εντάχθηκε κανένας ασθενής με σοβαρή (Βαθμός 3, ολική χολερυθρίνη > 3 φορές το ULN και οποιαδήποτε AST) ηπατική δυσλειτουργία.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - LOQTORZI 240MG/6ML
Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό Μαννιτόλη Πολυσορβικό 80 Χλωριούχο νάτριο Κιτρικό νάτριο διυδρικό Ύδωρ για ενέσιμα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο 3 χρόνια.
Μετά την αραίωση
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση μετά την αραίωση έχει καταδειχθεί για 24 ώρες σε θερμοκρασία 2 °C έως 8 °C ή σε θερμοκρασία 20 °C έως 25 °C. Από μικροβιολογικής άποψης, εκτός εάν η μέθοδος αραίωσης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιακής μόλυνσης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στο αρχικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Γυάλινο φιαλίδιο τύπου 1 από ουδέτερο βοριοπυρίτιο, σφραγισμένο με ελαστικό πώμα εισχώρησης από χλωροβουτύλιο και με αποσπώμενη σφράγιση (από αλουμίνιο) 20 mm, το οποίο περιέχει 6 mL πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.
Κάθε κουτί περιέχει ένα φιαλίδιο.
και άλλος χειρισμός
Προετοιμασία
-
Επιθεωρήστε οπτικά το διάλυμα για σωματίδια και αποχρωματισμό. Το διάλυμα είναι διαυγές έως ελαφρώς ιριδίζον, άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο. Απορρίψτε το φιαλίδιο εάν παρατηρήσετε ορατά σωματίδια.
-
Αραιώστε το LOQTORZI πριν από την ενδοφλέβια χορήγηση.
-
Αντλήστε τον απαιτούμενο όγκο του LOQTORZI και εισάγετέ τον αργά σε σάκο έγχυσης 100 mL που περιέχει ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%). Αναμείξτε το αραιωμένο διάλυμα με απαλή αναστροφή. Μην το ανακινείτε. Η τελική συγκέντρωση του αραιωμένου διαλύματος θα πρέπει να είναι μεταξύ 1 mg/mL και 3 mg/mL.
Χορήγηση
-
Χορηγήστε το αραιωμένο διάλυμα ενδοφλεβίως χρησιμοποιώντας αντλία έγχυσης με αποστειρωμένο φίλτρο σε σειρά (μέγεθος πόρων 0,2 μικρόμετρα ή 0,22 μικρόμετρα).
-
Πρώτη έγχυση: εγχύστε σε διάστημα τουλάχιστον 60 λεπτών.
-
Επακόλουθες εγχύσεις: εάν δεν παρουσιαστούν σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης, οι επακόλουθες εγχύσεις μπορούν να χορηγηθούν σε διάστημα 30 λεπτών.
-
Μη χορηγείτε ταυτόχρονα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μέσω της ίδιας ενδοφλέβιας γραμμής.
-
Όταν χορηγείται την ίδια ημέρα με τη χημειοθεραπεία, το LOQTORZI θα πρέπει να χορηγείται πριν από τη χημειοθεραπεία.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.