MIRTAZAPINE/GRINDEKS OR.DISP.TA 15MG/TAB

Το Mirtazapine/Grindeks ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες για τη θεραπεία των επεισοδίων μείζονος κατάθλιψης.

Δοσολογία

Ενήλικες

Η αποτελεσματική ημερήσια δόση κυμαίνεται συνήθως μεταξύ 15 και 45 mg, η δόση έναρξης είναι 15 ή 30 mg. Η μιρταζαπίνη αρχίζει να ασκεί την επίδρασή της γενικά μετά από 1-2 εβδομάδες θεραπείας. Η θεραπεία με επαρκή δόση θα πρέπει να οδηγήσει σε θετική ανταπόκριση εντός 2-4 εβδομάδων. Σε περίπτωση ανεπαρκούς ανταπόκρισης, η δόση μπορεί να αυξηθεί έως τη μέγιστη δόση. Εάν δεν υπάρξει ανταπόκριση εντός άλλων 2-4 εβδομάδων, τότε η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.

Οι ασθενείς με κατάθλιψη θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία για ένα επαρκές χρονικό διάστημα τουλάχιστον 6 μηνών ώστε να διασφαλιστεί ότι έχουν απαλλαγεί από τα συμπτώματα.

Συνιστάται η θεραπεία με μιρταζαπίνη να διακόπτεται σταδιακά για να αποφευχθούν συμπτώματα απόσυρσης του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηλικιωμένοι

Η συνιστώμενη δόση είναι ίδια με αυτή των ενηλίκων. Σε ηλικιωμένους ασθενείς, η αύξηση της δόσης θα πρέπει να γίνεται υπό στενή παρακολούθηση ώστε να επιτευχθεί ικανοποιητική ανταπόκριση με ασφαλή τρόπο.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η κάθαρση της μιρταζαπίνης μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 40 ml/min). Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το Mirtazapine/Grindeks συνταγογραφείται σε αυτήν την κατηγορία ασθενών (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η κάθαρση της μιρταζαπίνης μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το Mirtazapine/Grindeks συνταγογραφείται σε αυτήν την κατηγορία ασθενών, ειδικά σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, καθώς οι ασθενείς αυτοί δεν έχουν διερευνηθεί (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Mirtazapine/Grindeks δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών, καθώς δεν αποδείχθηκε η αποτελεσματικότητά του σε δύο βραχείας διάρκειας κλινικές δοκιμές (βλ. παράγραφο 5.1) και εξαιτίας προβληματισμών ως προς την ασφάλεια (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).

Τρόπος χορήγησης

Η μιρταζαπίνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής 20-40 ώρες και συνεπώς το Mirtazapine/Grindeks είναι κατάλληλο για εφάπαξ ημερήσια χορήγηση. Θα πρέπει να λαμβάνεται κατά προτίμηση ως εφάπαξ δόση πριν τη νυχτερινή κατάκλιση. Το Mirtazapine/Grindeks μπορεί επίσης να χορηγηθεί σε δύο διαχωρισμένες δόσεις (μία φορά το πρωί και μία φορά το βράδυ, η υψηλότερη δόση θα πρέπει να λαμβάνεται το βράδυ).

Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται από το στόμα. Τα δισκία διαλύονται γρήγορα και μπορεί να καταποθούν χωρίς νερό.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ταυτόχρονη χρήση της μιρταζαπίνης με αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) (βλ. παράγραφο 4.5).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Mirtazapine/Grindeks δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία παιδιών και εφήβων ηλικίας κάτω των 18 ετών. Συμπεριφορές σχετιζόμενες με αυτοκτονία (απόπειρα αυτοκτονίας και αυτοκτονικές σκέψεις), και εχθρότητα (κυρίως επιθετικότητα, εναντιωτική συμπεριφορά και θυμός) παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε κλινικές δοκιμές με παιδιά και εφήβους που λάμβαναν αγωγή με αντικαταθλιπτικά σε σύγκριση µε εκείνα που λάμβαναν αγωγή με εικονικό φάρμακο. Εάν, λόγω κλινικών αναγκών, ληφθεί, παρ’ όλα αυτά, η απόφαση να χορηγηθεί θεραπεία σε ασθενή κάτω των 18 ετών, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για πιθανά συμπτώματα αυτοκτονίας.

Επιπλέον, δεν υπάρχουν μακροχρόνια δεδομένα ασφάλειας σε παιδιά και εφήβους αναφορικά με τη σωματική ανάπτυξη, την ωρίμανση και τη γνωστική και συμπεριφορική ανάπτυξη.

Αυτοκτονία/αυτοκτονικές σκέψεις ή κλινική επιδείνωση

Η κατάθλιψη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων, αυτοτραυματισμού και αυτοκτονίας. Αυτός ο κίνδυνος παραμένει μέχρι να υπάρξει σημαντική βελτίωση. Δεδομένου ότι η βελτίωση μπορεί να μην εμφανιστεί κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων θεραπείας ή ακόμη να εμφανιστεί αργότερα, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά μέχρι να υπάρξει βελτίωση Αποτελεί γενική κλινική εμπειρία το γεγονός ότι ο κίνδυνος αυτοκτονίας μπορεί να αυξηθεί κατά τα πρώιμα στάδια ανάρρωσης

Ασθενείς με ιστορικό επεισοδίων σχετιζόμενων με αυτοκτονία ή εκείνοι που παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού αυτοκτονικό ιδεασμό πριν από την έναρξη της θεραπείας, είναι γνωστό ότι διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων ή αποπειρών αυτοκτονίας, και θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μία μετα-ανάλυση ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών με αντικαταθλιπτικά σε ενήλικες ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές, έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς με αντικαταθλιπτικά, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 25 ετών.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντικαταθλιπτικά, και ιδιαίτερα εκείνοι που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά στα αρχικά στάδια της θεραπείας και σε περίπτωση αλλαγών στη δόση. Οι ασθενείς (και οι φροντιστές) θα πρέπει να συστήνεται να είναι σε εγρήγορση για σημάδια κλινικής επιδείνωσης, αυτοκτονικής συμπεριφοράς/σκέψεων ή άλλων αλλαγών στη συμπεριφορά και να αναζητούν άμεση ιατρική βοήθεια εάν εμφανιστούν τέτοια σημάδια.

Αναφορικά με την πιθανότητα αυτοκτονίας, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να δίνεται στον ασθενή μόνο η μικρότερη ποσότητα διασπειρόμενων δισκίων Mirtazapine/Grindeks , με συνέπεια στην καλή διαχείριση του ασθενούς, προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος της υπερδοσολογίας.

Καταστολή του μυελού των οστών

Καταστολή του μυελού των οστών, εμφανιζόμενη συνήθως ως κοκκιοκυτταροπενία ή ακοκκιοκυτταραιμία, έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μιρταζαπίνη . Αναστρέψιμη ακοκκιοκυτταραιμία έχει αναφερθεί σε σπάνιες περιπτώσεις σε κλινικές μελέτες με μιρταζαπίνη. Στην περίοδο μετά την κυκλοφορία της μιρταζαπίνης, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις ακοκκιοκυτταραιμίας, οι περισσότερες αναστρέψιμες, αλλά σε μερικές περιπτώσεις θανατηφόρες. Οι θανατηφόρες περιπτώσεις αφορούσαν κυρίως ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών. Γιαυτό ο γιατρός θα πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση για συμπτώματα, όπως πυρετός, πονόλαιμος, στοματίτιδα ή άλλα σημεία λοίμωξης, αν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα, η θεραπεία θα πρέπει να τερματίζεται και να πραγματοποιούνται εξετάσεις αίματος.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (SCAR) όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), η τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) η φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), η πομφολυγώδης δερματίτιδα και πολύμορφο ερύθημα τα οποία μπορεί να είναι απειλητικά για την ζωή ή θανατηφόρα , έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με

μιρταζαπίνη.

Έαν συμβούν σημεία και συμπτώματα που υποδεικνύουν τέτοιες ανεπιθύμητες αντιδράσεις , η μιρταζαπίνη πρέπει να διακόπτεται άμεσα.

Εάν ο ασθενής εμφανίσει οποιεσδήποτε από αυτές τις αντιδράσεις κατά τη θεραπεία με μιρταζαπίνη, δεν πρέπει να επαναχορηγηθεί μιρταζαπίνη στον ασθενή στο εξής.

Ίκτερος

Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστεί ίκτερος.

Καταστάσεις που χρειάζονται επίβλεψη

Προσεκτική επιλογή της δοσολογίας, καθώς και τακτική και στενή παρακολούθηση, είναι απαραίτητη σε ασθενείς με:

• επιληψία και οργανικό εγκεφαλικό σύνδρομο: Παρ’ όλο που η κλινική εμπειρία υποδεικνύει ότι οι επιληπτικές κρίσεις είναι σπάνιες κατά τη θεραπεία με μιρταζαπίνη, όπως και με άλλα αντικαταθλιπτικά, το Mirtazapine/Grindeks θα πρέπει να χορηγείται προσεκτικά σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε οποιονδήποτε ασθενή εμφανίζει επιληπτικές κρίσεις ή όταν υπάρχει αύξηση στη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων.

• ηπατική δυσλειτουργία: Μετά από μία εφάπαξ από στόματος δόση 15 mg μιρταζαπίνης, η κάθαρση της μιρταζαπίνης μειώθηκε κατά περίπου 35 % σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η μέση συγκέντρωση της μιρταζαπίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά περίπου 55 %.

• νεφρική δυσλειτουργία: Μετά από μία εφάπαξ από στόματος δόση 15 mg μιρταζαπίνης σε ασθενείς με μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης < 40ml/min) και σοβαρή (κάθαρση κρεατινίνης

  ≤ 10 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, η κάθαρση της μιρταζαπίνης μειώθηκε κατά περίπου 30 % και 50 %, αντίστοιχα, σε σύγκριση με φυσιολογικά άτομα. Η μέση συγκέντρωση της μιρταζαπίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά περίπου 55 % και 115 %, αντίστοιχα. Δεν βρέθηκαν

  σημαντικές διαφορές σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης

  < 80ml/min) σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου.

• καρδιοπάθειες, όπως διαταραχές της αγωγιμότητας, στηθάγχη και πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, όπου θα πρέπει να λαμβάνονται οι συνήθεις προφυλάξεις και να επιδεικνύεται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων.

• χαμηλή αρτηριακή πίεση.

• σακχαρώδης διαβήτης: Σε ασθενείς με διαβήτη, τα αντικαταθλιπτικά μπορεί να μεταβάλουν τον γλυκαιμικό έλεγχο. Μπορεί να χρειαστεί να ρυθμιστεί η δοσολογία της ινσουλίνης και/ή των από στόματος υπογλυκαιμικών και συνιστάται στενή παρακολούθηση.

  Όπως ισχύει και με άλλα αντικαταθλιπτικά, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα ακόλουθα:

  • Μπορεί να παρουσιαστεί επιδείνωση των ψυχωσικών συμπτωμάτων όταν τα αντικαταθλιπτικά χορηγούνται σε ασθενείς με σχιζοφρένεια ή άλλες ψυχωσικές διαταραχές, οι παρανοϊκές σκέψεις μπορεί να ενταθούν.

  • Κατά τη θεραπεία της καταθλιπτικής φάσης της διπολικής διαταραχής, μπορεί να πραγματοποιηθεί μετάπτωση στη φάση μανίας. Οι ασθενείς με ιστορικό μανίας/υπομανίας θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Η μιρταζαπίνη θα πρέπει να διακόπτεται σε οποιονδήποτε ασθενή εισέρχεται σε φάση μανίας.

• Παρ’ όλο που η μιρταζαπίνη δεν προκαλεί εξάρτηση, η εμπειρία μετά την κυκλοφορία δείχνει ότι ο απότομος τερματισμός της θεραπείας μετά από μακροχρόνια χορήγηση μπορεί μερικές φορές να οδηγήσει σε συμπτώματα απόσυρσης. Στην πλειονότητα τους, οι αντιδράσεις απόσυρσης είναι ήπιες και αυτοπεριοριζόμενες. Μεταξύ των διαφόρων αναφερόμενων συμπτωμάτων απόσυρσης, η ζάλη, η διέγερση, το άγχος, η κεφαλαλγία και η ναυτία είναι τα πιο συχνά αναφερόμενα. Παρ’ όλο που έχουν αναφερθεί ως συμπτώματα απόσυρσης, θα πρέπει να γίνει κατανοητό ότι αυτά τα συμπτώματα μπορεί να σχετίζονται με την υποκείμενη νόσο. Όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2, συνιστάται να διακοπεί η θεραπεία με τη μιρταζαπίνη σταδιακά.

• Προσοχή πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με διαταραχές της ούρησης, όπως υπερτροφία του προστάτη και σε ασθενείς με οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας και αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (παρ’ όλο που υπάρχει μικρή πιθανότητα προβλημάτων με το Mirtazapine/Grindeks εξαιτίας

  της πολύ ασθενούς αντιχολινεργικής δράσης του).

• Ακαθησία/ψυχοκινητική ανησυχία: Η χρήση αντικαταθλιπτικών έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη ακαθησίας, που χαρακτηρίζεται από μια υποκειμενικά δυσάρεστη ή ενοχλητική ανησυχία και ανάγκη για κίνηση, η οποία συχνά συνοδεύεται από ανικανότητα του ασθενή να καθίσει ή να μείνει ακίνητος. Αυτό είναι πιο πιθανό να συμβεί μέσα στις πρώτες λίγες εβδομάδες θεραπείας. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν αυτά τα συμπτώματα, η αύξηση της δόσης μπορεί να είναι επιβλαβής.

• Περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QT, κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου, κοιλιακή ταχυκαρδία και αιφνίδιος θάνατος, έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία και κατά τη χρήση της μιρταζαπίνης. Η πλειονότητα των αναφορών εμφανίστηκαν σε σχέση με υπερδοσολογία ή σε ασθενείς με άλλους παράγοντες κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT, περιλαμβανομένης της ταυτόχρονης χρήσης φαρμάκων που επιμηκύνουν το διάστημα QTc (βλέπε παράγραφο 4.5 και παράγραφο 4.9). Προσοχή πρέπει να δίνεται όταν το Mirtazapine/Grindeks συνταγογραφείται σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο ή με οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QT, και σε ταυτόχρονη χρήση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που θεωρείται ότι παρατείνουν το διάστημα QTc.

Υπονατριαιμία

Υπονατριαιμία, πιθανόν εξαιτίας της απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion, SIADH), έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με τη χρήση της μιρταζαπίνης. Πρέπει να δίνεται προσοχή στους ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο, όπως οι ηλικιωμένοι ασθενείς ή οι ασθενείς στους οποίους χορηγούνται ταυτόχρονα φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν υπονατριαιμία.

Σεροτονινεργικό σύνδρομο

Αλληλεπίδραση με σεροτονινεργικές δραστικές ουσίες: το σεροτονινεργικό σύνδρομο μπορεί να εμφανιστεί όταν χορηγούνται εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs) ταυτόχρονα με άλλες σεροτονινεργικές δραστικές ουσίες (βλ. παράγραφο 4.5). Τα συμπτώματα του σεροτονινεργικού συνδρόμου μπορεί να είναι υπερθερμία, ακαμψία, μυόκλωνος, αυτόνομη αστάθεια με πιθανές ταχείες διακυμάνσεις των ζωτικών λειτουργιών, μεταβολές της νοητικής κατάστασης που περιλαμβάνουν σύγχυση, ευερεθιστότητα και υπερβολική διέγερση που εξελίσσεται σε παραλήρημα και κώμα. Θα πρέπει να συνιστάται προσοχή και απαιτείται στενότερη κλινική παρακολούθηση όταν αυτές οι δραστικές ουσίες συνδυάζονται με τη μιρταζαπίνη. H θεραπεία με μιρταζαπίνη θα πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστούν τέτοια συμβάματα και να ξεκινά υποστηρικτική συμπτωματική θεραπεία. Από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, φαίνεται ότι το σεροτονινεργικό σύνδρομο εμφανίζεται πολύ σπάνια σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή μόνο με Mirtazapine/Grindeks (βλ. παράγραφο 4.8).

Ηλικιωμένοι

Οι ηλικιωμένοι είναι συχνά περισσότερο ευαίσθητοι, ιδιαίτερα αναφορικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες των αντικαταθλιπτικών. Κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών με μιρταζαπίνη δεν αναφέρθηκαν πιο συχνά ανεπιθύμητες ενέργειες στους ηλικιωμένους ασθενείς από ό,τι σε άλλες ηλικιακές ομάδες.

Ασπαρτάμη

Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα 15mg περιέχει 1,5mg Ασπαρτάμη. Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα 30mg περιέχει 3mg Ασπαρτάμη. Κάθε δισκίο διασπειρόμενο στο στόμα 45mg περιέχει 4,5mg Ασπαρτάμη.

Η ασπαρτάμη είναι πηγή φαινυλαλανίνης. Μπορεί να είναι επιβλαβής εάν έχετε φαινυλκετονουρία (PKU), μια σπάνια γενετική διαταραχή στην οποία η φαινυλαλανίνη συσσωρεύεται επειδή ο οργανισμός δεν μπορεί να την αποβάλει σωστά.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

• Η μιρταζαπίνη δεν θα πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με αναστολείς ΜΑΟ ή μέσα σε

  διάστημα δύο εβδομάδων από τη διακοπή της θεραπείας με αναστολείς ΜΑΟ. Σε αντίθετη περίπτωση, θα πρέπει να παρέλθει διάστημα περίπου δύο εβδομάδων πριν οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με μιρταζαπίνη λάβουν θεραπεία με αναστολείς ΜΑΟ (βλ. παράγραφο 4.3).

  Όμοια με τους SSRIs, η ταυτόχρονη χορήγηση με άλλες σεροτονινεργικές δραστικές ουσίες (L-τρυπτοφάνη, τριπτάνες, τραμαδόλη, λινεζολίδη, κυανό του μεθυλενίου, SSRIs, βενλαφαξίνη, λίθιο και παρασκευάσματα St. John’s Wort - Hypericum perforatum) μπορεί να οδηγήσει σε εμφάνιση επιδράσεων σχετιζόμενων με τη σεροτονίνη (σεροτονινεργικό σύνδρομο: βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να συνιστάται προσοχή και απαιτείται πιο στενή κλινική παρακολούθηση όταν αυτές οι δραστικές ουσίες συνδυάζονται με τη μιρταζαπίνη.

• Η μιρταζαπίνη μπορεί να αυξήσει τις κατασταλτικές ιδιότητες των βενζοδιαζεπινών και άλλων κατασταλτικών (ιδιαίτερα τα περισσότερα αντιψυχωσικά, οι αντιισταμινικοί Η1 ανταγωνιστές και τα οπιοειδή). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα συνταγογραφούνται μαζί με τη μιρταζαπίνη.

• Η μιρταζαπίνη μπορεί να αυξήσει την κατασταλτική δράση του οινοπνεύματος στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Πρέπει, επομένως, να συστήνεται στους ασθενείς να αποφεύγουν τα οινοπνευματώδη ποτά ενώ λαμβάνουν μιρταζαπίνη.

• Η χορήγηση μιρταζαπίνης σε δόση 30 mg εφάπαξ ημερησίως προκάλεσε μικρή, αλλά στατιστικά σημαντική αύξηση της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (International Normalized

  Ratio, INR) σε άτομα που λάμβαναν βαρφαρίνη. Καθώς δεν μπορεί να αποκλειστεί μια πιο έντονη επίδραση με υψηλότερη δόση μιρταζαπίνης, συνιστάται η παρακολούθηση της INR σε περίπτωση ταυτόχρονης θεραπείας βαρφαρίνης με μιρταζαπίνη.

  • Ο κίνδυνος παράτασης του διαστήματος QT ή/και κοιλιακές αρρυθμίες (π.χ. κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου) μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων που παρατείνουν το διάστημα QTc (π.χ. μερικά αντιψυχωσικά και αντιβιοτικά).

    Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

    • Η καρβαμαζεπίνη και η φαινυτοΐνη, επαγωγείς του CYP3A4, αύξησαν την κάθαρση της μιρταζαπίνης περίπου στο διπλάσιο, με αποτέλεσμα τη μείωση της μέσης συγκέντρωσης της μιρταζαπίνης στο πλάσμα κατά 60 % και 45 %, αντίστοιχα. Όταν η καρβαμαζεπίνη ή οποιοσδήποτε άλλος επαγωγέας του ηπατικού μεταβολισμού (όπως η ριφαμπικίνη) προστίθεται στη θεραπεία με μιρταζαπίνη, η δόση της μιρταζαπίνης μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί. Εάν διακοπεί η θεραπεία με ένα τέτοιο φαρμακευτικό προϊόν, μπορεί να είναι απαραίτητο να μειωθεί η δόση της μιρταζαπίνης.

    • Η ταυτόχρονη χορήγηση του ισχυρού αναστολέα του CYP3A4, κετοκοναζόλη, αύξησε τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα και την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της μιρταζαπίνης κατά περίπου 40 % και 50 %, αντίστοιχα.

    • Όταν η σιμετιδίνη (ασθενής αναστολέας των CYP1A2, CYP2D6 και CYP3A4) χορηγείται μαζί με τη μιρταζαπίνη, η μέση συγκέντρωση της μιρταζαπίνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθεί περισσότερο από 50 %. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή, και μπορεί να πρέπει να μειωθεί η δόση, όταν η μιρταζαπίνη χορηγείται ταυτόχρονα με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, αναστολείς της HIV πρωτεάσης, αντιμυκητιασικά τύπου αζόλης, ερυθρομυκίνη, σιμετιδίνη ή νεφαζοδόνη.

    • Οι μελέτες αλληλεπίδρασης δεν υπέδειξαν σχετικές φαρμακοκινητικές επιδράσεις κατά την ταυτόχρονη χορήγηση μιρταζαπίνης με παροξετίνη, αμιτριπτυλίνη, ρισπεριδόνη ή λίθιο.

    Παιδιατρικός πληθυσμός

    Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Κύηση

Περιορισμένα δεδομένα για τη χρήση της μιρταζαπίνης σε έγκυες γυναίκες δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έχουν δείξει τερατογόνες επιδράσεις με κλινική σημασία, ωστόσο έχει παρατηρηθεί αναπτυξιακή τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Η συνταγογράφηση σε έγκυες γυναίκες θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Εάν η μιρταζαπίνη χρησιμοποιείται μέχρι, ή λίγο πριν τον τοκετό, συνιστάται μεταγεννητική παρακολούθηση του νεογνού για ανίχνευση πιθανών επιδράσεων από τη διακοπή του φαρμάκου.

Επιδημιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η χρήση SSRIs στην κύηση, ειδικά στα τελευταία στάδια, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμμένουσας πνευμονικής υπέρτασης στα νεογνά (Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn, PPHN). Παρ’ όλο που καμία μελέτη δεν έχει ερευνήσει τη σχέση της PPHN με τη θεραπεία με μιρταζαπίνη, αυτός ο δυνητικός κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί, λαμβάνοντας υπόψη τον σχετικό μηχανισμό δράσης (αύξηση της συγκέντρωσης σεροτονίνης).

.

Θηλασμός

Μελέτες σε πειραματόζωα και περιορισμένα δεδομένα από ανθρώπους έχουν δείξει απέκκριση της μιρταζαπίνης στο μητρικό γάλα σε πολύ μικρές ποσότητες μόνο. Η απόφαση για τη συνέχιση/διακοπή του θηλασμού ή τη συνέχιση/διακοπή της θεραπείας με Mirtazapine/Grindeks θα πρέπει να λαμβάνεται λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με Mirtazapine/Grindeks για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Μη κλινικές μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας σε πειραματόζωα δεν έδειξαν καμία επίδραση στη γονιμότητα.

ν

Η μιρταζαπίνη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η μιρταζαπίνη μπορεί να μειώσει τη συγκέντρωση και την εγρήγορση (ιδιαίτερα στην αρχική φάση της θεραπείας). Οι ασθενείς θα πρέπει να αποφεύγουν την εκτέλεση δυνητικά επικίνδυνων εργασιών, που απαιτούν εγρήγορση και αυξημένη συγκέντρωση, όπως η οδήγηση μηχανοκίνητων οχημάτων ή ο χειρισμός μηχανημάτων, σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή, εφόσον επηρεάζονται.

Οι καταθλιπτικοί ασθενείς παρουσιάζουν έναν αριθμό συμπτωμάτων που σχετίζονται με την ίδια τη νόσο. Συνεπώς, είναι δύσκολο μερικές φορές να εξακριβωθεί ποια συμπτώματα είναι αποτέλεσμα της ίδιας της νόσου και ποια είναι αποτέλεσμα της θεραπείας με μιρταζαπίνη.

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες εμφανίζονται σε περισσότερο από το 5 % των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με μιρταζαπίνη στα πλαίσια τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών (βλ. παρακάτω), είναι η υπνηλία, η καταστολή, η ξηροστομία, η αύξηση του σωματικού βάρους, η αύξηση της όρεξης, η ζάλη και η κόπωση.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs), μεταξύ των οποίων το σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), η τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), η φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), η πομφολυγώδης δερματίτιδα και το πολύμορφο ερύθημα έχουν αναφερθεί σε συνδυασμό με τη θεραπεία με μιρταζαπίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Όλες οι τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές σε ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων και άλλων ενδείξεων εκτός από μείζονα καταθλιπτική διαταραχή), έχουν αξιολογηθεί για τις ανεπιθύμητες ενέργειες της μιρταζαπίνης. Η μετα-ανάλυση αφορούσε σε 20 δοκιμές, με προγραμματισμένη διάρκεια θεραπείας έως 12 εβδομάδες, με 1.501 ασθενείς (134 άνθρωποι-έτη) που λάμβαναν δόσεις μιρταζαπίνης έως 60 mg και με 850 ασθενείς (79 άνθρωποι-έτη) που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Για να διατηρηθεί η συγκρισιμότητα με την αγωγή με εικονικό φάρμακο, οι μελέτες παρακολούθησης αυτών έχουν αποκλειστεί.

Ο πίνακας 1 δείχνει ανά κατηγορία την επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών, οι οποίες παρουσιάστηκαν στις κλινικές δοκιμές στατιστικώς σημαντικά πιο συχνά κατά τη θεραπεία με

μιρταζαπίνη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, καθώς και των ανεπιθύμητων ενεργειών από αυθόρμητες αναφορές. Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών από αυθόρμητες αναφορές βασίζονται στο ποσοστό αναφοράς αυτών των συμβαμάτων στις κλινικές δοκιμές. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών από αυθόρμητες αναφορές, για τις οποίες δεν παρατηρήθηκαν περιστατικά με τη μιρταζαπίνη στις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές σε ασθενείς, έχει κατηγοριοποιηθεί ως «μη γνωστή».

Πίνακας 1. ΑνεπΙθύμητες ενέργεΙες του Mirtazapine/Grindeks

• Καταστολή του μυελού των οστών (κοκκιοκυταροπενία, ακοκκιοκυταραιμία, απλαστική αναιμία, θρομβοπενία)

• Ηωσινοφιλία

• Απρόσφορη έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης

• Υπερπρολακτιναιμία (και συνοδά συμπτώματα

• Σωματικό βάρος αυξημένο¹

• Αύξηση της όρεξης¹

• Υπονατριαιμία

• Μη φυσιολογικά όνειρα

• Σύγχυση

• Άγχος^2,5

• Αϋπνία^3,5

• Εφιάλτες²

• Μανία

• Διέγερση²

• Ψευδαισθήσεις

• Ψυχοκινητική ανησυχία (συμπ.

• Επιθετικότητα

• Αυτοκτονικός ιδεασμός⁶

• Αυτοκτονική συμπεριφορά⁶

• Υπνοβασία

• Υπνηλία^1,4

• Καταστολή^1,4

• Κεφαλαλγία²

• Λήθαργος¹

• Ζάλη

• Τρόμος

• Αμνησία⁷

• Παραισθησία²

• Ανήσυχοι πόδες

• Συγκοπή

• Μυόκλωνος

• Σπασμοί (προσβολές)

• Σύνδρομο σεροτονίνης

• Παραισθησία στοματική

• Δυσαρθρία

• Ορθοστατική υπόταση

• Υπόταση²

• Ξηροστομία

• Ναυτία³

• Διάρροια²

• Έμετος²

• Δυσκοιλιότητα¹

• Υπαισθησία στόματος

• Παγκρεατίτιδα

• Οίδημα στόματος

• Αυξημένη έκκριση σιέλου

• Αυξήσεις της δραστικότητας των

• Εξάνθημα²

• Σύνδρομο Stevens-Johnson

• Δερματίτιδα πομφολυγώδης

• Πολύμορφο ερύθημα

• Τοξική επιδερμική νεκρόλυση

• Φαρμακευτική αντίδραση με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα

• Αρθραλγία

• Μυαλγία

• Οσφυαλγία¹

• Ραβδομυόλυση

• Κατακράτηση ούρων

• Πριαπισμός

• Περιφερικό οίδημα¹

• Κόπωση

• Γενικευμένο οίδημα

• Εντοπισμένο οίδημα

• Αυξημένη κινάση κρεατίνης

1 Στις κλινικές δοκιμές, αυτά τα συμβάματα παρουσιάστηκαν στατιστικώς σημαντικά πιο συχνά κατά τη θεραπεία με το Mirtazapine/Grindeks από ό,τι με το εικονικό φάρμακο.

2 Στις κλινικές δοκιμές, αυτά τα συμβάματα παρουσιάστηκαν πιο συχνά κατά τη θεραπεία με το εικονικό φάρμακο από ό,τι με το Mirtazapine/Grindeks , όχι όμως στατιστικώς σημαντικά πιο συχνά.

3 Στις κλινικές δοκιμές, αυτά τα συμβάματα παρουσιάστηκαν στατιστικώς σημαντικά πιο συχνά κατά τη θεραπεία με το εικονικό φάρμακο από ό,τι με το Mirtazapine/Grindeks .

4 Σημαντική σημείωση: η μείωση της δόσης γενικά δεν οδηγεί σε λιγότερη υπνηλία/καταστολή, αλλά μπορεί να θέσει σε κίνδυνο την αντικαταθλιπτική αποτελεσματικότητα.

5 Κατά τη θεραπεία με αντικαταθλιπτικά, γενικότερα, άγχος και αϋπνία (τα οποία μπορεί να είναι συμπτώματα της κατάθλιψης) μπορεί να εμφανιστούν ή να επιδεινωθούν. Κατά τη θεραπεία με μιρταζαπίνη, έχει αναφερθεί η εμφάνιση ή η επιδείνωση του άγχους και της αϋπνίας.

6 Έχουν αναφερθεί περιστατικά αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικών συμπεριφορών κατά τη διάρκεια θεραπείας με μιρταζαπίνη ή λίγο μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

7 Στις περισσότερες περιπτώσεις οι ασθενείς ανέκαμψαν μετά την απόσυρση του φαρμάκου.

Σε εργαστηριακές αξιολογήσεις στις κλινικές δοκιμές, έχουν παρατηρηθεί παροδικές αυξήσεις στις τρανσαμινάσες και στη γάμμα-γλουταμυλοτρανσφεράση (ωστόσο, δεν έχουν αναφερθεί σχετιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στατιστικώς σημαντικά πιο συχνά με το Mirtazapine/Grindeks από ό,τι με το εικονικό φάρμακο).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν συχνά σε κλινικές δοκιμές σε παιδιά: αύξηση σωματικού βάρους, κνίδωση και υπερτριγλυκεριδαιμία (βλ. επίσης παράγραφο 5.1).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

Η παρούσα εμπειρία σχετικά με την υπερδοσολογία μόνο με μιρταζαπίνη υποδεικνύει ότι τα συμπτώματα είναι συνήθως ήπια. Έχει αναφερθεί καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήματος με αποπροσανατολισμό και παρατεταμένη καταστολή, μαζί με ταχυκαρδία και ήπια υπέρταση ή υπόταση. Ωστόσο, υπάρχει πιθανότητα πιο σοβαρών συνεπειών (συμπεριλαμβανομένων και μοιραίων) με δοσολογίες πολύ υψηλότερες από τη θεραπευτική δόση, ειδικά με μικτές υπερδοσολογίες. Σε αυτές τις περιπτώσεις, έχουν επίσης αναφερθεί παράταση του διαστήματος QT και πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας (torsades de pointes).

Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας, θα πρέπει να χορηγείται κατάλληλη συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπεία για τις ζωτικές λειτουργίες. Θα πρέπει να πραγματοποιηθεί

ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση. Θα πρέπει επίσης να εξετάζεται η χορήγηση ενεργού άνθρακα ή η πλύση στομάχου.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Θα πρέπει να πραγματοποιούνται οι κατάλληλες ενέργειες, όπως περιγράφονται για τους ενήλικες, σε περίπτωση υπερδοσολογίας σε παιδιατρικούς ασθενείς.