Συμπληρωματική θεραπεία αρχικών σταδίων καρκίνου του μαστού. Ανακουφιστική θεραπεία μεταστατικού καρκίνου του μαστού στις γυναίκες. Αποτελεί φάρμακο εκλογής σε γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση, όπου τα 2/3 των περιπτώσεων καρκίνου είναι θετικά σε οιστρογονικούς υποδοχείς. Το φάρμακο έχει, επίσης, δράση και στον καρκίνο του μαστού των ανδρών. Ευνοϊκή ανταπόκριση παρατηρείται σε ποσοστό 20-30% του συνόλου των γυναικών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, ενώ φθάνει το 60% σε γυναίκες με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς. Αντίθετα, σε γυναίκες στις οποίες δεν ανιχνεύονται οιστρογονικοί υποδοχείς, το ποσοστό ευνοϊκής ανταπόκρισης είναι κάτω του 10%. Καλύτερη γενικά ανταπόκριση εμφανίζουν οι μεταστάσεις των μαλακών μορίων και λεμφαδένων, ενώ λιγότερο καλή οι οστικές και ελάχιστα οι ηπατικές. Προηγούμενη ανταπόκριση σε ορμονοθεραπεία προδικάζει και ευνοϊκή ανταπόκριση στην ταμοξιφαίνη.

Δοσολογία

Ενήλικες (συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων)

Η ημερήσια δόση είναι 20-40 mg. Δοσολογίες άνω των 20 mg ημερησίως πρέπει να δίδονται σε δύο δόσεις (πρωί και βράδυ). Ως δόση συντήρησης χορηγούνται 20 mg ημερησίως. Στην πρώιμη νόσο, σύμφωνα με τα ισχύοντα συνιστάται διάρκεια θεραπείας, όχι μικρότερη από 5 χρόνια. Δεν έχει ακόμη καθοριστεί η βέλτιστη διάρκεια θεραπείας με ταμοξιφαίνη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η χρήση της ταμοξιφαίνης δεν συνιστάται σε παιδιά, διότι η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Τρόπος χορήγησης

Από του στόματος χρήση.

Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με λίγο νερό ή άλλο μη αλκοολούχο ρόφημα. Τα δισκία μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Όλες οι περιπτώσεις οξείας πορφυρίας.

Κύηση: Το Zymoplex δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Σε έγκυες γυναίκες που είχαν πάρει ταμοξιφαίνη αναφέρθηκε μικρός αριθμός αποβολών, ανωμαλιών κατά τη γέννηση και εμβρυϊκών θανάτων, αν και δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική σχέση ( βλ. επίσης παράγραφο 4.6 ).

Η έμμηνος ρύση καταστέλλεται σε ένα ποσοστό προεμμηνοπαυσιακών γυναικών που λαμβάνουν ταμοξιφαίνη για τη θεραπεία καρκίνου του μαστού.

Αυξημένη συχνότητα εμφάνισης σαρκωμάτων της μήτρας (κυρίως κακοήθεις μικτοί όγκοι Muller) και αλλοιώσεων του ενδομήτριου, περιλαμβανομένων υπερπλασίας, πολυπόδων και καρκίνου έχει αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία και τη διάρκεια θεραπείας με ταμοξιφαίνη. Ο μηχανισμός είναι άγνωστος, αλλά μπορεί να συνδέεται με τις οιστρογονικές ιδιότητες της ταμοξιφαίνης. Ασθενείς που λαμβάνουν ή έχουν λάβει παλαιότερα ταμοξιφαίνη και παρουσιάζουν συμπτώματα από τα γεννητικά όργανα, ειδικά κολπική αιμορραγία, πρέπει να ελέγχονται ενδελεχώς.

Σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες στις οποίες χορηγήθηκε ταμοξιφαίνη παρατηρήθηκαν σε μερικές περιπτώσεις κυστικά ωοθηκικά αδενώματα.

Σε κλινικές μελέτες στις οποίες χορηγήθηκε ταμοξιφαίνη σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, αναφέρθηκε ένας αριθμός δεύτερων πρωτοπαθών όγκων σε θέσεις εκτός του ενδομήτριου και του άλλου μαστού. Δεν έχει ωστόσο τεκμηριωθεί αιτιολογική συσχέτιση και η κλινική σημασία αυτών των παρατηρήσεων παραμένει ασαφής. Ο μηχανισμός ανάπτυξής τους μπορεί να σχετίζεται με τις οιστρογονικές ιδιότητες του φαρμάκου.

Έχει αναφερθεί ότι μπορεί να μειώσει την οπτική οξύτητα και να προκαλέσει θόλωση του κερατοειδούς, καταρράκτη και αμφιβληστροειδοπάθεια.

Έχει διαπιστωθεί αυξημένος κίνδυνος για θρομβοεμβολικά επεισόδια και πνευμονική εμβολή, η οποία πιθανόν να επιτείνεται με την σύγχρονη χορήγηση κυτταροτοξικών φαρμάκων.

Έχουν περιγραφεί σπάνιες περιπτώσεις παροδικής θρομβοπενίας με αριθμό αιμοπεταλίων μικρότερο των 100.000 κ.κ.χ. και λευκοπενίας με αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων μικρότερο των 3.000 κ.κ.χ.

Στη βιβλιογραφία υπάρχουν αναφορές, σύμφωνα με τις οποίες η χορήγηση της ταμοξιφαίνης σε θεραπευτικές δόσεις και πιο συχνά σε δόσεις πολλαπλάσιες της εγκεκριμένης μπορεί να συσχετιστεί με παράταση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα.

Έχει αναφερθεί υπερασβεστιαιμία σε μερικούς ασθενείς με καρκίνο του μαστού με οστικές μεταστάσεις εντός μερικών εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας με ταμοξιφαίνη. Εάν συμβεί υπερασβεστιαιμία, θα πρέπει να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα και εάν η υπερασβεστιαιμία είναι σοβαρή, το φάρμακο πρέπει να διακοπεί.

Η θεραπεία με ταμοξιφαίνη έχει συσχετιστεί με αυξήσεις των επιπέδων των ηπατικών ένζυμων και σε σπάνιες περιπτώσεις σοβαρότερες διαταραχές του ήπατος περιλαμβανομένων της λιπώδους διήθησης του ήπατος, της χολόστασης, της ηπατίτιδας και της ηπατικής νέκρωσης. Λίγες από αυτές τις περιπτώσεις απέβησαν μοιραίες.

Στις περισσότερες περιπτώσεις η συσχέτιση με τη θεραπεία με ταμοξιφαίνη είναι αβέβαιη. Εργαστηριακές εξετάσεις: πρέπει παροδικά να διενεργούνται πλήρης αιματολογικός έλεγχος, έλεγχος ηπατικής λειτουργίας και λιπιδίων αίματος.

Σε μία μη ελεγχόμενη μελέτη σε 28 κορίτσια ηλικίας 2 έως 10 ετών με Σύνδρομο McCune Albright (MAS), που ελάμβαναν δόση 20 mg άπαξ ημερησίως για μέγιστη διάρκεια 12 μηνών, ο μέσος όγκος της μήτρας αυξήθηκε μετά από θεραπεία 6 μηνών και διπλασιάστηκε στο τέλος της μελέτης διάρκειας ενός έτους. Ενώ αυτό το εύρημα είναι σύμφωνο με τις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της ταμοξιφαίνης, αιτιολογική συσχέτιση δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1).

Σε απώτερη μικροχειρουργική αποκατάσταση του μαστού, η ταμοξιφαίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μικροαγγειακών επιπλοκών κρημνού.

Τα δισκία Zymoplex περιέχουν νάτριο (υπό μορφή νατριούχου γλυκολικού αμύλου). Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

• Όταν η ταμοξιφαίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κουμαρινικού τύπου αντιπηκτικά, μπορεί να προκαλέσει σημαντική αύξηση της αντιπηκτικής τους δράσης. Στις περιπτώσεις που απαιτείται η ταυτόχρονη χορήγηση, συνίσταται προσεκτική παρακολούθηση του ασθενή.

• Όταν η ταμοξιφαίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κυτταροτοξικούς παράγοντες, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων (βλ. επίσης παράγραφο 4.8).

• Η χρήση της ταμοξιφαίνης σε συνδυασμό με έναν αναστολέα της αρωματάσης ως επικουρική θεραπεία δεν έχει δείξει καλύτερη αποτελεσματικότητα συγκριτικά με τη χρήση της ταμοξιφαίνης σε μονοθεραπεία.

• Η γνωστή κύρια μεταβολική οδός για την ταμοξιφαίνη στον άνθρωπο είναι η απομεθυλίωση που καταλύεται από τα ένζυμα CYP3A4. Έχει περιγραφεί στη βιβλιογραφία η φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με την ριφαμπικίνη, επαγωγέα του CYP3Α4, που επιφέρει μείωση στα επίπεδα της ταμοξιφαίνης στο πλάσμα. Η σημασία του γεγονότος αυτού στην κλινική πρακτική δεν είναι γνωστή.

  • Η φαρμακοκινιτική αλληλεπίδραση με αναστολείς CYP2D6, που επιφέρει μείωση στα επίπεδα του ενεργού μεταβολίτη της ταμοξιφαίνης 4-υδροξυ-N-απομεθυλοταμοξιφαίνη (ενδοξιφαίνη) στο πλάσμα, έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία. Έχει αναφερθεί μειωμένη αποτελεσματικότητα της ταμοξιφαίνης μετά από ταυτόχρονη χρήση ορισμένων αντικαταθλιπτικών και ειδικότερα των εκλεκτικών αναστολέων της επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI) (π.χ. παροξετίνη)..

  • Έχουν περιγραφεί κάποιες περιπτώσεις ουραιμικού - αιμολυτικού συνδρόμου σε ασθενείς που λάμβαναν μιτομυκίνη και ταμοξιφαίνη.

  • Η ταμοξιφαίνη είναι ισχυρός αναστολέας του κυτοχρώματος P-450. Η επίδρασή της στο μεταβολισμό και στην αποβολή άλλων αντι-νεοπλασματικών φαρμάκων, όπως η κυκλοφωσφαμίδη ή άλλων φαρμάκων που απαιτούν τη λειτουργία των οξειδασών για να μεταβολιστούν είναι άγνωστη.

  • Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες έχουν αναφερθεί αύξηση της Τ⁴ του πλάσματος χωρίς όμως υπερθυρεοειδισμό, μεταβολές στον καρυοτυπικό δείκτη κολπικών επιχρισμάτων και υπερλιπιδαιμία.

  • Η ταμοξιφαίνη αυξάνει τις ντοπαμινεργικές δράσεις της βρωμοκρυπτίνης, ενώ πιθανόν να αυξάνονται τα επίπεδα της ίδιας στο πλάσμα.

Κύηση

Το Zymoplex δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σε έγκυες γυναίκες που είχαν πάρει ταμοξιφαίνη, αναφέρθηκε μικρός αριθμός αποβολών, ανωμαλιών κατά τη γέννηση και εμβρυϊκών θανάτων, αν και δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική σχέση. Σε μοντέλα τρωκτικών στα οποία χορηγήθηκε ταμοξιφαίνη κατά τον χρόνο ανάπτυξης της αναπαραγωγικής οδού του εμβρύου, παρατηρήθηκαν αλλοιώσεις παρόμοιες με αυτές που προκαλούνται από την οιστραδιόλη, αιθινυλοιστραδιόλη, κλομιφαίνη και

διαιθυλστιλβεστρόλη (DES). Αν και η κλινική συσχέτιση αυτών των αλλοιώσεων είναι άγνωστη, μερικές από αυτές, ειδικά η αδενωμάτωση του κόλπου, είναι παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε νεαρές γυναίκες οι οποίες έχουν εκτεθεί σε DES στη μήτρα και οι οποίες εμφανίζουν 1 στις 1.000 κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου εκ διαυγών κυττάρων του κόλπου ή του τραχήλου της μήτρας.

Η ταμοξιφαίνη έχει χορηγηθεί σε μικρό μόνο αριθμό εγκύων γυναικών.

Δεν έχει αναφερθεί ότι η έκθεση αυτή προκαλεί επακόλουθη αδενωμάτωση του κόλπου ή καρκίνο εκ διαυγών κυττάρων του κόλπου ή του τραχήλου της μήτρας σε νεαρές γυναίκες που εκτέθηκαν ενδομητρίως σε ταμοξιφαίνη.

Πρέπει να δίδεται συμβουλή στις γυναίκες να μην μένουν έγκυες ενώ παίρνουν Zymoplex και για εννέα μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας και θα πρέπει να χρησιμοποιούν διάφραγμα ή άλλες μη ορμονικές αντισυλληπτικές μεθόδους, εάν είναι σεξουαλικά ενεργές.

Σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες πρέπει να αποκλειστεί, πριν από τη χορήγηση του φαρμάκου, το ενδεχόμενο κύησης.

Επίσης, οι γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο σε περίπτωση εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια λήψης Zymoplex ή μέσα σε εννέα μήνες από τη διακοπή της θεραπείας.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ταμοξιφαίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Το Zymoplex

δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

ν

Η ταμοξιφαίνη θεωρείται απίθανο να επιδράσει αρνητικά στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά τη χρήση της ταμοξιφαίνης έχει αναφερθεί κόπωση και πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων για όσο διάστημα επιμένουν αυτά τα συμπτώματα.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να ταξινομηθούν ως οφειλόμενες στη φαρμακολογική δράση του φαρμάκου, π.χ. εξάψεις, αιμορραγία και εκκρίσεις από τον κόλπο, κνησμός του αιδοίου και αναζωπύρωση του όγκου ή ως περισσότερο γενικές ανεπιθύμητες ενέργειες, π.χ. δυσανεξία από το γαστρεντερικό, πονοκέφαλος, ζάλη και σποραδικά κατακράτηση υγρών και αλωπεκία.

Όταν τέτοιες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σοβαρές, είναι συχνά δυνατόν να τεθούν υπό έλεγχο με μια απλή μείωση της δοσολογίας (εντός του συνιστώμενου εύρους δοσολογίας) χωρίς να επηρεαστεί ο έλεγχος της ασθένειας.

Εκτός εάν προσδιορίζεται διαφορετικά, οι ακόλουθες κατηγορίες συχνότητας εμφάνισης υπολογίστηκαν από τον αριθμό των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε μια μεγάλη μελέτη φάσης ΙΙΙ, η οποία διεξήχθη σε 9.366 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ασθενείς με εγχειρήσιμο καρκίνο του μαστού σε θεραπεία επί 5 έτη και εκτός εάν προσδιορίζεται διαφορετικά, δεν καταγράφηκε η συχνότητα εντός της ομάδας θεραπείας ή κατά πόσο ο ερευνητής θεώρησε ότι σχετίζεται με το φάρμακο της μελέτης.

Οι συχνότητες που χρησιμοποιούνται στον πίνακα παρακάτω ορίζονται ως εξής:

πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν

να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες Ενέργειες Φαρμάκου (ADR) που παρατηρήθηκαν με την ταμοξιφαίνη

^α Η ανεπιθύμητη αυτή ενέργεια δεν αναφέρθηκε στο σκέλος της ταμοξιφαίνης (n = 3.094). Ωστόσο, έχει αναφερθεί σε άλλες μελέτες ή από άλλες πηγές. Η συχνότητα υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας

το ανώτατο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% για τη σημειακή επίδραση (με βάση 3/Χ, όπου Χ αναπαριστά το συνολικό μέγεθος του δείγματος π.χ. 3.094). Αυτό υπολογίζεται ως 3/3.094 που ισούται με κατηγορία συχνότητας «σπάνιο».

β Το συμβάν δεν παρατηρήθηκε σε άλλες σημαντικές κλινικές μελέτες. Η συχνότητα υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας το ανώτατο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% για τη σημειακή επίδραση (με βάση 3/Χ, όπου Χ αναπαριστά το συνολικό μέγεθος του δείγματος των 13.357 ασθενών στις σημαντικές κλινικές μελέτες). Αυτό υπολογίζεται ως 3/13.357, που ισοδυναμεί με κατηγορία συχνότητας «πολύ σπάνια».

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562, Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr

Θεωρητικά η υπερβολική δοσολογία μπορεί να εκδηλωθεί με αύξηση των φαρμακολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν παραπάνω.

Παρατηρήσεις σε πειραματόζωα δείχνουν ότι η ακραία υπερδοσολογία (100-200 φορές η συνιστώμενη ημερήσια δόση) μπορεί να προκαλέσει οιστρογονικά αποτελέσματα. Στη βιβλιογραφία υπάρχουν αναφορές, σύμφωνα με τις οποίες η χορήγηση της ταμοξιφαίνης σε θεραπευτικές δόσεις και πιο συχνά σε δόσεις πολλαπλάσιες της εγκεκριμένης μπορεί να συσχετιστεί με παράταση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα.

Δεν υπάρχει αντίδοτο και η θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική. Οξεία υπερδοσολογία δεν έχει αναφερθεί.

Μετά από χορήγηση πολύ μεγάλων δόσεων αναφέρθηκε νευροτοξικότητα, τρόμος, ζωηρά αντανακλαστικά, αστάθεια, ζάλη. Παρουσιάστηκαν 3-5 μέρες μετά την έναρξη και σταμάτησαν 2-5 μέρες μετά τη διακοπή. Η νευροτοξικότητα δεν παραμένει μόνιμα.