GOTENFIA INJ.SO.PFS 100MG/1ML (100MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - GOTENFIA 100MG/1ML
Ρευματοειδής Αρθρίτιδα (ΡΑ)
Το Gotenfia, σε συνδυασμό με τη μεθοτρεξάτη (MTX), ενδείκνυται για:
-
τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής, ενεργής ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ενήλικες, όταν η ανταπόκριση στη θεραπεία με τροποποιητικό της νόσου αντιρρευματικό φάρμακο (DMARD), συμπεριλαμβανομένης της MTX, είναι ανεπαρκής.
-
τη θεραπεία της σοβαρής, ενεργής και προοδευτικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ενήλικες που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με MTX.
Η γολιμουμάμπη, σε συνδυασμό με MTX, φάνηκε να μειώνει τον ρυθμό εξέλιξης της βλάβης των αρθρώσεων, όπως μετράται με ακτινογραφία, και να βελτιώνει τη σωματική λειτουργία.
Για πληροφορίες σχετικά με την ένδειξη για την πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, παρακαλείσθε να δείτε την ΠΧΠ του Gotenfia 50 mg.
Ψωριασική αρθρίτιδα (ΨΑ)
Το Gotenfia, μόνο του ή σε συνδυασμό με MTX, ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργής και προοδευτικής ψωριασικής αρθρίτιδας σε ενήλικες όταν η ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με DMARD ήταν ανεπαρκής. Η γολιμουμάμπη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον ρυθμό εξέλιξης της περιφερικής αρθρικής βλάβης, όπως μετράται μέσω ακτινογραφίας, σε ασθενείς με πολυαρθρικούς συμμετρικούς υποτύπους της νόσου (βλ. παράγραφο 5.1) και βελτιώνει τη σωματική λειτουργία.
Αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα
Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (ΑΣ)
Το Gotenfia ενδείκνυται για τη θεραπεία της σοβαρής, ενεργής αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας σε ενήλικες που ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς στη συμβατική θεραπεία.
Αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα (nr-Αξονική ΣΠΑ)
Το Gotenfia ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με σοβαρή, ενεργή αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα, με αντικειμενικά σημεία φλεγμονής, όπως υποδεικνύεται από τα αυξημένα επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) ή/και από τα ευρήματα μαγνητικής τομογραφίας (MRI), οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ).
Ελκώδης Κολίτιδα (ΕΚ)
Το Gotenfia ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ενεργού ελκώδους κολίτιδας σε ενήλικες ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν επαρκώς στη συμβατική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών και της 6-μερκαπτοπουρίνης (6-MP) ή της αζαθειοπρίνης (AZA), ή που δεν ανέχονται ή έχουν ιατρικές αντενδείξεις για τέτοιες θεραπείες.
Παιδιατρική Ελκώδης Κολίτιδα (pUC)
Το Gotenfia ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ενεργής ελκώδους κολίτιδας σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 15 kg, οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση στη συμβατική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών και της 6-μερκαπτοπουρίνης (6-MP) ή της αζαθειοπρίνης (AZA), ή έχουν δυσανεξία ή ιατρικές αντενδείξεις για τέτοιες θεραπείες.
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από εξειδικευμένους γιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της ψωριασικής αρθρίτιδας, της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας, της αξονικής σπονδυλοαρθρίτιδας χωρίς ακτινολογικά ευρήματα ή της ελκώδους κολίτιδας. Στους ασθενείς που λαμβάνουν Gotenfia πρέπει να χορηγείται η Κάρτα Ασθενούς.
Δοσολογία
Ρευματοειδής Αρθρίτιδα
50 mg Gotenfia χορηγούνται μία φορά το μήνα, την ίδια ημερομηνία κάθε μήνα. Το Gotenfia πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με MTX.
Ψωριασική αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα ή αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα
50 mg Gotenfia χορηγούνται μία φορά το μήνα, την ίδια ημερομηνία κάθε μήνα.
Για όλες τις παραπάνω ενδείξεις, τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η κλινική ανταπόκριση επιτυγχάνεται συνήθως εντός 12 έως 14 εβδομάδων θεραπείας (μετά από 3-4 δόσεις). Η συνεχιζόμενη θεραπεία θα πρέπει να επανεξετάζεται σε ασθενείς που δεν εμφανίζουν ενδείξεις θεραπευτικού οφέλους εντός αυτής της χρονικής περιόδου.
Ασθενείς με σωματικό βάρος μεγαλύτερο από 100 kg
Για όλες τις παραπάνω ενδείξεις, σε ασθενείς με ΡΑ, ΨΑ, ΑΣ ή nr-Αξονική ΣΠΑ με σωματικό βάρος άνω των 100 kg που δεν επιτυγχάνουν επαρκή κλινική ανταπόκριση μετά από 3 ή 4 δόσεις, μπορεί να εξεταστεί η αύξηση της δόσης της γολιμουμάμπης σε 100 mg μία φορά το μήνα, λαμβάνοντας υπόψη τον αυξημένο κίνδυνο ορισμένων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών με τη δόση των 100 mg σε σύγκριση με τη δόση των 50 mg (βλ. παράγραφο 4.8). Η συνέχιση της θεραπείας πρέπει να επανεξεταστεί σε ασθενείς που δεν παρουσιάζουν ενδείξεις θεραπευτικού οφέλους μετά τη λήψη 3 έως 4 επιπλέον δόσεων των 100 mg.
Ελκώδης Κολίτιδα ενηλίκων
Ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από 80 kg
Το Gotenfia χορηγείται ως αρχική δόση 200 mg, ακολουθούμενη από 100 mg την 2η εβδομάδα. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν επαρκή ανταπόκριση πρέπει να λαμβάνουν 50 mg την εβδομάδα 6 και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες. Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στη θεραπεία μπορεί να ωφεληθούν από τη συνέχιση της αγωγής με 100 mg την 6η εβδομάδα και κάθε 4 εβδομάδες στη συνέχεια (βλ. παράγραφο 5.1).
Ασθενείς με σωματικό βάρος μεγαλύτερο από ή ίσο με 80 kg
Το Gotenfia χορηγείται ως αρχική δόση 200 mg, ακολουθούμενη από 100 mg την 2η εβδομάδα και στη συνέχεια 100 mg κάθε 4 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 5.1).
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, τα κορτικοστεροειδή μπορούν να μειωθούν σταδιακά σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής.
Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η κλινική ανταπόκριση επιτυγχάνεται συνήθως εντός 12-14 εβδομάδων θεραπείας (μετά από 4 δόσεις). Η συνεχιζόμενη θεραπεία θα πρέπει να επανεξετάζεται σε ασθενείς που δεν εμφανίζουν ενδείξεις θεραπευτικού οφέλους εντός αυτής της χρονικής περιόδου.
Παιδιατρική Ελκώδης Κολίτιδα (pUC)
Η συνιστώμενη δόση του Gotenfia για ασθενείς ηλικίας από 2 έως 17 ετών με ελκώδη κολίτιδα βασίζεται στο σωματικό βάρος (Πίνακας 1). Το Gotenfia χορηγείται μέσω υποδόριας ένεσης.
Πίνακας 1: Δόση του Gotenfia για παιδιατρικούς ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα
| Βάρος ασθενούς | Δόση Εφόδου | Δόση Συντήρησης με Έναρξη την Εβδομάδα 6 | Προαιρετική Μείωση της Δόσης Συντήρησης* |
| ≥ 80 kg | Δεν εφαρμόζεται. | ||
| ≥ 40 kg έως< 80 kg | |||
| ≥ 15 kg έως< 40 kg |
-
200 mg την εβδομάδα 0 και
-
100 mg την εβδομάδα 2
-
100 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες
-
200 mg την εβδομάδα 0 και
-
100 mg την εβδομάδα 2
-
100 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες
-
50 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες
-
100 mg την εβδομάδα 0 και
-
50 mg την εβδομάδα 2
-
50 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες
-
25 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες**
* Ο γιατρός μπορεί να εξετάσει το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης συντήρησης για ασθενείς που βρίσκονται σε ύφεση την εβδομάδα 54 ή μετά από αυτή.
** Αυτή η δόση δεν είναι διαθέσιμη για το Gotenfia.
Δεν υπάρχει δοσολογική μορφή για το Gotenfia που να επιτρέπει τη δοσολογία και τη χορήγηση των 25 mg γολιμουμάμπης. Εάν απαιτείται δόση 25 mg, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί άλλο προϊόν γολιμουμάμπης.
Για τη δοσολογία και τη χορήγηση των 50 mg γολιμουμάμπης, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ για το ενέσιμο διάλυμα 50 mg σε προγεμισμένη σύριγγα.
Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η κλινική ανταπόκριση επιτυγχάνεται συνήθως εντός 12-14 εβδομάδων θεραπείας (μετά από 4 δόσεις). Η συνεχιζόμενη θεραπεία θα πρέπει να επανεξετάζεται σε παιδιά που δεν εμφανίζουν ενδείξεις θεραπευτικού οφέλους εντός αυτής της χρονικής περιόδου.
Παραλειφθείσα δόση
Εάν ένας ασθενής ξεχάσει να ενέσει το Gotenfia την καθορισμένη ημερομηνία, η παραλειφθείσα δόση θα πρέπει να ενεθεί αμέσως μόλις ο ασθενής το θυμηθεί. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να μην ενίουν διπλή δόση για να αναπληρώσουν τη δόση που ξέχασαν.
Η επόμενη δόση θα πρέπει να χορηγείται βάσει της παρακάτω οδηγίας:
-
εάν η καθυστέρηση της δόσης είναι μικρότερη από 2 εβδομάδες, ο/η ασθενής θα πρέπει να ενέσει την παραλειφθείσα δόση του/της και να παραμείνει στο αρχικό πρόγραμμά του/της.
-
εάν η καθυστέρηση της δόσης είναι μεγαλύτερη των 2 εβδομάδων, ο/η ασθενής θα πρέπει να ενέσει την παραλειφθείσα δόση του/της και ένα νέο πρόγραμμα χορήγησης θα πρέπει να εφαρμοστεί μετά την ημερομηνία αυτής της ένεσης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους.
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Η γολιμουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών. Δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις για τη δόση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της γολιμουμάμπης σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών για τις ενδείξεις εκτός της pJIA και της pUC δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Δεν υπάρχει σχετική χρήση της γολιμουμάμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών στην pJIA ή στην pUC.
Τρόπος χορήγησης
Το Gotenfia προορίζεται για υποδόρια χρήση. Ύστερα από κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική υποδόριας ένεσης, οι ασθενείς μπορούν να κάνουν μόνοι τους την ένεση εάν ο γιατρός τους αποφασίσει ότι αυτό είναι εφικτό, με ιατρική παρακολούθηση όπως απαιτείται. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να ενίουν όλη την ποσότητα του Gotenfia σύμφωνα με τις αναλυτικές οδηγίες χρήσης που παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης. Εάν απαιτούνται πολλαπλές ενέσεις, οι ενέσεις θα πρέπει να χορηγούνται σε διαφορετικά σημεία του σώματος. Κάθε προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται για εφάπαξ χρήση σε έναν μόνο ασθενή, και πρέπει να απορρίπτεται αμέσως μετά τη χρήση.
Για τις οδηγίες χορήγησης, βλ. παράγραφο 6.6.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος θα πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Λοιμώξεις
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για λοιμώξεις συμπεριλαμβανομένης της φυματίωσης πριν, κατά την διάρκεια και μετά την θεραπεία με γολιμουμάμπη. Καθώς η αποβολή της γολιμουμάμπης μπορεί να διαρκέσει μέχρι 5 μήνες, η παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχίζεται σε όλη την διάρκεια αυτής της περιόδου. Περαιτέρω θεραπεία με γολιμουμάμπη δεν πρέπει να χορηγείται εάν ο ασθενής αναπτύξει μία σοβαρή λοίμωξη ή σηψαιμία (βλ. παράγραφο 4.3).
Δεν θα πρέπει να δίνεται γολιμουμάμπη σε ασθενείς με κλινικά σημαντική, ενεργή λοίμωξη. Θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν εξετάζεται η χρήση γολιμουμάμπης σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη ή με ιστορικό υποτροπιάζουσας λοίμωξης. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά και να
αποφεύγουν την έκθεση σε ενδεχόμενους παράγοντες κινδύνου για λοιμώξεις όπως κρίνεται κατάλληλο.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν αποκλειστές του TNF είναι περισσότερο επιρρεπείς σε σοβαρές λοιμώξεις.
Βακτηριακές (συμπεριλαμβανομένης της σηψαιμίας και της πνευμονίας), μυκοβακτηριακές (συμπεριλαμβανομένης της TB), διηθητικές μυκητιασικές και ευκαιριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν γολιμουμάμπη. Ορισμένες από αυτές τις σοβαρές λοιμώξεις έχουν εμφανισθεί σε ασθενείς σε ταυτόχρονη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά τα οποία, επιπλέον της υποκείμενης νόσου τους, μπορούν να τους προδιαθέσουν σε λοιμώξεις. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν νέα λοίμωξη ενόσω υποβάλλονται σε θεραπεία με γολιμουμάμπη, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να υποβάλλονται σε πλήρη διαγνωστική αξιολόγηση. Η χορήγηση γολιμουμάμπης θα πρέπει να διακόπτεται, εάν κάποιος ασθενής εμφανίσει μία νέα σοβαρή λοίμωξη ή σηψαιμία και κατάλληλη αντιμικροβιακή ή αντιμυκητιασική θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει μέχρις ότου η λοίμωξη είναι ελεγχόμενη.
Για ασθενείς που έχουν διαμείνει ή ταξιδέψει σε περιοχές όπου διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις όπως η ιστοπλάσμωση, η κοκκιδιοειδομυκητίαση, ή η βλαστομυκητίαση είναι ενδημικές, τα οφέλη και οι κίνδυνοι της θεραπείας με γολιμουμάμπη θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά πριν την έναρξη της θεραπείας με γολιμουμάμπη. Σε ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο και λαμβάνουν θεραπεία με γολιμουμάμπη, θα πρέπει να πιθανολογείται η ύπαρξη μιας διηθητικής μυκητιασικής λοίμωξης εάν εμφανίσουν σοβαρή συστηματική νόσο. Η διάγνωση και η χορήγηση εμπειρικής αντιμυκητιασικής θεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να πραγματοποιείται σε συνεννόηση με έναν γιατρό με εμπειρία στην περίθαλψη ασθενών με διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις, εάν είναι δυνατόν.
Φυματίωση
Έχουν γίνει αναφορές φυματίωσης σε ασθενείς που λαμβάνουν γολιμουμάμπη. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι στην πλειοψηφία αυτών των αναφορών, η φυματίωση ήταν εξωπνευμονική, εμφανιζόμενη είτε ως τοπική ή γενικευμένη νόσος.
Πριν την έναρξη της θεραπείας με γολιμουμάμπη, όλοι οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται για ενεργή και μη ενεργή («λανθάνουσα») φυματίωση. Η αξιολόγηση αυτή θα πρέπει να περιλαμβάνει ένα λεπτομερές ιατρικό ιστορικό μαζί με προσωπικό ιστορικό φυματίωσης ή πιθανής προηγούμενης επαφής με φυματίωση και προηγούμενης ή/και τρέχουσας ανοσοκατασταλτικής θεραπείας.
Κατάλληλες δοκιμασίες προσυμπτωματικού ελέγχου, π.χ. δοκιμασία δερματικής φυματίνης ή εξέταση αίματος και ακτινογραφία θώρακος, θα πρέπει να πραγματοποιούνται σε όλους τους ασθενείς (μπορεί να εφαρμόζονται οι τοπικές συστάσεις). Συνιστάται η καταγραφή της διενέργειας των εν λόγω δοκιμασιών στην Κάρτα Ασθενούς. Υπενθυμίζεται στους συνταγογραφούντες ο κίνδυνος ψευδών αρνητικών αποτελεσμάτων δοκιμασίας της δερματικής φυματίνης, ιδιαίτερα σε ασθενείς που νοσούν σοβαρά ή βρίσκονται σε κατάσταση ανοσοκαταστολής.
Εάν διαγνωστεί ενεργή φυματίωση, η θεραπεία με γολιμουμάμπη δεν πρέπει να ξεκινήσει (βλ. παράγραφο 4.3).
Εάν υπάρχει υποψία για λανθάνουσα φυματίωση, θα πρέπει να ζητείται η συμβουλή ενός γιατρού με ειδίκευση στη θεραπεία της φυματίωσης. Σε όλες τις περιπτώσεις που περιγράφονται παρακάτω, η ισορροπία οφέλους/κινδύνου της γολιμουμάμπης θα πρέπει να εξετάζεται πολύ προσεκτικά.
Εάν διαγνωστεί μη ενεργή («λανθάνουσα») φυματίωση, η θεραπεία για λανθάνουσα φυματίωση πρέπει να ξεκινήσει με αντιφυματική θεραπεία πριν από την έναρξη της γολιμουμάμπης και σύμφωνα με τις τοπικές συστάσεις.
Σε ασθενείς που έχουν αρκετούς ή σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για φυματίωση και έχουν αρνητική δοκιμασία για λανθάνουσα φυματίωση, θα πρέπει να εξετάζεται η αντιφυματική θεραπεία πριν την έναρξη της γολιμουμάμπης. Η χρήση αντιφυματικής θεραπείας θα πρέπει επίσης να εξεταστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με γολιμουμάμπη σε ασθενείς με ιστορικό λανθάνουσας ή ενεργής φυματίωσης, στους οποίους δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί ένας επαρκής κύκλος θεραπείας.
Έχουν εμφανιστεί περιπτώσεις ενεργής φυματίωσης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία για λανθάνουσα φυματίωση. Οι ασθενείς που λαμβάνουν γολιμουμάμπη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργής φυματίωσης, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που είχαν αρνητική δοκιμασία για λανθάνουσα φυματίωση, των ασθενών που βρίσκονται υπό θεραπεία για λανθάνουσα φυματίωση ή των ασθενών που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για φυματίωση.
Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν να ζητήσουν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση εμφάνισης σημείων/συμπτωμάτων που υποδηλώνουν φυματίωση (π.χ. επίμονος βήχας, φυσική αδυναμία/απώλεια βάρους, χαμηλός πυρετός) κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με γολιμουμάμπη.
Επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας B
Έχει εμφανισθεί επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας B σε ασθενείς που λαμβάνουν έναν TNF-ανταγωνιστή συμπεριλαμβανομένης της γολιμουμάμπης, οι οποίοι είναι χρόνιοι φορείς αυτού του ιού (δηλ. αντιγόνο επιφανείας θετικό). Ορισμένα περιστατικά είχαν θανατηφόρο κατάληξη.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για λοίμωξη με HBV πριν την έναρξη της θεραπείας με γολιμουμάμπη. Στους ασθενείς που είναι θετικοί για λοίμωξη με HBV, συνιστάται να αναζητούν τη συμβουλή ενός γιατρού με ειδίκευση στη θεραπεία της ηπατίτιδας Β.
Οι φορείς του HBV που απαιτούν θεραπεία με γολιμουμάμπη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργής λοίμωξης με HBV καθ’ όλη τη θεραπεία και για αρκετούς μήνες μετά τον τερματισμό της θεραπείας. Δεν είναι διαθέσιμα επαρκή δεδομένα για τη θεραπεία των ασθενών που είναι φορείς του HBV με αντιϊκή θεραπεία σε συνδυασμό με θεραπεία TNF-ανταγωνιστή για την πρόληψη επανενεργοποίησης του HBV. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν επανενεργοποίηση του HBV, η γολιμουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται και να αρχίζει αποτελεσματική αντιϊκή θεραπεία με κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή.
Κακοήθειες και λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές
Ο δυνητικός ρόλος της θεραπείας με αποκλεισμό του TNF στην ανάπτυξη κακοηθειών δεν είναι γνωστός. Βάσει της υπάρχουσας γνώσης, ένας πιθανός κίνδυνος για την ανάπτυξη λεμφωμάτων, λευχαιμίας ή άλλων κακοηθειών σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστή του TNF δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν εξετάζεται η θεραπεία με αποκλεισμό του TNF για ασθενείς με ιστορικό κακοήθειας ή όταν εξετάζεται η συνέχιση της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν κακοήθεια.
Κακοήθεια σε παιδιατρικούς ασθενείς
Κακοήθειες, ορισμένες θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί ανάμεσα σε παιδιά, εφήβους και νέους ενηλίκους (ηλικίας έως 22 ετών) που έλαβαν θεραπεία με αποκλειστές του TNF (έναρξη της θεραπείας σε ηλικία ≤ 18 ετών) κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία. Περίπου τα μισά από τα περιστατικά ήταν λεμφώματα. Τα άλλα περιστατικά αντιπροσώπευαν μία ποικιλία διαφορετικών κακοηθειών και συμπεριελάμβαναν σπάνιες κακοήθειες συνήθως σχετιζόμενες με ανοσοκαταστολή. Ο κίνδυνος ανάπτυξης κακοηθειών σε παιδιά και εφήβους που έλαβαν θεραπεία με αποκλειστές του TNF δεν μπορεί να αποκλεισθεί.
Λέμφωμα και λευχαιμία
Στα ελεγχόμενα τμήματα των κλινικών δοκιμών όλων των αποκλειστών του TNF, συμπεριλαμβανομένης της γολιμουμάμπης, παρατηρήθηκαν περισσότερες περιπτώσεις λεμφώματος μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αντι-TNF θεραπεία σε σύγκριση με ασθενείς ελέγχου. Κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών της γολιμουμάμπης Φάσης IIb και Φάσης III στη ΡΑ, ΨΑ και ΑΣ, η συχνότητα εμφάνισης λεμφώματος στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη ήταν υψηλότερη από ό,τι αναμενόταν στον γενικό πληθυσμό. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις λευχαιμίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη. Yπάρχει ένα υπόβαθρο αυξημένου κινδύνου για λέμφωμα και λευχαιμία σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα με υφιστάμενη από μακρού χρόνου, υψηλής ενεργότητας, φλεγμονώδη νόσο, η οποία περιπλέκει την εκτίμηση του κινδύνου.
Σπάνιες περιπτώσεις ηπατοσπληνικού λεμφώματος από Τ-κύτταρα (HSTCL) έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία, σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με άλλους αποκλειστές του TNF (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτός ο σπάνιος τύπος λεμφώματος από T-κύτταρα έχει πολύ επιθετική πορεία νόσου και είναι συνήθως θανατηφόρος. Η πλειονότητα των περιπτώσεων έχει συμβεί σε εφήβους και νεαρούς ενήλικες άρρενες, από τους οποίους σχεδόν όλοι λάμβαναν ταυτόχρονη θεραπεία με αζαθειοπρίνη (AZA) ή 6 μερκαπτοπουρίνη (6 MP) για φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Ο δυνητικός κίνδυνος με τον συνδυασμό AZA ή 6 MP και γολιμουμάμπη θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά. Ο κίνδυνος ανάπτυξης ηπατοσπληνικού λεμφώματος από Τ-κύτταρα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αποκλειστές του TNF δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Κακοήθειες εκτός από λέμφωμα
Στα ελεγχόμενα τμήματα των κλινικών δοκιμών της γολιμουμάμπης Φάσης IIb και Φάσης III στη ΡΑ, ΨΑ, ΑΣ και ΕΚ, η συχνότητα εμφάνισης των κακοηθειών εκτός από λέμφωμα (εξαιρουμένου του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος) ήταν παρόμοια μεταξύ της ομάδας της γολιμουμάμπης και των ομάδων ελέγχου.
Δυσπλασία/καρκίνωμα παχέος εντέρου
Δεν είναι γνωστό εάν η θεραπεία με γολιμουμάμπη επηρεάζει τον κίνδυνο ανάπτυξης δυσπλασίας ή καρκίνου του παχέος εντέρου. Όλοι οι ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο δυσπλασίας ή καρκινώματος παχέος εντέρου (για παράδειγμα, ασθενείς με υφιστάμενη από μακρού 7 χρόνου ελκώδη κολίτιδα ή πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα) ή που είχαν προηγούμενο ιστορικό δυσπλασίας ή καρκινώματος του παχέος εντέρου, θα πρέπει να ελέγχονται για δυσπλασία ανά τακτά χρονικά διαστήματα πριν τη θεραπεία και καθ’ όλη την πορεία της νόσου τους. Η εν λόγω αξιολόγηση θα πρέπει να περιλαμβάνει κολονοσκόπηση και βιοψίες σύμφωνα με τις τοπικές συστάσεις. Σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένη δυσπλασία, που λαμβάνουν θεραπεία με γολιμουμάμπη, πρέπει να επανεξετάζονται προσεκτικά οι κίνδυνοι και τα οφέλη για τον κάθε ασθενή ατομικά και να εξετάζεται κατά πόσο η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται.
Σε μία διερευνητική κλινική δοκιμή που αξιολόγησε τη χρήση της γολιμουμάμπης σε ασθενείς με σοβαρό επίμονο άσθμα, περισσότερες κακοήθειες αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη συγκριτικά με τους ασθενείς ελέγχου (βλ. παράγραφο 4.8). Η σημασία του εν λόγω ευρήματος είναι άγνωστη.
Σε μία διερευνητική κλινική δοκιμή που αξιολόγησε τη χρήση ενός άλλου αντι-TNF παράγοντα, της ινφλιξιμάμπης, σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), περισσότερες κακοήθειες, κυρίως στον πνεύμονα ή την κεφαλή και τον αυχένα, αναφέρθηκαν στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ινφλιξιμάμπη συγκριτικά με τους ασθενείς ελέγχου. Όλοι οι ασθενείς είχαν ιστορικό βαρέος καπνίσματος. Συνεπώς, θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χρησιμοποιείται οποιοσδήποτε TNF ανταγωνιστής σε ασθενείς με ΧΑΠ, καθώς και σε ασθενείς με έναν αυξημένο κίνδυνο κακοήθειας λόγω βαρέος καπνίσματος.
Καρκίνοι του δέρματος
Έχουν αναφερθεί μελάνωμα και καρκίνωμα από κύτταρα τύπου Merkel σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αποκλειστές του TNF, συμπεριλαμβανομένης της γολιμουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται να πραγματοποιείται περιοδικός δερματολογικός έλεγχος, ιδιαίτερα σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του δέρματος.
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ)
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις επιδεινωθείσας συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (ΣΚΑ) και νέας εμφάνισης ΣΚΑ με τη χρήση αποκλειστών του TNF, συμπεριλαμβανομένης της γολιμουμάμπης.
Ορισμένα περιστατικά είχαν θανατηφόρο κατάληξη. Σε μία κλινική δοκιμή με έναν άλλο TNF ανταγωνιστή παρατηρήθηκαν επιδεινωθείσα συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και αυξημένη θνησιμότητα λόγω ΣΚΑ. Η γολιμουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ΣΚΑ. Η γολιμουμάμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA κατηγορία I/II). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η γολιμουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν νέα ή επιδεινωμένα συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας (βλ. παράγραφο 4.3).
Νευρολογικά συμβάντα
Η χρήση αποκλειστών του TNF, συμπεριλαμβανομένης της γολιμουμάμπης, έχει συσχετισθεί με περιστατικά νέας εμφάνισης ή παρόξυνσης κλινικών συμπτωμάτων ή/και ακτινογραφικών εκδηλώσεων απομυελινωτικών διαταραχών του κεντρικού νευρικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της σκλήρυνσης κατά πλάκας και περιφερικών απομυελινωτικών διαταραχών. Σε ασθενείς με προϋπάρχουσες ή πρόσφατα εμφανιζόμενες απομυελινωτικές διαταραχές, τα οφέλη και οι κίνδυνοι της αντι-TNF θεραπείας θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά πριν την έναρξη της θεραπείας με γολιμουμάμπη. Θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας με γολιμουμάμπη εάν αναπτυχθούν τέτοιες διαταραχές (βλ. παράγραφο 4.8).
Χειρουργική επέμβαση
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία για την ασφάλεια της θεραπείας με γολιμουμάμπη σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε χειρουργικές επεμβάσεις, συμπεριλαμβανομένης της αρθροπλαστικής. Ο μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη εάν σχεδιάζεται κάποια χειρουργική επέμβαση. Ένας ασθενής που χρειάζεται χειρουργική επέμβαση ενώ βρίσκεται υπό γολιμουμάμπη θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για λοιμώξεις και θα πρέπει να λαμβάνονται κατάλληλα μέτρα.
Ανοσοκαταστολή
Υπάρχει η πιθανότητα οι αποκλειστές του TNF, συμπεριλαμβανομένης της γολιμουμάμπης, να επηρεάζουν τις άμυνες του ξενιστή ενάντια στις λοιμώξεις και τις κακοήθειες αφού ο TNF παρεμβαίνει στις φλεγμονές και ρυθμίζει ανοσοκυτταρικές ανταποκρίσεις.
Αυτοάνοσες διεργασίες
Η σχετική ανεπάρκεια του TNFα που προκαλεί η αντι-TNF θεραπεία μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την έναρξη μιας αυτοάνοσης διεργασίας. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει συμπτώματα που υποδηλώνουν σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο μετά από θεραπεία με γολιμουμάμπη και είναι θετικός για αντισώματα κατά του δίκλωνου DNA, η θεραπεία με γολιμουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 4.8).
Αιματολογικές αντιδράσεις
Υπήρξαν αναφορές πανκυτταροπενίας, λευκοπενίας, ουδετεροπενίας, ακοκκιοκυτταραιμίας, απλαστικής αναιμίας και θρομβοπενίας σε ασθενείς που έλαβαν αποκλειστές του TNF, συμπεριλαμβανομένης της γολιμουμάμπης. Όλους τους ασθενείς θα πρέπει να τους συμβουλεύουν να ζητούν άμεση ιατρική φροντίδα εάν αναπτύξουν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν δυσκρασίες του αίματος (π.χ. επίμονο πυρετό, μώλωπες, αιμορραγία, ωχρότητα). Θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας με γολιμουμάμπη σε ασθενείς με επιβεβαιωμένα σημαντικές αιματολογικές ανωμαλίες.
Ταυτόχρονη χορήγηση ανταγωνιστών του TNF και ανακίνρας
Σοβαρές λοιμώξεις και ουδετεροπενία εμφανίσθηκαν σε κλινικές μελέτες με ταυτόχρονη χρήση ανακίνρας και ενός άλλου αποκλειστή του TNF, την ετανερσέπτη, χωρίς προστιθέμενο κλινικό όφελος. Λόγω της φύσης των ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίσθηκαν με αυτήν τη συνδυαστική θεραπεία, παρόμοιες τοξικότητες μπορεί επίσης να προκύψουν από τον συνδυασμό ανακίνρας και άλλων αποκλειστών του TNF. Ο συνδυασμός γολιμουμάμπης και ανακίνρας δεν συνιστάται.
Ταυτόχρονη χορήγηση ανταγωνιστών του TNF και αβατασέπτης
Σε κλινικές μελέτες, η ταυτόχρονη χορήγηση ανταγωνιστών του TNF και αβατασέπτης έχει συσχετισθεί με έναν αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών λοιμώξεων συγκριτικά με τη χορήγηση μόνο των TNF ανταγωνιστών, χωρίς αυξημένο κλινικό όφελος. Ο συνδυασμός γολιμουμάμπης και αβατασέπτης δεν συνιστάται.
Ταυτόχρονη χορήγηση με άλλες βιολογικές θεραπείες
Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες σχετικά με την ταυτόχρονη χρήση της γολιμουμάμπης με άλλες βιολογικές θεραπείες, οι οποίες χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των ίδιων καταστάσεων όπως και η γολιμουμάμπη. Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση γολιμουμάμπης με αυτές τις βιολογικές
θεραπείες, εξαιτίας της πιθανότητας αυξημένου κινδύνου λοίμωξης και άλλων δυνητικών φαρμακολογικών επιδράσεων.
Αλλαγή μεταξύ βιολογικών τροποποιητικών της νόσου αντι-ρευματικών φαρμάκων (DMARDs)
Θα πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα και να συνεχίζεται η παρακολούθηση των ασθενών, όταν αλλάζουν από ένα βιολογικό σε έναv άλλο· (διαφορετικά μόρφη ή με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης) καθώς η αλληλεπικάλυψη των βιολογικών δράσεων μπορεί να αυξήσει περαιτέρω τον κίνδυνο για ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της λοίμωξης.
Εμβολιασμοί/θεραπευτικοί μολυσματικοί παράγοντες
Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη μπορεί να λάβουν ταυτόχρονα εμβολιασμούς, εκτός από εμβόλια με ζώντες ιούς (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.6). Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντί-TNF, υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την ανταπόκριση στον εμβολιασμό με εμβόλια από ζώντες ιούς ή τη δευτερογενή μετάδοση λοίμωξης από εμβόλια από ζώντες ιούς. Η χρήση εμβολίων από ζώντες ιούς θα μπορούσε να οδηγήσει σε κλινικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων γενικευμένων λοιμώξεων.
Άλλες χρήσεις θεραπευτικών μολυσματικών παραγόντων όπως ζώντα εξασθενημένα βακτήρια (π.χ. ενστάλαξη βάκιλλου Calmette Guérin (BCG) στην ουροδόχο κύστη για τη θεραπεία του καρκίνου) θα μπορούσαν να προκαλέσουν κλινικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων γενικευμένων λοιμώξεων.
Συνιστάται να μη χορηγούνται θεραπευτικοί μολυσματικοί παράγοντες ταυτόχρονα με τη γολιμουμάμπη.
Αλλεργικές αντιδράσεις
Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος αναφέρθηκαν σοβαρές συστηματικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης) μετά από τη χορήγηση της γολιμουμάμπης. Ορισμένες από αυτές τις αντιδράσεις εμφανίσθηκαν μετά από την πρώτη χορήγηση γολιμουμάμπης. Εάν εμφανισθεί κάποια αναφυλακτική αντίδραση ή άλλες σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις, η χορήγηση γολιμουμάμπης θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία.
Ευαισθησία στο λάτεξ
Το κάλυμμα της βελόνης στην προ-γεμισμένη σύριγγα παρασκευάζεται από ξηρό φυσικό ελαστικό που περιέχει λάτεξ και μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις σε άτομα ευαίσθητα στο λάτεξ.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
Στις μελέτες Φάσης III στη ΡΑ, ΨΑ, ΑΣ και ΕΚ δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στις ανεπιθύμητες ενέργειες (AE), στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (ΣΑΕ) και στις σοβαρές λοιμώξεις σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερους που έλαβαν γολιμουμάμπη συγκριτικά με νεότερους ασθενείς. Ωστόσο, θα πρέπει να υπάρχει εγρήγορση κατά τη θεραπεία των ηλικιωμένων και να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή αναφορικά με την εμφάνιση λοιμώξεων. Δεν υπήρχαν ασθενείς ηλικίας 45 ετών και άνω στη μελέτη nr-Αξονικής ΣΠΑ.
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες με γολιμουμάμπη σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Η γολιμουμάμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε άτομα με μειωμένη ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Εμβολιασμοί
Εάν είναι εφικτό, συνιστάται πριν την έναρξη της θεραπείας με γολιμουμάμπη να έχουν πραγματοποιηθεί στους παιδιατρικούς ασθενείς όλες οι απαραίτητες ανοσοποιήσεις, σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης (βλ. Εμβολιασμοί/θεραπευτικοί μολυσματικοί παράγοντες παραπάνω).
Έκδοχα
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,2 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε προ-γεμισμένη σύριγγα, το οποίο ισοδυναμεί με 0,2 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Πιθανότητα για λανθασμένη χορήγηση φαρμάκων
Το Gotenfia είναι εγκεκριμένοσε περιεκτικότητες 50 mg και 100 mg για υποδόρια χορήγηση. Είναι σημαντικό να χρησιμοποιείται η σωστή περιεκτικότητα ώστε να χορηγείται η σωστή δόση, όπως υποδεικνύεται στη δοσολογία (βλ. παράγραφο 4.2). Θα πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα ώστε να παρέχεται η σωστή περιεκτικότητα και να εξασφαλίζεται ότι οι ασθενείς δεν λαμβάνουν υποδοσολογία ή υπερδοσολογία.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Ταυτόχρονη χρήση με άλλες βιολογικές θεραπείες
Ο συνδυασμός γολιμουμάμπης με άλλες βιολογικές θεραπείες, που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των ίδιων καταστάσεων όπως και η γολιμουμάμπη, συμπεριλαμβανομένης της ανακίνρας και της αβατασέπτης, δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4)
Εμβόλια από ζώντες ιούς/θεραπευτικοί μολυσματικοί παράγοντες
Τα εμβόλια από ζώντες ιούς δεν θα πρέπει να δίνονται ταυτόχρονα με γολιμουμάμπη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
Οι θεραπευτικοί μολυσματικοί παράγοντες δεν θα πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα με γολιμουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.4).
Μεθοτρεξάτη
Παρόλο που η ταυτόχρονη χρήση της MTX έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερες ελάχιστες συγκεντρώσεις γολιμουμάμπης στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς με ΡΑ, ΨΑ ή ΑΣ, τα δεδομένα δεν υποδεικνύουν την ανάγκη για προσαρμογή της δόσης είτε της γολιμουμάμπης ή της MTX (βλ. παράγραφο 5.2).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλη αντισύλληψη για να αποτρέψουν την κύηση και να συνεχίσουν τη χρήση της για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την τελευταία θεραπεία με γολιμουμάμπη.
Κύηση
Υπάρχει μια μέτρια ποσότητα (περίπου 400) κυήσεων που έχουν συλλεχθεί προοπτικά και που εκτέθηκαν σε γολιμουμάμπη με αποτέλεσμα τη γέννηση ζώντων νεογνών με γνωστές εκβάσεις, συμπεριλαμβανομένων 220 κυήσεων που εκτέθηκαν σε γολιμουμάμπη κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου κύησης. Σε μια μελέτη με βάση τον πληθυσμό της Βόρειας Ευρώπης, στην οποία συμμετείχαν 131 κυήσεις (και 134 βρέφη), παρατηρήθηκαν 6/134 (4,5%) περιστατικά σοβαρών συγγενών ανωμαλιών μετά από in utero έκθεση σε γολιμουμάμπη έναντι 599/10.823 (5,5%) περιστατικών για μη βιολογική συστηματική θεραπεία, σε σύγκριση με 4,6% στον γενικό πληθυσμό της μελέτης. Οι σταθμισμένοι ως προς την συγχυτική μεταβλητή λόγοι πιθανοτήτων ήταν OR 0,79 (95% CI 0,35-1,81) για τη γολιμουμάμπη έναντι της μη βιολογικής συστηματικής θεραπείας και OR 0,95 (95% CI 0,42 2,16) για τη γολιμουμάμπη έναντι του γενικού πληθυσμού, αντίστοιχα.
Λόγω της αναστολής του TNF, η γολιμουμάμπη που χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης θα μπορούσε να επηρεάσει τις φυσιολογικές άνοσες ανταποκρίσεις στο νεογνό. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην κύηση, στην εμβρυική ανάπτυξη, στον τοκετό ή στην μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Η διαθέσιμη κλινική εμπειρία είναι περιορισμένη. Η
γολιμουμάμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο όταν απαιτείται οπωσδήποτε.
Η γολιμουμάμπη διαπερνά τον πλακούντα. Έπειτα από θεραπεία με ένα μονοκλωνικό αντίσωμα αποκλεισμού του TNF κατά τη διάρκεια της κύησης, το αντίσωμα έχει ανιχνευθεί στον ορό βρεφών έως και 6 μήνες μετά τη γέννησή τους από μητέρες που ελάμβαναν αγωγή. Κατά συνέπεια, αυτά τα βρέφη ενδέχεται να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για λοίμωξη. Δεν συνιστάται η χορήγηση ζωντανών εμβολίων σε βρέφη που έχουν εκτεθεί σε γολιμουμάμπη in utero, για 6 μήνες μετά τη χορήγηση της τελευταίας ένεσης γολιμουμάμπης στη μητέρα κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η γολιμουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα ή απορροφάται συστηματικά μετά την κατάποση. Η γολιμουμάμπη φάνηκε να περνά στο μητρικό γάλα στους πιθήκους και επειδή οι ανθρώπινες ανοσοσφαιρίνες απεκκρίνονται στο γάλα, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη θεραπεία με γολιμουμάμπη.
Γονιμότητα
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ζώα με τη γολιμουμάμπη. Μία μελέτη γονιμότητας σε ποντίκια, χρησιμοποιώντας ένα ανάλογο αντίσωμα που αναστέλλει εκλεκτικά τη λειτουργική δράση του TNF-α του ποντικού, δεν έδειξε σχετικές επιδράσεις στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η γολιμουμάμπη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Μπορεί ωστόσο να εμφανισθεί ζάλη μετά από τη χορήγηση του Gotenfia (βλ. παράγραφο 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Στην ελεγχόμενη περίοδο των πιλοτικών κλινικών δοκιμών στη ΡΑ, ΨΑ, ΑΣ, nr-Αξονική ΣΠΑ και ΕΚ, η λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού ήταν η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια (ΑΕ) που αναφέρθηκε στο 12,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη, συγκριτικά με το 11,0% των ασθενών ελέγχου. Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί για τη γολιμουμάμπη περιλαμβάνουν σοβαρές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων της σηψαιμίας, της πνευμονίας, της TB, των διηθητικών μυκητιασικών και ευκαιριακών λοιμώξεων), απομυελινωτικές διαταραχές, επανενεργοποίηση του HBV, ΣΚΑ, αυτοάνοσες διεργασίες (σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο), αιματολογικές αντιδράσεις, σοβαρή συστηματική υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένης αναφυλακτικής αντίδρασης), αγγειίτιδα, λέμφωμα και λευχαιμία (βλ. παράγραφο 4.4).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ΑΕ που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες και αναφέρθηκαν κατά τη χρήση της γολιμουμάμπης μετά την κυκλοφορία σε παγκόσμια κλίμακα ταξινομούνται στον Πίνακα 2. Εντός των καθορισμένων κατηγοριών οργάνων συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται σύμφωνα με τη συχνότητα και χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως
< 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 2 Κατάλογος ΑΕ
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη Ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πολύ συχνές: | Λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού (ρινοφαρυγγίτιδα, φαρυγγίτιδα, λαρυγγίτιδα και ρινίτιδα). |
| Συχνές: | Βακτηριακές λοιμώξεις (όπως κυτταρίτιδα), λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού (όπως πνευμονία),ιογενείς λοιμώξεις (όπως γρίπη και έρπης), βρογχίτιδα,παραρρινοκολπίτιδα,επιφανειακές μυκητιασικές λοιμώξεις, απόστημα. | |
| Όχι Συχνές: | Σηψαιμία συμπεριλαμβανομένης της σηπτικής καταπληξίας,πυελονεφρίτιδα | |
| Σπάνιες: | Φυματίωση,ευκαιριακές λοιμώξεις (όπως διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις [ιστοπλάσμωση, κοκκιδιοειδομυκητίαση, πνευμονοκύστωση], βακτηριακή λοίμωξη από άτυπα μυκοβακτηρίδια και πρωτόζωα),επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β, βακτηριακή αρθρίτιδα, λοιμώδης θυλακίτιδα. | |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (συμπ. κύστεων και πολύποδων) | Όχι Συχνές: | Νεοπλάσματα (όπως καρκίνος του δέρματος, καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο και μελανοκυτταρικός σπίλος) |
| Σπάνιες: | Λέμφωμα, λευχαιμία, μελάνωμα,καρκίνωμα από κύτταρα τύπου Merkel | |
| Μη γνωστής συχνότητας: | Ηπατοσπληνικό λέμφωμα Τ- κυττάρων*, Σάρκωμα Kaposi. | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Συχνές: | Λευκοπενία (συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας),αναιμία. |
| Όχι Συχνές: | Θρομβοπενία, πανκυτταροπενία. | |
| Σπάνιες: | Απλαστική αναιμία, ακοκκιοκυτταραιμία. | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Συχνές: | Αλλεργικές αντιδράσεις (βρογχόσπασμος, υπερευαισθησία, κνίδωση), αυτοαντίσωμα θετικό. |
| Σπάνιες: | Σοβαρές συστηματικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένης αναφυλακτικής αντίδρασης), αγγειίτιδα (συστηματική),σαρκοείδωση. |
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη Ενέργεια |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | Όχι Συχνές: | Διαταραχή του θυρεοειδούς αδένα (όπως υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός και διόγκωση του θυρεοειδούς ανεξαρτήτως αιτιολογίας). |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Όχι Συχνές: | Γλυκόζη αίματος αυξημένη, λιπίδια αυξημένα |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές: | Κατάθλιψη, αϋπνία. |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Συχνές: | Ζάλη, κεφαλαλγία, παραισθησία. |
| Όχι Συχνές: | Διαταραχές ισορροπίας. | |
| Σπάνιες: | Απομυελινωτικές διαταραχές (κεντρικές και περιφερικές), δυσγευσία | |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Όχι Συχνές: | Οπτικές διαταραχές (όπως θαμπή όραση και μειωμένη οπτική οξύτητα),επιπεφυκίτιδα,αλλεργία του οφθαλμού (όπως κνησμός και ερεθισμός) |
| Καρδιακές διαταραχές | Όχι Συχνές: | Αρρυθμία,ισχαιμικές διαταραχές στεφανιαίας αρτηρίας. |
| Σπάνιες: | Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (νεοεμφανιζόμενη ή επιδεινούμενη) | |
| Αγγειακές διαταραχές | Συχνές: | Υπέρταση. |
| Όχι Συχνές: | Θρόμβωση (όπως εν τω βάθει φλεβική και αορτής), έξαψη | |
| Σπάνιες: | Φαινόμενο Raynaud. | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Συχνές: | Άσθμα και συναφή συμπτώματα (όπως συριγμός και βρογχική υπερδραστηριότητα) |
| Όχι Συχνές: | Διάμεση πνευμονοπάθεια. | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Συχνές: | Δυσπεψία,γαστρεντερικό και κοιλιακό άλγος, ναυτία,γαστρεντερικές φλεγμονώδεις διαταραχές (όπως γαστρίτιδα και κολίτιδα),στοματίτιδα. |
| Όχι Συχνές: | Δυσκοιλιότητα,γαστρο-οισοφαγική παλινδρόμηση. | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Συχνές: | Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη. |
| Όχι Συχνές: | Χολολιθίαση, ηπατικές διαταραχές. |
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη Ενέργεια |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές: | Κνησμός, εξάνθημα, αλωπεκία, δερματίτιδα |
| Όχι Συχνές: | Πομφολυγώδεις δερματικές αντιδράσεις, ψωρίαση (νεοεμφανιζόμενη ή επιδείνωση προϋπάρχουσας ψωρίασης, παλαμιαία/πελματιαία και φλυκταινώδης),κνίδωση. | |
| Σπάνιες: | Λειχηνοειδείς αντιδράσεις, αποφολίδωση δέρματος, αγγειίτιδα (δερματική). | |
| Μη γνωστής συχνότητας: | Επιδείνωση των συμπτωμάτων της δερματομυοσίτιδας. | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Σπάνιες: | Σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο. |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Σπάνιες: | Διαταραχές ουροδόχου κύστης, νεφρικές διαταραχές. |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | Όχι Συχνές: | Διαταραχές του μαστού, διαταραχές εμμήνου ρύσης. |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Συχνές: | Πυρεξία, εξασθένιση,αντίδραση στη θέση της ένεσης (όπως ερύθημα, κνίδωση, σκληρία, άλγος, μώλωπας, κνησμός, ερεθισμός και παραισθησία στη θέση ένεσης), θωρακική δυσφορία. |
| Σπάνιες: | Μειωμένη επούλωση | |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | Συχνές: | Κατάγματα οστών |
* Παρατηρήθηκαν με άλλους αποκλειστές του TNF.
Σε αυτήν την παράγραφο, η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης (περίπου 4 έτη) παρουσιάζεται γενικά για όλες τις χρήσεις της γολιμουμάμπης. Όπου η χρήση της γολιμουμάμπης περιγράφεται ανά δόση, η μέση διάρκεια της παρακολούθησης ποικίλλει (περίπου 2 έτη για δόση 50 mg, περίπου 3 έτη για δόση 100 mg), καθώς οι ασθενείς ενδέχεται να έχουν αλλάξει δόση.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Λοιμώξεις
Στην ελεγχόμενη περίοδο των πιλοτικών κλινικών δοκιμών, η λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού ήταν η πιο συχνή ανεπιθύμητη αντίδραση που αναφέρθηκε στο 12,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη (συχνότητα εμφάνισης ανά 100 άτομα-έτη: 60,8, 95% CI: 55,0, 67,1) συγκριτικά με το 11,0% των ασθενών ελέγχου (συχνότητα εμφάνισης ανά 100 άτομα-έτη: 54,5, 95%
CI: 46,1, 64,0). Σε ελεγχόμενα και μη ελεγχόμενα τμήματα των μελετών με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης περίπου 4 έτη, η συχνότητα εμφάνισης ανά 100 άτομα-έτη των λοιμώξεων της ανώτερης αναπνευστικής οδού ήταν 34,9 περιστατικά, 95% CI: 33,8, 36,0 για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη.
Στην ελεγχόμενη περίοδο των πιλοτικών κλινικών δοκιμών, παρατηρήθηκαν λοιμώξεις στο 23,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη (συχνότητα εμφάνισης ανά 100 άτομα-έτη: 132,0, 95% CI: 123,3, 141,1) συγκριτικά με το 20,2% των ασθενών ελέγχου (συχνότητα εμφάνισης
ανά 100 άτομα-έτη: 122,3, 95% CI: 109,5, 136,2). Σε ελεγχόμενα και μη ελεγχόμενα τμήματα των κλινικών δοκιμών με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης περίπου 4 έτη, η συχνότητα εμφάνισης ανά 100 άτομα- έτη των λοιμώξεων ήταν 81,1 περιστατικά· 95% CI: 79,5, 82,8 για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη.
Στην ελεγχόμενη περίοδο των κλινικών δοκιμών στη ΡΑ, ΨΑ, ΑΣ και nr-Αξονική ΣΠΑ, παρατηρήθηκαν σοβαρές λοιμώξεις στο 1,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη και στο 1,2% των ασθενών που έλαβαν τη θεραπεία ελέγχου. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων ανά 100 άτομα-έτη παρακολούθησης στην ελεγχόμενη περίοδο των κλινικών δοκιμών στη ΡΑ, ΨΑ, ΑΣ και nr-Αξονική ΣΠΑ ήταν 7,3, 95% CI: 4,6, 11,1 για την ομάδα των 100 mg γολιμουμάμπης, 2,9, 95% CI: 1,2, 6,0 για την ομάδα των 50 mg γολιμουμάμπης και 3,6, 95% CI: 1,5, 7,0 για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης περιόδου των δοκιμών ΕΚ για την έφοδο με γολιμουμάμπη, παρατηρήθηκαν σοβαρές λοιμώξεις στο 0,8% των ασθενών που έλαβαν γολιμουμάμπη, σε σύγκριση με το 1,5% των ασθενών που έλαβαν ελεγχόμενη θεραπεία. Οι σοβαρές λοιμώξεις που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν γολιμουμάμπη περιελάμβαναν φυματίωση, βακτηριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της σήψης και της πνευμονίας, διηθητικές μυκητιασικές λοιμώξεις και άλλες ευκαιριακές λοιμώξεις. Ορισμένες από αυτές τις λοιμώξεις ήταν θανατηφόρες. Στα ελεγχόμενα και μη ελεγχόμενα τμήματα των βασικών δοκιμών με μέση διάρκεια παρακολούθησης έως 3 έτη, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη συχνότητα σοβαρών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων ευκαιριακών λοιμώξεων και φυματίωσης, σε ασθενείς που έλαβαν 100 mg γολιμουμάμπης σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν 50 mg γολιμουμάμπης. Η συχνότητα εμφάνισης όλων των σοβαρών λοιμώξεων ανά 100 άτομα-έτη ήταν 4,1 (95% CI: 3,6, 4,5) σε ασθενείς που
έλαβαν 100 mg γολιμουμάμπης και 2,5 (95% CI: 2,0, 3,1) σε ασθενείς που έλαβαν 50 mg γολιμουμάμπης.
Κακοήθειες Λέμφωμα
Η συχνότητα εμφάνισης λεμφώματος σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη κατά τη διάρκεια των βασικών κλινικών δοκιμών ήταν υψηλότερη από την αναμενόμενη στον γενικό πληθυσμό. Στα ελεγχόμενα και μη ελεγχόμενα τμήματα αυτών των κλινικών δοκιμών, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης έως 3 έτη, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης λεμφώματος σε ασθενείς που έλαβαν 100 mg γολιμουμάμπης σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν 50 mg γολιμουμάμπης. Διαγνώστηκε λέμφωμα σε 11 άτομα (1 στις ομάδες θεραπείας γολιμουμάμπης 50 mg και 10 στις ομάδες θεραπείας γολιμουμάμπης 100 mg) με μία συχνότητα εμφάνισης (95% CI) ανά 100 άτομα-έτη παρακολούθησης 0,03 (0,00, 0,15) και 0,13 (0,06, 0,24) περιστατικά για τη
γολιμουμάμπη 50 mg και τη γολιμουμάμπη 100 mg αντίστοιχα και 0,00 (0,00, 0,57) περιστατικά για το εικονικό φάρμακο. Η πλειονότητα των λεμφωμάτων συνέβη στη μελέτη GO-AFTER, στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς που είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε αντι-TNF παράγοντες και οι οποίοι νόσησαν για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα και η νόσος τους ήταν πιο ανθεκτική (βλ. παράγραφο 4.4).
Κακοήθειες εκτός από λέμφωμα
Στις ελεγχόμενες περιόδους των πιλοτικών κλινικών δοκιμών και μέχρι περίπου 4 έτη παρακολούθησης, η συχνότητα εμφάνισης των κακοηθειών εκτός από λέμφωμα (εξαιρουμένου του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος) ήταν παρόμοια μεταξύ της ομάδας της γολιμουμάμπης και των ομάδων ελέγχου. Μέχρι περίπου 4 έτη παρακολούθησης, η συχνότητα εμφάνισης των κακοηθειών εκτός από λέμφωμα (εξαιρουμένου του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος) ήταν παρόμοια με εκείνη για τον γενικό πληθυσμό.
Στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των πιλοτικών κλινικών δοκιμών με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης έως 3 έτη, διαγνώσθηκε μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος σε 5 άτομα που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, 10 άτομα που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη 50 mg και 31 άτομα που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη 100 mg, με μία συχνότητα εμφάνισης (95% CI) ανά 100 άτομα-έτη παρακολούθησης 0,36 (0,26, 0,49) για τη συνδυασμένη ομάδα γολιμουμάμπης και
0,87 (0,28, 2,04) για το εικονικό φάρμακο.
Στην ελεγχόμενη και μη ελεγχόμενη περίοδο των πιλοτικών κλινικών δοκιμών με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης έως 3 έτη, διαγνώσθηκαν κακοήθειες εκτός από μελάνωμα, μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος και λέμφωμα σε 5 άτομα που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, 21 άτομα που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη 50 mg και 34 άτομα που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη 100 mg με μία συχνότητα εμφάνισης (95% CI) ανά 100 άτομα-έτη παρακολούθησης 0,48 (0,36, 0,62) για τη συνδυασμένη ομάδα γολιμουμάμπης και 0,87 (0,28, 2,04) για το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.4).
Περιπτώσεις που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες του άσθματος
Σε μία διερευνητική κλινική μελέτη, ασθενείς με σοβαρό επίμονο άσθμα έλαβαν μία δόση εφόδου γολιμουμάμπης (150% της καθοριζόμενης δόσης θεραπείας) υποδόρια την εβδομάδα 0 ακολουθούμενη από γολιμουμάμπη 200 mg, γολιμουμάμπη 100 mg ή γολιμουμάμπη 50 mg κάθε 4 εβδομάδες υποδόρια μέχρι την εβδομάδα 52. Αναφέρθηκαν οκτώ κακοήθειες στη συνδυασμένη
ομάδα θεραπείας με γολιμουμάμπη (n = 230) και καμία στην ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο (n = 79). Λέμφωμα αναφέρθηκε σε 1 ασθενή, μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος σε 2 ασθενείς και άλλες κακοήθειες σε 5 ασθενείς. Δεν υπήρξε συγκεκριμένη ομαδοποίηση οποιουδήποτε τύπου κακοήθειας.
Κατά τη διάρκεια του ελεγχόμενου με εικονικό φάρμακο τμήματος της μελέτης, η συχνότητα εμφάνισης (95% CI) όλων των κακοηθειών ανά 100 άτομα-έτη παρακολούθησης ήταν 3,19 (1,38, 6,28) στην ομάδα της γολιμουμάμπης. Σε αυτήν τη μελέτη, η συχνότητα εμφάνισης (95% CI) ανά 100 άτομα-έτη παρακολούθησης στα άτομα που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη ήταν 0,40 (0,01, 2,20) για λέμφωμα, 0,79 (0,10, 2,86) για μη μελανωματικούς καρκίνους του δέρματος και 1,99 (0,64, 4,63) για άλλες κακοήθειες. Για άτομα υπό εικονικό φάρμακο, η συχνότητα εμφάνισης (95% CI) ανά 100 άτομαέτη παρακολούθησης αυτών των κακοηθειών ήταν 0,00 (0,00, 2,94). Η σημασία του εν λόγω ευρήματος είναι άγνωστη.
Νευρολογικά συμβάντα
Στα ελεγχόμενα και μη ελεγχόμενα τμήματα αυτών των κλινικών δοκιμών, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης έως 3 έτη, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης απομυελίνωσης σε ασθενείς που έλαβαν 100 mg γολιμουμάμπης σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν 50 mg γολιμουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.4).
Αυξήσεις στα ηπατικά ένζυμα
Στην ελεγχόμενη περίοδο των πιλοτικών κλινικών δοκιμών στη ΡΑ και ΨΑ, εμφανίσθηκαν μικρές αυξήσεις της ALT (> 1 και < 3 x ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN)) σε παρόμοιες αναλογίες στους ασθενείς υπό γολιμουμάμπη και υπό εικονικό φάρμακο στις μελέτες ΡΑ και ΨΑ (22,1% έως 27,4% των ασθενών). Στις μελέτες ΑΣ και nr-Αξονικής ΣΠΑ, περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη (26,9%) από ασθενείς ελέγχου (10,6%) είχαν μικρές αυξήσεις της ALT. Στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των πιλοτικών κλινικών δοκιμών στη ΡΑ και ΨΑ, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης περίπου 5 έτη, η συχνότητα εμφάνισης των μικρών αυξήσεων της ALT ήταν παρόμοια στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη και στους ασθενείς ελέγχου στις μελέτες ΡΑ και ΨΑ. Στην ελεγχόμενη περίοδο των πιλοτικών κλινικών δοκιμών εφόδου με γολιμουμάμπη στην ΕΚ, εμφανίσθηκαν μικρές αυξήσεις της ALT (> 1 και < 3 x ULN) σε παρόμοιες αναλογίες στους ασθενείς που έλαβαν γολιμουμάμπη και στους ασθενείς ελέγχου (8,0% έως 6,9%, αντίστοιχα). Στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των πιλοτικών κλινικών δοκιμών στην ΕΚ, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης περίπου 2 έτη, η αναλογία ασθενών με μικρές αυξήσεις της ALT ήταν 24,7% σε ασθενείς που λάμβαναν γολιμουμάμπη κατά τη διάρκεια του τμήματος συντήρησης της μελέτης ΕΚ.
Στην ελεγχόμενη περίοδο των πιλοτικών κλινικών δοκιμών στη ΡΑ και ΑΣ, αυξήσεις της ALT ≥ 5 x ULN ήταν όχι συχνές και εμφανίσθηκαν περισσότερο στους ασθενείς που έλαβαν
θεραπεία με γολιμουμάμπη (0,4% έως 0,9%) παρά στους ασθενείς ελέγχου (0,0%). Αυτή η τάση δεν παρατηρήθηκε στον πληθυσμό με ΨΑ. Στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των πιλοτικών κλινικών δοκιμών στη ΡΑ, ΨΑ και ΑΣ, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 5 έτη, η συχνότητα εμφάνισης αυξήσεων της ALT ≥ 5 x ULN ήταν παρόμοια και στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη και στους ασθενείς ελέγχου. Γενικώς αυτές οι αυξήσεις ήταν ασυμπτωματικές και οι ανωμαλίες μειώθηκαν ή εξαλείφθηκαν είτε με συνέχιση ή με διακοπή της γολιμουμάμπης ή με τροποποίηση των ταυτόχρονα χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων. Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους της μελέτης nr-Αξονικής ΣΠΑ (έως
1 έτος). Στις ελεγχόμενες περιόδους των πιλοτικών κλινικών δοκιμών εφόδου με γολιμουμάμπη στην ΕΚ, εμφανίσθηκαν αυξήσεις της ALT ≥ 5 x ULN σε παρόμοιες αναλογίες στους ασθενείς που έλαβαν γολιμουμάμπη συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (0,3% έως 1,0%, αντίστοιχα). Στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των πιλοτικών κλινικών δοκιμών στην ΕΚ, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης περίπου 2 έτη, η αναλογία ασθενών με αυξήσεις της
ALT ≥ 5 x ULN ήταν 0,8% σε ασθενείς που λάμβαναν γολιμουμάμπη κατά τη διάρκεια του τμήματος συντήρησης της μελέτης ΕΚ.
Εντός των πιλοτικών κλινικών δοκιμών στη ΡΑ, ΨΑ, ΑΣ και nr-Αξονική ΣΠΑ ένας ασθενής σε κλινική δοκιμή ΡΑ με προϋπάρχουσες ηπατικές ανωμαλίες και υπό αγωγή με φαρμακευτικά προϊόντα, που έλαβε θεραπεία με γολιμουμάμπη ανέπτυξε μη λοιμώδη θανατηφόρο ηπατίτιδα με ίκτερο. Ο ρόλος της γολιμουμάμπης ως παράγοντας ενίσχυσης ή επιδείνωσης δεν μπορεί να αποκλεισθεί.
Αντιδράσεις στη θέση ένεσης
Στις ελεγχόμενες περιόδους των πιλοτικών κλινικών δοκιμών, το 5,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη είχαν αντιδράσεις στη θέση ένεσης συγκριτικά με το 2,0% στους ασθενείς ελέγχου. Η παρουσία αντισωμάτων της γολιμουμάμπης μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο των αντιδράσεων στη θέση ένεσης. Η πλειοψηφία των αντιδράσεων στη θέση ένεσης ήταν ήπιες και μέτριες και η πιο συχνή εκδήλωση ήταν ερύθημα στη θέση ένεσης. Γενικά, οι αντιδράσεις στη θέση ένεσης δεν κατέστησαν αναγκαία τη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος.
Στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές Φάσης IIb ή/και III για ΡΑ, ΨΑ, ΑΣ, nr-Αξονική ΣΠΑ, σοβαρό επίμονο άσθμα και στις κλινικές δοκιμές Φάσης II/III για ΕΚ, κανένας ασθενής που έλαβε θεραπεία με γολιμουμάμπη δεν ανέπτυξε αναφυλακτικές αντιδράσεις.
Αυτοάνοσα αντισώματα
Στις ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες περιόδους των βασικών δοκιμών κατά τη διάρκεια ενός έτους παρακολούθησης, το 3,5% των ασθενών που έλαβαν γολιμουμάμπη και το 2,3% των ασθενών της ομάδας ελέγχου διαγνώστηκαν πρόσφατα θετικοί σε ANA (σε τίτλους 1:160 ή μεγαλύτερους). Η συχνότητα των αντι-dsDNA αντισωμάτων σε 1 έτος παρακολούθησης σε ασθενείς αρνητικούς σε αντι-dsDNA στην έναρξη της θεραπείας ήταν 1,1%.
Παιδιατρικός πληθυσμός Ελκώδης Κολίτιδα
Η ασφάλεια της γολιμουμάμπης έχει μελετηθεί σε μια μελέτη Φάσης III 69 ασθενών ηλικίας από 4 έως 17 ετών με μέτρια έως σοβαρή ενεργή ελκώδη κολίτιδα. Σε αυτή τη μελέτη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν σε συμφωνία με το τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας της γολιμουμάμπης σε ενήλικες ασθενείς με ΕΚ.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε κλινική μελέτη χορηγήθηκαν ενδοφλέβια εφάπαξ δόσεις έως 10 mg/kg χωρίς τοξικότητα που να περιορίζει τη δόση. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται να παρακολουθείται ο ασθενής για οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και να καθιερώνεται αμέσως κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - GOTENFIA 100MG/1ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκαταστολείς, αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης των όγκων άλφα (TNF-α), κωδικός ATC: L04AB06
Το Gotenfia είναι βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων https://www.ema.europa.eu.
Μηχανισμός δράσης
Η γολιμουμάμπη είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που σχηματίζει υψηλής συγγένειας, σταθερά σύμπλοκα και με τους διαλυτούς και με τους διαμεμβρανικούς βιοενεργούς τύπους του ανθρώπινου TNF-α, το οποίο παρεμποδίζει τη δέσμευση του TNF-α στους υποδοχείς του.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η δέσμευση του ανθρώπινου TNF από τη γολιμουμάμπη φάνηκε να εξουδετερώνει την επαγόμενη από τον TNF-α έκφραση στην κυτταρική επιφάνεια των μορίων προσκόλλησης Σελεκτίνης Ε, μόριο προσκόλλησης σε αγγειακά κύτταρα (VCAM)-1 και μόριο διακυτταρικής προσκόλλησης (ICAM)-1 από τα ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα. In vitro, η επαγόμενη από τον TNF έκκριση ιντερλευκίνης (IL)6, IL8 και του παράγοντα διέγερσης της αποικίας κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GMCSF) από τα ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα αναστάλθηκε επίσης από τη γολιμουμάμπη.
Η βελτίωση στα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) που παρατηρήθηκε αναφορικά με τις ομάδες εικονικού φαρμάκου και τη θεραπεία με γολιμουμάμπη οδήγησε σε σημαντικές μειώσεις από την έναρξη θεραπείας στα επίπεδα των IL-6, ICAM-1, της μεταλλοπρωτεϊνάσης της μεσοκυττάριας ουσίας (MMP)-3 και του αυξητικού παράγοντα αγγειακού ενδοθηλίου (VEGF) στον ορό συγκριτικά με τη θεραπεία ελέγχου. Επιπλέον, τα επίπεδα του TNF-α μειώθηκαν στους ασθενείς με ΡΑ και ΑΣ και τα επίπεδα της IL-8 μειώθηκαν στους ασθενείς με ΨΑ. Αυτές οι αλλαγές παρατηρήθηκαν στην πρώτη αξιολόγηση (εβδομάδα 4) μετά την αρχική χορήγηση της γολιμουμάμπης και γενικά διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 24.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Ρευματοειδής Αρθρίτιδα ενηλίκων
Η αποτελεσματικότητα της γολιμουμάμπης τεκμηριώθηκε σε τρεις πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε περισσότερους από 1500 ασθενείς ηλικίας ≥ 18 ετών με μέτρια έως σοβαρά ενεργή ΡΑ όπως διαγνώσθηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια του Αμερικάνικου Κολεγίου Ρευματολογίας (ACR) για τουλάχιστον 3 μήνες πριν από την επιλογή τους.
Οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον 4 διογκωμένες και 4 ευαίσθητες αρθρώσεις. Η γολιμουμάμπη ή το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκαν υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες.
Η GO-FORWARD αξιολόγησε 444 ασθενείς οι οποίοι είχαν ενεργή ΡΑ παρά μία σταθερή δόση MTX τουλάχιστον 15 mg/εβδομάδα και οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με κάποιον αντι-TNF παράγοντα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο + MTX, γολιμουμάμπη 50 mg + MTX, γολιμουμάμπη 100 mg + MTX ή γολιμουμάμπη 100 mg + εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο + MTX μετατάχθηκαν σε γολιμουμάμπη 50 mg + MTX μετά την εβδομάδα 24. Την εβδομάδα 52, οι ασθενείς εντάχθηκαν σε μία ανοιχτού σχεδιασμού μακροχρόνια επέκταση.
Η GO-AFTER αξιολόγησε 445 ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με έναν ή περισσότερους από τους αντι-TNF παράγοντες αδαλιμουμάμπη, ετανερσέπτη, ή ινφλιξιμάμπη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο, γολιμουμάμπη 50 mg, ή γολιμουμάμπη 100 mg. Επετράπη στους ασθενείς να συνεχίσουν την ταυτόχρονη DMARD θεραπεία με MTX, σουλφασαλαζίνη (SSZ), ή/και υδροξυχλωροκίνη (HCQ) κατά τη διάρκεια της μελέτης. Οι λόγοι που διατυπώθηκαν για τη διακοπή προηγούμενων αντι-TNF θεραπειών ήταν έλλειψη
αποτελεσματικότητας (58%), δυσανεξία (13%), ή/και λόγοι που δεν είχαν να κάνουν με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (29%, κυρίως για οικονομικούς λόγους).
Η GO-BEFORE αξιολόγησε 637 ασθενείς με ενεργή ΡΑ, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία ούτε με ΜΤΧ ούτε με κάποιον αντι-TNF παράγοντα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο + MTX, γολιμουμάμπη 50 mg + MTX, γολιμουμάμπη 100 mg + MTX ή γολιμουμάμπη 100 mg + εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 52, οι ασθενείς εντάχθηκαν σε μία ανοιχτού σχεδιασμού μακροχρόνια επέκταση, στην οποία οι ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο + MTX και που παρουσίασαν τουλάχιστον 1 ευαίσθητη ή διογκωμένη άρθρωση μετατάχθηκαν σε γολιμουμάμπη 50 mg + MTX.
Στη GO-FORWARD, τα (συν)πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε μία ανταπόκριση ACR 20 την εβδομάδα 14 και η βελτίωση από την έναρξη θεραπείας στο Ερωτηματολόγιο Αξιολόγησης της Υγείας (HAQ) την εβδομάδα 24. Στη GO-AFTER, το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε μία ανταπόκριση ACR 20 την εβδομάδα 14. Στη GO-BEFORE, τα συν-πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε μία ανταπόκριση ACR 50 την εβδομάδα 24 και η μεταβολή από την έναρξη θεραπείας στην τροποποιημένη κατά van der Heijde βαθμολογία Sharp (vdHS) την εβδομάδα 52.
Επιπλέον του(των) πρωτεύοντος(ων) καταληκτικού(ών) σημείου(ων), πραγματοποιήθηκαν επιπρόσθετες αξιολογήσεις της επίπτωσης της θεραπείας με γολιμουμάμπη στα σημεία και τα συμπτώματα της αρθρίτιδας, της ακτινολογικής ανταπόκρισης, της σωματικής λειτουργίας και της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με την υγεία.
Γενικά, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις μετρήσεις της αποτελεσματικότητας ανάμεσα στα σχήματα δοσολογίας γολιμουμάμπης 50 mg και 100 mg με ταυτόχρονη χορήγηση MTX, μέχρι την εβδομάδα 104 στις GO-FORWARD και GO-BEFORE και μέχρι την εβδομάδα 24 στη GO-AFTER. Σε καθεμία από τις μελέτες ΡΑ, σύμφωνα με τον σχεδιασμό της μελέτης, οι ασθενείς στη μακροχρόνια επέκταση ενδέχεται να μετατάχθηκαν μεταξύ των δόσεων γολιμουμάμπης 50 mg και 100 mg, κατά τη διακριτική ευχέρεια του γιατρού της μελέτης.
Σημεία και συμπτώματα
Τα βασικά αποτελέσματα επί του ACR για τη δόση γολιμουμάμπης 50 mg τις εβδομάδες 14, 24 και 52 για τις GO-FORWARD, GO-AFTER και GO-BEFORE φαίνονται στον Πίνακα 3 και περιγράφονται κατωτέρω. Παρατηρήθηκαν ανταποκρίσεις στην πρώτη αξιολόγηση (εβδομάδα 4) μετά την αρχική χορήγηση της γολιμουμάμπης.
Στη GO-FORWARD, μεταξύ των 89 ατόμων που τυχαιοποιήθηκαν σε γολιμουμάμπη 50 mg + MTX, τα 48 ήταν ακόμα σε αυτήν τη θεραπεία την εβδομάδα 104. Μεταξύ αυτών, 40, 33 και 24 ασθενείς είχαν κατά ACR ανταπόκριση 20/50/70, αντιστοίχως την εβδομάδα 104. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη, παρατηρήθηκαν παρόμοια ποσοστά ανταπόκρισης ACR 20/50/70 από την εβδομάδα 104 μέχρι την εβδομάδα 256.
Στη GO-AFTER, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε μία ανταπόκριση ACR 20 ήταν μεγαλύτερο για τους ασθενείς που έλαβαν γολιμουμάμπη παρά για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο ανεξάρτητα από την αιτία που αναφέρθηκε για τη διακοπή μίας ή περισσότερων προηγούμενων αντι-TNF θεραπειών.
Πίνακας 3
Βασικά δεδομένα αποτελεσματικότητας από τα ελεγχόμενα τμήματα της GO-FORWARD, της GO-AFTER και της GO-BEFORE
| GO-FORWARD | GO-AFTER | GO-BEFORE |
| Ενεργή ΡΑ παρά τη MTX | Ενεργή ΡΑ, προηγούμενη θεραπεία με έναν ή περισσότερους αντι-TNF παράγοντα(ες) | Ενεργή ΡΑ, χωρίς προηγούμενη θεραπεία με MTX | ||||
| Εικονικό φάρμακο+ MTX | Γολιμουμάμπη 50 mg+ MTX | Εικονικό φάρμακο | Γολιμουμάμπη 50 mg | Εικονικό φάρμακο+ MTX | Γολιμουμάμπη 50 mg+ MTX | |
| nα | 133 | 89 | 150 | 147 | 160 | 159 |
| Ανταποκριθέντες, % των ασθενών | ||||||
| ACR 20 | ||||||
| Εβδομάδα 14 | 33% | 55%* | 18% | 35%* | ΔΕ | ΔΕ |
| Εβδομάδα 24 | 28% | 60%* | 16% | 31%p = 0,002 | 49% | 62% |
| Εβδομάδα 52 | ΔΕ | ΔΕ | ΔΕ | ΔΕ | 52% | 60% |
| ACR 50 | ||||||
| Εβδομάδα 14 | 10% | 35%* | 7% | 15%p = 0,021 | ΔΕ | ΔΕ |
| Εβδομάδα 24 | 14% | 37%* | 4% | 16%* | 29% | 40% |
| Εβδομάδα 52 | ΔΕ | ΔΕ | ΔΕ | ΔΕ | 36% | 42% |
| ACR 70 | ||||||
| Εβδομάδα 14 | 4% | 14%p = 0,008 | 2% | 10%p = 0,005 | ΔΕ | ΔΕ |
| Εβδομάδα 24 | 5% | 20%* | 2% | 9%p = 0,009 | 16% | 24% |
| Εβδομάδα 52 | ΔΕ | ΔΕ | ΔΕ | ΔΕ | 22% | 28% |
α. Το n εκφράζει τους τυχαιοποιημένους ασθενείς. Ο πραγματικός αριθμός των ασθενών που μπορούν να αξιολογηθούν για κάθε τελικό σημείο μπορεί να διαφέρει ανάλογα με το χρονικό σημείο.
* p ≤ 0,001
ΔΕ: Δεν Εφαρμόζεται
Στη GO-BEFORE, η πρωταρχική ανάλυση σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα (ομάδες συνδυασμού γολιμουμάμπης 50 και 100 mg + MTX έναντι μόνο MTX για ACR50) δεν ήταν στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 24 (p = 0,053). Την εβδομάδα 52 στον συνολικό πληθυσμό, το ποσοστό των ασθενών στην ομάδα γολιμουμάμπης 50 mg + MTX, στους οποίους επιτεύχθηκε ανταπόκριση ACR, ήταν γενικά υψηλότερο αλλά όχι σημαντικά διαφορετικό συγκρινόμενο με μόνο MTX (βλ. Πίνακα 3). Πραγματοποιήθηκαν επιπρόσθετες αναλύσεις σε υποομάδες αντιπροσωπευτικές του ενδεικνυόμενου πληθυσμού ασθενών με σοβαρή, ενεργή και προοδευτική ΡΑ. Τεκμηριώθηκε ότι υπάρχει μία γενικά μεγαλύτερη επίδραση του συνδυασμού γολιμουμάμπης 50 mg + MTX έναντι της αγωγής με MTX μόνο, στον υποδεικνυόμενο πληθυσμό σε σύγκριση με τον συνολικό πληθυσμό.
Στις GO-FORWARD και GO-AFTER, παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές και στατιστικά σημαντικές ανταποκρίσεις κατά την Κλίμακα Ενεργότητας της Νόσου (DAS)28 σε κάθε προκαθορισμένο χρονικό σημείο, την εβδομάδα 14 και την εβδομάδα 24 (p ≤ 0,001). Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι παρέμειναν στη θεραπεία με γολιμουμάμπη στην οποία τυχαιοποιήθηκαν στην αρχή της μελέτης, οι ανταποκρίσεις κατά DAS28 διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 104. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη, οι ανταποκρίσεις κατά DAS28 ήταν παρόμοιες από την εβδομάδα 104 μέχρι την εβδομάδα 256.
Στη GO-BEFORE, μετρήθηκε μείζων κλινική ανταπόκριση, οριζόμενη ως διατήρηση ανταπόκρισης ACR 70 επί μία συνεχόμενη περίοδο 6 μηνών. Την εβδομάδα 52, ποσοστό 15% των ασθενών στην ομάδα γολιμουμάμπης 50 mg + MTX πέτυχαν μείζονα κλινική ανταπόκριση σε σύγκριση με ποσοστό 7% των ασθενών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου + MTX (p = 0,018). Ανάμεσα σε 159 άτομα, τυχαιοποιημένα σε γολιμουμάμπη 50 mg + MTX, οι 96 βρίσκονταν ακόμα υπό αυτήν την αγωγή την εβδομάδα 104. Ανάμεσα σε αυτούς, 85, 66 και 53 ασθενείς είχαν ανταπόκριση ACR 20/50/70, αντίστοιχα, την εβδομάδα 104. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη, παρατηρήθηκαν παρόμοια ποσοστά ανταπόκρισης ACR 20/50/70 από την εβδομάδα 104 μέχρι την εβδομάδα 256.
Ακτινολογική ανταπόκριση
Στην GO-BEFORE, η μεταβολή από την αρχική τιμή στη βαθμολογία vdH-S, μια σύνθετη βαθμολογία δομικής βλάβης που μετρά ακτινολογικά τον αριθμό και το μέγεθος των διαβρώσεων των αρθρώσεων και τον βαθμό στένωσης του αρθρικού χώρου στα χέρια/καρπούς και τα πόδια, χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση του βαθμού δομικής βλάβης. Στον Πίνακα 4 παρουσιάζονται βασικά αποτελέσματα για τη δόση γολιμουμάμπης 50 mg την εβδομάδα 52.
Ο αριθμός των ασθενών χωρίς νέες διαβρώσεις ή μεταβολή από την έναρξη θεραπείας στη συνολική βαθμολογία vdHS ≤ 0 ήταν σημαντικά υψηλότερος στην ομάδα θεραπείας με γολιμουμάμπη από ό,τι στην ομάδα ελέγχου (p = 0,003). Τα ακτινολογικά ευρήματα που παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 52 διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 104. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη, τα ακτινολογικά ευρήματα ήταν παρόμοια από την εβδομάδα 104 μέχρι την εβδομάδα 256.
Πίνακας 4
Ακτινολογικές μέσες (SD) μεταβολές από την έναρξη θεραπείας στη συνολική βαθμολογία vdHS την εβδομάδα 52 στον συνολικό πληθυσμό της GO-BEFORE
| Εικονικό φάρμακο + MTX | Γολιμουμάμπη 50 mg + MTX | |
| nα | 160 | 159 |
| Συνολική βαθμολογία | ||
| Έναρξη θεραπείας | 19,7 (35,4) | 18,7 (32,4) |
| Μεταβολή από την έναρξη θεραπείας | 1,4 (4,6) | 0,7 (5,2)* |
| Βαθμολογία Διάβρωσης | ||
| Έναρξη θεραπείας | 11,3 (18,6) | 10,8 (17,4) |
| Μεταβολή από την έναρξη θεραπείας | 0,7 (2,8) | 0,5 (2,1) |
| Βαθμολογία στένωσης του μεσάρθριου διαστήματος | ||
| Έναρξη θεραπείας | 8,4 (17,8) | 7,9 (16,1) |
| Μεταβολή από την έναρξη θεραπείας | 0,6 (2,3) | 0,2 (2,0)** |
α Το n αντικατοπτρίζει τυχαιοποιημένους ασθενείς
* p = 0,015
** p = 0,044
Σωματική λειτουργία και ποιότητα ζωής σχετιζόμενη με την υγεία
Η σωματική λειτουργία και η λειτουργικότητα αξιολογήθηκαν ως ξεχωριστό καταληκτικό σημείο στις GO-FORWARD και GO-AFTER χρησιμοποιώντας τον δείκτη λειτουργικότητας HAQ DI. Σε αυτές τις μελέτες, η γολιμουμάμπη επέδειξε κλινικά σημαντική και στατιστικά σημαντική βελτίωση στον HAQ DI από την έναρξη θεραπείας έναντι της ομάδας ελέγχου την εβδομάδα 24. Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι παρέμειναν στη θεραπεία με γολιμουμάμπη στην οποία τυχαιοποιήθηκαν στην αρχή της μελέτης, η βελτίωση στον HAQ DI διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 104. Μεταξύ των
ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη, η βελτίωση στον HAQ DI ήταν παρόμοια από την εβδομάδα 104 μέχρι την εβδομάδα 256.
Στη GO-FORWARD τεκμηριώθηκαν κλινικά σημαντικές και στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία όπως μετρήθηκαν από τη βαθμολογία των σωματικών παραμέτρων του SF-36 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 24. Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι παρέμειναν στη θεραπεία με γολιμουμάμπη στην οποία τυχαιοποιήθηκαν στην αρχή της μελέτης, η βελτίωση των σωματικών παραμέτρων του SF-36 διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 104. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη, η βελτίωση των σωματικών παραμέτρων του SF-36 ήταν παρόμοια από την εβδομάδα 104 μέχρι την εβδομάδα 256. Στις GO-FORWARD και GO-AFTER, παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην κόπωση όπως μετρήθηκαν από την αξιολόγηση της λειτουργικότητας στην κλίμακα θεραπείας χρόνιας ασθένειαςκόπωσης (FACITF).
Ψωριασική αρθρίτιδα ενηλίκων
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της γολιμουμάμπης αξιολογήθηκαν σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (GO-REVEAL) σε
405 ενήλικες ασθενείς με ενεργή ΨΑ (≥ 3 διογκωμένες αρθρώσεις και ≥ 3 ευαίσθητες αρθρώσεις) παρά τη θεραπεία με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (ΜΣΑΦ) ή τη DMARD θεραπεία. Οι ασθενείς σε αυτή τη μελέτη είχαν διάγνωση ΨΑ για τουλάχιστον 6 μήνες και είχαν τουλάχιστον ελαφρά ψωριασική νόσο. Εντάχθηκαν ασθενείς με κάθε υποκατηγορία ψωριασικής αρθρίτιδας, συμπεριλαμβανομένης της πολυαρθρικής αρθρίτιδας χωρίς ρευματικά οζίδια (43%), της ασυμμετρικής περιφερικής αρθρίτιδας (30%), της αρθρίτιδας των περιφερικών μεσοφαλαγγικών αρθρώσεων (15%), της σπονδυλίτιδας με περιφερική αρθρίτιδα (11%) και της πυρωτικής αρθρίτιδας (1%). Προηγούμενη θεραπεία με κάποιον αντι-TNF παράγοντα δεν επετράπη. Η γολιμουμάμπη ή το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκαν υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο, γολιμουμάμπη 50 mg, ή γολιμουμάμπη 100 mg. Οι ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο μετατάχθηκαν σε γολιμουμάμπη 50 mg μετά την εβδομάδα 24. Οι ασθενείς εντάχθηκαν σε μία ανοικτής επισήμανσης μακροχρόνια επέκταση την εβδομάδα 52. Περίπου το σαράντα οκτώ τοις εκατό των ασθενών συνέχισε σε σταθερές δόσεις μεθοτρεξάτης
(≤ 25 mg/εβδομάδα). Τα (συν)κύρια καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση ACR 20 την εβδομάδα 14 και μεταβολή από την έναρξη θεραπείας στη συνολική τροποποιημένη για ΨΑ βαθμολογία vdHS την εβδομάδα 24.
Γενικά, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις μετρήσεις της αποτελεσματικότητας ανάμεσα στα δοσολογικά σχήματα της γολιμουμάμπης 50 mg και 100 mg μέχρι την εβδομάδα 104. Σύμφωνα με τον σχεδιασμό της μελέτης, οι ασθενείς στη μακροχρόνια επέκταση ενδέχεται να μετατάχθηκαν μεταξύ των δόσεων γολιμουμάμπης 50 mg και 100 mg, κατά τη διακριτική ευχέρεια του γιατρού της μελέτης.
Σημεία και συμπτώματα
Τα βασικά αποτελέσματα για τη δόση των 50 mg στις εβδομάδες 14 και 24 φαίνονται στον πίνακα 5 και περιγράφονται παρακάτω.
Πίνακας 5
Βασικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από την GO-REVEAL
| Εικονικό φάρμακο | Γολιμουμάμπη 50 mg* | |
| nα | 113 | 146 |
| Ανταποκριθέντες, % των ασθενών | ||
| ACR 20 | ||
| Εβδομάδα 14 | 9% | 51% |
| Εβδομάδα 24 | 12% | 52% |
| ACR 50 | ||
| Εβδομάδα 14 | 2% | 30% |
| Εβδομάδα 24 | 4% | 32% |
| ACR 70 | ||
| Εβδομάδα 14 | 1% | 12% |
| Εβδομάδα 24 | 1% | 19% |
| PASIβ 75γ | ||
| Εβδομάδα 14 | 3% | 40% |
| Εβδομάδα 24 | 1% | 56% |
* p ≤ 0,05 για όλες τις συγκρίσεις
α Το n εκφράζει τους τυχαιοποιημένους ασθενείς. Ο πραγματικός αριθμός των ασθενών που μπορούν να αξιολογηθούν για κάθε τελικό σημείο μπορεί να διαφέρει ανάλογα με το χρονικό σημείο.
β Δείκτης Έκτασης και Βαρύτητας Ψωρίασης
γ Βάσει της υποομάδας των ασθενών με ≥ 3% BSA εμπλοκή στην έναρξη θεραπείας, 79 ασθενείς (69,9%) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και 109 (74,3%) στην ομάδα γολιμουμάμπης 50 mg.
Παρατηρήθηκαν ανταποκρίσεις στην πρώτη αξιολόγηση (εβδομάδα 4) μετά την αρχική χορήγηση της γολιμουμάμπης. Παρόμοιες ανταποκρίσεις ACR 20 την εβδομάδα 14 παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με πολυαρθρική αρθρίτιδα χωρίς ρευματικά οζίδια και στις υποκατηγορίες ΨΑ με ασυμμετρική περιφερική αρθρίτιδα. Ο αριθμός των ασθενών με άλλες υποκατηγορίες ΨΑ ήταν πολύ μικρός για να επιτρέψει σημαντική αξιολόγηση. Οι ανταποκρίσεις που παρατηρήθηκαν στις ομάδες που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη ήταν παρόμοιες σε ασθενείς που λάμβαναν και δεν λάμβαναν ταυτόχρονα MTX. Μεταξύ των 146 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε γολιμουμάμπη 50 mg, οι 70 βρίσκονταν ακόμα υπό αυτήν την αγωγή την εβδομάδα 104. Από αυτούς τους 70 ασθενείς, 64, 46 και 31 ασθενείς είχαν ανταπόκριση ACR 20/50/70, αντίστοιχα. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη, παρατηρήθηκαν παρόμοια ποσοστά ανταπόκρισης ACR 20/50/70 από την εβδομάδα 104 μέχρι την εβδομάδα 256.
Στατιστικά σημαντικές ανταποκρίσεις κατά DAS28 παρατηρήθηκαν επίσης τις εβδομάδες 14 και 24 (p < 0,05).
Στην εβδομάδα 24, παρατηρήθηκαν βελτιώσεις στους παράγοντες της περιφερικής δραστηριότητας που είναι χαρακτηριστικοί της ψωριασικής αρθρίτιδας (π.χ. αριθμός πρησμένων αρθρώσεων, αριθμός επώδυνων/ευαίσθητων αρθρώσεων, δακτυλίτιδα και ενθεσίτιδα) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη. Η θεραπεία με γολιμουμάμπη είχε ως αποτέλεσμα σημαντική βελτίωση στη σωματική λειτουργία όπως αξιολογήθηκε με το HAQ DI, καθώς και σημαντικές βελτιώσεις στην ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία όπως μετρήθηκε από τις βαθμολογίες της συνοπτικής κλίμακας των σωματικών και διανοητικών παραμέτρων του SF-36. Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι παρέμειναν στη θεραπεία με γολιμουμάμπη στην οποία τυχαιοποιήθηκαν στην αρχή της μελέτης, οι ανταποκρίσεις κατά DAS28 και HAQ DI διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 104. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη, οι ανταποκρίσεις κατά DAS28 και HAQ DI ήταν παρόμοιες από την εβδομάδα 104 μέχρι την εβδομάδα 256.
Ακτινολογική ανταπόκριση
Η δομική βλάβη και στις δύο άκρες χείρες και άκρους πόδες αξιολογήθηκε ακτινολογικά μέσω της μεταβολής από την έναρξη θεραπείας στη βαθμολογία vdH-S, τροποποιημένη για ΨΑ μέσω προσθήκης των άπω μεσοφαλαγγικών (DIP) αρθρώσεων των άκρων χειρών.
Η θεραπεία με γολιμουμάμπη 50 mg μείωσε τον ρυθμό εξέλιξης της βλάβης των περιφερικών αρθρώσεων σε σύγκριση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 24, όπως μετρήθηκε από τη μεταβολή από την έναρξη θεραπείας στη συνολική τροποποιημένη Βαθμολογία vdHS (η
μέση ± SD βαθμολογία ήταν 0,27 ± 1,3 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου σε σύγκριση με -0,16 ± 1,3 στην ομάδα της γολιμουμάμπης, p = 0,011). Από τους 146 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε γολιμουμάμπη 50 mg, ακτινογραφικά δεδομένα 52 εβδομάδων ήταν διαθέσιμα για 126 ασθενείς, από τους οποίους το 77% δεν εμφάνισε εξέλιξη σε σχέση με την έναρξη θεραπείας. Την εβδομάδα 104, ακτινογραφικά δεδομένα ήταν διαθέσιμα για 114 ασθενείς και το 77% δεν εμφάνισε εξέλιξη σε σχέση με την έναρξη θεραπείας. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με
γολιμουμάμπη, παρόμοια ποσοστά ασθενών δεν εμφάνισαν εξέλιξη σε σχέση με την έναρξη θεραπείας από την εβδομάδα 104 μέχρι την εβδομάδα 256.
Αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα ενηλίκων Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα ενηλίκων
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της γολιμουμάμπης αξιολογήθηκαν σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (GO-RAISE) σε 356 ενήλικες ασθενείς με ενεργή αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (οριζόμενη ως Δείκτης Ενεργότητας Νόσου Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας Bath (BASDAI) ≥ 4 και ως Οπτική Αναλογική Κλίμακα (VAS) για συνολική οσφυαλγία ≥ 4, σε μία κλίμακα από 0 έως 10 cm). Οι ασθενείς που εντάχθηκαν σε αυτήν τη μελέτη είχαν ενεργή νόσο παρά την τρέχουσα ή προηγούμενη θεραπεία ΜΣΑΦ ή DMARD και δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντι-TNF. Η γολιμουμάμπη ή το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκαν υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες. Οι ασθενείς εντάχθηκαν τυχαία σε εικονικό φάρμακο, γολιμουμάμπη 50 mg και γολιμουμάμπη 100 mg και τους επετράπη να συνεχίσουν ταυτόχρονη DMARD θεραπεία (MTX, SSZ ή/και HCQ). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε ανταπόκριση στην Ομάδα Μελέτης της Αξιολόγησης της Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας (ASAS) 20 την εβδομάδα 14. Τα ελεγχόμενα με εικονικό φάρμακο στοιχεία αποτελεσματικότητας συλλέχθηκαν και αναλύθηκαν μέχρι την εβδομάδα 24.
Τα βασικά αποτελέσματα για τη δόση των 50 mg φαίνονται στον Πίνακα 6 και περιγράφονται παρακάτω. Γενικά, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στις μετρήσεις της αποτελεσματικότητας ανάμεσα στα δοσολογικά σχήματα της γολιμουμάμπης 50 mg και 100 mg μέχρι την εβδομάδα 24. Σύμφωνα με τον σχεδιασμό της μελέτης, οι ασθενείς στη μακροχρόνια επέκταση ενδέχεται να μετατάχθηκαν μεταξύ των δόσεων γολιμουμάμπης 50 mg και 100 mg, κατά τη διακριτική ευχέρεια του γιατρού της μελέτης.
Πίνακας 6
Βασικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από την GO-RAISE
| Εικονικό φάρμακο | Γολιμουμάμπη 50 mg* | |
| nα | 78 | 138 |
| Ανταποκριθέντες, % των ασθενών | ||
| ASAS 20 | ||
| Εβδομάδα 14 | 22% | 59% |
| Εβδομάδα 24 | 23% | 56% |
| ASAS 40 | ||
| Εβδομάδα 14 | 15% | 45% |
| Εβδομάδα 24 | 15% | 44% |
| ASAS 5/6 | ||
| Εβδομάδα 14 | 8% | 50% |
| Εβδομάδα 24 | 13% | 49% |
* p ≤ 0,001 για όλες τις συγκρίσεις
α Το n εκφράζει τους τυχαιοποιημένους ασθενείς. Ο πραγματικός αριθμός των ασθενών που μπορούν να αξιολογηθούν για κάθε καταληκτικό σημείο μπορεί να διαφέρει ανάλογα με το χρονικό σημείο.
Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη, η αναλογία ασθενών με ανταπόκριση ASAS 20 και ASAS 40 ήταν παρόμοια από την εβδομάδα 24 μέχρι την εβδομάδα 256.
Φάνηκαν επίσης στατιστικά σημαντικές ανταποκρίσεις στο BASDAI 50, 70 και 90 (p ≤ 0,017) τις εβδομάδες 14 και 24. Παρατηρήθηκαν βελτιώσεις στις βασικές μετρήσεις της ενεργότητας της νόσου στην πρώτη αξιολόγηση (εβδομάδα 4) μετά την αρχική χορήγηση της γολιμουμάμπης και διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 24. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη, παρατηρήθηκαν παρόμοια ποσοστά μεταβολής του BASDAI σε σχέση με
την έναρξη θεραπείας από την εβδομάδα 24 μέχρι την εβδομάδα 256. Παρατηρήθηκε παρόμοια αποτελεσματικότητα στους ασθενείς ανεξάρτητα από τη χρήση DMARDs (MTX, σουλφασαλαζίνη ή/και υδροξυχλωροκίνη), HLAB27 κατάσταση αντιγόνου ή επίπεδα CRP στην έναρξη θεραπείας όπως αξιολογήθηκαν από τις ανταποκρίσεις ASAS 20 την εβδομάδα 14.
Η θεραπεία με γολιμουμάμπη οδήγησε σε σημαντικές βελτιώσεις στη σωματική λειτουργία όπως αξιολογήθηκε από μεταβολές από την έναρξη θεραπείας στον BASFI τις εβδομάδες 14 και 24. Η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής όπως μετρήθηκε από τη βαθμολογία σωματικών παραμέτρων του SF-36 βελτιώθηκε επίσης σημαντικά τις εβδομάδες 14 και 24. Μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη, οι βελτιώσεις στη σωματική λειτουργία και στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής ήταν παρόμοιες από την εβδομάδα 24 μέχρι την εβδομάδα 256.
Αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα ενηλίκων
GO-AHEAD
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της γολιμουμάμπης αξιολογήθηκαν σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (GO-AHEAD) σε
197 ενήλικες ασθενείς με σοβαρή, ενεργή nr-Αξονική ΣΠΑ (οριζόμενοι ως εκείνοι οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια κατηγοριοποίησης κατά ASAS αναφορικά με την αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα, αλλά που δεν πληρούσαν τα τροποποιημένα κριτήρια κατά New York για την ΑΣ). Οι ασθενείς που εντάχθηκαν σε αυτήν τη μελέτη είχαν ενεργή νόσο (οριζόμενη ως BASDAI ≥ 4 και ως VAS για συνολική οσφυαλγία ≥ 4, καθένα σε μια κλίμακα 0-10 cm), παρά την τρέχουσα ή προηγούμενη θεραπεία ΜΣΑΦ, και δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της αντι-TNF θεραπείας. Οι ασθενείς εντάχθηκαν τυχαία σε εικονικό φάρμακο ή γολιμουμάμπη 50 mg χορηγούμενο υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες. Την
εβδομάδα 16, οι ασθενείς εισήλθαν στην ανοικτής επισήμανσης φάση της μελέτης, κατά την οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν γολιμουμάμπη 50 mg χορηγούμενο υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 48, με πραγματοποίηση αξιολογήσεων της αποτελεσματικότητας μέχρι την εβδομάδα 52 και παρακολούθηση της ασφάλειας μέχρι την εβδομάδα 60. Περίπου το 93% των ασθενών που λάμβαναν γολιμουμάμπη κατά την έναρξη της επέκτασης ανοικτής επισήμανσης (εβδομάδα 16), παρέμειναν υπό θεραπεία μέχρι το τέλος της μελέτης (εβδομάδα 52). Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις τόσο στον πληθυσμό «Όλοι Θεραπευόμενοι» (All Treated AT, N = 197) όσο και στον πληθυσμό
«Αντικειμενικά Σημεία Φλεγμονής» (Objective Signs of Inflammation OSI, N = 158, οριζόμενο από την αυξημένη CRP ή/και τα ευρήματα ιερολαγονίτιδας σε MRI στην έναρξη της θεραπείας).
Ελεγχόμενα με εικονικό φάρμακο δεδομένα αποτελεσματικότητας συλλέχθηκαν και αναλύθηκαν μέχρι την εβδομάδα 16. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε ανταπόκριση στην ASAS 20 την εβδομάδα 16. Τα βασικά αποτελέσματα φαίνονται στον Πίνακα 7 και περιγράφονται παρακάτω.
Πίνακας 7
Βασικά δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη GO-AHEAD την εβδομάδα 16
| Βελτιώσεις στα σημεία και συμπτώματα | ||||
| Πληθυσμός «Όλοι Θεραπευόμενοι (ΑΤ)» | Πληθυσμός «Αντικειμενικά σημεία φλεγμονής (OSI)» | |||
| Εικονικό φάρμακο | Γολιμουμάμπη 50 mg | Εικονικό φάρμακο | Γολιμουμάμπη 50 mg | |
| nα | 100 | 97 | 80 | 78 |
| Ανταποκριθέντες, % των ασθενών | ||||
| ASAS 20 | 40% | 71%** | 38% | 77%** |
| ASAS 40 | 23% | 57%** | 23% | 60%** |
| ASAS 5/6 | 23% | 54%** | 23% | 63%** |
| Μερική Ύφεση κατά ASAS | 18% | 33%* | 19% | 35%* |
| ASDAS-C β < 1,3 | 13% | 33%* | 16% | 35%* |
| BASDAI 50 | 30% | 58%** | 29% | 59%** |
| Αναστολή της φλεγμονής σε ιερολαγόνιες αρθρώσεις (ΙΛ), όπως μετρήθηκε με Μαγνητική Τομογραφία | ||||
| Εικονικό φάρμακο | Γολιμουμάμπη 50 mg | Εικονικό φάρμακο | Γολιμουμάμπη 50 mg | |
| nγ | 87 | 74 | 69 | 61 |
| Μέση μεταβολή της βαθμολογίας ιερολαγόνιας άρθρωσης SPARCCδ MRI | -0,9 | -5,3** | -1,2 | -6,4** |
α Το n αντικατοπτρίζει τυχαιοποιημένους και θεραπευόμενους ασθενείς
β Βαθμολογία Ενεργότητας Νόσου Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας βάσει της C-Αντιδρώσας Πρωτεΐνης (AT-Εικονικό φάρμακο, N = 90· AT-γολιμουμάμπη 50 mg, N = 88· OSI-Εικονικό φάρμακο, N = 71· OSI-γολιμουμάμπη 50 mg, N = 71)
γ Το n αντικατοπτρίζει τον αριθμό ασθενών με δεδομένα MRI στην έναρξη θεραπείας και την εβδομάδα 16 δ SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)
** p < 0,0001 για τις συγκρίσεις γολιμουμάμπης έναντι εικονικού φαρμάκου
* p < 0,05 για τις συγκρίσεις γολιμουμάμπης έναντι εικονικού φαρμάκου
Στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στα σημεία και συμπτώματα της σοβαρής, ενεργής nr-Αξονικής ΣΠΑ τεκμηριώθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη 50 mg έναντι εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 16 (Πίνακας 7). Βελτιώσεις παρατηρήθηκαν κατά την πρώτη αξιολόγηση (εβδομάδα 4) μετά την αρχική χορήγηση γολιμουμάμπης. Η βαθμολογία SPARCC, όπως μετρήθηκε με MRI, έδειξε στατιστικά σημαντικές μειώσεις των σημείων φλεγμονής στις ΙΛ αρθρώσεις την εβδομάδα 16 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη 50 mg έναντι εικονικού φαρμάκου (Πίνακας 7). Το άλγος, όπως αξιολογήθηκε από τη VAS για τη Συνολική Οσφυαλγία και τη Νυκτερινή Οσφυαλγία, και η ενεργότητα νόσου, όπως μετρήθηκε από την ASDAS-C, έδειξαν επίσης στατιστικά σημαντική βελτίωση από την έναρξη θεραπείας μέχρι την εβδομάδα 16 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη 50 mg έναντι εικονικού φαρμάκου (p < 0,0001).
Στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην κινητικότητα της σπονδυλικής στήλης, όπως αξιολογήθηκε από τον BASMI (Δείκτης Μετρολογίας Bath Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας) και στη σωματική λειτουργία, όπως αξιολογήθηκε από τον BASFI (Λειτουργικός Δείκτης Bath Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας), τεκμηριώθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη 50 mg έναντι ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (p < 0,0001). Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γολιμουμάμπη εμφάνισαν σημαντικά περισσότερες βελτιώσεις στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής, όπως μετρήθηκαν από το ερωτηματολόγιο ASQoL (για την ποιότητα ζωής για την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα), το ερωτηματολόγιο EQ-5D και τις σωματικές και διανοητικές παραμέτρους του SF-36, και εμφάνισαν σημαντικά περισσότερες βελτιώσεις στην παραγωγικότητα, όπως αξιολογήθηκε από τις μεγαλύτερες μειώσεις του συνολικού περιορισμού εργασίας και του περιορισμού δραστηριοτήτων, όπως αξιολογήθηκε από το ερωτηματολόγιο WPAI (για την εργασιακή παραγωγικότητα και τον περιορισμό δραστηριοτήτων), από ότι οι ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Για όλα τα καταληκτικά σημεία που περιγράφονται παραπάνω, στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα τεκμηριώθηκαν επίσης στον πληθυσμό OSI την εβδομάδα 16.
Τόσο στον πληθυσμό AT όσο και στον πληθυσμό OSI, οι βελτιώσεις στα σημεία και συμπτώματα, στην κινητικότητα της σπονδυλικής στήλης, στη σωματική λειτουργία, στην ποιότητα ζωής και στην παραγωγικότητα, οι οποίες παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 16 μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με γολιμουμάμπη 50 mg, συνεχίστηκαν σε εκείνους που είχαν παραμείνει στη μελέτη την εβδομάδα 52.
GO-BACK
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της συνεχιζόμενης θεραπείας με γολιμουμάμπη (πλήρη ή μειωμένη συχνότητα δόσης) σε σύγκριση με την απόσυρση από τη θεραπεία αξιολογήθηκε σε ενήλικες ασθενείς (ηλικίας 18-45 ετών) με ενεργή nr-Αξονική ΣΠΑ οι οποίοι παρουσίασαν παρατεταμένη ύφεση κατά τη διάρκεια 10 μηνών μηνιαίας θεραπείας με γολιμουμάμπη ανοικτής επισήμανσης (GO-BACK). Οι επιλέξιμοι ασθενείς (οι οποίοι πέτυχαν μία κλινική ανταπόκριση έως τον Μήνα 4 και κατάσταση μη ενεργής νόσου (ASDAS < 1,3) και τόσο στον Μήνα 7 όσο και στον Μήνα 10) που εισήλθαν στη διπλά-τυφλή φάση απόσυρσης τυχαιοποιήθηκαν σε συνεχιζόμενη μηνιαία θεραπεία με γολιμουμάμπη (πλήρες θεραπευτικό σχήμα, N = 63), σε κάθε 2 μήνες θεραπεία με γολιμουμάμπη (μειωμένο θεραπευτικό σχήμα, N = 63) ή σε μηνιαία θεραπεία με εικονικό φάρμακο (απόσυρση θεραπείας, N = 62) για έως περίπου 12 μήνες.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών χωρίς έξαρση της ενεργότητας της νόσου. Οι ασθενείς που εμφάνισαν μία έξαρση, π.χ. παρουσίασαν βαθμολογία ASDAS που συλλέχθηκε σε 2 διαδοχικές αξιολογήσεις οι οποίες και οι δύο έδειξαν είτε απόλυτη βαθμολογία ≥ 2,1 είτε μετά την απόσυρση αύξηση ≥ 1,1 σε σχέση με τον Μήνα 10 (λήξη της περιόδου ανοικτού σχεδιασμού), ξεκίνησαν εκ νέου τη μηνιαία χορήγηση γολιμουμάμπης σε μία ανοικτής επισήμανσης φάση επαναθεραπείας για τον χαρακτηρισμό της κλινικής ανταπόκρισης.
Κλινική ανταπόκριση μετά από διακοπή της διπλά τυφλής θεραπείας
Μεταξύ των 188 ασθενών με ανενεργή νόσο οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση διπλά τυφλής θεραπείας, ένα σημαντικά (p < 0,001) μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών δεν εμφάνισε έξαρση της νόσου όταν συνέχισαν την αγωγή γολιμουμάμπης είτε με τα πλήρη θεραπευτικά σχήματα (84,1 %), είτε με μειωμένα θεραπευτικά σχήματα (68,3 %) σε σύγκριση με την απόσυρση από τη θεραπεία (33,9 %) (Πίνακας 8).
Πίνακας 8
Ανάλυση του ποσοστού των συμμετεχόντων χωρίς έξαρση της νόσου α
Πλήρης ανάλυση συνόλου πληθυσμού (Περίοδος 2 – Διπλά τυφλή)
| Θεραπεία | n/N | % | Διαφορά σε % έναντι εικονικού φαρμάκου | |
| Εκτίμηση (95% CI) β | Tιμή-p β | |||
| GLM SC QMT | 53/63 | 84,1 | 50,2 (34,1, 63,6) | < 0,001 |
| GLM SC Q2MT | 43/63 | 68,3 | 34,4 (17,0, 49,7) | < 0,001 |
| Εικονικό φάρμακο | 21/62 | 33,9 | ||
Το πλήρες σύνολο ανάλυσης περιλαμβάνει όλους τους τυχαιοποιημένους συμμετέχοντες που εμφάνισαν μη ενεργή νόσο κατά την περίοδο 1 και έλαβαν τουλάχιστον μία δόση της τυφλοποιημένης θεραπείας.
α. Ορίζεται ως ASDAS σε 2 διαδοχικές επισκέψεις όπου και οι δύο δείχνουν είτε απόλυτη βαθμολογία ≥ 2,1 είτε μετά την απόσυρση αύξηση ≥ 1,1 σε σχέση με τον Μήνα 10 (Επίσκεψη 23).
β. Το ποσοστό σφάλματος τύπου Ι στις συγκρίσεις πολλαπλών θεραπειών (GLM SC QMT έναντι Εικονικού φαρμάκου και GLM SC Q2MT έναντι Εικονικού φαρμάκου) ελέγχθηκε χρησιμοποιώντας μία διαδοχική (βήμα προς τα κάτω) διαδικασία ελέγχου. Παράγεται με βάση τη διαστρωματωμένη μέθοδο Miettinen και Nurminen με το επίπεδο CRP (> 6 mg/L ή ≤ 6 mg/L) ως παράγοντα διαστρωμάτωσης.
Οι συμμετέχοντες που διέκοψαν την περίοδο 2 πρόωρα και πριν από μία «έξαρση» θα υπολογίζονται ως έχοντες «έξαρση». N = Συνολικός αριθμός συμμετεχόντων, n = αριθμός συμμετεχόντων χωρίς έξαρση, GLM = γολιμουμάμπη, SC = υποδόρια, QMT = μηνιαία δοση, Q2MT = δόση κάθε δεύτερο μήνα.
Η διαφορά του χρόνου έως την πρώτη έξαρση μεταξύ της ομάδας απόσυρσης από τη θεραπεία και οποιασδήποτε από τις ομάδες θεραπείας με γολιμουμάμπη απεικονίζεται στην Εικόνα 1 (log-rank
p < 0,0001 για κάθε σύγκριση). Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, οι εξάρσεις ξεκίνησαν περίπου 2 μήνες μετά τη διακοπή της γολιμουμάμπης, με την πλειονότητα των εξάρσεων να εμφανίζονται εντός 4 μηνών από τη διακοπή της θεραπείας (Εικόνα 1).
Εικόνα 1: Ανάλυση Kaplan-Meier του Χρόνου έως την Πρώτη Έξαρση
Κλινική ανταπόκριση σε επαναθεραπεία για έξαρση της νόσου
Η κλινική ανταπόκριση ορίστηκε ως μία βελτίωση του BASDAI ≥ 2 ή ≥ 50% σε σχέση με τον μέσο όρο των 2 διαδοχικών βαθμολογιών BASDAI που αποδίδονται στην έξαρση της νόσου. Από τους 53 συμμετέχοντες στα σχήματα μειωμένης δοσολογίας ή σε απόσυρση από τη θεραπεία που εμφάνισαν μία επιβεβαιωμένη έξαρση της νόσου, 51 (96,2 %) πέτυχαν μία κλινική ανταπόκριση στη γολιμουμάμπη εντός των πρώτων 3 μηνών της επαναθεραπείας, παρόλο που λιγότεροι ασθενείς (71,7 %) ήταν σε θέση να την διατηρήσουν και για τους 3 μήνες.
Ελκώδης Κολίτιδα ενηλίκων
Η αποτελεσματικότητα της γολιμουμάμπης αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς.
Η μελέτη εφόδου (PURSUIT-Induction) αξιολόγησε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή, ενεργή ελκώδη κολίτιδα (βαθμολογία Mayo 6 έως 12, υποβαθμολογία Ενδοσκόπησης ≥ 2), που εμφάνισαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή αποτυχία ανοχής στις συμβατικές θεραπείες ή που ήταν εξαρτώμενοι από τα κορτικοστεροειδή. Στο σχετικό με την επιβεβαίωση της δόσης μέρος της μελέτης, 761 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε 400 mg γολιμουμάμπης SC την εβδομάδα 0 και 200 mg την εβδομάδα 2, είτε 200 mg γολιμουμάμπης SC την εβδομάδα 0 και 100 mg την εβδομάδα 2 είτε εικονικό φάρμακο SC τις εβδομάδες 0 και 2. Επιτράπηκαν ταυτόχρονες σταθερές δόσεις από στόματος αμινοσαλικυλικών, κορτικοστεροειδών ή/και ανοσοτροποποιητικών παραγόντων. Η αποτελεσματικότητα της γολιμουμάμπης μέχρι την εβδομάδα 6 αξιολογήθηκε στην παρούσα μελέτη.
Τα αποτελέσματα της μελέτης συντήρησης (PURSUIT-Maintenance) βασίστηκαν στην αξιολόγηση 456 ασθενών που πέτυχαν κλινική ανταπόκριση από προηγούμενη έφοδο με τη γολιμουμάμπη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν γολιμουμάμπη 50 mg, γολιμουμάμπη 100 mg ή εικονικό φάρμακο, χορηγούμενα υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες. Επιτράπηκαν ταυτόχρονες σταθερές δόσεις από στόματος αμινοσαλικυλικών ή/και ανοσοτροποποιητικών παραγόντων. Τα κορτικοστεροειδή ήταν προγραμματισμένο να μειωθούν κατά την έναρξη της μελέτης συντήρησης. Η αποτελεσματικότητα της γολιμουμάμπης μέχρι την εβδομάδα 54 αξιολογήθηκε στην παρούσα μελέτη. Οι ασθενείς που
ολοκλήρωσαν τη μελέτη συντήρησης μέχρι την εβδομάδα 54, συνέχισαν τη θεραπεία σε μια επέκταση μελέτης, με την αποτελεσματικότητα να αξιολογείται μέχρι την εβδομάδα 216. Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας στην επέκταση της μελέτης βασιζόταν στις αλλαγές στη χρήση κορτικοστεροειδών, στη Συνολική Εκτίμηση του Γιατρού (PGA) για τη δραστηριότητα της νόσου και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής, όπως μετρήθηκε με το Ερωτηματολόγιο Φλεγμονώδους Νόσου του Εντέρου (IBDQ).
Πίνακας 9
Βασικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από PURSUIT - Induction και PURSUIT - Maintenance
| PURSUIT-Induction | |||
| Εικονικό φάρμακο N = 251 | Γολιμουμάμπη 200/100 mgN = 253 | ||
| Ποσοστό ασθενών | |||
| Ασθενείς με κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 6α | 30% | 51%** | |
| Ασθενείς με κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 6β | 6% | 18%** | |
| Ασθενείς με επούλωση βλεννογόνου την εβδομάδα 6γ | 29% | 42%* | |
| PURSUIT-Maintenance | |||
| Εικονικό φάρμακοδ N = 154 | Γολιμουμάμπη 50 mgN = 151 | Γολιμουμάμπη 100 mgN = 151 | |
| Ποσοστό ασθενών | |||
| Διατήρηση της ανταπόκρισης (Ασθενείς με κλινική ανταπόκριση μέχρι την εβδομάδα 54)ε | 31% | 47%* | 50%** |
| Παρατεταμένη ύφεση (Ασθενείς με κλινική ύφεση την εβδομάδα 30 και την εβδομάδα 54) στ | 16% | 23% ζ | 28%* |
N = αριθμός ασθενών
** p ≤ 0,001
* p ≤ 0,01
α οριζόμενη ως μείωση, από την έναρξη της θεραπείας, της βαθμολογίας Mayo κατά ≥ 30% και ≥ 3 βαθμούς, συνοδευόμενη από μείωση της υποβαθμολογίας ορθικής αιμορραγίας κατά ≥ 1 ή από υποβαθμολογία ορθικής αιμορραγίας 0 ή 1.
β Οριζόμενη ως βαθμολογία Mayo ≤ 2 βαθμοί, χωρίς ατομική υποβαθμολογία > 1 γ Οριζόμενη ως 0 ή 1 στην υποβαθμολογία ενδοσκόπησης της βαθμολογίας Mayo. δ Μόνο έφοδος με γολιμουμάμπη.
ε Οι ασθενείς αξιολογούνταν για τη δραστηριότητα της νόσου ΕΚ μέσω της μερικής βαθμολογίας Mayo κάθε
4 εβδομάδες (η απώλεια ανταπόκρισης επιβεβαιωνόταν με ενδοσκόπηση). Επομένως, ένας ασθενής που διατήρησε την ανταπόκριση βρισκόταν σε κατάσταση συνεχούς κλινικής ανταπόκρισης σε κάθε αξιολόγηση έως την εβδομάδα 54.
στ Ένας ασθενής έπρεπε να βρίσκεται σε ύφεση τις εβδομάδες 30 και 54 (χωρίς να εμφανίζει απώλεια ανταπόκρισης σε κανένα χρονικό σημείο μέχρι την εβδομάδα 54) για να επιτύχει διαρκή ύφεση.
ζ Για ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από 80 kg, ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία συντήρησης 50 mg επέδειξε παρατεταμένη κλινική ύφεση συγκριτικά με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν γολιμουμάμπη επέδειξαν παρατεταμένη επούλωση βλεννογόνου (ασθενείς με επούλωση βλεννογόνου τόσο την εβδομάδα 30 όσο και την εβδομάδα 54) στην ομάδα των 50 mg (42%, ονομαστικό p < 0,05) και στην ομάδα των 100 mg (42%, ονομαστικό p < 0,005) συγκριτικά με τους ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (27%).
Μεταξύ του 54% των ασθενών (247/456) που λάμβαναν ταυτόχρονα κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη της PURSUIT-Maintenance, το ποσοστό των ασθενών που διατήρησαν την κλινική ανταπόκριση μέχρι την εβδομάδα 54 και δεν λάμβαναν ταυτόχρονα κορτικοστεροειδή την εβδομάδα 54 ήταν μεγαλύτερο στην ομάδα των 50 mg (38%, 30/78) και στην ομάδα των 100 mg (30%, 25/82) συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (21%, 18/87). Το ποσοστό των ασθενών που σταμάτησαν εντελώς τα κορτικοστεροειδή μέχρι την εβδομάδα 54 ήταν μεγαλύτερο στην ομάδα των 50 mg (41%, 32/78) και στην ομάδα των 100 mg (33%, 27/82) συγκριτικά με την
ομάδα του εικονικού φαρμάκου (22%, 19/87). Μεταξύ των ασθενών που εισήλθαν στην επέκταση της μελέτης, η αναλογία των ατόμων που παρέμειναν χωρίς χρήση κορτικοστεροειδών διατηρήθηκε γενικά σταθερή μέχρι την εβδομάδα 216.
Στους ασθενείς που δεν πέτυχαν κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 6 στις μελέτες PURSUIT-Induction, χορηγήθηκε γολιμουμάμπη 100 mg κάθε 4 εβδομάδες στη μελέτη PURSUIT-Maintenance. Την εβδομάδα 14, 28% αυτών των ασθενών πέτυχε ανταπόκριση, οριζόμενη από τη μερική βαθμολογία Mayo (μειωμένη κατά ≥ 3 βαθμούς σε σύγκριση με την έναρξη της εφόδου). Την εβδομάδα 54, οι κλινικές εκβάσεις που παρατηρήθηκαν σε αυτούς τους ασθενείς ήταν παρόμοιες με τις κλινικές εκβάσεις που αναφέρθηκαν για τους ασθενείς που πέτυχαν κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 6.
Την εβδομάδα 6, η γολιμουμάμπη βελτίωσε σημαντικά την ποιότητα ζωής, όπως μετρήθηκε με τη μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας μιας ειδικής της νόσου μέτρησης, του IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συντήρησης με γολιμουμάμπη, η βελτίωση της ποιότητας ζωής, όπως μετρήθηκε με το IBDQ, διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 54.
Περίπου το 63% των ασθενών που λάμβαναν γολιμουμάμπη κατά την έναρξη της επέκτασης ανοιχτού σχεδιασμού (εβδομάδα 56), παρέμειναν υπό θεραπεία μέχρι το τέλος της μελέτης (τελευταία χορήγηση γολιμουμάμπης την εβδομάδα 212).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιατρική Ελκώδης Κολίτιδα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της γολιμουμάμπης αξιολογήθηκαν σε μια Φάσης ΙΙΙ, πολυκεντρική, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη (PURSUIT 2) που σχεδιάστηκε ώστε να εντάξει παιδιά ηλικίας 2 έως 17 ετών με μέτρια έως σοβαρή ενεργή ΕΚ, η οποία ορίζεται ως πλήρης βαθμολογία Mayo κατά την έναρξη της θεραπείας από 6 έως και 12, με υποβαθμολογία ενδοσκόπησης ≥ 2. Τα παιδιά με προηγούμενη έκθεση σε αντι-TNF-α παράγοντες δεν ήταν επιλέξιμα για συμμετοχή. Η πλειονότητα των 69 συμμετεχόντων (97,1%) λάμβανε φάρμακα που σχετίζονται με την ΕΚ (κορτικοστεροειδή, ανοσοτροποποιητικά και/ή 5-ASA). Το 52,2% των συμμετεχόντων λάμβαναν κορτικοστεροειδή και το 88,4% λάμβαναν από στόματος 5-ASA. Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 13,4 έτη (εύρος 4 έως 17). Το 53,6% (37) των συμμετεχόντων ήταν θήλεα. Το μέσο βάρος ήταν 52,4 kg (εύρος 16 έως 107). Τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη της θεραπείας για τον συνολικό πληθυσμό που έλαβε γολιμουμάμπη ήταν αντιπροσωπευτικά των παιδιατρικών ασθενών με μετρίως έως σοβαρά ενεργή ΕΚ.
Στη Φάση Εφόδου (εβδομάδα 0 έως εβδομάδα 6), τα παιδιά έλαβαν τη γολιμουμάμπη υποδόρια με βάση το σωματικό βάρος, τις εβδομάδες 0 και 2. Τα παιδιά με σωματικό βάρος ≥ 45 kg έλαβαν σταθερές δόσεις εφόδου 200 mg υποδόρια την εβδομάδα 0 και 100 mg την εβδομάδα 2. Τα παιδιά με σωματικό βάρος < 45 kg έλαβαν προσαρμοσμένες στην επιφάνεια του σώματος δόσεις εφόδου 120 mg/m2 υποδόρια (έως το μέγιστο των 200 mg) την εβδομάδα 0 και 60 mg/m2 υποδόρια (έως το μέγιστο των 100 mg) την εβδομάδα 2. Την εβδομάδα 6, τα παιδιά αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια.
Στη Φάση Συντήρησης (εβδομάδα 6 μέχρι εβδομάδα 54), τα παιδιά με κλινική ανταπόκριση στη γολιμουμάμπη (μείωση, από την έναρξη της θεραπείας, της πλήρους βαθμολογίας Mayo κατά ≥ 30% και ≥ 3 βαθμούς, με είτε μείωση, από την έναρξη της θεραπείας, της υποβαθμολογίας ορθικής αιμορραγίας κατά ≥ 1 ή υποβαθμολογία ορθικής αιμορραγίας 0 ή 1 χρησιμοποιώντας την τοπική εκτίμηση για την υποβαθμολογία ενδοσκόπησης) συνέχισαν να λαμβάνουν υποδόρια γολιμουμάμπη
100 mg (παιδιά που ζυγίζουν ≥ 45 kg) ή 60 mg/m2 (παιδιά που ζυγίζουν < 45 kg) κάθε 4 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 50. Για τα παιδιά χωρίς κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 6, μπορούσαν να χορηγηθούν πρόσθετες δόσεις την εβδομάδα 6 και την εβδομάδα 10, ακολουθούμενες από αξιολόγηση της ανταπόκρισης την εβδομάδα 14 για να προσδιοριστεί εάν τα παιδιά θα συνέχιζαν με γολιμουμάμπη κάθε 4 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 50. Από τα 41 παιδιά που εισήλθαν στη φάση συντήρησης, 39 παιδιά παρέμεναν στη μελέτη την εβδομάδα 54 (υποβλήθηκαν σε προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας σύμφωνα με την πλήρη βαθμολογία Mayo).
Το κύριο καταληκτικό σημείο της κλινικής ύφεσης, όπως μετρήθηκε με τη βαθμολογία Mayo, ορίστηκε ως βαθμολογία Mayo ≤ 2 βαθμοί, χωρίς ατομική υποβαθμολογία > 1 (με βάση την υποβαθμολογία ενδοσκόπησης της βαθμολογίας Mayo που αποδόθηκε από τον τοπικό ενδοσκόπο). Συνολικά, 22 (31,9%) από τα παιδιά εμφάνισαν κλινική ύφεση την εβδομάδα 6. Την εβδομάδα 54, το 31,7% όσων είχαν ανταποκριθεί κλινικά την εβδομάδα 6, βρίσκονταν σε κλινική ύφεση.
Πίνακας 10
Βασικές εκβάσεις αποτελεσματικότητας από τις μελέτες PURSUIT 2 – Induction και PURSUIT 2 - Maintenance
| PURSUIT 2 - Induction | |
| Κύριο Καταληκτικό Σημείο | Γολιμουμάμπη N = 69 |
| Άτομα σε κλινική ύφεση, όπως αξιολογήθηκε απότη βαθμολογία Mayo την εβδομάδα 6α | 22 (31,9%) |
| Βασικά Δευτερεύοντα Καταληκτικά Σημεία | |
| Άτομα σε κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 6β | 39 (56,5%) |
| Άτομα με ενδοσκοπική επούλωση την εβδομάδα6γ | 28 (40,6%) |
| PURSUIT 2 – Maintenance | |
| Βασικά Δευτερεύοντα Καταληκτικά Σημεία | Γολιμουμάμπη N = 41 |
| Άτομα σε κλινική ύφεση την εβδομάδα 54, όπως αξιολογήθηκε από τη βαθμολογία Mayoα,ε | 13 (31,7%) |
| Άτομα με ενδοσκοπική επούλωση την εβδομάδα 54γ | 15 (36,6%) |
| Άτομα σε κλινική ύφεση την εβδομάδα 54, όπως αξιολογήθηκε από τη βαθμολογία Mayo, για συμμετέχοντες που βρίσκονται σε κλινική ύφεσητην εβδομάδα 6α,δ,ε | 12 (54,5%) |
N = αριθμός ασθενών
α Η κλινική ύφεση ορίζεται ως βαθμολογία Mayo ≤ 2 βαθμοί, χωρίς ατομική υποβαθμολογία > 1.
β Η κλινική ανταπόκριση ορίζεται ως μείωση, από την έναρξη της θεραπείας, της βαθμολογίας Mayo κατά ≥ 30% κα ι ≥ 3 βαθμούς, με είτε μείωση, από την έναρξη της θεραπείας, της υποβαθμολογίας ορθικής αιμορραγίας κατά ≥ 1 ή υποβαθμολογία ορθικής αιμορραγίας 0 ή 1.
γ Η ενδοσκοπική επούλωση ορίζεται ως υποβαθμολογία ενδοσκόπησης 0 ή 1 με βάση την τοπική ενδοσκόπηση.
δ Ο παρονομαστής είναι τα άτομα που βρίσκονταν σε κλινική ύφεση την Εβδομάδα 6.
ε Οι ασθενείς που είχαν ελλείπουσα βαθμολογία ενδοσκόπησης την Εβδομάδα 54 θεωρήθηκε ότι δεν βρίσκονταν σε κλινική ύφεση.
Ανοσογονικότητα
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με γολιμουμάμπη ενδέχεται να αναπτυχθούν αντισώματα κατά της γολιμουμάμπης. Ο σχηματισμός αντισωμάτων κατά της γολιμουμάμπης μπορεί να σχετίζεται με μειωμένη συστηματική έκθεση στη γολιμουμάμπη, αλλά δεν έχει παρατηρηθεί εμφανής συσχέτιση μεταξύ της ανάπτυξης αντισωμάτων και της αποτελεσματικότητας. Η παρουσία αντισωμάτων της γολιμουμάμπης μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο των αντιδράσεων στη θέση της ένεσης (βλ. παράγραφο 4.8).
Απορρόφηση
Μετά από μία εφάπαξ υποδόρια χορήγηση της γολιμουμάμπης σε υγιή άτομα ή ασθενείς με ΡΑ, ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων στον ορό (T max ) κυμάνθηκε από 2 έως 6 ημέρες. Μία υποδόρια ένεση 50 mg γολιμουμάμπης σε υγιή άτομα προκάλεσε μία μέση μέγιστη συγκέντρωση στον ορό (C max) ± τυπική απόκλιση της τάξεως των 3,1 ± 1,4 μg/ml.
Μετά από μία εφάπαξ υποδόρια ένεση των 100 mg, η απορρόφηση της γολιμουμάμπης ήταν παρόμοια στον άνω βραχίονα, την κοιλία και τον μηρό, με μία μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 51%. Δεδομένου ότι η γολιμουμάμπη παρουσίασε φαρμακοκινητική αναλογική περίπου με τη δόση μετά από υποδόρια χορήγηση, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας δόσης γολιμουμάμπης 50 mg ή 200 mg αναμένεται να είναι παρόμοια.
Κατανομή
Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια (IV) χορήγηση, ο μέσος όγκος κατανομής ήταν 115 ± 19 ml/kg.
Αποβολή
Η συστηματική κάθαρση της γολιμουμάμπης εκτιμήθηκε να είναι 6,9 ± 2,0 ml/ημέρα/kg. Η τιμή του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής εκτιμήθηκε να είναι περίπου 12 ± 3 ημέρες σε υγιή άτομα και παρόμοιες τιμές παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ΡΑ, ΨΑ, ΑΣ ή ΕΚ.
Όταν χορηγήθηκαν 50 mg γολιμουμάμπης υποδόρια σε ασθενείς με ΡΑ, ΨΑ ή ΑΣ κάθε 4 εβδομάδες, οι συγκεντρώσεις στον ορό έφτασαν τη σταθερή κατάσταση στην εβδομάδα 12. Με ταυτόχρονη χρήση MTX, η θεραπεία με 50 mg γολιμουμάμπης υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα μία μέση (± τυπική απόκλιση) ελάχιστη συγκέντρωση στον ορό στη σταθεροποιημένη κατάσταση περίπου 0,6 ± 0,4 μg/ml σε ασθενείς με ενεργή ΡΑ παρά τη θεραπεία με MTX και περίπου
0,5 ± 0,4 μg/ml σε ασθενείς με ενεργή ΨΑ και περίπου 0,8 ± 0,4 μg/ml σε ασθενείς με ΑΣ. Οι μέσες ελάχιστες συγκεντρώσεις γολιμουμάμπης στον ορό στη σταθεροποιημένη κατάσταση, σε ασθενείς με nr-Αξονική ΣΠΑ, ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ΑΣ έπειτα από υποδόρια χορήγηση 50 mg γολιμουμάμπης κάθε 4 εβδομάδες.
Ασθενείς με ΡΑ, ΨΑ ή ΑΣ που δεν έλαβαν ταυτόχρονα MTX είχαν κατά περίπου 30% χαμηλότερες ελάχιστες συγκεντρώσεις της γολιμουμάμπης στη σταθεροποιημένη κατάσταση από αυτούς που έλαβαν γολιμουμάμπη με MTX. Σε έναν περιορισμένο αριθμό ασθενών με ΡΑ που έλαβαν θεραπεία με υποδόρια γολιμουμάμπη για μία περίοδο 6 μηνών, η ταυτόχρονη χρήση της MTX μείωσε την φαινόμενη κάθαρση της γολιμουμάμπης κατά περίπου 36%. Ωστόσο, η ανάλυση της φαρμακοκινητικής του πληθυσμού έδειξε ότι ταυτόχρονη χρήση ΜΣΑΦ, από στόματος κορτικοστεροειδών ή σουλφασαλαζίνης δεν επηρέασε την φαινόμενη κάθαρση της γολιμουμάμπης.
Μετά από δόσεις εφόδου των 200 mg και των 100 mg γολιμουμάμπης την εβδομάδα 0 και 2 αντίστοιχα και δόσεις συντήρησης των 50 mg ή των 100 mg γολιμουμάμπης υποδόρια κάθε
4 εβδομάδες μετέπειτα, σε ασθενείς με ΕΚ, οι συγκεντρώσεις της γολιμουμάμπης στον ορό έφτασαν στη σταθερή κατάσταση περίπου 14 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Θεραπεία με 50 mg ή 100 mg γολιμουμάμπης υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της συντήρησης οδήγησε σε μέση ελάχιστη συγκέντρωση στον ορό στη σταθεροποιημένη κατάσταση περίπου 0,9 ± 0,5 μg/ml και 1,8 ± 1,1 μg/ml αντίστοιχα.
Σε ασθενείς με ΕΚ που λάμβαναν 50 mg ή 100 mg γολιμουμάμπης υποδόρια κάθε 4 εβδομάδες, η ταυτόχρονη χρήση ανοσοτροποποιητών δεν είχε σημαντική επίδραση στα ελάχιστα επίπεδα γολιμουμάμπης στη σταθεροποιημένη κατάσταση.
Οι ασθενείς που ανέπτυξαν αντισώματα στη γολιμουμάμπη είχαν γενικά χαμηλές ελάχιστες συγκεντρώσεις της γολιμουμάμπης στον ορό στη σταθεροποιημένη κατάσταση (βλ. παράγραφο 5.1).
Παιδιατρική Ελκώδης Κολίτιδα
Η φαρμακοκινητική της γολιμουμάμπης ήταν παρόμοια μεταξύ των παιδιατρικών και των ενήλικων ασθενών με ελκώδη κολίτιδα. Η φαρμακοκινητική πληθυσμού επιβεβαίωσε ότι το συνιστώμενο
δοσολογικό σχήμα για τη γολιμουμάμπη οδήγησε σε παρόμοια ή ελαφρώς υψηλότερη έκθεση του ορού στη γολιμουμάμπη σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες συγκριτικά με τους ενήλικες, σε όλο το εύρος του σωματικού βάρους.
Γραμμικότητα
Η γολιμουμάμπη εμφάνισε σχεδόν ανάλογη της δόσης φαρμακοκινητική σε ασθενείς με ΡΑ στο εύρος δόσεων των 0,1 έως 10,0 mg/kg ύστερα από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση. Μετά από μία εφάπαξ υποδόρια δόση σε υγιή άτομα, παρατηρήθηκε επίσης σχεδόν ανάλογη της δόσης φαρμακοκινητική σε εύρος δόσεων 50 mg έως 400 mg.
Επίδραση του σωματικού βάρους στη φαρμακοκινητική
Υπήρξε μία τάση προς υψηλότερη φαινόμενη κάθαρση της γολιμουμάμπης με αυξανόμενο σωματικό βάρος (βλ. παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - GOTENFIA 100MG/1ML
L-ιστιδίνη
L-ιστιδίνη υδροχλωρική μονοϋδρική Τρεαλόζη
Πολυσορβικό 80 (E 433) Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε την προγεμισμένη σύριγγα στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως. Το Gotenfia μπορεί να φυλάσσεται σε θερμοκρασίες έως 25°C κατά μέγιστο, για μία μόνο χρονική
περίοδο έως 15 ημέρες, χωρίς όμως να υπερβαίνεται η αρχική ημερομηνία λήξης που είναι τυπωμένη πάνω στο κουτί. Η νέα ημερομηνία λήξης πρέπει να αναγράφεται στην εξωτερική συσκευασία (έως 15 ημέρες από την ημερομηνία που αφαιρέθηκε από το ψυγείο).
Εφόσον το Gotenfia έχει φυλαχθεί σε θερμοκρασία δωματίου, δεν θα πρέπει να επιστραφεί για φύλαξη στο ψυγείο. Το Gotenfia πρέπει να απορρίπτεται εάν δεν χρησιμοποιηθεί εντός των 15 ημερών αποθήκευσης σε θερμοκρασία δωματίου.
Gotenfia 100 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
Διάλυμα 1 ml σε μία προγεμισμένη σύριγγα (γυαλί Τύπου 1) με μία σταθερή βελόνα (ανοξείδωτο ατσάλι) και ένα κάλυμμα βελόνας (ελαστικό που περιέχει λάτεξ). Το Gotenfia διατίθεται σε συσκευασίες που περιέχουν 1 προγεμισμένη σύριγγα και 3 προγεμισμένες σύριγγες.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Το Gotenfia διατίθεται σε μία προγεμισμένη σύριγγα μίας χρήσης. Κάθε συσκευασία παρέχεται με οδηγίες χρήσης που περιγράφουν πλήρως τη χρήση της σύριγγας. Αφού βγάλετε την προγεμισμένη σύριγγα από το ψυγείο θα πρέπει να την αφήσετε να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου περιμένοντας για 30 λεπτά, πριν κάνετε την ένεση με Gotenfia. Η σύριγγα δεν θα πρέπει να ανακινείται.
Το διάλυμα είναι διαυγές έως ελαφρώς ιριδίζον, άχρωμο έως ανοιχτό κίτρινο. Το Gotenfia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εάν το διάλυμα είναι αποχρωματισμένο, θολό ή περιέχει ορατά ξένα σωματίδια.
Κατανοητές οδηγίες για την προετοιμασία και τη χορήγηση του Gotenfia σε μία προγεμισμένη σύριγγα, παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.