Το EVOTAZ ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπευτική αντιμετώπιση ενηλίκων και εφήβων (ηλικίας 12 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 35 kg) με λοίμωξη από HIV-1 χωρίς γνωστές μεταλλάξεις που σχετίζονται με ανθεκτικότητα στην αταζαναβίρη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).

Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει από έναν ιατρό έμπειρο στη διαχείριση της λοίμωξης HIV. Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του EVOTAZ για ενήλικες και εφήβους (ηλικίας 12 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 35 kg) είναι ένα δισκίο λαμβανόμενο μία φορά την ημέρα από στόματος μαζί με τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2).

Συμβουλή για τις δόσεις που παραλείπονται

Εάν η παράλειψη της δόσης του EVOTAZ διαπιστωθεί μέσα σε 12 ώρες από την ώρα της συνήθους λήψης της δόσης, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να λαμβάνουν τη συνταγογραφημένη δόση του EVOTAZ μαζί με τροφή το συντομότερο δυνατόν. Εάν η παράλειψη της δόσης διαπιστωθεί αφότου έχουν παρέλθει 12 ώρες από την ώρα της συνήθους λήψης της δόσης, η δόση που παραλείφθηκε δεν πρέπει να ληφθεί και ο ασθενής θα πρέπει να συνεχίσει το συνηθισμένο δοσολογικό σχήμα του.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Λαμβάνοντας υπόψη την πολύ περιορισμένη νεφρική αποβολή της κομπισιστάτης και της αταζαναβίρης, δεν απαιτούνται ιδιαίτερες προφυλάξεις ή προσαρμογές της δόσης του EVOTAZ για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Το EVOTAZ δε συνιστάται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Η κομπισιστάτη έχει καταδειχθεί ότι μειώνει την εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης λόγω αναστολής της σωληναριακής έκκρισης της κρεατινίνης χωρίς να επηρεάζει πραγματικά τη λειτουργία του νεφρικού σπειράματος. Το EVOTAZ δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης χαμηλότερη από 70 mL/min εάν οποιοδήποτε συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν (π.χ. εμτρισιταβίνη, λαμιβουδίνη, τενοφοβίρη δισοπροξίλη ή αδεφοβίρη) απαιτεί προσαρμογή της δόσης με γνώμονα την κάθαρση κρεατινίνης (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα αναφορικά με τη χρήση του EVOTAZ σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Η αταζαναβίρη και η κομπισιστάτη μεταβολίζονται από το ηπατικό σύστημα. Η αταζαναβίρη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ((Κατηγορία Α κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, η αταζαναβίρη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μέτρια (Κατηγορία B κατά Child-Pugh) έως σοβαρή (Κατηγορία Γ κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της κομπισιστάτης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η κομπισιστάτη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς.

Το EVOTAZ θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Το EVOTAZ δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιά από τη γέννηση έως την ηλικία των 3 μηνών

Το EVOTAZ δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 3 μηνών για λόγους ασφάλειας, ιδιαίτερα λαμβάνοντας υπόψη τον πιθανό κίνδυνο για πυρηνικό ίκτερο που σχετίζεται με την αταζαναβίρη.

Παιδιά ηλικίας από 3 μηνών έως <12 ετών ή με σωματικό βάρος < 35 kg

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του EVOTAZ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών ή σωματικού βάρους κάτω των 35 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Κύηση και μεταγεννητική περίοδος

Η θεραπεία με EVOTAZ κατά τη διάρκεια της κύησης οδηγεί σε χαμηλή έκθεση στην αταζαναβίρη. Ως εκ τούτου, η θεραπεία με EVOTAZ δεν πρέπει να ξεκινάει κατά τη διάρκεια της κύησης και οι γυναίκες που μένουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με EVOTAZ θα πρέπει να μεταβούν σε εναλλακτικό σχήμα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

Τρόπος χορήγησης

Το EVOTAZ πρέπει να λαμβάνεται από στόματος μαζί με τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2). Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο και δεν πρέπει να μασιέται, να σπάζεται, να κόβεται ή να θρυμματίζεται.

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς της ισομορφής CYP3A4 του κυτοχρώματος P450 εξαιτίας του ενδεχομένου απώλειας της θεραπευτικής δράσης και ανάπτυξης πιθανής αντοχής (βλέπε παράγραφο 4.5): Η συγχορήγηση αντενδείκνυται, ενδεικτικά, με τα ακόλουθα φάρμακα:

• καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη (αντιεπιληπτικά)

• υπερικό το διάτρητο (St John's wort -Hypericum Perforatum) (φυτικό προϊόν)

• ριφαμπικίνη (αντιμυκοβακτηριδιακό).

• απαλουταμίδη, ενκοραφενίμπη, ιβοσιδενίμπη (αντινεοπλασματικά)

  Συγχορήγηση με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα εξαιτίας του ενδεχομένου εκδήλωσης σοβαρών και/ή απειλητικών για τη ζωή ανεπιθύμητων ενεργειών (βλέπε παράγραφο 4.5): Η συγχορήγηση αντενδείκνυται, ενδεικτικά, με τα ακόλουθα φάρμακα:

• κολχικίνη, όταν χρησιμοποιείται σε ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία (παράγοντας κατά της ουρικής αρθρίτιδας) (βλέπε παράγραφο 4.5)

• σιλδεναφίλη - όταν χρησιμοποιείται για την θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.4) αναφορικά με τη συγχορήγηση για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας), αβαναφίλη (αναστολείς PDE5)

• δαβιγατράνη (αντιπηκτικό)

• σιμβαστατίνη και λοβαστατίνη (αναστολείς αναγωγάσης HMG-CoA) (βλέπε παράγραφο 4.5)

• λομιταπίδη (παράγοντας τροποποίησης των λιπιδίων)

• προϊόντα που περιέχουν grazoprevir, συμπεριλαμβανομένου του συνδυασμού σταθερής δόσης elbasvir/grazoprevir (που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της χρόνιας λοίμωξης από ηπατίτιδα C) (βλ. παράγραφο 4.5)

• glecaprevir/pibrentasvir συνδυασμός σταθερών δόσεων (βλ. παράγραφο 4.5)

• υποστρώματα του CYP3A4 ή της ισομορφής UGT1A1 της

  UDP-γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράσης και έχουν στενό θεραπευτικό παράθυρο: Η συγχορήγηση αντενδείκνυται, ενδεικτικά, με τα ακόλουθα φάρμακα:

  • αλφουζοσίνη (ανταγωνιστής των άλφα-1-αδρενεργικών υποδοχέων)

  • αμιωδαρόνη, βεπριδίλη, δρονεδαρόνη, κινιδίνη, συστηματικώς χορηγούμενη λιδοκαΐνη (αντιαρρυθμικά/αντιστηθαγχικά)

  • αστεμιζόλη, τερφεναδίνη (αντιισταμινικά)

  • σισαπρίδη (παράγοντας κινητικότητας του γαστρεντερικού σωλήνα)

  • παράγωγα της ερυσιβώδους ολύρας (π.χ. διυδροεργοταμίνη, εργομετρίνη, εργοταμίνη, μεθυλεργονοβίνη)

  • πιμοζίδη, κουετιαπίνη, λουρασιδόνη (αντιψυχωσικά/νευροληπτικά) (βλέπε παράγραφο 4.5)

  • τικαγρελόρη (αναστολέας συσσώρευσης αιμοπεταλίων)

  • τριαζολάμη, μιδαζολάμη χορηγούμενη από στόματος (κατασταλτικά/υπνωτικά) (για προφύλαξη κατά την παρεντερικώς χορηγούμενης μιδαζολάμης, βλέπε παράγραφο 4.5).

    Μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Η επιλογή του EVOTAZ σε ασθενείς θα πρέπει να βασίζεται σε ατομικό έλεγχο της ιικής αντοχής και στο ιστορικό θεραπείας του ασθενούς (βλέπε παράγραφο 5.1).

Κύηση

Η θεραπεία με αταζαναβίρη/κομπισιστάτη 300/150 mg κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου της κύησης έχει καταδειχθεί ότι οδηγεί σε χαμηλή έκθεση στην αταζαναβίρη. Τα επίπεδα της κομπισιστάτης μειώνονται και ενδέχεται να μην παρέχουν επαρκή ενίσχυση. Η σημαντική μείωση της έκθεσης στην αταζαναβίρη μπορεί να οδηγήσει σε ιολογική αποτυχία και σε αυξημένο κίνδυνο μετάδοσης της λοίμωξης από HIV από τη μητέρα στο παιδί. Ως εκ τούτου, η θεραπεία με EVOTAZ δεν πρέπει να ξεκινάει κατά τη διάρκεια της κύησης και οι γυναίκες που μένουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με EVOTAZ θα πρέπει να μεταβούν σε εναλλακτικό σχήμα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.6).

Ασθενείς με συνυπάρχουσες παθήσεις

Ηπατική δυσλειτουργία

Η χρήση του EVOTAZ αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Το EVOTAZ θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).

Αταζαναβίρη

Η αταζαναβίρη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ και σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία παρατηρήθηκαν αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αταζαναβίρης δεν έχουν αποδειχθεί σε ασθενείς με σημαντικές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές. Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C και στους οποίους χορηγείται αντιρετροϊκή θεραπεία συνδυασμού βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση ταυτόχρονης αντι-ιικής θεραπείας για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλούμε να προσφύγετε επίσης και στη σχετική Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Οι ασθενείς με προηγούμενη ηπατική δυσλειτουργία ή οι ασθενείς με χρόνια ενεργό ηπατίτιδα, εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα ανωμαλιών στην ηπατική λειτουργία κατά τη διάρκεια αντιρετροϊκής θεραπείας συνδυασμού και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Εάν υπάρχει ένδειξη επιδείνωσης της ηπατικής νόσου στους ασθενείς αυτούς, θα πρέπει να εξετάζεται η αναστολή ή διακοπή της θεραπείας.

Κομπισιστάτη

Η κομπισιστάτη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Γ κατά Child-Pugh).

Νεφρική δυσλειτουργία

Το EVOTAZ δε συνιστάται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Επιδράσεις στην εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης

Η κομπισιστάτη έχει καταδειχθεί ότι μειώνει την εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης λόγω αναστολής της σωληναριακής απέκκρισης της κρεατινίνης. Αυτή η επίδραση στην κρεατινίνη ορού, η οποία οδηγεί σε μείωση της εκτιμώμενης κάθαρσης κρεατίνης, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το EVOTAZ χορηγείται σε ασθενείς στους οποίους η εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης χρησιμοποιείται για να κατευθύνει τομείς της κλινικής διαχείρισής τους, συμπεριλαμβανομένης της προσαρμογής των δόσεων των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων. Για περισσότερες πληροφορίες συμβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της κομπισιστάτης.

Η θεραπεία με EVOTAZ δεν πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης χαμηλότερη από 70 mL/min εάν ένα ή περισσότερα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα απαιτούν προσαρμογή της δόσης με γνώμονα την κάθαρση κρεατινίνης (π.χ. εμτρισιταβίνη, λαμιβουδίνη, τενοφοβίρη δισοπροξίλη ή αδεφοβίρη, βλέπε παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).

Δεδομένου ότι η αταζαναβίρη και η κομπισιστάτη συνδέονται σε υψηλό βαθμό στις πρωτεΐνες του πλάσματος, είναι απίθανο να απομακρυνθούν σημαντικά μέσω αιμοδιύλισης ή περιτοναιοδιύλισης (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).

Επί του παρόντος υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για να προσδιοριστεί εάν η συγχορήγηση της τενοφοβίρης δισοπροξίλης και της κομπισιστάτης συσχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο νεφρικών ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με σχήματα που περιλαμβάνουν τενοφοβίρη δισοπροξίλη χωρίς κομπισιστάτη.

Παράταση του διαστήματος QT

Σε κλινικές μελέτες έχουν παρατηρηθεί σχετιζόμενες με τη δόση, ασυμπτωματικές παρατάσεις του διαστήματος PR με την αταζαναβίρη, ένα συστατικό του EVOTAZ. Θα πρέπει να δίδεται προσοχή με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επάγουν παρατάσεις του διαστήματος PR. Στους ασθενείς με προϋπάρχοντα προβλήματα αγωγιμότητας (δευτέρου βαθμού ή υψηλότερου κολποκοιλιακού ή σύνθετου σκελικού αποκλεισμού), το EVOTAZ θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και μόνο όταν το όφελος υπερβαίνει τον κίνδυνο (βλέπε παράγραφο 5.1). Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί όταν το EVOTAZ συνταγογραφείται σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν τη δυνατότητα να επιμηκύνουν το διάστημα QT και/ή σε ασθενείς με προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου (βραδυκαρδία, συγγενές παρατεταμένο QT, ηλεκτρολυτικές διαταραχές (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.3).

Αιμορροφιλικοί ασθενείς

Σε αιμορροφιλικούς ασθενείς τύπου Α και Β που υποβάλλονται σε θεραπεία με αναστολείς της πρωτεάσης, έχουν γίνει αναφορές για αυξημένη αιμορραγική διάθεση, περιλαμβανομένων αυτόματων δερματικών αιματωμάτων και αιμάρθρων. Σε ορισμένους ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετος παράγοντας VIII. Σε περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις που αναφέρθηκαν, η θεραπεία με αναστολείς της πρωτεάσης συνεχίστηκε ή άρχισε εκ νέου, αν είχε διακοπεί. Έχει υποστηριχθεί ότι υπάρχει αιτιολογική σχέση, αν και ο μηχανισμός της δράσης δεν έχει διευκρινιστεί. Συνεπώς, οι αιμορροφιλικοί ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγικής διάθεσης.

Βάρος και μεταβολικές παράμετροι

Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας μπορεί να προκύψει μια αύξηση βάρους και στα επίπεδα λιπιδίων του αίματος και της γλυκόζης. Τέτοιες μεταβολές μπορεί εν μέρει να σχετίζονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Για τα λιπίδια, υπάρχουν μερικές φορές στοιχεία για επίδραση της θεραπείας, ενώ για την αύξηση βάρους δεν υπάρχει ισχυρή ένδειξη που να την συσχετίζει με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Για την παρακολούθηση των λιπιδίων αίματος και της γλυκόζης γίνεται αναφορά στις καθορισμένες κατευθυντήριες οδηγίες για την θεραπεία HIV. Οι διαταχές των λιπιδίων πρέπει να αντιμετωπίζονται με τον κατάλληλο κλινικό τρόπο.

Στις κλινικές μελέτες, η αταζαναβίρη έχει αποδειχθεί ότι επάγει δυσλιπιδαιμία σε μικρότερη έκταση από τις ουσίες με τις οποίες συγκρίθηκε.

Υπερχολερυθριναιμία

Αναστρέψιμες αυξήσεις της έμμεσης (μη συζευγμένης) χολερυθρίνης που σχετίζονταν με αναστολή της UDP-γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράσης (UGT) συνέβησαν σε ασθενείς που ελάμβαναν αταζαναβίρη (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών που συμβαίνουν με αυξημένη χολερυθρίνη σε ασθενείς που λαμβάνουν EVOTAZ θα πρέπει να αξιολογούνται για εναλλακτικές αιτιολογίες. Μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικής αντιρετροϊκής θεραπείας αντί του EVOTAZ εάν ο ίκτερος ή ο ίκτερος του σκληρού χιτώνα του ματιού είναι μη αποδεκτός από έναν ασθενή.

Η ινδιναβίρη σχετίζεται επίσης με έμμεση (μη συζευγμένη) υπερχολερυθριναιμία λόγω αναστολής της UGT. Οι συνδυασμοί του EVOTAZ και της ινδιναβίρης δεν έχουν μελετηθεί και η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Χολολιθίαση

Έχει αναφερθεί χολολιθίαση σε ασθενείς που λαμβάνουν αταζαναβίρη (βλέπε παράγραφο 4.8). Μερικοί ασθενείς χρειάσθηκαν νοσηλεία για επιπλέον θεραπευτική αντιμετώπιση και κάποιοι είχαν επιπλοκές. Εάν εμφανισθούν σημεία ή συμπτώματα χολολιθίασης, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής ή μη συνέχισης της θεραπείας.

Χρόνια νεφρική νόσος

Χρόνια νεφρική νόσος σε ασθενείς με λοίμωξη HIV που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με αταζαναβίρη, με ή χωρίς ριτοναβίρη, έχει αναφερθεί κατά τα διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία. Μια μεγάλη προοπτική μελέτη παρατήρησης έδειξε μία συσχέτιση μεταξύ της αυξημένης συχνότητας χρόνιας νεφρικής νόσου και της συσσωρευτικής έκθεσης σε αγωγή με αταζαναβίρη/ριτοναβίρη σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με αρχικά φυσιολογικό eGFR. Αυτή η συσχέτιση παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την έκθεση σε τενοφοβίρη δισοπροξίλη. Τακτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας των ασθενών πρέπει να διατηρείται σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Νεφρολιθίαση

Έχει αναφερθεί νεφρολιθίαση σε ασθενείς που λαμβάνουν αταζαναβίρη (βλέπε παράγραφο 4.8). Μερικοί ασθενείς χρειάσθηκαν νοσηλεία για επιπλέον θεραπευτική αντιμετώπιση και κάποιοι είχαν επιπλοκές. Σε μερικές περιπτώσεις, η νεφρολιθίαση έχει συσχετισθεί με οξεία νεφρική ανεπάρκεια ή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Εάν εμφανισθούν σημεία ή συμπτώματα νεφρολιθίασης, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής ή μη συνέχισης της θεραπείας.

Σύνδρομο επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος

Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), ενδέχεται να εμφανιστεί μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jirovecii. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχει επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά τη ρύθμιση της επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα συμβάντα μπορεί να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Οστεονέκρωση

Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και /ή μακράς διάρκειας έκθεση σε αντιρετροϊκής θεραπείας συνδυασμού (CART), αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.

Εξάνθημα και σχετιζόμενα σύνδρομα

Τα εξανθήματα είναι συνήθως ήπια έως μέτρια κηλιδοβλατιδώδη δερματικά εξανθήματα που εμφανίζονται μέσα στις 3 πρώτες εβδομάδες από την έναρξη θεραπείας με την αταζαναβίρη, η οποία αποτελεί συστατικό του EVOTAZ.

Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), πολύμορφο ερύθημα, τοξικό δερματικό εξάνθημα και φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αταζαναβίρη. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Το EVOTAZ, ή οποιοδήποτε άλλο φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει αταζαναβίρη, θα πρέπει να διακόπτεται εάν αναπτυχθεί σοβαρό εξάνθημα.

Τα καλύτερα αποτελέσματα στον έλεγχο αυτών των συμβάντων προέρχονται από την έγκαιρη διάγνωση και την άμεση διακοπή οποιωνδήποτε υπόπτων φαρμάκων. Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει SJS ή DRESS που σχετίζεται με τη χρήση του EVOTAZ, δεν θα πρέπει να ξαναρχίσει το EVOTAZ.

Συγχορήγηση με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα

Το EVOTAZ ενδείκνυται για χρήση μαζί με άλλα αντιρετροϊκά για την θεραπεία της λοίμωξης από HIV-1. Το EVOTAZ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με προϊόντα που περιέχουν τα ίδια δραστικά συστατικά, συμπεριλαμβανομένης της αταζαναβίρης, κομπισιστάτης, ή με προϊόντα σταθερών δόσεων που περιέχουν κομπισιστάτη. Το EVOTAZ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλο αντιρετροϊκό που απαιτεί φαρμακοκινητική ενίσχυση (δηλ. με άλλους αναστολείς της πρωτεάσης ή με ελβιτεγκραβίρη) καθώς δεν υπάρχουν δοσολογικές συστάσεις για τέτοιους συνδυασμούς και μπορεί να προκληθεί μείωση της συγκέντρωσης της αταζαναβίρης και/ή του άλλου αντιρετροϊκού στο πλάσμα οδηγώντας σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης και ανάπτυξη αντοχής. Η συγχορήγηση του EVOTAZ με άλλους αναστολείς της πρωτεάσης δεν συνιστάται. Δεδομένου ότι η αταζαναβίρη αποτελεί συστατικό του EVOTAZ, η συγχορήγηση του EVOTAZ με νεβιραπίνη ή εφαβιρένζη δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Το EVOTAZ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριτοναβίρη ή φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν ριτοναβίρη λόγω της παρόμοιας φαρμακολογικής δράσης της κομπισιστάτης και της ριτοναβίρης στο CYP3A (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η αταζαναβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4. Η κομπισιστάτη είναι ένας ισχυρός βάσει μηχανισμού αναστολέας του CYP3A και ένα υπόστρωμα του CYP3A. Η συγχορήγηση του EVOTAZ με φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν το CYP3A4 αντενδείκνυται ή δεν συνιστάται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5) διότι, επιπρόσθετα της μειωμένης συγκέντρωσης της αταζαναβίρης στο πλάσμα λόγω της επαγωγής του CYP3A4, οι μειωμένες συγκεντρώσεις της κομπισιστάτης στο πλάσμα θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε επίπεδα κομπισιστάτης στο πλάσμα που είναι ανεπαρκή για να επιτευχθεί η απαιτούμενη φαρμακοενίσχυση της αταζαναβίρης.

Κατά τη συγχορήγηση με κομπισιστάτη, παρατηρούνται αυξημένες συγκεντρώσεις των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A στο πλάσμα (συμπεριλαμβανομένης της αταζαναβίρης). Υψηλότερες συγκεντρώσεις συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένες ή παρατεταμένες θεραπευτικές δράσεις ή ανεπιθύμητες ενέργειες. Για τα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A, αυτές οι υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί δυνητικά να οδηγήσουν σε σοβαρά, απειλητικά για τη ζωή ή θανατηφόρα συμβάντα (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Η συγχορήγηση του EVOTAZ με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το CYP3A μπορεί να μειώσει την κάθαρση της αταζαναβίρης και της κομπισιστάτης, οδηγώντας σε αύξηση των συγκεντρώσεων της αταζαναβίρης και της κομπισιστάτης στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.5).

Σε αντίθεση με τη ριτοναβίρη, η κομπισιστάτη δεν είναι επαγωγέας των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή UGT1A1. Κατά την αλλαγή από αταζαναβίρη ενισχυμένη με ριτοναβίρη σε EVOTAZ, απαιτείται προσοχή κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο εβδομάδων της θεραπείας με το EVOTAZ, ιδίως εάν έχουν τιτλοποιηθεί ή προσαρμοστεί οι δόσεις οποιωνδήποτε συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων κατά τη διάρκεια της χρήσης της ριτοναβίρης ως φαρμακοενισχυτή (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η κομπισιστάτη είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP2D6 και μεταβολίζεται, σε μικρότερο βαθμό, από το CYP2D6. Η συγχορήγηση με το EVOTAZ μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP2D6 στο πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Δεδομένου ότι η αταζαναβίρη αποτελεί συστατικό του EVOTAZ, ο συνδυασμός του EVOTAZ με ατορβαστατίνη δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αναστολείς PDE5 που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας

Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφούνται αναστολείς της PDE5 (σιλδεναφίλη, ταδαλαφίλη, βαρδεναφίλη ή αβαναφίλη) για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς που λαμβάνουν EVOTAZ. Η συγχορήγηση του EVOTAZ με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αναμένεται να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις τους και μπορεί να προκαλέσει σχετιζόμενες με την PDE5 ανεπιθύμητες ενέργειες όπως υπόταση, οπτικές μεταβολές και πριαπισμό (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η συγχορήγηση βορικοναζόλης και EVOTAZ δε συνιστάται, εκτός εάν η αξιολόγηση του οφέλους/κινδύνου δικαιολογεί τη χρήση βορικοναζόλης (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση EVOTAZ και φλουτικαζόνης ή άλλων γλυκοκορτικοειδών τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A4, εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος από την θεραπεία υπερτερεί του κινδύνου εμφάνισης επιδράσεων συστηματικών κορτικοστεροειδών, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η συγχορήγηση του EVOTAZ με βαρφαρίνη είναι δυνατό να προκαλέσει σοβαρή και/ή απειλητική για τη ζωή αιμορραγία εξαιτίας αύξησης των συγκεντρώσεων της βαρφαρίνης στο πλάσμα και συνιστάται παρακολούθηση της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η συγχορήγηση του EVOTAZ με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPI) δεν συνιστάται λόγω μειωμένης διαλυτότητας της αταζαναβίρης καθώς αυξάνεται το ενδογαστρικό pH με τους PPI (βλέπε παράγραφο 4.5).

Απαιτήσεις αντισύλληψης

Οι συγκεντρώσεις της δροσπιρενόνης στο πλάσμα αυξάνονται μετά τη χορήγηση δροσπιρενόνης/αιθινυλοιστραδιόλης με αταζαναβίρη/κομπισιστάτη. Κατά τη συγχορήγηση δροσπιρενόνης/αιθινυλοιστραδιόλης με αταζαναβίρη/κομπισιστάτη, συνιστάται κλινική παρακολούθηση λόγω της πιθανότητας εμφάνισης υπερκαλιαιμίας.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την παροχή συστάσεων σχετικά με τη χρήση του EVOTAZ με άλλα από στόματος λαμβανόμενα αντισυλληπτικά. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο λήψης εναλλακτικών (μη ορμονικών) μορφών αντισύλληψης (βλέπε παράγραφο 4.5).

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης για το EVOTAZ. Καθώς το EVOTAZ περιέχει αταζαναβίρη και κομπισιστάτη, οποιεσδήποτε αλληλεπιδράσεις έχουν εντοπιστεί με αυτές τις δραστικές ουσίες χορηγούμενες μεμονωμένα ενδέχεται να εμφανιστούν και με το EVOTAZ.

Περίπλοκοι ή άγνωστοι μηχανισμοί αλληλεπιδράσεων αποκλείουν την εξαγωγή συμπερασμάτων για της αλληλεπιδράσεις της ριτοναβίρης σε συγκεκριμένες αλληλεπιδράσεις της κομπισιστάτης.

Συνεπώς, οι συστάσεις που παρέχονται αναφορικά με την ταυτόχρονη χρήση της αταζαναβίρης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να διαφέρουν ανάλογα με το αν η αταζαναβίρη ενισχύεται φαρμακοκινητικά με ριτοναβίρη ή με κομπισιστάτη. Συγκεκριμένα, η ενισχυμένη με κομπισιστάτη αταζαναβίρη είναι πιο ευαίσθητη στην επαγωγή με CYP3A (βλέπε παράγραφο 4.4).

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την έκθεση στην αταζαναβίρη/κομπισιστάτη

Η αταζαναβίρη μεταβολίζεται στο ήπαρ μέσω του CYP3A4.

Η κομπισιστάτη είναι υπόστρωμα του CYP3A και μεταβολίζεται, σε μικρότερο βαθμό, από το CYP2D6.

Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται

Η συγχορήγηση του EVOTAZ με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A (όπως καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, απαλουταμίδη, ενκοραφενίμπη, ιβοσιδενίμπη και υπερικό το διάτρητο [St. John’s wort - Hypericum perforatum]) ενδέχεται να προκαλέσει μείωση των συγκεντρώσεων της αταζαναβίρης και/ή της κομπισιστάτης στο πλάσμα, οδηγώντας σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης και πιθανή ανάπτυξη αντοχής στην αταζαναβίρη (βλέπε παράγραφο 4.3 και Πίνακα 1).

Η ταυτόχρονη χρήση δεν συνιστάται

Η συγχορήγηση του EVOTAZ με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη, οι οποίες είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A, ενδέχεται να προκαλέσει πρόσθετη ενίσχυση και αύξηση της συγκέντρωσης της αταζαναβίρης στο πλάσμα.

Η συγχορήγηση του EVOTAZ με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το CYP3A ενδέχεται να οδηγήσει σε αύξηση της συγκέντρωσης της αταζαναβίρης και/ή της κομπισιστάτης στο πλάσμα.

Ορισμένα παραδείγματα συμπεριλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται, στις ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη και βορικοναζόλη (βλέπε Πίνακα 1).

Η συγχορήγηση του EVOTAZ με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι μέτριοι έως ασθενείς επαγωγείς του CYP3A ενδέχεται να οδηγήσει σε μείωση της συγκέντρωσης της αταζαναβίρης και/ή της κομπισιστάτης στο πλάσμα, οδηγώντας σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης και πιθανή ανάπτυξη αντοχής στην αταζαναβίρη. Ορισμένα παραδείγματα συμπεριλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται στις ετραβιρίνη, νεβιραπίνη, εφαβιρένζη, φλουτικαζόνη και μποζεντάνη (βλέπε Πίνακα 1).

Φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να επηρεαστούν από την αταζαναβίρη/κομπισιστάτη

Η αταζαναβίρη είναι αναστολέας των CYP3A4 και UGT1A1. Η αταζαναβίρη είναι ασθενής έως μέτριος αναστολέας του CYP2C8. Έχει αποδειχθεί in vivo ότι η αταζαναβίρη δεν επάγει τον ίδιο της το μεταβολισμό, ούτε αυξάνει το βιομετασχηματισμό ορισμένων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4.

Η κομπισιστάτη είναι ένας ισχυρός βάσει μηχανισμού αναστολέας του CYP3A και ένας ασθενής αναστολέας του CYP2D6. Η κομπισιστάτη αναστέλλει τους μεταφορείς p-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 και OATP1B3.

Η κομπισιστάτη δεν αναμένεται να αναστείλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ή CYP2C19.

Η κομπισιστάτη δεν αναμένεται να επάγει το CYP3A4 ή την P-gp. Αντίθετα από τη ριτοναβίρη, η κομπισιστάτη δεν είναι επαγωγέας των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή UGT1A1.

Η ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται

Η συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι υποστρώματα του CYP3A, έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη και οι αυξημένες συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα σχετίζονται με σοβαρά και/ή απειλητικά για τη ζωή συμβάντα, αντενδείκνυται με το EVOTAZ. Σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα περιλαμβάνονται η αλφουζοσίνη, η αμιωδαρόνη, η αστεμιζόλη, η βεπριδίλη, η σισαπρίδη, η κολχικίνη, η δρονεδαρόνη, τα παράγωγα της ερυσιβώδους ολύρας (π.χ. διυδροεργοταμίνη, εργομετρίνη, εργοταμίνη, μεθυλεργονοβίνη), η λομιταπίδη, η λοβαστατίνη, η από στόματος χορηγούμενη μιδαζολάμη, η πιμοζίδη, η κουετιαπίνη, η κινιδίνη, η λουρασιδόνη, η σιμβαστατίνη, η σιλδεναφίλη (όταν χρησιμοποιείται για την θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης), η αβαναφίλη, η συστηματικώς χορηγούμενη λιδοκαΐνη, η τικαγρελόρη, η τερφεναδίνη και η τριαζολάμη

Η συγχορήγηση του EVOTAZ με προϊόντα που περιέχουν grazoprevir, συμπεριλαμβανομένου του συνδυασμού σταθερής δόσης elbasvir/grazoprevir (χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C) αντενδείκνυται λόγω της αύξησης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα του grazoprevir και του elbasvir και του κινδύνου αύξησης της ALT σχετιζόμενης με τις αυξημένες συγκεντρώσεις grazoprevir (βλ. παράγραφο 4.3 και Πίνακα 1). Η συγχορήγηση του EVOTAZ με τον συνδυασμό

σταθερών δόσεων glecaprevir/pibrentasvir αντενδείκνυται λόγω πιθανής αύξησης του κινδύνου εμφάνισης αυξημένων επιπέδων της ALT λόγω της σημαντικής αύξησης της συγκέντρωσης του glecaprevir και του pibrentasvir στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.3).

Αναμένεται αύξηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 και/ή UGT1A1 όταν συγχορηγούνται με το EVOTAZ. Η συγχορήγηση EVOTAZ σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που αποτελούν υποστρώματα των μεταφορέων P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 και OATP1B3 ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.4). Η συγχορήγηση με δαβιγατράνη, ένα υπόστρωμα της P-gp, αντενδείκνυται. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ EVOTAZ και υποστρωμάτων των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ή CYP2C19.

Πίνακας αλληλεπιδράσεων

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ EVOTAZ και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 παρακάτω (η αύξηση σημειώνεται ως “↑”, η μείωση ως “↓” και η μη μεταβολή ως “↔”). Οι συστάσεις που παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 βασίζονται είτε σε δοκιμές φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με μη ενισχυμένη αταζαναβίρη, αταζαναβίρη ενισχυμένη με ριτοναβίρη, κομπισιστάτη, ή σε προβλεπόμενες αλληλεπιδράσεις λόγο του αναμενόμενου μεγέθους της αλληλεπίδρασης και την πιθανότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ή απώλειας της θεραπευτικής δράσης του EVOTAZ. Εάν υπάρχουν, τα διαστήματα εμπιστοσύνης 90% (CI) εμφανίζονται σε παρενθέσεις. Οι μελέτες που παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 διενεργήθηκαν σε υγιή άτομα εκτός αν αναφέρεται διαφορετικά.

Πίνακας 1: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του EVOTAZ και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Κύηση

Το EVOTAZ δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης και δεν θα πρέπει να ξεκινάει η χορήγησή του σε έγκυες ασθενείς, Συνιστάται ένα εναλλακτικό σχήμα (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4). Αυτό οφείλεται στις σημαντικά χαμηλότερες εκθέσεις στην κομπισιστάτη και κατά συνέπεια στις χαμηλότερες εκθέσεις στους συγχορηγούμενους αντιρετροϊικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της αταζαναβίρης, κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου, σε σύγκριση με τη μεταγεννητική περίοδο.

Οι μελέτες σε ζώα με EVOTAZ είναι ανεπαρκείς όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Θηλασμός

Η αταζαναβίρη, ένα δραστικό συστατικό του EVOTAZ, έχει ανιχνευθεί στο ανθρώπινο γάλα. Είναι άγνωστο εάν η κομπισιστάτη/μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει απέκκριση των μεταβολιτών της κομπισιστάτης στο γάλα. Δεδομένου του κινδύνου μετάδοσης του HIV και της πιθανότητας εκδήλωσης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα θηλάζοντα βρέφη, θα πρέπει να συνιστάται στις γυναίκες να μη θηλάζουν εάν λαμβάνουν EVOTAZ.

Γονιμότητα

Οι επίδραση του EVOTAZ στη γονιμότητα του ανθρώπου δεν έχει μελετηθεί. Σε μία μη κλινική μελέτη γονιμότητας και πρώιμης εμβρυϊκής ανάπτυξης σε αρουραίους, η αταζαναβίρη τροποποίησε τον οιστρικό κύκλο χωρίς επίδραση στο ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Δεν διατίθενται δεδομένα στον άνθρωπο για την επίδραση της κομπισιστάτης στη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επικίνδυνες επιδράσεις της κομπισιστάτης στη γονιμότητα.

ν

Το EVOTAZ έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Μπορεί να εμφανιστεί ζάλη μετά τη χορήγηση σχημάτων που περιέχουν αταζαναβίρη και κομπισιστάτη (βλέπε παράγραφο 4.8).

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του EVOTAZ βασίζεται σε διαθέσιμα δεδομένα από κλινικές δοκιμές που διεξήχθησαν με αταζαναβίρη, αταζαναβίρη ενισχυμένη με κομπισιστάτη ή με ριτοναβίρη, καθώς και σε μετεγκριτικά δεδομένα.

Καθώς το EVOTAZ περιέχει αταζαναβίρη και κομπισιστάτη, μπορεί να αναμένεται η εμφάνιση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με καθένα από τα επιμέρους συστατικά.

Σε μία Φάσης III μελέτη (GS-US-216-0114) οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στην ομάδα της ενισχυμένης με κομπισιστάτη αταζαναβίρης σχετίζονταν με αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης (βλέπε Πίνακα 2).

Σε δύο ελεγχόμενες κλινικές μελέτες στις οποίες οι συμμετέχοντες έλαβαν αταζαναβίρη μόνο (400 mg άπαξ ημερησίως) ή αταζαναβίρη (300 mg ημερησίως) ενισχυμένη με ριτοναβίρη (100 mg ημερησίως), οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία, διάρροια και ίκτερος. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, ο ίκτερος αναφέρθηκε εντός μερικών ημερών έως μερικών μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Χρόνια νεφρική νόσος σε ασθενείς με λοίμωξη HIV που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με αταζαναβίρη, με ή χωρίς ριτοναβίρη, έχει αναφερθεί κατά τα διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100) και σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2: Περιληπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

α Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες διαπιστώθηκαν κατά τη μετεγκριτική παρακολούθηση, όμως, οι συχνότητες εκτιμήθηκαν από έναν στατιστικό υπολογισμό βασισμένο στον συνολικό αριθμό των ασθενών που εκτέθηκαν σε αταζαναβίρη (με και χωρίς ριτοναβίρη) σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες και άλλες διαθέσιμες κλινικές δοκιμές (n = 2.321).

β Βλέπε παράγραφο Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών για περισσότερες λεπτομέρειες.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σύνδρομο επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος και αυτοάνοσες διαταραχές

Σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV και σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη συνδυαστικής αντιρετροϊκής θεραπείας (CART), ενδέχεται να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικές ή υπολειμματικές ευκαιριακές λοιμώξεις. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα συμβάντα μπορεί να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Οστεονέκρωση

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης, κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία (CART). Η συχνότητα αυτού είναι άγνωστη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Μεταβολικές παράμετροι

Το βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων αίματος και της γλυκόζης μπορεί να αυξηθούν κατά τη διάρκεια αντιρετροϊκής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Εξάνθημα και σχετιζόμενα σύνδρομα

Τα εξανθήματα είναι συνήθως ήπια έως μέτρια κηλιδοβλατιδώδη δερματικά εξανθήματα που εμφανίζονται μέσα στις 3 πρώτες εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας με αταζαναβίρη.

Σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), πολύμορφο ερύθημα, τοξικό δερματικό εξάνθημα και σύνδρομο φαρμακευτικού εξανθήματος με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) έχουν αναφερθεί με τη χρήση της αταζαναβίρης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η κομπισιστάτη, ένα από τα συστατικά του EVOTAZ, έχει καταδειχθεί ότι μειώνει την εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης λόγω αναστολής της σωληναριακής απέκκρισης της κρεατινίνης. Η αύξηση της τιμής της κρεατινίνης ορού από την έναρξη που οφείλεται αποκλειστικά στην ανασταλτική επίδραση της κομπισιστάτης γενικά δεν υπερβαίνει τα 0,4 mg/dL.

Στη μελέτη GS-US-216-0114, μειώσεις στην εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης παρατηρήθηκαν πρώιμα κατά τη θεραπεία με κομπισιστάτη και στη συνέχεια σταθεροποιήθηκαν. Η μέση (± SD) μεταβολή στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) με βάση τη μέθοδο Cockcroft-Gault μετά από 144 εβδομάδες θεραπείας ήταν -15,1 ± 16,5 mL/min στην ομάδα της

ενισχυμένης με κομπισιστάτη αταζαναβίρης συν συνδυασμό σταθερών δόσεων εμτρισιταβίνης και τενοφοβίρης ΔΦ και -8,0 ± 16,8 mL/min στην ομάδα της ενισχυμένης με ριτοναβίρη αταζαναβίρης συν συνδυασμό σταθερών δόσεων εμτρισιταβίνης και τενοφοβίρης ΔΦ.

Επιδράσεις στο ήπαρ

Στη μελέτη GSUS2160114,, κατά τη διάρκεια των 144 εβδομάδων θεραπείας, η υπερχολερυθριναιμία (> 1 x ULN) ήταν συχνή: 97,7% στην ομάδα της ενισχυμένης με κομπισιστάτη αταζαναβίρης συν συνδυασμό σταθερών δόσεων εμτρισιταβίνης και τενοφοβίρης ΔΦ και 97,4% στην ομάδα της ενισχυμένης με ριτοναβίρη αταζαναβίρης συν συνδυασμό σταθερών δόσεων εμτρισιταβίνης και φουμαρικής τενοφοβίρης δισοπροξίλης. Ωστόσο, ένα υψηλότερο ποσοστό ατόμων στην ομάδα της ενισχυμένης με κομπισιστάτη αταζαναβίρης είχε αυξήσεις στην ολική χολερυθρίνη > 2 x ULN σε σύγκριση με τα άτομα της ενισχυμένης με ριτοναβίρη αταζαναβίρης (88,0% έναντι 80,9%). Τα ποσοστά διακοπής της φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης λόγω σχετιζόμενων με τη χολερυθρίνη ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν χαμηλά και παρόμοια και στις δύο ομάδες (4,9% στην ομάδα της ενίσχυσης με κομπισιστάτη και 4,0% στην ομάδα της ενίσχυσης με ριτοναβίρη). Καταγράφηκε αύξηση > 3 x ULN στην αμινοτρανσφεράση της αλανίνης ή στην ασπαρτική αμινοτρανσφεράση στο 12,8% των ατόμων στην ομάδα της ενίσχυσης με κομπισιστάτη και στο 9,0% των ατόμων στην ομάδα της ενίσχυσης με ριτοναβίρη.

Εργαστηριακές ανωμαλίες

Η πιο συχνά αναφερθείσα εργαστηριακή ανωμαλία σε ασθενείς που λαμβάνουν δοσολογικά σχήματα που περιέχουν αταζαναβίρη και έναν ή περισσότερους NRTI ήταν αυξημένη ολική χολερυθρίνη, η οποία αναφέρθηκε κατά κύριο λόγο ως αυξημένη έμμεση [μη συζευγμένη] χολερυθρίνη (87% Βαθμού 1, 2, 3 ή 4). Αύξηση Βαθμού 3 ή 4 της ολικής χολερυθρίνης σημειώθηκε στο 37% (6% Βαθμού 4). Μεταξύ των ασθενών με προηγούμενη θεραπεία, στους οποίους χορηγήθηκε αταζαναβίρη 300 mg άπαξ ημερησίως με 100 mg ριτοναβίρης άπαξ ημερησίως, για διάμεση περίοδο

95 εβδομάδων, το 53% παρουσίασαν αύξηση ολικής χολερυθρίνης Βαθμού 3-4. Μεταξύ των ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία στους οποίους χορηγήθηκε αταζαναβίρη 300 mg άπαξ ημερησίως με 100 mg ριτοναβίρης άπαξ ημερησίως για διάμεση περίοδο 96 εβδομάδων, το 48% παρουσίασαν αύξηση ολικής χολερυθρίνης Βαθμού 3-4 (βλέπε παράγραφο 4.4).

Άλλες χαρακτηριστικές κλινικές εργαστηριακές ανωμαλίες (Βαθμού 3 ή 4) που αναφέρθηκαν σε ≥ 2% των ασθενών που ελάμβαναν δοσολογικά σχήματα που περιελάμβαναν αταζαναβίρη και έναν ή περισσότερους NRTI περιλαμβάνουν: αυξημένη κινάση της κρεατίνης (7%), αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης/γλουταμική-πυροσταφυλική τρανσαμινάση ορού (ALT/SGPT) (5%), χαμηλά ουδετερόφιλα (5%), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση/γλουταμική-οξαλοξική αμινοτρανσφεράση ορού (AST/SGOT) (3%), και αυξημένη λιπάση (3%).

Στο δύο τοις εκατό των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε αταζαναβίρη παρουσιάσθηκαν ταυτόχρονα αυξήσεις των ALT/AST Βαθμού 3-4 και της ολικής χολερυθρίνης Βαθμού 3-4.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως <12 ετών

Σε κλινικές μελέτες, οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως κάτω των 18 ετών υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αταζαναβίρη για μία μέση περίοδο 115 εβδομάδων. Το προφίλ ασφαλείας σε αυτές τις μελέτες ήταν συνολικά συγκρίσιμο με αυτό των ενηλίκων. Στους παιδιατρικούς ασθενείς αναφέρθηκε ασυμπτωματικός κολποκοιλιακός αποκλεισμός τόσο πρώτου βαθμού (23%) όσο και δευτέρου βαθμού (1%). Η πιο συχνά αναφερόμενη εργαστηριακή ανωμαλία σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν αταζαναβίρη ήταν η αύξηση της ολικής χολερυθρίνης

(≥ 2,6 x ULN, Βαθμού 3-4) που εμφανίστηκε στο 45% των ασθενών.

Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 12 έως <18 ετών με σωματικό βάρος άνω των 35 kg

Η ασφάλεια της αταζαναβίρης χορηγούμενης με κομπισιστάτη συν δύο NRTI (N = 14) αξιολογήθηκε σε ιολογικά κατεσταλμένους παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1 ηλικίας

12 έως < 18 ετών για μία περίοδο 48 εβδομάδων σε μία ανοικτή κλινική μελέτη (GS-US-216-0128). Σε αυτή τη μελέτη, το προφίλ ασφάλειας της αταζαναβίρης και της κομπισιστάτης ήταν παρόμοιο με το προφίλ σε ενήλικες.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με συνοδό λοίμωξη ηπατίτιδας Β και/ή ηπατίτιδας C

Οι ασθενείς με συνοδό ηπατίτιδα B και/ή C ήταν πιο πιθανό να έχουν αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες κατά την έναρξη της θεραπείας από αυτούς χωρίς χρόνια ιογενή ηπατίτιδα. Καμιά διαφορά δεν παρατηρήθηκε στη συχνότητα των αυξήσεων της χολερυθρίνης μεταξύ αυτών των ασθενών και εκείνων χωρίς ιογενή ηπατίτιδα. Η συχνότητα της εμφανιζόμενης κατά τη θεραπεία ηπατίτιδας ή αυξήσεων των τρανσαμινασών στους ασθενείς με συνοδό λοίμωξη ήταν συγκρίσιμη μεταξύ της αταζαναβίρης και των θεραπευτικών σχημάτων σύγκρισης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με χρόνια συνοδό λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β ή της ηπατίτιδας C:

Στη μελέτη GS-US-216-0114, 3.6% των συμμετεχόντων ήταν θετικοί στο επιφανειακό αντιγόνο του ιού της ηπατίτιδας B και το 5.3% ήταν οροθετικοί στον ιό της ηπατίτιδας C. Οι συμμετέχοντες με σημαντικές ανωμαλίες στις τιμές των εξετάσεων της ηπατικής λειτουργίας σε γενικές γραμμές είχαν μη φυσιολογικές αρχικές τιμές τρανσαμινασών (AST ή ALT), υποκείμενη χρόνια ή οξεία συνοδό λοίμωξη ηπατίτιδας B ή C, ελάμβαναν ταυτόχρονα ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ., ισονιαζίδη) ή είχαν ιατρικό ιστορικό αλκοολισμού ή κατάχρησης αλκοόλ.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Η εμπειρία με οξεία λήψη υπερβολικής δόσης του EVOTAZ σε ανθρώπους είναι περιορισμένη.

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με EVOTAZ. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας του EVOTAZ, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για ενδείξεις τοξικότητας. Η αντιμετώπιση θα πρέπει να περιλαμβάνει γενικά υποστηρικτικά μέτρα, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και του ΗΚΓ, καθώς και της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Δεδομένου ότι η αταζαναβίρη και η κομπισιστάτη μεταβολίζονται εκτεταμένα από το ήπαρ και συνδέονται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες, η διύλιση είναι απίθανο να είναι ωφέλιμη στην απομάκρυνση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε σημαντικό βαθμό.