FEMARA F.C.TAB 2,5MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - FEMARA 2,5MG/TAB
-
Eπικουρική θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό για ορμονοϋποδοχείς πρώιμο διηθητικό καρκίνο μαστού.
-
Παρατεταμένη επικουρική θεραπεία του ορμονοεξαρτώμενου διηθητικού καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, οι οποίες έχουν λάβει προηγουμένως την καθιερωμένη επικουρική θεραπεία με ταμοξιφαίνη για 5 έτη.
-
Θεραπεία πρώτης γραμμής σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο μαστού προχωρημένου σταδίου.
-
Καρκίνος μαστού προχωρημένου σταδίου, μετά από υποτροπή ή εξέλιξη της νόσου σε γυναίκες με φυσική ή τεχνητά προκληθείσα εμμηνόπαυσιακή ενδοκρινική κατάσταση, οι οποίες έχουν υποβληθεί προγενέστερα σε θεραπεία με αντιοιστρογόνα.
-
Νεοεπικουρική θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό για ορμονοϋποδοχείς, αρνητικό για γονίδιο HER-2 καρκίνο του μαστού, όταν η χημειοθεραπεία δεν είναι κατάλληλη και η άμεση χειρουργική επέμβαση δεν ενδείκνυται.
Δεν έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με καρκίνο μαστού, ο οποίος δεν έχει ορμονοϋποδοχείς.
Δοσολογία
Ενήλικες και ηλικιωμένες ασθενείς
Η συνιστώμενη δόση του Femara είναι 2,5 mg μία φορά την ημέρα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας στις ηλικιωμένες ασθενείς.
Σε ασθενείς με καρκίνο μαστού προχωρημένου σταδίου ή με μεταστατική νόσο, η θεραπεία με Femara πρέπει να συνεχίζεται έως ότου είναι προφανής η εξέλιξη του όγκου.
Στην επικουρική και παρατεταμένη επικουρική θεραπεία, η θεραπεία με Femara θα πρέπει να συνεχίζεται για 5 έτη ή έως ότου εμφανιστεί υποτροπή του όγκου, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο.
Στην επικουρική θεραπεία θα πρέπει, επίσης, να λαμβάνεται υπόψη ένα σχήμα διαδοχικής θεραπείας (λετροζόλη για 2 χρόνια ακολουθούμενα από ταμοξιφαίνη για 3 χρόνια) (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Στη νεοεπικουρική θεραπεία, η θεραπεία με Femara θα πρέπει να συνεχίζεται για 4 έως
8 μήνες, ώστε να εδραιωθεί η καλύτερη δυνατή μείωση του όγκου. Αν η ανταπόκριση είναι ανεπαρκής, η θεραπεία με Femara θα πρέπει να διακόπτεται και να προγραμματίζεται χειρουργική επέμβαση, ή/και περαιτέρω θεραπευτικές επιλογές θα πρέπει να συζητούνται με την ασθενή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Femara δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Femara σε παιδιά καί εφήβους ηλικίας έως 17 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα και δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης του Femara σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια με κάθαρση κρεατινίνης ≥10 ml/min. Δεν είναι διαθέσιμα επαρκή δεδομένα σε περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας με κάθαρση κρεατινίνης χαμηλότερη από 10 ml/min (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Femara για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pough Α ή Β). Δεν είναι διαθέσιμα επαρκή δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pough C) απαιτούν στενή παρακολούθηση (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Το Femara πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος και μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.
Η δόση που έχει ξεχαστεί πρέπει να λαμβάνεται μόλις το θυμηθεί η ασθενής. Ωστόσο, εάν είναι χρονικά κοντά η ώρα για την επόμενη δόση (π.χ. 2 ή 3 ώρες), η δόση που χάθηκε πρέπει να παραλειφθεί και η ασθενής να επιστρέψει στο σύνηθες δοσολογικό πρόγραμμα. Οι δόσεις δεν πρέπει να διπλασιάζονται, διότι με τις ημερήσιες δόσεις άνω της συστηνόμενης δόσης των 2,5 mg παρατηρείται υπερβολική αναλογία συστηματικής έκθεσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Εμμηνοπαυσιακή φάση
Στις ασθενείς των οποίων η εμμηνοπαυσιακή κατάσταση δεν είναι ξεκάθαρη, τα επίπεδα ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) ή/και οιστραδιόλης θα πρέπει να μετρώνται πριν την έναρξη της αγωγής με το Femara. Μόνο γυναίκες σε μετεμμηνοπαυσική ενδοκρινολογική κατάσταση θα πρεπει να λαμβάνουν το Femara.
Νεφρική δυσλειτουργία
Το Femara δεν έχει ερευνηθεί σε επαρκή αριθμό ασθενών με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 10 ml/min. Ο πιθανός κίνδυνος/όφελος σε αυτές τις ασθενείς θα πρέπει να εκτιμηθεί με προσοχή πριν τη χορήγηση του Femara.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pough C) η συστηματική έκθεση και ο τελικός χρόνος ημίσιας ζωής ήταν περίπου διπλάσιος σε σύγκριση με αυτό των υγιών εθελοντών. Συνεπώς, τέτοιες ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 5.2).
Επιδράσεις στα οστά
Το Femara είναι ένας ισχυρός παράγοντας μείωσης των οιστρογόνων. Σε γυναίκες με ιστορικό οστεοπόρωσης ή/και καταγμάτων ή σε αυτές που είναι σε αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης θα πρέπει να έχει γίνει τυπική μέτρηση της οστικής πυκνότητας πριν την έναρξη της επικουρικής και παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια και μετά το πέρας της αγωγής με λετροζόλη. Η θεραπεία ή προφυλακτική αγωγή για την οστεοπόρωση θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται προσεκτικά, όπως απαιτείται. Στην επικουρική θεραπεία ένα σχήμα διαδοχικής θεραπείας (λετροζόλη για
2 χρόνια ακολουθούμενη από ταμοξιφαίνη για 3 χρόνια) θα μπορούσε να ληφθεί υπόψη ανάλογα με το προφίλ ασφάλειας κάθε ασθενούς (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.1).
Τενοντίτιδα και ρήξη τένοντα
Ενδέχεται να εκδηλωθεί τενοντίτιδα και ρήξη τένοντα (σπάνια). Επιβάλλεται η στενή παρακολούθηση των ασθενών και η λήψη κατάλληλων μέτρων (π.χ. ακινητοποίηση) για τον προσβεβλημένο τένοντα (βλ. παράγραφο 4.8).
Άλλες προειδοποιήσεις
Η συγχορήγηση του Femara με ταμοξιφαίνη, άλλα αντι-οιστρογόνα ή θεραπείες που περιέχουν οιστρογόνα θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς αυτές οι ουσίες μπορεί να ελλατώσουν τη φαρμακολογική δράση της λετροζόλης (βλ. παράγραφο 4.5).
Το Femara περιέχει λακτόζη
Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Το Femara περιέχει νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Ο μεταβολισμός της λετροζόλης μεσολαβείται μερικώς από τα συνέζυμα CYP2A6 και CYP3A4. Η σιμετιδίνη, ένας ασθενής, μη ειδικός αναστολέας των ενζύμων του CYP450, δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις της λετροζόλης στο πλάσμα. Η επίδραση ισχυρών αναστολέων του CYP450 είναι άγνωστη.
Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία μέχρι σήμερα για τη χρήση του Femara σε συνδυασμό με οιστρογόνα ή άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες, εκτός από την ταμοξιφαίνη. Η ταμοξιφαίνη, άλλα αντι-οιστρογόνα ή θεραπείες που περιέχουν οιστρογόνα μπορεί να ελαττώσουν τη φαρμακολογική δράση της λετροζόλης. Επιπρόσθετα, η συγχορήγηση της ταμοξιφαίνης με λετροζόλη έχει δειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της λετροζόλης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση της λετροζόλης με ταμοξιφαίνη, άλλα αντι-οιστρογόνα ή οιστρογόνα πρέπει να αποφεύγεται.
In vitro, η λετροζόλη αναστέλλει τα ισοένζυμα 2Α6 και, μέτρια, το 2C19, του κυτοχρώματος Ρ450, αλλά η κλινική σχέση είναι άγνωστη. Γι’ αυτόν τον λόγο, ενδείκνυται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση λετροζόλης με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η αποβολή εξαρτάται κυρίως από αυτά τα ισοένζυμα και των οποίων ο θεραπευτικός δείκτης είναι στενός (π.χ. φαινυτοΐνη, κλοπιδογρέλη).
Γυναίκες σε περι-εμμηνοπαυσιακή κατάσταση ή αναπαραγωγική ηλικία
Το Femara θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε γυναίκες με ξεκάθαρα καθορισμένη μετεμμηνοπαυσιακή φάση (βλ. παράγραφο 4.4). Καθώς υπάρχουν αναφορές γυναικών που ανέκτησαν ωοθηκική λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Femara, παρά το γεγονός ότι βρίσκονταν ξεκάθαρα σε μετεμμηνοπαυσιακή φάση κατά την έναρξη της θεραπείας, ο γιατρός χρειάζεται να συζητήσει την ανάγκη επαρκούς αντισύλληψης όταν είναι απαραίτητο.
Κύηση
Σύμφωνα με την εμπειρία που υπάρχει στον άνθρωπο, από την οποία έχουν υπάρξει μεμονωμένες περιπτώσεις συγγενών ανωμαλιών (συμφύσεις χειλέων αιδοίου, αμφίβολα γεννητικά όργανα), το Femara μπορεί να προκαλέσει συγγενείς δυσμορφίες όταν χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Το Femara αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.3). Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η λετροζόλη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο
κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Το Femara αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3) Γονιμότητα
Η φαρμακολογική δράση της λετροζόλης είναι η μείωση της παραγωγής οιστρογόνων μέσω της αναστολής της αρωματάσης. Σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η αναστολή της σύνθεσης των οιστρογόνων οδηγεί σε ανατροφοδοτούμενες αυξήσεις στα επίπεδα γοναδοτροπινών (LH, FSH). Τα αυξημένα επίπεδα FSH, με τη σειρά τους, διεγείρουν την ανάπτυξη ωοθυλακίων και μπορεί να προάγουν την ωορρηξία.
ν
Το Femara έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Επειδή με τη χρήση του Femara έχει παρατηρηθεί κόπωση και ζάλη και έχει αναφερθεί, όχι συχνά, υπνηλία, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών του Femara βασίζονται κυρίως σε δεδομένα που έχουν συλλεχθεί από κλινικές μελέτες.
Ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάσθηκαν μέχρι και περίπου στο ένα τρίτο των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Femara στην περίπτωση της μεταστατικής νόσου και περίπου στο 80% των ασθενών στην επικουρική θεραπεία και στην παρατεταμένη επικουρική θεραπεία. Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάσθηκε τις πρώτες λίγες εβδομάδες της θεραπείας.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες ήταν εξάψεις, υπερχοληστερολαιμία, αρθραλγία, κόπωση, αυξημένη εφίδρωση και ναυτία.
Σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να εμφανισθούν με το Femara είναι: συμβάντα που σχετίζονται με τον σκελετό, όπως η οστεοπόρωση ή/και κατάγματα οστών και καρδιαγγειακά συμβάντα (περιλαμβανομένων αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και θρομβοεμβολικών επεισοδίων). Η κατηγορία συχνότητας αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφεται στον Πίνακα 1.
Καταγραφή ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα.
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών για το Femara βασίζονται κυρίως σε δεδομένα που έχουν συλλεχθεί από κλινικές μελέτες.
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου, που αναφέρονται στον Πίνακα 1, αναφέρθηκαν από κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του Femara.
Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται ανάλογα με τη συχνότητα, οι πιο συχνές πρώτες, χρησιμοποιώντας την παρακάτω σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Όχι συχνές: Λοίμωξη του ουροποιητικού
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
Όχι συχνές: Πόνος από τον όγκο1
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Όχι συχνές: Λευκοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Μη γνωστής Αναφυλακτική αντίδραση συχνότητας:
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Πολύ συχνές: Υπερχοληστερολαιμία
Συχνές: Μειωμένη όρεξη, αυξημένη όρεξη
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές: Κατάθλιψη
Όχι συχνές: Άγχος (συμπεριλαμβανομένης νευρικότητας), ευερεθιστότητα
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνές: Κεφαλαλγία, ζάλη
Όχι συχνές: Υπνηλία, αϋπνία, διαταραχές της μνήμης, δυσαισθησία (συμπεριλαμβανομένης παραισθησίας, υπαισθησίας), δυσγευσία, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα
Διαταραχές του οφθαλμού
Όχι συχνές: Καταρράκτης, ερεθισμός των οφθαλμών, θάμβος οράσεως
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές: Αίσθημα παλμών1
Όχι συχνές: Ταχυκαρδία, ισχαιμικά καρδιακά συμβάντα (που περιλαμβάνουν εμφάνιση ή επιδείνωση ήδη υπάρχουσας στηθάγχης, στηθάγχη που απαιτεί χειρουργική επέμβαση, έμφραγμα του μυοκαρδίου και ισχαιμία του μυοκαρδίου
Αγγειακές διαταραχές Πολύ συχνές: Έξαψη Συχνές: Υπέρταση
Όχι συχνές: Θρομβοφλεβίτις (συμπεριλαμβανομένης επιφανειακής και εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδας)
Σπάνιες: Πνευμονική εμβολή, αρτηριακή θρόμβωση, εγκεφαλικό έμφρακτο
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου
Όχι συχνές: Δύσπνοια, βήχας
Γαστρεντερικές διαταραχές
Συχνές: Ναυτία, δυσπεψία1, δυσκοιλιότητα, κοιλιακός πόνος, διάρροια, έμετος Όχι συχνές: Ξηροστομία, στοματίτιδα
Ηπατοχολικές διαταραχές
Όχι συχνές: Αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων, υπερχολερυθριναιμία, ίκτερος
Μη γνωστής συχνότητας:
Ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές: Υπερίδρωση
Συχνές: Αλωπεκία, εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένου του ερυθηματώδους, κηλιδοβλατιδώδους, ψωριασικού και φυσαλιδώδους εξανθήματος), ξηροδερμία
Όχι συχνές: Κνησμός, κνίδωση
Μη γνωστής συχνότητας:
Αγγειοοίδημα, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, πολύμορφο ερύθημα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Πολύ συχνές: Αρθραλγία
Συχνές: Μυαλγία, οστικό άλγος1 οστεοπόρωση, οστικά κατάγματα, αρθρίτιδα Όχι συχνές: Τενοντίτιδα
Σπάνιες: Ρήξη τένοντα
Μη γνωστής συχνότητας:
Εκτινασσόμενος δάχτυλος
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Όχι συχνές: Πολλακιουρία
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Συχνές: Κολπική αιμορραγία
Όχι συχνές: Κολπικό έκκριμα, αιδοιοκολπική ξηρότητα, μαστοδυνία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
Πολύ συχνές: Κόπωση (συμπεριλαμβανομένης εξασθένισης, κακουχίας) Συχνές: Περιφερικό οίδημα, θωρακικό άλγος
Όχι συχνές: Γενικευμένο οίδημα, ξηρότητα βλεννογόνων, δίψα, πυρεξία
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές: Αυξημένο βάρος Όχι συχνές: Μειωμένο βάρος
1 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μόνο στο θεραπευτικό σχήμα για μεταστατική νόσο.
Μερικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν αναφερθεί με αξιοσημείωτα διαφορετικές συχνότητες στο θεραπευτικό σχήμα της επικουρικής θεραπείας. Οι ακόλουθοι πίνακες
παρέχουν πληροφορίες για σημαντικές διαφορές στη μονοθεραπεία με Femara έναντι της μονοθεραπείας με ταμοξιφαίνη και στη διαδοχική θεραπεία Femara-ταμοξιφαίνης:
Πίνακας 2 Επικουρική μονοθεραπεία με Femara έναντι μονοθεραπείας με ταμοξιφαίνη – ανεπιθύμητες ενέργειες με σημαντικές διαφορές
| Femara, ποσοστό συχνότητας εμφάνισης | Ταμοξιφαίνη, ποσοστό συχνότητας εμφάνισης | |||
| N=2.448 | N=2.447 | |||
| Κατά τη διάρκεια της θεραπείας (Διάμεσητιμή 5 χρ.) | Οποιαδήποτε στιγμή μετά την τυχαιοποίηση (Διάμεση τιμή8 χρ) | Κατά τη διάρκεια της θεραπείας (Διάμεσητιμή 5 χρ) | Οποιαδήποτε στιγμή μετά την τυχαιοποίηση (Διάμεση τιμή8 χρ) | |
| Κάταγμα οστού | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
| Οστεοπόρωση | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
| Θρομβοεμβολικά επεισόδια | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| Έμφραγμα μυοκαρδίου | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
| Υπερπλασία τουενδομητρίου/καρκίνος του ενδομητρίου | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
| Σημείωση: «Κατά τη διάρκεια της θεραπείας» συμπεριλαμβάνει την περίοδο θεραπείας συν 30 ημέρες μετά την τελευταία δόση. «Οποιαδήποτε στιγμή» συμπεριλαμβάνει την περίοδο παρακολούθησης μετά την ολοκλήρωση ή διακοπή της θεραπείας της μελέτης.Οι διαφορές βασίστηκαν στην αναλογία κινδύνου και σε διάστημα εμπιστοσύνης 95%. | ||||
Πίνακας 3 Διαδοχική θεραπεία έναντι μονοθεραπείας με Femara – ανεπιθύμητες ενέργειες με σημαντικές διαφορές
| Femara μονοθεραπεία | Femara -> tamoxifen | Tamoxifen-> Femara | |
| N=1.535 | N=1.527 | N=1.541 | |
| 5 χρόνια | 2 χρ.-> 3 χρ. | 2 χρ.-> 3 χρ. | |
| Κατάγματα οστών | 10,0% | 7,7%* | 9,7% |
| Υπερπλαστικές διαταραχές του ενδομητρίου | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Υπερχοληστερολαιμία | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| Εξάψεις | 37,6% | 41,7%** | 43,9%** |
| Κολπική αιμορραγία | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
| * Σημαντικά λιγότερο από τη μονοθεραπεία με Femara.** Σημαντικά περισσότερο από τη μονοθεραπεία με Femara.Σημείωση: Η περίοδος αναφοράς είναι κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή εντός 30 ημερών από τη διακοπή της. | |||
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες
Στο επικουρικό θεραπευτικό σχήμα, επιπρόσθετα από τα δεδομένα που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 αναφέρθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες για το Femara και την ταμοξιφαίνη, αντίστοιχα: (σε διάμεσο χρόνο θεραπείας διάρκειας 60 μηνών συν 30 ημερών): στηθάγχη που απαίτησε χειρουργική επέμβαση (1,0% έναντι 1,0%), καρδιακή ανεπάρκεια
(1,1% έναντι 0,6%), υπέρταση (5,6% έναντι 5,7%), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο/παροδικό
ισχαιμικό επεισόδιο (2,1% έναντι 1,9%).
Στο σχήμα της παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας για το Femara (διάμεση διάρκεια θεραπείας 5 χρόνια) και εικονικό φάρμακο (διάμεση διάρκεια θεραπείας 3 χρόνια), αντίστοιχα: στηθάγχη που απαίτησε χειρουργική επέμβαση (0,8% έναντι 0,6%), νέα ή επιδεινωθείσα στηθάγχη (1,4% έναντι 1,0%), έμφραγμα του μυοκαρδίου (1,0% έναντι 0,7%), θρομβοεμβολικό επεισόδιο* (0,9% έναντι 0,3%), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο/παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο* (1,5% έναντι 0,8%) αναφέρθηκαν.
Τα περιστατικά που σημειώνονται με * ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετικά στα δύο σκέλη της θεραπείας.
Σκελετικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Για τα δεδομένα ασφαλείας σε σχέση με τον σκελετό από το σχήμα της επικουρικής θεραπείας, παρακαλώ ανατρέξτε στον Πίνακα 2.
Στο σχήμα της παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας σημαντικά περισσότερες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Femara παρουσίασαν οστικά κατάγματα ή οστεοπόρωση (οστικά κατάγματα 10,4% και οστεοπόρωση 12,2%) από ότι οι ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (5,8% και 6,4%, αντίστοιχα). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 5 χρόνια για το Femara, συγκρινόμενα με 3 χρόνια για το εικονικό φάρμακο.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284
GR-15562, Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: + 30 21 32040337
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
http://www.kitrinikarta.gr
Φαρμακολογικές ιδιότητες - FEMARA 2,5MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ενδοκρινική θεραπεία, Ανταγωνιστές ορμονών και συγγενείς παράγοντες: αναστολέας αρωματάσης, κωδικός ATC: L02BG04.
Μηχανισμός δράσης
Η λετροζόλη είναι ένας μη στεροειδής αναστολέας της αρωματάσης. Αναστέλλει το ένζυμο αρωματάση δεσμεύοντας ανταγωνιστικά την αίμη του κυτοχρώματος P450 της αρωματάσης, με αποτέλεσμα τη μείωση της βιοσύνθεσης των οιστρογόνων σε όλους τους ιστούς όπου αυτό υπάρχει.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η εξάλειψη της μεσολαβούμενης από τα οιστρογόνα διέγερσης της ανάπτυξης αποτελεί προϋπόθεση για την ανταπόκριση του όγκου σε περιπτώσεις όπου η ανάπτυξη του ιστού του όγκου εξαρτάται από την παρουσία οιστρογόνων και χρησιμοποιείται ενδοκρινική θεραπεία. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες τα οιστρογόνα προέρχονται κυρίως από τη δράση του ενζύμου της αρωματάσης, που μετατρέπει τα επινεφριδικά ανδρογόνα - κυρίως την ανδροστενδιόνη και την τεστοστερόνη - σε οιστρόνη και οιστραδιόλη. Η καταστολή της βιοσύνθεσης των οιστρογόνων στους περιφερικούς ιστούς και σ’ αυτόν τον ίδιο τον καρκινικό ιστό μπορεί, κατά συνέπεια, να επιτευχθεί με την ειδική αναστολή του ενζύμου της αρωματάσης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, εφάπαξ δόσεις των 0,1 mg, 0,5 mg και 2,5 mg λετροζόλης καταστέλλουν την οιστρόνη και την οιστραδιόλη του ορού κατά 75%, 78% και 78% ως προς τις αρχικές τιμές, αντίστοιχα. Η μέγιστη καταστολή επιτυγχάνεται σε 48-
78 ώρες.
Σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με καρκίνο του μαστού προχωρημένου σταδίου, ημερήσιες δόσεις 0,1 mg έως 5 mg καταστέλλουν τις συγκεντρώσεις οιστραδιόλης, της οιστρόνης και της θειικής οιστρόνης στο πλάσμα κατά 75-95% ως προς τις αρχικές τιμές σε όλες τις ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Με δόσεις 0,5 mg και υψηλότερες, πολλές τιμές της οιστρόνης και της θειικής οιστρόνης ήταν κάτω από το όριο ανίχνευσης των αναλύσεων, δείχνοντας ότι μεγαλύτερη καταστολή των οιστρογόνων επιτυγχάνεται με αυτές τις δόσεις. Η καταστολή των οιστρογόνων διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας σε όλες αυτές τις ασθενείς.
Η λετροζόλη παρουσιάζει υψηλή ειδικότητα ως προς την αναστολή της δράσης της αρωματάσης. Μείωση της επινεφριδικής στεροειδογένεσης δεν έχει παρατηρηθεί. Δεν βρέθηκαν κλινικά σχετικές μεταβολές στις συγκεντρώσεις κορτιζόλης, αλδοστερόνης, 11-δεοξυκορτιζόλης, 17-υδροξυ-προγεστερόνης και ACTH στο πλάσμα ή στη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος μεταξύ μετεμμηνοπαυσιακών ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ημερήσια δόση λετροζόλης 0,1 έως 5 mg. Η δοκιμασία διέγερσης της ACTH, που έγινε μετά από 6 και 12 εβδομάδες θεραπείας με ημερήσιες δόσεις 0,1 mg, 0,25 mg,
0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg και 5 mg δεν έδειξε οποιοδήποτε μετριασμό παραγωγής αλδοστερόνης ή κορτιζόλης. Έτσι, δεν είναι απαραίτητη η συμπληρωματική αγωγή με γλυκοκορτικοειδή και αλατοκορτικοειδή.
Δεν σημειώθηκαν μεταβολές στις συγκεντρώσεις ανδρογόνων (ανδροστενδιόνη και τεστοστερόνη) στο πλάσμα μεταξύ υγιών μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών μετά από εφάπαξ δόσεις 0,1 mg, 0,5 mg και 2,5 mg λετροζόλης ή στις συγκεντρώσεις ανδροστενδιόνης στο πλάσμα μεταξύ μετεμμηνοπαυσιακών ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ημερήσιες δόσεις 0,1 mg έως 5 mg, υποδεικνύοντας ότι ο αποκλεισμός της βιοσύνθεσης των οιστρογόνων δεν οδηγεί σε συσσώρευση ανδρογονικών προδρόμων. Tα επίπεδα LH και FSH στο πλάσμα δεν επηρεάζονται από τη λετροζόλη σε ασθενείς, ούτε και η θυρεοειδική λειτουργία, όπως εκτιμήθηκε από τη δοκιμασία λήψης TSH, T4 και T3.
Επικουρική θεραπεία Μελέτη BIG 1-98
H BIG 1-98 ήταν μια πολυκεντρική, διπλή-τυφλή μελέτη, κατά την οποία περισσότερες από
8.000 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικό για ορμονικούς υποδοχείς πρώιμο καρκίνο
μαστού τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν μία από τις ακόλουθες θεραπείες: A. ταμοξιφαίνη για 5 χρόνια, B. Femara για 5 χρόνια, Γ. ταμοξιφαίνη για 2 χρόνια και στη συνέχεια Femara για 3 χρόνια, Δ. Femara για 2 χρόνια και στη συνέχεια ταμοξιφαίνη για 3 χρόνια.
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη νόσου επιβίωση (disease free survival (DFS)), δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία για την αποτελεσματικότητα ήταν ο χρόνος για απομακρυσμένη μετάσταση (time to distant metastasis (TDM)), η ελεύθερη απομακρυσμένης νόσου επιβίωση (distant disease free survival (DDFS), η συνολική επιβίωση (overall survival (OS)), η ελεύθερη συστηματικής νόσου επιβίωση (systemic disease-free survival (SDFS)), ο διηθητικός ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού και ο χρόνος έως την υποτροπή του καρκίνου του μαστού.
Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 26 και 60 μήνες Τα δεδομένα στον Πίνακα 4 αντικατοπτρίζουν τα αποτελέσματα από την πρωτογενή κύρια ανάλυση (Primary Core Analysis (PCA)) που βασίστηκε σε δεδομένα από τα σκέλη της μονοθεραπείας (Α και Β) και δεδομένα από τα δύο σκέλη της αλλαγής θεραπείας (C και D) σε μια διάμεση διάρκεια θεραπείας 24 μηνών και παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας
26 μηνών και σε διάμεση διάρκεια θεραπείας 32 μήνες και παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 60 μηνών.
Τα ποσοστά πενταετούς DFS ήταν 84% για το Femara και 81,4% για την ταμοξιφαίνη.
Πίνακας 4 Πρωτογενής Κύρια Ανάλυση: Επιβίωση ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση σε παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 26 μηνών και σε παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 60 μηνών (ITT πληθυσμός)
Πρωτογενής Κύρια Ανάλυση
Διάμεση παρακολούθηση 26 μηνών
Διάμεση παρακολούθηση 60 μηνών
| Femara N=4.003 | Tamoxif enN=4.007 | HR1 (95% CI)P | Femara N=4003 | Tamoxif enN=4.007 | HR1 (95% CI)P | |
| Ελεύθερη νόσου επιβίωση | 351 | 428 | 0,81 | 585 | 664 | 0,86 |
| (κύριο) - περιστατικά | (0,70, 0,93) | (0,77, 0,96) | ||||
| (ορισμός σύμφωνα με τοπρωτόκολλο 2) | 0,003 | 0,008 | ||||
| Συνολική επιβίωση | 166 | 192 | 0,86 | 330 | 374 | 0,87 |
| (δευτερεύον) | (0,70, 1,06) | (0,75, 1,01) | ||||
| Αριθμός θανάτων |
HR = Αναλογία κινδύνου, CI = διάστημα εμπιστοσύνης
1 Log rank test, διαστρωματωμένο σύμφωνα με την επιλογή της τυχαιοποίησης και τη χρήση χημειοθεραπείας (ναι /όχι)
2 DFS περιστατικά: τοπο-περιοχική υποτροπή, απομακρυσμένη μετάσταση, διηθητικός ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού, δεύτερη (εκτός μαστού) πρωτοπαθής κακοήθεια, θάνατος από οποιαδήποτε αιτία χωρίς προηγούμενο περιστατικό καρκίνου
Αποτελέσματα από παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 96 μηνών (ανάλυση των σκελών μονοθεραπείας μόνο)
Η μακροχρόνια ενημέρωση της ανάλυσης των σκελών μονοθεραπείας (ΜΑΑ) για την αποτελεσματικότητα από τη μονοθεραπεία με Femara σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ταμοξιφαίνη (διάμεση διάρκεια της επικουρική θεραπείας: 5 χρόνια) παρουσιάζεται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5 Ανάλυση των σκελών της μονοθεραπείας: Επιβίωση ελεύθερη νόσου (DFS) και συνολική επιβίωση (OS) για παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 96 μηνών (πληθυσμός ITT)
| Femara N=2.463 | Tamoxifen N=2.459 | Αναλογία κινδύνου1 | Τιμή-Ρ | |
| (95 % CI) | ||||
| Περιστατικά ελεύθερης νόσου επιβίωσης (πρωταρχικό) 2 | 626 | 698 | 0,87 (0,78, 0,97) | 0,01 |
| Χρόνος έως την εμφάνιση απομακρυσμένης | 301 | 342 | 0,86 (0,74, 1,01) | 0,06 |
| μετάστασης (δευτερεύον) | ||||
| Συνολική επιβίωση (δευτερεύον) – Θάνατοι | 393 | 436 | 0,89 (0,77, 1,02) | 0,08 |
| Λογοκριμένη ανάλυση της DFS 3 | 626 | 649 | 0,83 (0,74, 0,92) | |
| Λογοκριμένη ανάλυση της OS 3 | 393 | 419 | 0,81 (0,70, 0,93) |
1 Log rank test, διαστρωματωμένο σύμφωνα με την επιλογή της τυχαιοποίησης και τη χρήση χημειοθεραπείας (ναι /όχι)
2 DFS περιστατικά: τοπο-περιοχική υποτροπή, απομακρυσμένη μετάσταση, διηθητικός ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού, δεύτερη (εκτός μαστού) πρωτοπαθής κακοήθεια, θάνατος από οποιαδήποτε αιτία χωρίς προηγούμενο περιστατικό καρκίνου
3 Oι παρατηρήσεις στο σκέλος της ταμοξιφαίνης λογοκρίθηκαν κατά την ημερομηνία επιλεκτικής αλλαγής σε λετροζόλη.
Ανάλυση διαδοχικών θεραπειών (STA)
Η ανάλυση των διαδοχικών θεραπειών (STA) αφορά το δεύτερο πρωταρχικό ερώτημα της BIG 1-98, εάν η διαδοχική χρήση ταμοξιφαίνης και λετροζόλης θα ήταν ανώτερη από τη μονοθεραπεία. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στην DFS, OS, SDFS ή την DDFS από την αλλαγή σχετικά με τη μονοθεραπεία (Πίνακας 6).
Πίνακας 6 Ανάλυση διαδοχικών θεραπειών ελεύθερης νόσου επιβίωσης με τη λετροζόλη ως αρχικό ενδοκρινικό παράγοντα (STA switch population)
Αριθμός
N συμβαμά των 1
Αναλογία κινδύνου 2
(97,5% διάστημα εμπιστοσύνηςl)
Cox model
P-value
[Letrozol->]Tamoxifen 1.460 254 1,03 (0,84, 1,26) 0,72
Letrozol 1.464 249
1 Ορισμός σύμφωνα με το πρωτόκολλο, περιλαμβάνονται δεύτερες εκτός μαστού πρωτοπαθείς κακοήθειες, μετά την αλλαγή πέραν των δύο χρόνων
2 Προσαρμοσμένο σύμφωνα με τη χρήση χημειοθεραπείας
Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στις DFS, OS, SDFS ή την DDFS σε οποιαδήποτε σύγκριση ανάλυσης διαδοχικών θεραπειών από την τυχαιοποίηση ανά ζεύγη (Πίνακας 7).
Πίνακας 7 Ανάλυση διαδοχικών θεραπειών από την τυχαιοποίηση (STA-R) της ελεύθερης νόσου επιβίωσης (ITT STA-R πληθυσμός)
| Letrοzole -> Tamoxifen | Letrozole | |
| Αριθμός ασθενών | 1.540 | 1.546 |
| Αριθμός ασθενών με περιστατικά DFS (ορισμός | 330 | 319 |
| σύμφωνα με το πρωτόκολλο) | ||
| Αναλογία κινδύνου 1 (99% CI) | 1,04 (0,85, 1,27) | |
| Let->Tam | Tamoxifen 2 | |
| Αριθμός ασθενών | 1.540 | 1.548 |
| Αριθμός ασθενών με περιστατικά DFS (ορισμός | 330 | 353 |
| σύμφωνα με το πρωτόκολλο) Αναλογία κινδύνου 1 (99% CI) | 0,92 (0,75, 1,12) |
| 1 Προσαρμοσμένο σύμφωνα με τη χρήση χημειοθεραπείας (ναι/όχι)2 626 (40%) ασθενείς επιλεκτικά πέρασαν σε λετροζόλη μετά την αποκάλυψη του θεραπευτικού σκέλους της ταμοξιφαίνης το 2005. | |
Μελέτη D2407
Η μελέτη D2407 είναι μία ανοικτή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μετεγκριτική μελέτη για την ασφάλεια που σχεδιάστηκε για τη σύγκριση των αποτελεσμάτων της επικουρικής θεραπείας με λετροζόλη και ταμοξιφαίνη στην οστική πυκνότητα (bone mineral density (BMD)) και τα προφίλ λιπιδίων του ορού. Συνολικά, 262 ασθενείς έλαβαν είτε λετροζόλη για 5 χρόνια είτε ταμοξιφαίνη για 2 χρόνια και ακολούθως, λετροζόλη για 3 χρόνια.
Στους 24 μήνες υπήρχε μια στατιστικά σημαντική διαφορά στο κύριο καταληκτικό σημείο: η BMD της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης έδειξε μια διάμεση μείωση κατά 4,1% στο σκέλος της λετροζόλης σε σύγκριση με διάμεση αύξηση 0,3% στο σκέλος της ταμοξιφαίνης.
Καμία ασθενής με φυσιολογική πυκνότητα οστικής μάζας κατά την έναρξη δεν έγινε οστεοπορωτική κατά τη διάρκεια των 2 ετών θεραπείας και μόνο 1 ασθενής με οστεοπενία στην έναρξη της μελέτης (τιμή Τ-1,9) ανέπτυξε οστεοπόρωση κατά την περίοδο της θεραπείας (αξιολόγηση από κεντρική επισκόπηση).
Τα αποτελέσματα από τη συνολική BMD του ισχίου ήταν παρόμοια με αυτά της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης, αλλά λιγότερο έντονα.
Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ των θεραπειών στο ποσοστό των καταγμάτων - 15% στο σκέλος της λετροζόλης και 17% στο σκέλος της ταμοξιφαίνης.
Τα διάμεσα επίπεδα ολικής χοληστερόλης στο σκέλος της ταμοξιφαίνης ήταν μειωμένα κατά 16% μετά από 6 μήνες σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα και αυτή η μείωση διατηρήθηκε στις επόμενες επισκέψεις ως τους 24 μήνες. Στο σκέλος της λετροζόλης, τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης ήταν σχετικά σταθερά με τον χρόνο, δίνοντας μια στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ της ταμοξιφαίνης σε κάθε χρονική στιγμή.
Παρατεταμένη επικουρική θεραπεία (ΜΑ-17)
Σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (ΜΑ-17), η οποία πραγματοποιήθηκε σε περισσότερες από 5.100 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικό σε υποδοχείς ή αγνώστου κατάστασης πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού, οι οποίες είχαν ολοκληρώσει την επικουρική θεραπεία με ταμοξιφαίνη (4,5 έως 6 χρόνια), τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε Femara είτε εικονικό φάρμακο για 5 χρόνια.
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS), οριζόμενη ως το διάστημα μεταξύ της τυχαιοποίησης και της νωρίτερης εμφάνισης τοπο-περιοχικής υποτροπής, απομακρυσμένης μετάστασης ή ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού.
Η πρώτη προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης περίπου 28 μηνών (25% των ασθενών παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 38 μήνες) έδειξε ότι το Femara μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο υποτροπής του καρκίνου του μαστού κατά 42% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (HR 0,58, 95% CI 0,45, 0,76, P=0,00003). Το όφελος υπέρ της λετροζόλης παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την κατάσταση των λεμφαδένων. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση (Femara 51 θάνατοι, εικονικό φάρμακο 62, HR 0,82, 95% CI 0,56, 1,19).
Στη συνέχεια, μετά την πρώτη ενδιάμεση ανάλυση, η μελέτη έγινε μη – τυφλή και συνεχίστηκε σε έναν ανοικτό σχεδιασμό και οι ασθενείς του σκέλους του εικονικού φαρμάκου μπορούσαν να μεταπηδήσουν σε Femara για διάστημα έως 5 έτη. Περισσότερο από το 60% των ασθενών που ήταν επιλέξιμες για αλλαγή (ελεύθερες νόσου την ημέρα της αποκάλυψης) επέλεξαν την αλλαγή σε Femara. H τελική ανάλυση περιλάμβανε
1.551 γυναίκες που άλλαξαν από εικονικό φάρμακο σε Femara σε διάμεσο χρόνο 31 μήνες (εύρος 12 έως 106 μήνες) μετά την ολοκλήρωση της επικουρικής θεραπείας με ταμοξιφαίνη. Η διάμεση διάρκεια για το Femara μετά την αλλαγή ήταν 40 μήνες.
Η τελική ανάλυση που διεξήχθη σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 62 μήνες επιβεβαίωσε τη σημαντική μείωση του κινδύνου υποτροπής καρκίνου του μαστού με το Femara.
Πίνακας 8 Ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση (τροποποιημένος ITT πληθυσμός)
Διάμεση παρακολούθηση 28 μήνες1 Διάμεση παρακολούθηση 62 μήνες
| Λετροζόλη | Εικονικό | HR (95% CI)2 | Λετροζόλη | Εικονικό | HR | |
| N=2.582 | φάρμακο | Τιμή P | N=2.582 | φάρμακο | (95% CI)2 | |
| N=2.586 | N=2.586 | Τιμή P | ||||
| Ελεύθερη νόσουεπιβίωση3 | ||||||
| Περιστατικά | 92 (3,6%) | 155 | 0,58 | 209 | 286 | 0,75 |
| (6,0%) | (0,45, 0,76) | (8,1%) | (11,1%) | (0,63, | ||
| 0,00003 | 0,89) | |||||
| Ποσοστό 4-ετούς | 94,4% | 89,8% | 94,4% | 91,4% | ||
| DFS | ||||||
| Ελεύθερη νόσου επιβίωση3, περιλαμβανομένων θανάτων από οποιαδήποτε αιτία | ||||||
| Περιστατικά | 122 | 193 | 0,62 | 344 | 402 | 0,89 |
| (4,7%) | (7,5%) | (0,49, 0,78) | (13,3%) | (15,5%) | (0,77, | |
| 1,03) | ||||||
| Ποσοστό 5-ετούς | 90,5% | 80,8% | 88,8% | 86,7% | ||
| DFS | ||||||
| Απομακρυσμένες | ||||||
| μεταστάσεις | ||||||
| Περιστατικά | 57 | 93 | 0,61 | 142 | 169 | 0,88 |
| (2,2%) | (3,6%) | (0,44, 0,84) | (5,5%) | (6,5%) | (0,70, | |
| 1,10) | ||||||
| Συνολική επιβίωση | ||||||
| Θάνατοι | 51 | 62 | 0,82 | 236 (9,1%) | 232 (9,0%) | 1,13 |
| (2,0%) | (2,4%) | (0,56, | (0,95, | |||
| 1,19) | 1,36) | |||||
| Θάνατοι4 | - - | - - | - - | 2365 (9,1%) | 1706 (6,6%) | 0,78 |
| (0,64, | ||||||
| 0,96) | ||||||
HR = αναλογία κινδύνου, CI = διάστημα εμπιστοσύνης
1 Όταν άρθηκε η τυφλοποίηση το 2003, 1.551 ασθενείς από το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (60% από αυτές που ήταν επιλέξιμες για αλλαγή, δηλ. ήταν ελεύθερες νόσου) μεταπήδησαν στη λετροζόλη σε έναν διάμεσο χρόνο 31 μήνες μετά την τυχαιοποίηση. Οι αναλύσεις που παρουσιάζονται εδώ αγνοούν την επιλεκτική διασταύρωση.
2 Διαστρωματωμένο σύμφωνα με την κατάσταση των υποδοχέων, την κατάσταση των λεμφαδένων και προηγούμενη επικουρική χημειοθεραπεία.
3 Ορισμός περιστατικών ελεύθερης νόσου επιβίωσης, σύμφωνα με το πρωτόκολλο: τοπο-περιοχική υποτροπή, απομακρυσμένη μετάσταση ή ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού.
4 Διερευνητική ανάλυση, λογοκριμένοι χρόνοι παρακολούθησης κατά την ημέρα της αλλαγής (εάν συνέβαινε) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
5 Διάμεση παρακολούθηση 62 μήνες.
6 Διάμεσος χρόνος μέχρι την αλλαγή (εάν συνέβαινε) 37 μήνες.
Στην υπομελέτη ΜΑ-17 για τα οστά, στην οποία συγχορηγήθηκε ασβέστιο και βιταμίνη D, προέκυψαν μεγαλύτερες μειώσεις στην οστική πυκνότητα σε σχέση με τις αρχικές τιμές με το Femara σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η μόνη στατιστικά σημαντική διαφορά προέκυψε στα 2 έτη και αφορούσε τη συνολική οστική πυκνότητα του ισχίου (διάμεση μείωση για τη λετροζόλη 3,8% έναντι διάμεσης μείωσης για το εικονικό φάρμακο 2,0%).
Στην υπομελέτη ΜΑ-17 για τα λιπίδια δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ της λετροζόλης και του εικονικού φαρμάκου στην ολική χοληστερόλη ή οποιοδήποτε κλάσμα λιπιδίων.
Στην ενημερωμένη υπομελέτη για την ποιότητα ζωής δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των θεραπειών στη βαθμολογία της σύνοψης σωματικών παραμέτρων ή της σύνοψης διανοητικών παραμέτρων ή στη βαθμολογία οποιουδήποτε τομέα στην κλίμακα SF-
36. Στην κλίμακα MENQOL, σημαντικά περισσότερες γυναίκες στο σκέλος του Femara από ότι στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου είχαν περισσότερες ενοχλήσεις (γενικά κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας) από αυτά τα συμπτώματα που προέρχονται από την απώλεια οιστρογόνων - εξάψεις και κολπική ξηρότητα. Το σύμπτωμα που ενοχλούσε τις περισσότερες ασθενείς και στα δύο σκέλη θεραπείας ήταν οι πόνοι στους μύες, με μία στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ του εικονικού φαρμάκου.
Νεοεπικουρική θεραπεία
Μία διπλά τυφλή δοκιμή (Ρ024) διεξήχθη σε 337 μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με καρκίνο του μαστού, οι οποίες τυχαιοποιήθηκαν είτε σε Femara 2,5 mg για 4 μήνες ή ταμοξιφαίνη για 4 μήνες. Κατά την έναρξη, όλες οι ασθενείς είχαν όγκους σταδίου T2-T4c, N0-2, M0, ER ή/και PgR θετικούς και καμία από τις ασθενείς δεν θα ήταν κατάλληλη για χειρουργική επέμβαση διατήρησης μαστού. Με βάση την κλινική αξιολόγηση υπήρχε 55% αντικειμενική ανταπόκριση στο σκέλος του Femara έναντι 36% στο σκέλος της ταμοξιφαίνης (P<0,001). Το εύρημα αυτό επαληθεύθηκε με συνέπεια από υπερηχογράφημα (Femara 35% έναντι ταμοξιφαίνης 25%, P=0,04) και μαστογραφία (Femara 34% έναντι ταμοξιφαίνης 16%, P<0,001). Συνολικά 45% των ασθενών της ομάδας του Femara έναντι του 35% των ασθενών της ομάδας της ταμοξιφαίνης (P=0,02) υποβλήθηκαν σε θεραπεία διατήρησης μαστού. Κατά τη διάρκεια της τετράμηνης προεγχειρητικής θεραπείας 12% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Femara και 17% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ταμοξιφαίνη παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου κατά την κλινική αξιολόγηση.
Θεραπεία πρώτης γραμμής
Διεξήχθη μια διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη δοκιμή, στην οποία συγκρίθηκε το Femara (λετροζόλη) 2,5 mg με ταμοξιφαίνη 20 mg σαν θεραπεία πρώτης γραμμής σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένου σταδίου καρκίνο μαστού. Σε 907 γυναίκες η
λετροζόλη ήταν ανώτερη της ταμοξιφαίνης στον χρόνο έως την εξέλιξη (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) και στη συνολική αντικειμενική ανταπόκριση, στον χρόνο αποτυχίας στη θεραπεία και στο κλινικό όφελος.
Τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον Πίνακα 9:
Πίνακας 9 Αποτελέσματα για διάμεσο χρονικό διάστημα παρακολούθησης 32 μηνών
Μεταβλητή Στατιστική Femara n=453
Ταμοξιφαίνη
n=454
Χρόνος μέχρι την εξέλιξη
Διάμεση τιμή 9,4 μήνες 6,0 μήνες
(95% CI για διάμεση τιμή)
Αναλογία κινδύνου (HR)
(8,9, 11,6 μήνες) (5,4, 6,3 μήνες)
0,72
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR)
(95% CI για HR) (0,62, 0,83) P<0,0001
CR+PR 145 (32%) 95 (21%)
(95% CI για την αναλογία)
(28, 36%) (17, 25%)
Λόγος πιθανοτήτων 1,78
(95% CI για λόγο πιθανοτήτων)
(1,32, 2,40) P=0,0002
Ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη ήταν σημαντικά μεγαλύτερος, και το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν σημαντικά υψηλότερο για τη λετροζόλη, ανεξάρτητα από το εάν είχε δοθεί ή όχι επικουρική θεραπεία με αντι-οιστρογόνα. Ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη ήταν σημαντικά μεγαλύτερος για τη λετροζόλη, ανεξάρτητα της επικρατούσας εντόπισης της νόσου. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη ήταν 12,1 μήνες για το Femara, 6,4 μήνες για την ταμοξιφαίνη σε ασθενείς με νόσο μαλακών ιστών μόνον και διάμεσος χρόνος 8,3 μήνες για το Femara και 4,6 μήνες για την ταμοξιφαίνη σε ασθενείς με σπλαχνικές μεταστάσεις.
Ο σχεδιασμός της μελέτης επέτρεψε στους ασθενείς να αλλάξουν σκέλος θεραπείας σε περίπτωση εξέλιξης της νόσου ή να διακόψουν τη μελέτη. Περίπου το 50% των ασθενών άλλαξαν σκέλος θεραπείας και η διασταύρωση ολοκληρώθηκε ουσιαστικά στους 36 μήνες. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι τη διασταύρωση ήταν 17 μήνες (Femara σε ταμοξιφαίνη) και 13 μήνες (ταμοξιφαίνη σε Femara).
Η αγωγή με Femara ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε καρκίνο μαστού προχωρημένου σταδίου είχε ως αποτέλεσμα μια διάμεση συνολική επιβίωση 34 μηνών σε σύγκριση με 30 μήνες για ταμοξιφαίνη (log-rank test P=0,53, μη σημαντικό). Καλύτερη επιβίωση
σχετίσθηκε με το Femara μέχρι τουλάχιστον τους 24 μήνες. Η απουσία πλεονεκτήματος για το Femara στη συνολική επιβίωση θα μπορούσε να εξηγηθεί από τον διασταυρούμενο σχεδιασμό της μελέτης.
Θεραπεία δεύτερης γραμμής
Διεξήχθησαν δύο καλά ελεγχόμενες κλινικές μελέτες όπου έγινε σύγκριση 2 δόσεων λετροζόλης (0,5 mg και 2,5 mg) με την οξική μεγεστρόλη και με την αμινογλουτεθιμίδη, αντίστοιχα, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο μαστού προχωρημένου σταδίου που είχαν υποβληθεί προγενέστερα σε θεραπεία με αντι-οιστρογόνα.
Ο χρόνος έως την εξέλιξη δεν ήταν σημαντικά διαφορετικός μεταξύ της λετροζόλης 2,5 mg και οξικής μεγεστρόλης (P=0,07). Στατιστικά σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν σε όφελος της λετροζόλης 2,5 mg συγκρινόμενες με την οξική μεγεστρόλη στο συνολικό ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης του όγκου (24% έναντι 16%, P=0,04) και στον χρόνο έως την αποτυχία της θεραπείας (P=0,04). Η συνολική επιβίωση δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των 2 σκελών (P=0,2).
Στη δεύτερη μελέτη, το ποσοστό ανταπόκρισης δεν ήταν σημαντικά διαφορετικό μεταξύ της λετροζόλης 2,5 mg και της αμινογλουτεθιμίδης (P=0,06). H λετροζόλη 2,5 mg ήταν στατιστικά ανώτερη έναντι της αμινογλουτεθιμίδης για τον χρόνο έως την εξέλιξη (P=0,008), τον χρόνο έως την αποτυχία της θεραπείας (P=0,003) και τη συνολική επιβίωση (P=0,002).
Καρκίνος του μαστού στους άνδρες
Η χρήση του Femara σε άνδρες με καρκίνο του μαστού δεν έχει μελετηθεί.
Aπορρόφηση
Η λετροζόλη απορροφάται γρήγορα και πλήρως από τον γαστρεντερικό σωλήνα (μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα: 99,9%). Η τροφή μειώνει ελαφρά τον ρυθμό της απορρόφησης (διάμεση tmax: 1 ώρα χωρίς τροφή έναντι 2 ωρών με τροφή και μέση Cmax: 129 ± 20,3 nmol/litre χωρίς τροφή έναντι 98,7 ± 18,6 nmol/litre με τροφή), αλλά το μέγεθος της απορρόφησης (ΑUC) δεν μεταβάλλεται. Η μικρή επίδραση στον ρυθμό της απορρόφησης δεν θεωρείται ότι έχει κλινική σημασία και κατά συνέπεια, η λήψη της λετροζόλης μπορεί να γίνεται χωρίς οι ώρες των γευμάτων να λαμβάνονται υπόψη.
Κατανομή
Η δέσμευση της λετροζόλης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 60%, κυρίως με τη λευκωματίνη (55%). Η συγκέντρωση της λετροζόλης στα ερυθροκύτταρα είναι περίπου το 80% αυτής στο πλάσμα. Μετά από χορήγηση 2,5 mg 14C-σεσημασμένης λετροζόλης, περίπου το 82% της ραδιενέργειας στο πλάσμα ήταν αναλλοίωτη ένωση. Η συστηματική έκθεση στους μεταβολίτες είναι, κατά συνέπεια, χαμηλή. Η λετροζόλη κατανέμεται γρήγορα και εκτεταμένα στους ιστούς. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 1,87 ± 0,47 l/kg.
Βιομετασχηματισμός
Η μεταβολική κάθαρση σε έναν φαρμακολογικά αδρανή μεταβολίτη καρβινόλης είναι η κύρια οδός αποβολής της λετροζόλης (CLm = 2,1 l/h), αλλά είναι σχετικά αργή όταν συγκριθεί με την ηπατική ροή του αίματος (περίπου 90 l/h). Τα ισοένζυμα 3Α4 και 2Α6 του κυτοχρώματος P450 βρέθηκαν ότι είναι ικανά να μετατρέψουν τη λετροζόλη σε αυτόν τον μεταβολίτη. Σχηματισμός ελασσόνων, μη καθορισμένων μεταβολιτών και απευθείας απέκκριση από τα νεφρά και τα κόπρανα παίζουν μόνον ελάσσονα ρόλο στη γενική αποβολή της λετροζόλης. Μέσα σε 2 εβδομάδες μετά τη χορήγηση 2,5 mg 14C-σεσημασμένης λετροζόλης σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές εθελόντριες, 88,2 ± 7,6% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και 3,8 ± 0.9% στα κόπρανα. Τουλάχιστον το 75% της ραδιενέργειας που ανακτήθηκε στα ούρα μέχρι 216 ώρες (84,7 ± 7,8% της δόσης) αποδόθηκε στο γλυκουρονίδιο του μεταβολίτη της καρβινόλης, περίπου 9% σε δύο μη καθορισμένους μεταβολίτες και 6% στην αναλλοίωτη λετροζόλη.
Αποβολή
Η φαινομενική τελική ημιπερίοδος αποβολής στο πλάσμα είναι περίπου 2 έως 4 ημέρες. Μετά από ημερήσια χορήγηση 2,5 mg, επίπεδα σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται μέσα σε 2 έως 6 εβδομάδες. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου
7 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις που μετρώνται μετά από εφάπαξ δόση 2,5 mg, ενώ είναι 1,5 έως 2 φορές υψηλότερες από τις τιμές σταθερής κατάστασης που προβλέπονται από τις συγκεντρώσεις που μετρήθηκαν μετά από μία εφάπαξ δόση, δείχνοντας μία ελάχιστη μη γραμμική σχέση στη φαρμακοκινητική της λετροζόλης επί ημερήσιας χορήγησης 2,5 mg. Δεδομένου ότι τα επίπεδα σταθερής κατάστασης διατηρούνται με το πέρασμα του χρόνου, μπορεί να συναχθεί ότι δεν παρουσιάζεται συνεχής συσσώρευση της λετροζόλης.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η φαρμακοκινητική της λετροζόλης ήταν δοσο-εξαρτώμενη μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις έως 10 mg (εύρος δόσης: 0,01 mg έως 30 mg) και μετά από ημερήσιες δόσεις έως 1,0 mg (εύρος δόσης: 0,1 έως 5 mg). Μετά από εφάπαξ δόση 30 mg από του στόματος παρατηρήθηκε ελαφριά περισσότερο της ανάλογης ως προς τη δόση αύξηση στην τιμή AUC. Η υπέρβαση της αναλογίας σε σχέση με τη δόση πιθανόν να είναι αποτέλεσμα του κορεσμού της μεταβολικής διαδικασίας αποβολής. Σταθερά επίπεδα επιτεύχθηκαν μετά από 1 έως 2 μήνες σε όλα τα δοσολογικά σχήματα που ελέγχθηκαν (0,1-5,0 mg ανά μέρα).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
H ηλικία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της λετροζόλης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε μία μελέτη που περιλάμβανε 19 εθελόντριες με ποικίλου βαθμού νεφρική λειτουργία (24ωρη κάθαρση κρεατινίνης 9 - 116 ml/min) δεν βρέθηκε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της λετροζόλης μετά από εφάπαξ δόση 2,5 mg. Εκτός από την παραπάνω μελέτη που αξιολογεί την επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη λετροζόλη, πραγματοποιήθηκε μια ανάλυση συμμεταβλητών από τα δεδομένα 2 πιλοτικών μελετών (Μελέτη AR/BC2 και μελέτη AR/BC3). Η υπολογισμένη κάθαρση κρεατινίνης (CLcr) [Εύρος στην μελέτη AR/BC2: 19 έως 187 mL/min, Εύρος στην μελέτη AR/BC3: 10 έως 180 mL/min] έδειξε μη-στατιστικά σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στα χαμηλότερα επίπεδα λετροζόλης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση (Cmin). Επιπλέον, τα δεδομένα των μελετών AR/BC2 και AR/BC3 στον μεταστατικό καρκίνο μαστού δεύτερης γραμμής δεν έδειξαν
αποδείξεις ανεπιθύμητων ενεργειών της λετροζόλης στην CLcr ή στη νεφρική δυσλειτουργία.
Ως εκ τούτου, δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης για τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (CLcr ≥10 mL/min). Λίγες πληροφορίες υπάρχουν για τους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr <10 mL/min).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε μία παρόμοια μελέτη που περιλάμβανε άτομα ποικίλου βαθμού ηπατικής λειτουργίας, οι μέσες τιμές AUC των εθελοντριών με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Β) ήταν 37% υψηλότερες από ότι σε φυσιολογικά άτομα, αλλά ακόμη εντός του εύρους που βλέπουμε σε άτομα χωρίς ελάττωση της λειτουργίας. Σε μια μελέτη που συγκρίθηκε η φαρμακοκινητική της λετροζόλης μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση σε οκτώ άρρενες με κίρρωση του ήπατος και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) με αυτή υγιών εθελοντών (Ν=8), η AUC και ο t 1/2 αυξήθηκαν κατά 95 και 187%, αντίστοιχα. Γι’ αυτόν τον λόγο, το Femara πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και μετά από προσεκτική μελέτη της σχέσης κινδύνου/οφέλους σε κάθε ασθενή.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - FEMARA 2,5MG/TAB
Περιεχόμενο δισκίου Λακτόζη μονοϋδρική Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Άμυλο αραβοσίτου
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο Μαγνήσιο στεατικό
Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο
Επικάλυψη Υπρομελλόζη (E464)
Τάλκης Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000 Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172)
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Συσκευασίες κυψέλης από PVC/PE/PVDC/aluminium.
Μεγέθη συσκευασίας: 10 (1x10), 14 (1x14), 28 (2x14), 30 (3x10), 100 (10 x 10) δισκίων. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.