AGAMREE ORAL.SUSP 40MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - AGAMREE 40MG/ML
Το AGAMREE ενδείκνυται για τη θεραπεία της μυϊκής δυστροφίας Duchenne (DMD) σε ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω.
Η έναρξη της θεραπείας με AGAMREE πρέπει να πραγματοποιείται μόνο από ειδικευμένους ιατρούς με πείρα στη διαχείριση της μυϊκής δυστροφίας Duchenne.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση βαμορολόνης είναι 6 mg/kg μία φορά ημερησίως σε ασθενείς βάρους κάτω των 40 kg.
Σε ασθενείς βάρους 40 kg και άνω, η συνιστώμενη δόση βαμορολόνης είναι 240 mg (ισοδύναμη με 6 ml) μία φορά ημερησίως.
Η ημερήσια δόση μπορεί να μειωθεί σταδιακά στα 4 mg/kg/ημέρα ή στα 2 mg/kg/ημέρα βάσει της ατομικής ανεκτικότητας. Οι ασθενείς πρέπει να διατηρούνται στη μέγιστη ανεκτή δόση εντός του δοσολογικού εύρους.
Πίνακας 1: Πίνακας δοσολογίας
| 6 mg/kg/ημέρα | 4 mg/kg/ημέρα | 2 mg/kg/ημέρα | ||||
| Βάρος (kg) | Δόση σε mg | Δόση σε ml | Δόση σε mg | Δόση σε ml | Δόση σε mg | Δόση σε ml |
| 8-9 | 48 | 1,2 | 32 | 0,8 | 16 | 0,4 |
| 10-11 | 60 | 1,5 | 40 | 1 | 20 | 0,5 |
| 12-13 | 72 | 1,8 | 48 | 1,2 | 24 | 0,6 |
| 14-15 | 84 | 2,1 | 56 | 1,4 | 28 | 0,7 |
| 16-17 | 96 | 2,4 | 64 | 1,6 | 32 | 0,8 |
| 18-19 | 108 | 2,7 | 72 | 1,8 | 36 | 0,9 |
| 20-21 | 120 | 3 | 80 | 2 | 40 | 1 |
| 22-23 | 132 | 3,3 | 88 | 2,2 | 44 | 1,1 |
| 24-25 | 144 | 3,6 | 96 | 2,4 | 48 | 1,2 |
| 26-27 | 156 | 3,9 | 104 | 2,6 | 52 | 1,3 |
| 28-29 | 168 | 4,2 | 112 | 2,8 | 56 | 1,4 |
| 30-31 | 180 | 4,5 | 120 | 3 | 60 | 1,5 |
| 32-33 | 192 | 4,8 | 128 | 3,2 | 64 | 1,6 |
| 34-35 | 204 | 5,1 | 136 | 3,4 | 68 | 1,7 |
| 36-37 | 216 | 5,4 | 144 | 3,6 | 72 | 1,8 |
| 38-39 | 228 | 5,7 | 152 | 3,8 | 76 | 1,9 |
| 40 kg και άνω | 240 | 6 | 160 | 4 | 80 | 2 |
Η δόση της βαμορολόνης δεν πρέπει να μειώνεται απότομα εάν η θεραπεία έχει χορηγηθεί για περισσότερο από μία εβδομάδα (βλ. παράγραφο 4.4). Η μείωση της δόσης πρέπει να γίνεται σταδιακά κατά τη διάρκεια εβδομάδων, με μείωση της δόσης κατά περίπου 20 % σε σχέση με το προηγούμενο δοσολογικό επίπεδο. Η διάρκεια κάθε σταδιακής μείωσης πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την ατομική ανεκτικότητα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh).
Η συνιστώμενη ημερήσια δόση βαμορολόνης για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) είναι 2 mg/kg/ημέρα για ασθενείς έως και 40 kg και 80 mg για ασθενείς με σωματικό βάρος 40 kg και άνω (βλ. παράγραφο 5.2). Οι ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) δεν πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με βαμορολόνη. Βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του AGAMREE σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.
Τρόπος χορήγησης
Το AGAMREE προορίζεται για χρήση από στόματος. Το AGAMREE πρέπει να λαμβάνεται κατά προτίμηση με γεύμα (βλ. παράγραφο 5.2).
Απαιτείται η επαναδιασπορά του πόσιμου εναιωρήματος με ανακίνηση της φιάλης πριν από τη χορήγηση της δόσης.
Μόνο η σύριγγα για χορήγηση από στόματος που παρέχεται με το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη μέτρηση της δόσης του AGAMREE σε ml. Αφού αντληθεί η κατάλληλη δόση στη σύριγγα για χορήγηση από στόματος, η δόση πρέπει να χορηγηθεί απευθείας στο στόμα.
Η σύριγγα για χορήγηση από στόματος θα πρέπει να αποσυναρμολογείται μετά τη χρήση, να ξεπλένεται με τρεχούμενο κρύο νερό βρύσης και να στεγνώνεται στον αέρα. Πρέπει να φυλάσσεται στο κουτί μέχρι την επόμενη χρήση. Η σύριγγα για χορήγηση από στόματος μπορεί να χρησιμοποιηθεί για έως 45 ημέρες, στη συνέχεια πρέπει να απορρίπτεται και να χρησιμοποιείται η δεύτερη σύριγγα για χορήγηση από στόματος η οποία παρέχεται στη συσκευασία.
Χορήγηση του πόσιμου εναιωρήματος AGAMREE μέσω εντερικού σωλήνα σίτισης
Το πόσιμο εναιώρημα AGAMREE μπορεί να χορηγηθεί μέσω εντερικού σωλήνα (βλ. παράγραφο 6.6).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh).
Χρήση ζώντων ή ζώντων εξασθενημένων εμβολίων κατά τις 6 εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Μεταβολές της ενδοκρινικής λειτουργίας
Η βαμορολόνη προκαλεί μεταβολές στην ενδοκρινική λειτουργία, ιδίως σε περιπτώσεις χρόνιας χρήσης.
Επιπλέον, οι ασθενείς με διαταραγμένη λειτουργία του θυρεοειδούς ή φαιοχρωμοκύττωμα ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ενδοκρινικών επιδράσεων.
Κίνδυνος επινεφριδιακής ανεπάρκειας
Η βαμορολόνη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη και αναστρέψιμη καταστολή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (άξονας HPA). Μπορεί να προκαλέσει δευτεροπαθή επινεφριδιακή ανεπάρκεια, η οποία ενδέχεται να διαρκέσει για μήνες μετά τη διακοπή παρατεταμένης θεραπείας. Ο βαθμός σοβαρότητας της χρόνιας επινεφριδιακής ανεπάρκειας διαφέρει μεταξύ των ασθενών και εξαρτάται από τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας.
Οξεία επινεφριδιακή ανεπάρκεια (γνωστή και ως επινεφριδιακή κρίση) μπορεί να εκδηλωθεί κατά τη διάρκεια περιόδου αυξημένου άγχους ή σε περίπτωση μείωσης ή απότομης διακοπής της δόσης βαμορολόνης. Η πάθηση αυτή μπορεί να είναι θανατηφόρα. Τα συμπτώματα της επινεφριδιακής κρίσης ενδέχεται να περιλαμβάνουν υπερβολική κόπωση, απροσδόκητη αδυναμία, έμετο, ζάλη ή σύγχυση. Ο κίνδυνος μειώνεται με τη σταδιακή μείωση της δόσης κατά τη σταδιακή μείωση ή τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατά τη διάρκεια περιόδων αυξημένου άγχους, όπως οξείας λοίμωξης, τραυματικών κακώσεων ή χειρουργικής επέμβασης, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις οξείας επινεφριδιακής ανεπάρκειας, και η τακτική θεραπεία με AGAMREE πρέπει να συμπληρώνεται προσωρινά με συστημική υδροκορτιζόνη για να προληφθεί ο κίνδυνος επινεφριδιακής κρίσης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά µε την επίδραση της αύξησης της δόσης του AGAMREE σε καταστάσεις αυξημένου άγχους.
Πρέπει να συνιστάται στον ασθενή να φέρει μαζί του την Κάρτα Προειδοποίησης Ασθενούς, η οποία παρέχει σημαντικές πληροφορίες ασφάλειας που βοηθούν την έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία της επινεφριδιακής κρίσης.
Μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή, ενδέχεται να εκδηλωθεί «σύνδρομο στέρησης» στεροειδών που φαίνεται ότι δεν σχετίζεται με την επινεφριδιακή ανεπάρκεια. Το σύνδρομο αυτό περιλαμβάνει συμπτώματα όπως ανορεξία, ναυτία, έμετο, λήθαργο, κεφαλαλγία, πυρετό, άλγος στις αρθρώσεις, αποφολίδωση, μυαλγία και/ή απώλεια βάρους. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες θεωρείται ότι οφείλονται σε αιφνίδια αλλαγή της συγκέντρωσης γλυκοκορτικοειδών και όχι σε χαμηλά επίπεδα γλυκοκορτικοειδών.
Μετάβαση από τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή στη θεραπεία με AGAMREE
Οι ασθενείς μπορούν να αντικαταστήσουν τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή λαμβανόμενα από το στόμα (όπως η πρεδνιζόνη ή η δεφλαζακόρτη) με AGAMREE χωρίς να χρειαστεί να διακόψουν τη θεραπεία ή να μειώσουν προηγουμένως τη δόση των γλυκοκορτικοειδών. Οι ασθενείς που λάμβαναν στο παρελθόν χρόνια γλυκοκορτικοειδή θα πρέπει να αλλάξουν σε AGAMREE 6 mg/kg/ημέρα για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου επινεφριδιακής κρίσης.
Αύξηση βάρους
Η βαμορολόνη σχετίζεται με δοσοεξαρτώμενη αύξηση της όρεξης και αύξηση βάρους, κυρίως κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας. Πρέπει να παρέχονται κατάλληλες για την ηλικία διατροφικές συμβουλές πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το AGAMREE σύμφωνα με τις γενικές συστάσεις για τη διαχείριση της διατροφής ασθενών με DMD.
Ζητήματα που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη σε ασθενείς με διαταραχές της λειτουργίας του θυρεοειδούς
Η μεταβολική κάθαρση των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με υποθυρεοειδισμό και να αυξηθεί σε ασθενείς με υπερθυρεοειδισμό. Δεν είναι γνωστό εάν η βαμορολόνη δρα με τον ίδιο τρόπο, αλλά οι μεταβολές στην κατάσταση του θυρεοειδούς του ασθενούς μπορεί να καταστήσουν αναγκαία την προσαρμογή της δόσης.
Οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Τα γλυκοκορτικοειδή ενδέχεται να προκαλέσουν οπίσθιο υποκαψικό καταρράκτη και γλαύκωμα με πιθανή βλάβη στα οπτικά νεύρα, και ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο δευτερογενών οφθαλμικών λοιμώξεων που προκαλούνται από βακτήρια, μύκητες ή ιούς.
Ο κίνδυνος οφθαλμικών ανεπιθύμητων ενεργειών με το AGAMREE είναι άγνωστος. Αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων
Η καταστολή της φλεγμονώδους αντίδρασης και της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία σε λοιμώξεις και τη σοβαρότητά τους. Ενδέχεται να παρατηρηθεί ενεργοποίηση λανθανουσών λοιμώξεων ή να επιδεινωθούν διαμεσολαβούσες λοιμώξεις. Η κλινική εικόνα μπορεί συχνά να είναι άτυπη και οι σοβαρές λοιμώξεις μπορεί να συγκαλύπτονται και να φθάσουν σε προχωρημένο στάδιο προτού διαγνωστούν.
Οι λοιμώξεις αυτές μπορεί να είναι σοβαρές και ενίοτε θανατηφόρες.
Ενώ στις κλινικές μελέτες δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα ή σοβαρότητα των λοιμώξεων με τη χορήγηση βαμορολόνης, η περιορισμένη εμπειρία από τη μακροχρόνια χρήση δεν επιτρέπει να αποκλειστεί ο αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων.
Η εξέλιξη των λοιμώξεων πρέπει να παρακολουθείται. Πρέπει να εφαρμόζονται διαγνωστικές και θεραπευτικές στρατηγικές στους ασθενείς που εμφανίζουν συμπτώματα λοίμωξης ενόσω λαμβάνουν
χρόνια θεραπεία με βαμορολόνη. Σε ασθενείς που εμφανίζουν μέτριες ή σοβαρές λοιμώξεις θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συμπλήρωσης της θεραπείας βαμορολόνης με υδροκορτιζόνη.
Σακχαρώδης διαβήτης
Η μακροχρόνια θεραπεία µε κορτικοστεροειδή μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο σακχαρώδους διαβήτη.
Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές μεταβολές στον μεταβολισμό της γλυκόζης στις κλινικές μελέτες για τη βαμορολόνη. Τα μακροχρόνια δεδομένα είναι περιορισμένα. Τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται ανά τακτά χρονικά διαστήματα σε ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια θεραπεία με βαμορολόνη.
Εμβολιασμός
Η ανταπόκριση σε εμβόλια με ζώντες ή εξασθενημένους ιούς μπορεί να μεταβληθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή.
Ο κίνδυνος με το AGAMREE δεν είναι γνωστός.
Τα ζώντα εξασθενημένα ή τα ζώντα εμβόλια πρέπει να χορηγούνται τουλάχιστον 6 εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας με AGAMREE.
Στους ασθενείς χωρίς ιστορικό ανεμοβλογιά ή εμβολιασμού, πριν από τη θεραπεία με AGAMREE πρέπει να πραγματοποιείται εμβολιασμός κατά του ιού της ανεμοβλογιάς -έρπητα ζωστήρα.
Θρομβοεμβολικά συμβάντα
Μελέτες παρατήρησης γλυκοκορτικοειδών έχουν καταδείξει αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολής (συμπεριλαμβανομένης της φλεβικής θρομβοεμβολής), ιδίως με υψηλότερες σωρευτικές δόσεις γλυκοκορτικοειδών.
Ο κίνδυνος με το AGAMREE δεν είναι γνωστός. Το AGAMREE πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή ενδέχεται να έχουν προδιάθεση για θρομβοεμβολικές διαταραχές.
Αναφυλαξία
Σπάνια περιστατικά αναφυλαξίας έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή.
Η βαμορολόνη ομοιάζει ως προς τη δομή με τα γλυκοκορτικοειδή και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με γνωστή υπερευαισθησία στα γλυκοκορτικοειδή.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η βαμορολόνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή προϋπάρχουσα ηπατική βλάβη (κατηγορία C του Child-Pugh) και δεν πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.3).
Ταυτόχρονη χρήση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Αναστολείς UGT
Η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων του φαρμάκου με UGT δεν έχει αξιολογηθεί πλήρως και, ως εκ τούτου, όλοι οι αναστολείς των UGT πρέπει να αποφεύγονται ως συντρέχουσα φαρμακευτική αγωγή και πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή εάν απαιτείται η λήψη του φαρμάκου.
Έκδοχα
Βενζοϊκό νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 1 mg βενζοϊκού νατρίου σε κάθε 1 ml, το οποίο ισοδυναμεί με 100 mg/100 ml.
Νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 7,5 ml, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Η βαμορολόνη δρα ως ανταγωνιστής υποδοχέων αλατοκορτικοειδών. Η χρήση της βαμορολόνης σε συνδυασμό με ανταγωνιστή υποδοχέων αλατοκορτικοειδών ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας. Δεν έχουν παρατηρηθεί περιστατικά υπερκαλιαιμίας σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε βαμορολόνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με επλερενόνη ή σπειρονολακτόνη.
Συνιστάται ο έλεγχος των επιπέδων καλίου ένα μήνα μετά την έναρξη θεραπείας συνδυασμού βαμορολόνης και ανταγωνιστή υποδοχέα αλατοκορτικοειδών. Σε περίπτωση υπερκαλιαιμίας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του ανταγωνιστή των υποδοχέων αλατοκορτικοειδών.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη βαμορολόνη
Η ταυτόχρονη χορήγηση με τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 ιτρακοναζόλη είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της περιοχής της βαμορολόνης κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα-χρόνου κατά 1,45 φορές σε υγιή άτομα. Η συνιστώμενη δόση βαμορολόνης όταν χορηγείται με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4 (π.χ. τελιθρομυκίνη, κλαρυθρομυκίνη, βορικοναζόλη, χυμός γκρέιπφρουτ) είναι 4 mg/kg/ημέρα.
Οι ισχυροί επαγωγείς CYP3A4 ή οι ισχυροί επαγωγείς PXR, π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο (St. John’s wort), ενδέχεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της βαμορολόνης στο πλάσμα και να οδηγήσουν σε έλλειψη αποτελεσματικότητας. Συνεπώς θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο εναλλακτικών θεραπειών που δεν είναι ισχυροί επαγωγείς της δραστηριότητας του CYP3A4. Η ταυτόχρονη θεραπεία με μέτριο επαγωγέα του PXR ή του CYP3A4 πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, καθώς η συγκέντρωση της βαμορολόνης στο πλάσμα μπορεί να μειωθεί σημαντικά.
Αλληλεπιδράσεις μεσολαβούμενες από τους μεταφορείς
Η βαμορολόνη δεν είναι αναστολέας των P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 ή BSEP. Η βαμορολόνη παρουσιάζει ασθενή αναστολή των μεταφορέων OAT3 και MATE2-K in vitro. Η βαμορολόνη δεν αποτελεί υπόστρωμα των P-gp, BCRP, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K ή BSEP.
Κύηση
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βαμορολόνης σε εγκύους. Μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας σε ζώα με τη χρήση βαμορολόνης κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν σχετιστεί με διάφορους τύπους δυσπλασιών (υπερωϊοσχιστία, σκελετικές δυσπλασίες) σε μελέτες σε ζώα.
Το AGAMREE δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με βαμορολόνη.
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με AGAMREE.
Θηλασμός
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την απέκκριση της βαμορολόνης ή των μεταβολιτών της στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το AGAMREE.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τις επιπτώσεις της βαμορολόνης στη γονιμότητα.
Η μακροχρόνια θεραπεία με βαμορολόνη ανέστειλε την ανδρική και γυναικεία γονιμότητα σε σκύλους (βλ. παράγραφο 5.3).
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με τη βαμορολόνη 6 mg/kg/ημέρα είναι χαρακτηριστικά που μοιάζουν με το σύνδρομο Cushing (28,6 %), έμετος (14,3 %), αύξηση βάρους (10,7 %) και ευερεθιστότητα (10,7 %). Οι αντιδράσεις αυτές είναι δοσοεξαρτώμενες, εμφανίζονται συνήθως τους πρώτους μήνες της θεραπείας και τείνουν να μειώνονται ή να σταθεροποιούνται με την πάροδο του χρόνου με τη συνεχή θεραπεία.
Η βαμορολόνη οδηγεί σε καταστολή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων, που σχετίζεται με τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Η οξεία επινεφριδιακή ανεπάρκεια (επινεφριδιακή κρίση) είναι μια σοβαρή πάθηση, η οποία μπορεί να προκληθεί κατά τη διάρκεια περιόδου αυξημένου άγχους ή σε περίπτωση μείωσης ή απότομης διακοπής της δόσης βαμορολόνης (βλ. παράγραφο 4.4).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητας σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Ο πίνακας περιέχει ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που συμμετείχαν στην τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για τη βαμορολόνη 6 mg/kg/ημέρα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1 000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10 000 έως < 1/1 000), πολύ σπάνιες
(< 1/10 000) (συμπεριλαμβανομένων μεμονωμένων περιστατικών), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία/Οργανικό σύστημα (SOC) | Ανεπιθύμητη ενέργεια (Προτιμώμενοι όροι) | Συχνότητα |
| Ενδοκρινικές διαταραχές | Χαρακτηριστικά που μοιάζουν με το σύνδρομο Cushing | Πολύ συχνές |
| Μεταβολικές και διατροφικέςδιαταραχές | Σωματικό βάρος αυξημένοΑυξημένη όρεξη | Πολύ συχνές |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Ευερεθιστότητα | Πολύ συχνές |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Έμετος Κοιλιακό άλγοςΆλγος άνω κοιλιακής χώρας | Πολύ συχνές ΣυχνέςΣυχνές |
| Διάρροια Συχνές | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία Συχνές |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Χαρακτηριστικά που μοιάζουν με το σύνδρομο Cushing
Τα χαρακτηριστικά που μοιάζουν με το σύνδρομο Cushing (υπερκορτιζολαιμία) ήταν οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με τη χρήση βαμορολόνης 6 mg/kg/ημέρα (28,6 %). Η συχνότητα εμφάνισης των χαρακτηριστικών που μοιάζουν με το σύνδρομο Cushing ήταν μικρότερη στην ομάδα που έλαβε βαμορολόνη των 2 mg/kg/ημέρα (6,7%). Στην κλινική μελέτη, τα χαρακτηριστικά που μοιάζουν με το σύνδρομο Cushing αναφέρθηκαν ως «αύξηση βάρους στο πρόσωπο» ή ως «στρογγυλεμένο πρόσωπο» ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας. Η πλειονότητα των ασθενών παρουσίασαν χαρακτηριστικά που μοιάζουν με το σύνδρομο Cushing κατά τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας (28,6 % τον μήνα 0 έως 6 έναντι 3,6 % τον μήνα 6 έως 12 στην ομάδα που έλαβε βαμορολόνη 6 mg/kg/ημέρα), τα οποία δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας.
Προβλήματα συμπεριφοράς
Προβλήματα συμπεριφοράς αναφέρθηκαν κατά τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας με μεγαλύτερη συχνότητα με τη δόση της βαμορολόνης των 6 mg/kg/ημέρα (21,4 %) από ό, τι με τη δόση της βαμορολόνης των 2 mg/kg/ημέρα (16,7 %) ή με το εικονικό φάρμακο (13,8 %), λόγω της αυξημένης συχνότητας των συμβαμάτων που περιγράφονται ως ήπια ευερεθιστότητα (το 10,7 % με τη δόση των 6 mg/kg/ημέρα, κανένας ασθενής με τη δόση των 2 mg/kg/ημέρα ή με το εικονικό φάρμακο). Τα περισσότερα προβλήματα συμπεριφοράς σημειώθηκαν κατά τους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας και αντιμετωπίστηκαν χωρίς διακοπή της θεραπείας. Μεταξύ του μήνα 6 και του μήνα 12, η συχνότητα των προβλημάτων συμπεριφοράς μειώθηκε και με τις δύο δόσεις βαμορολόνης (10,7 % για τη βαμορολόνη 6 mg/kg/ημέρα και 7,1 % για τη βαμορολόνη 2 mg/kg/ημέρα).
Αύξηση βάρους
Η βαμορολόνη σχετίζεται με αύξηση της όρεξης και του βάρους. Η πλειονότητα των συμβαμάτων αύξησης βάρους στην ομάδα που έλαβε βαμορολόνη των 6 mg/kg/ημέρα αναφέρθηκαν κατά τους πρώτους 6 μήνες θεραπείας (17,9 % τον μήνα 0 έως 6 έναντι 0 % κατά τους μήνες 6 έως 12). Η πρόσληψη βάρους ήταν παρόμοια στην ομάδα βαμορολόνης 2 mg/kg/ημέρα (3,3 %) και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (6,9 %). Θα πρέπει να παρέχονται κατάλληλες για την ηλικία διατροφικές συμβουλές πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το AGAMREE σύμφωνα με τις γενικές συστάσεις για τη διαχείριση της διατροφής των ασθενών με DMD (βλ. παράγραφο 4.4).
Σημεία και συμπτώματα στέρησης
Η απότομη μείωση ή διακοπή της ημερήσιας δόσης βαμορολόνης μετά από παρατεταμένη θεραπεία για περισσότερες από μία εβδομάδες μπορεί να οδηγήσει σε επινεφριδιακή κρίση (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ως προς το είδος και τη συχνότητά τους σε ασθενείς ηλικίας 2 έως
< 4 ετών ή άνω των 7 ετών ήταν παρόμοιες με τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς ηλικίας 4 έως < 7 ετών. Οι επιδράσεις της βαμορολόνης στην εφηβική ανάπτυξη δεν έχουν μελετηθεί.
Σε ασθενείς ηλικίας 2 έως < 4 ετών, ασυμπτωματική καταστολή των επινεφριδίων αναφέρθηκε στους μισούς από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βαμορολόνη 6 mg/kg/ημέρα με βάση τις πρωινές τιμές της κορτιζόλης την Εβδομάδα 12.
Τα προβλήματα συμπεριφοράς παρατηρήθηκαν συχνότερα σε ασθενείς <5 ετών σε σύγκριση με τους ασθενείς ≥5 ετών κατά τη θεραπεία με βαμορολόνη 2-6 mg/kg/ημέρα στη βασική μελέτη.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - AGAMREE 40MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: γλυκοκορτικοειδή, κωδικός ATC: H02AB18 Μηχανισμός δράσης
Η βαμορολόνη είναι διαχωριστικό κορτικοστεροειδές που δεσμεύεται επιλεκτικά σε υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών. Αναπτύσσει, συνεπώς, αντιφλεγμονώδη δράση αναστέλλοντας τις μεταγραφές γονιδίων μέσω του παράγοντα NF-kB, αλλά προκαλεί μικρότερη μεταγραφική ενεργοποίηση των άλλων γονιδίων. Επιπλέον, η βαμορολόνη αναστέλλει την ενεργοποίηση του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών μέσω της αλδοστερόνης. Λόγω της ειδικής δομής της, η βαμορολόνη ενδέχεται να μην αποτελεί υπόστρωμα της 11β-υδροξυστεροειδικής αφυδρογονάσης και, ως εκ τούτου, δεν υπόκειται σε τοπική ενίσχυση των ιστών. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της βαμορολόνης για τη θεραπεία των ασθενών με DMD δεν είναι γνωστός.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Στις κλινικές μελέτες, η βαμορολόνη επέφερε δοσοεξαρτώμενη μείωση στα επίπεδα κορτιζόλης το πρωί. Στις κλινικές μελέτες για τη βαμορολόνη παρατηρήθηκε μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση της αιμοσφαιρίνης, των τιμών αιματοκρίτη, των ερυθροκυττάρων, του αριθμού λευκοκυττάρων και του αριθμού λεμφοκυττάρων. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στον μέσο αριθμό των ουδετερόφιλων ή των άωρων κοκκιοκυττάρων. Οι τιμές της χοληστερόλης HDL (υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης) και των τριγλυκεριδίων αυξήθηκαν ανάλογα με τη δόση. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση στον μεταβολισμό της γλυκόζης ύστερα από έως και 30 μήνες θεραπείας.
Σε αντίθεση με τα κορτικοστεροειδή, ύστερα από την εβδομάδα 48 στις κλινικές μελέτες, η βαμορολόνη δεν επέφερε μείωση του μεταβολισμού των οστών, όπως μετρήθηκε με δείκτες οστικής εναλλαγής, ούτε σημαντική μείωση στις παραμέτρους ανοργανοποίησης των οσφυϊκών σπονδυλικών οστών βάσει της απορροφησιομετρίας με ακτίνες Χ διπλής δέσμης (DXA). Ο κίνδυνος κατάγματος οστών σε ασθενείς με DMD που έλαβαν θεραπεία με βαμορολόνη δεν έχει τεκμηριωθεί.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα του AGAMREE για τη θεραπεία της DMD αξιολογήθηκε στη Μελέτη 1, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και με δραστική ουσία, διάρκειας 24 εβδομάδων, η οποία ακολουθήθηκε από διπλά τυφλή φάση επέκτασης. Ο πληθυσμός της μελέτης απαρτιζόταν από 121 άρρενες παιδιατρικούς ασθενείς, ηλικίας 4 έως < 7 ετών κατά τον χρόνο εγγραφής τους στη μελέτη, με επιβεβαιωμένη διάγνωση DMD, οι οποίοι είτε δεν είχαν λάβει θεραπεία κορτικοστεροειδών στο παρελθόν είτε είχαν λάβει εξωνοσοκομειακή περίθαλψη.
Στη μελέτη 1 τυχαιοποιήθηκαν 121 ασθενείς σε μία από τις ακόλουθες θεραπείες: βαμορολόνη 6 mg/kg/ημέρα (n = 30), βαμορολόνη 2 mg/kg/ημέρα (n = 30), πρεδνιζόνη ως δραστική ουσία
σύγκρισης των 0,75 mg/kg/ημέρα (n = 31), ή εικονικό φάρμακο (n = 30). Μετά από 24 εβδομάδες (περίοδος 1, κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας), οι ασθενείς στους οποίους είχε χορηγηθεί πρεδνιζόνη ή εικονικό φάρμακο επανακατανεμήθηκαν σύμφωνα με ένα αρχικά καθορισμένο πρόγραμμα τυχαιοποίησης σε βαμορολόνη 6 mg/kg/ημέρα ή 2 mg/kg/ημέρα για 20 επιπλέον εβδομάδες θεραπείας (περίοδος 2).
Στη Μελέτη 1, η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε εκτιμώντας τη μεταβολή της ταχύτητας στη δοκιμή μέτρησης του χρόνου που χρειάζεται ο ασθενής για να ανασηκωθεί σε όρθια θέση (Time to Stand-TTSTAND) από την αρχική τιμή έως την Εβδομάδα 24. Συγκρίθηκε η θεραπεία βαμορολόνης 6 mg/kg/ημέρα με το εικονικό φάρμακο. Μια προκαθορισμένη ιεραρχική ανάλυση των σχετικών δευτερογενών τελικών σημείων εξέτασε τη μεταβολή στην ταχύτητα εκτέλεσης της TTSTAND από την αρχική τιμή για την ομάδα της βαμορολόνης 2 mg/kg/ημέρα έναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου, τη μεταβολή της απόστασης που διανύθηκε από την αρχική τιμή στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών (6MWT) για τη βαμορολόνη 6 mg/kg/ημέρα ακολουθούμενη από δόση 2 mg/kg/ημέρα έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Η θεραπεία με βαμορολόνη 6 mg/kg/ημέρα και 2 mg/kg/ημέρα είχε ως αποτέλεσμα μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στη μεταβολή της ταχύτητας εκτέλεσης της δοκιμασίας TTSTAND και στη μεταβολή της απόστασης που διανύθηκε στη δοκιμασία 6MWT μεταξύ της αρχικής τιμής και της τιμής την Εβδομάδα 24 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. πίνακα 3). Η μελέτη 1 δεν σχεδιάστηκε με στόχο να διατηρηθεί το συνολικό ποσοστό σφάλματος τύπου Ι για τις συγκρίσεις κάθε ομάδας βαμορολόνης με την πρεδνιζόνη. Συνεπώς, στην Εικόνα 1 παρουσιάζεται, για τα εν λόγω καταληκτικά σημεία, μια συνολική αξιολόγηση των διαφορών στις θεραπείες. Οι μεταβολές εκφράζονται ως ποσοστιαίες μεταβολές σε σχέση με τις αρχικές τιμές, με διάστημα εμπιστοσύνης
95 %.
Πίνακας 3: Ανάλυση της μεταβολής από την αρχική τιμή για τη βαμορολόνη 6 mg/kg/ημέρα ή τη βαμορολόνη 2 mg/kg/ημέρα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 24 (Μελέτη 1)
| TTSTAND ταχύτητα (σηκώματα στην όρθια θέση/δευτερόλεπτο) / TTSTAND δευτερόλεπτα(δευτερόλεπτα/σήκωμα στην όρθια θέση) | Εικονικό φάρμακο | Vam2 mg/kg/ημέρα | Vam6 mg/kg/ημέρα | Pred0,75 mg/kg/ημέρα |
| Μέσος όρος σηκωμάτων/δευτερόλεπτο σε σχέση με την αρχική τιμή Μέσος όροςδευτερολέπτων/σήκωμα σε σχέση με την αρχική τιμή | 0,205,555 | 0,186,07 | 0,195,97 | 0,224,92 |
| Μέση μεταβολή στις 24 εβδομάδεςΣηκώματα στην όρθια θέση/δευτερόλεπτο Βελτίωση ως προς ταδευτερόλεπτα/σήκωμα στην όρθια θέση | -0,012-0,62 | 0,0310,31 | 0,0461,05 | 0,0661,24 |
| Διαφορά σε σχέση με το εικονικό φάρμακο * Σηκώματα στην όρθια θέση/δευτερόλεπτο Δευτερόλεπτα/σήκωμα στην όρθια θέση | - | 0,043(0,007 - 0,079)0,927 (0,042 -1,895) | 0,059(0,022 - 0,095)1,67 (0,684 -2,658) | μη διαθέσιμη μη διαθέσιμη |
| Τιμή p | - | 0,020 | 0,002 | μη διαθέσιμη |
| Απόσταση 6MWT (μέτρα) | Εικονικό φάρμακο | Vam2 mg/kg/ημέρα | Vam6 mg/kg/ημέρα | Pred0,75 mg/kg/ημέρα |
| Μέση απόκλιση από την αρχική τιμή (m) | 354,5 | 316,1 | 312,5 | 343,3 |
| Μέση μεταβολή στις 24 εβδομάδες | -11,4 | +25,0 | +24,6 | +44,1 |
| Διαφορά σε σχέση με το εικονικό φάρμακο * | - | 36,3(8,3 - 64,4) | 35,9(8,0 - 63,9) | μη διαθέσιμη |
| Τιμή p | - | 0,011 | 0,012 | μη διαθέσιμη |
Οι μέσες μεταβολές και διαφορές είναι οι μέσοι όροι βάσει του μοντέλου ελάχιστων τετραγώνων (LSM) και οι μέσες διαφορές.
Οι θετικοί αριθμοί υποδεικνύουν βελτίωση σε σύγκριση με την αρχική τιμή. * Οι διαφορές LSM παρουσιάζονται με ΔΕ
95 %
Εικόνα 1 Συγκρίσεις μεταξύ της βαμορολόνης και της πρεδνιζόνης σε δοκιμές μέτρησης χρόνου για τις κινητικές λειτουργίες, οι οποίες αναλύονται ως ποσοστιαίες μεταβολές από την αρχική τιμή (πληθυσμός mITT- 1)
TTSTANDV (VAM6 έναντι PDN)
Καταληκτικό σημείο (σύγκριση)
6MWt (VAM6 έναντι PDN)
TTSTANDV (VAM2 έναντι PDN)
6 MWT (VAM2 έναντι PDN)
Διαφορά (95% ΔΕ)
Τα δεδομένα των δοκιμών τυποποιούνται χρησιμοποιώντας ως τελικό σημείο την ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή. Οι μεταβολές εκατοστημορίου υπολογίζονται ως (τιμή κατά την επίσκεψη – αρχική τιμή) / αρχική τιμή x 100%. VAM: Βαμορολόνη, PDN: Πρεδνισόνη
Όλες οι τιμές ποσοστιαίας μεταβολής από τα δύο τελικά σημεία εισάγονται σε ένα ενιαίο στατιστικό μοντέλο (MMRM)
Για τη βαμορολόνη των 6 mg/kg/ημέρα, οι βελτιώσεις που παρατηρήθηκαν σε όλες τις δοκιμασίες μέτρησης της λειτουργίας των κάτω άκρων την εβδομάδα 24 διατηρήθηκαν σε μεγάλο βαθμό για 48 εβδομάδες θεραπείας, ενώ τα αποτελέσματα όσον αφορά τη μέτρηση της αποτελεσματικότητας των σημείων έκβασης για τη δόση βαμορολόνης των 2 mg/kg/ημέρα ήταν μάλλον ασύμβατα με τις
μειώσεις των σχετικών παραμέτρων λειτουργικού αποτελέσματος κατά την εβδομάδα 48, δηλαδή την ταχύτητα TTSTAND και την 6MWT, φθάνοντας σε κλινικά σημαντικές διαφορές σε σύγκριση με τη
βαμορολόνη 6 mg/kg/ημέρα, αλλά μόνο ελάχιστη μείωση στην κλίμακα North Star Ambulatory Assessment (NSAA).
Οι ασθενείς που κατά τη διάρκεια της Μελέτης 1 αντικατέστησαν τη θεραπεία πρεδνιζόνης
0,75 mg/kg/ημέρα την περίοδο 1 σε βαμορολόνη 6 mg/kg/ημέρα την περίοδο 2 φάνηκε να διατηρούν το όφελος όσον αφορά αυτά τα καταληκτικά σημεία της κινητικής λειτουργίας, ενώ παρατηρήθηκαν μειώσεις σε ασθενείς που αντικατέστησαν τη θεραπεία με βαμορολόνη 2 mg/kg/ημέρα.
Κατά την έναρξη της μελέτης, τα παιδιά στις ομάδες βαμορολόνης είχαν μικρότερο ύψος (διάμεσος -
0,74 SD και -1,04 SD στο αποτέλεσμα z για το σωματικό ύψος στις ομάδες που έλαβαν
2 mg/kg/ημέρα και 6 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα) από ό, τι τα παιδιά που έλαβαν εικονικό φάρμακο (-0,54 SD) ή πρεδνιζόνη 0,75 mg/kg/ημέρα (-0,56 SD). Η μεταβολή στο εκατοστημόριο ύψους και στο αποτέλεσμα Ζ για το ύψος ήταν παρόμοια στα παιδιά που έλαβαν θεραπεία με βαμορολόνη ή εικονικό φάρμακο για 24 εβδομάδες, ενώ μειώθηκαν με τη θεραπεία πρεδνιζόνης. Τα εκατοστημόρια και τα αποτελέσματα Z για το σωματικό ύψος δεν μειώθηκαν με τη βαμορολόνη κατά την περίοδο των 48 εβδομάδων της Μελέτης 1. Η μετάβαση από την πρεδνιζόνη μετά από 24 εβδομάδες κατά την περίοδο 1 σε βαμορολόνη κατά την περίοδο 2 οδήγησε σε αύξηση της μέσης και διάμεσης τιμής του ύψους z έως την εβδομάδα 48.
Η αποτελεσματικότητα του AGAMREE έχει αξιολογηθεί στο πλαίσιο διερευνητικών στόχων σε ασθενείς ηλικίας 2 έως < 4 ετών και 7 έως < 18 ετών σε μια διάρκειας 12 εβδομάδων, φάσης 2, ανοικτής επισήμανσης, πολλαπλών δόσεων μελέτη (Μελέτη 2). Ο πληθυσμός της μελέτης απαρτιζόταν από 54 άρρενες ασθενείς: 20 ασθενείς ηλικίας 2 έως < 4 ετών οι οποίοι δεν είχαν λάβει θεραπεία κορτικοστεροειδών στο παρελθόν και 34 ασθενείς ηλικίας 7 έως < 18 ετών οι οποίοι δεν λάμβαναν θεραπεία κορτικοστεροειδών (για τουλάχιστον 3 μήνες πριν από την έναρξη της βαμορολόνης) ή λάμβαναν θεραπεία κορτικοστεροειδών. Οι ασθενείς είχαν λάβει εξωνοσοκομειακή περίθαλψη ή δεν είχαν λάβει εξωνοσοκομειακή περίθαλψη, και είχαν επιβεβαιωμένη διάγνωση DMD.
Μετά την αξιολόγηση της ΦΚ και της ασφάλειας για τους πρώτους 6 ασθενείς σε κάθε ηλικιακή ομάδα στη δόση των 2 mg/kg/ημέρα, οι επόμενοι ασθενείς έλαβαν δόση είτε 2 mg/kg/ημέρα είτε
6 mg/kg/ημέρα. Σε γενικές γραμμές, συνολικά 10 ασθενείς ηλικίας 2 έως < 4 ετών και 12 ασθενείς ηλικίας 7 έως < 18 ετών έλαβαν βαμορολόνη 2 mg/kg/ημέρα. Δέκα επιπλέον ασθενείς ηλικίας 2 έως
< 4 ετών και 22 ασθενείς ηλικίας 7 έως < 18 ετών έλαβαν βαμορολόνη 6 mg/kg/ημέρα.
Σε αυτήν τη μελέτη, η αποτελεσματικότητα στην ηλικιακή ομάδα 2 έως < 4 ετών διερευνήθηκε αξιολογώντας τη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12 της βαθμολογίας στην κλίμακα αδρής κινητικότητας στις κλίμακες Bayley βρεφικής και νηπιακής ανάπτυξης-III (Bayley-III) και στην ηλικιακή ομάδα 7 έως < 18 ετών μόνο αξιολογώντας τη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12 στην κλίμακα απόδοσης άνω άκρου (PUL).
Με βάση τα περιγραφικά στατιστικά στοιχεία, οι περισσότεροι ασθενείς ηλικίας 2 έως < 4 ετών (9/10) στην ομάδα της βαμορολόνης 6 mg/kg/ημέρα παρουσίασαν βελτιώσεις στις βαθμολογίες της κλίμακας αδρής κινητικότητας Bayley-III από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12, σε σύγκριση με τους ασθενείς στην ομάδα βαμορολόνης 2 mg/kg/ημέρα.
Απορρόφηση
Η βαμορολόνη απορροφάται καλά και κατανέμεται ταχέως στους ιστούς. Μετά την από στόματος χορήγηση με τροφή, η διάμεση τιμή Tmax είναι περίπου 2 ώρες (από 0,5 έως 5 ώρες).
Επίδραση της τροφής
Η συγχορήγηση βαμορολόνης με γεύμα μείωσε τη Cmax κατά έως και 8% και καθυστέρησε την Tmax κατά 1 ώρα, σε σχέση με τη χορήγηση υπό συνθήκες νηστείας. Η συνολική συστημική απορρόφηση, όπως μετράται με την AUC, αυξήθηκε έως και κατά 14% με τη χορήγηση βαμορολόνης μαζί με τροφή. Στον κινεζικό ενήλικο πληθυσμό, η AUCinf και η Cmax αυξήθηκαν κατά 24% και 25%
αντίστοιχα και η διάμεση τιμή Tmax καθυστέρησε κατά 3 ώρες με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Είναι απίθανο αυτή η επίδραση της τροφής να δημιουργήσει ανησυχία όσον αφορά την ασφάλεια.
Αν και η τροφή δεν μεταβάλλει σημαντικά τη συνολική βιοδιαθεσιμότητα της βαμορολόνης, η σταθερή συγχορήγηση με τροφή μπορεί να μειώσει τη μεταβλητότητα στη βιοδιαθεσιμότητα.
Κατανομή
Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της βαμορολόνης για ασθενή με DMD με σωματικό βάρος 20 kg που λαμβάνει βαμορολόνη είναι 28,5 L με βάση τη ΦΚ πληθυσμιακή ανάλυση. Η δέσμευση στις πρωτεΐνες είναι 88,1 % in vitro. Η αναλογία αίματος προς πλάσμα είναι περίπου 0,87.
Βιομετασχηματισμός
Η βαμορολόνη μεταβολίζεται μέσω πολλαπλών οδών Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ, όπως γλυκουρονιδίωση, υδροξυλίωση και αναγωγή. Οι κύριοι μεταβολίτες στο πλάσμα και τα ούρα σχηματίζονται μέσω άμεσης γλυκουρονιδίωσης, καθώς και μέσω υδρογόνωσης με επακόλουθη γλυκουρονιδίωση. Δεν έχει καταδειχθεί με βεβαιότητα η συμμετοχή συγκεκριμένων ενζύμων UGT και CYP στον μεταβολισμό της βαμορολόνης.
Αποβολή
Η κύρια οδός αποβολής είναι μέσω του μεταβολισμού με επακόλουθη απέκκριση των μεταβολιτών στα ούρα και τα κόπρανα. Η κάθαρση της βαμορολόνης για ασθενή με DMD με σωματικό βάρος
20 kg που λαμβάνει βαμορολόνη είναι 58 L/h βάσει της πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης. Η τελική ημίσεια ζωή αποβολής της βαμορολόνης σε παιδιά με DMD είναι περίπου 2 ώρες.
Περίπου το 30% της δόσης βαμορολόνης απεκκρίνεται στα κόπρανα (15,4% αμετάβλητο) και το 57% της δόσης βαμορολόνης απεκκρίνεται στα ούρα ως μεταβολίτες (< 1% αμετάβλητο). Οι κυριότεροι μεταβολίτες στα ούρα είναι τα γλυκουρονίδια.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η ΦΚ είναι γραμμική και η έκθεση σε βαμορολόνη αυξάνεται αναλογικά είτε με τη χορήγηση μίας δόσης είτε με τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Η βαμορολόνη δεν συσσωρεύεται με επαναλαμβανόμενη χορήγηση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική δυσλειτουργία
Η επίδραση της βαμορολόνης όσον αφορά τη μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) μελετήθηκε σε ανθρώπους. Οι τιμές Cmax και AUC0inf βαμορολόνης ήταν περίπου 1,7 και 2,6 φορές υψηλότερες στους ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με την ηλικία, το βάρος και το φύλο των αντίστοιχων υγιών ενηλίκων. Η δόση του AGAMREE πρέπει να
μειώνεται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε 2 mg/kg/ημέρα για ασθενείς έως 40 kg και σε 80 mg για ασθενείς με σωματικό βάρος 40 kg και άνω.
Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, η αύξηση της έκθεσης σε βαμορολόνη είναι ανάλογη προς τη σοβαρότητα της ηπατικής δυσλειτουργίας. Οι ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh) δεν αναμένεται να έχουν σημαντική αύξηση της έκθεσης και, ως εκ τούτου, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
Δεν υπάρχει εμπειρία με τη χρήση της βαμορολόνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child- Pugh) και η βαμορολόνη δεν πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.3).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η βαμορολόνη δεν απεκκρίνεται αμετάβλητη μέσω των νεφρών και οι αυξήσεις στην έκθεση λόγω νεφρικής δυσλειτουργίας θεωρούνται απίθανες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μετά την από στόματος χορήγηση, η βαμορολόνη παρουσιάζει δοσοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως < 18 ετών. Η έκθεση (Cmax και AUC) αυξάνεται με τη δόση, ωστόσο, δεν παρατηρείται καμία συσσώρευση με εφάπαξ ημερήσια δόση. Ο Tmax εμφανίζεται στις
2 ώρες σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t1/2) είναι περίπου 2 ώρες, γεγονός που υποδεικνύει συνεχή και ταχεία κάθαρση.
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι συνοψίζονται στον πίνακα 5 και στον πίνακα 6.
Πίνακας 4: Φαρμακοκινητικές παράμετροι σε όλα τα ηλικιακά εύρη μετά από εφάπαξ δόση
| Ηλικιακή ομάδα | Δόση (mg/kg) | Cmax [ng/ml] Μέση τιμή [SD] (n) | AUCinf 3 [ng·h/ml] Μέση τιμή[SD] (n) | Tmax [h] Διάμεση τιμή [εύρος] (n) | t1/2 [h] Μέση τιμή [SD] (n) |
| 2 έως < 4 ετών1 | 2 | 299[176] (10) | 919 [446] (8) | 2 [1-6] (10) | ΔΠ |
| 6 | 899[496] (10) | 2.366 [919] (8) | 2 [1-6] (10) | ΔΠ | |
| 4 έως < 7 ετών2 | 2 | 199 [111] (12) | 761 [352] (12) | 2 [1-6] (12) | 1,9 [0,8] (12) |
| 6 | 856 [471] (12) | 3.279 [1.693](12) | 2 [2-6] (12) | 1,9 [1,0] (12) | |
| 7 έως< 18 ετών1 | 2 | 318 [221] (12) | 1.387[727] (5) | 2 [1-6] (12) | 2,4 [0,9] (5) |
| 6 | 1.014 [414](22) | 4.444 [1.670](13) | 2 [1-6] (22) | 2,1 [1,7] (13) |
1Δεδομένα που προήλθαν από τη Μελέτη 2: Μια φάσης 2, ανοικτής επισήμανσης, πολλαπλών δόσεων μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας, της ανεκτικότητας, της φαρμακοκινητικής, της φαρμακοδυναμικής και της διερευνητικής αποτελεσματικότητας της βαμορολόνης σε αγόρια ηλικίας 2 έως < 4 ετών και 7 έως < 18 ετών με μυϊκή δυστροφία Duchenne (DMD).
2Δεδομένα που προήλθαν από τη Μελέτη 3: Μια φάσης 2α, ανοικτής επισήμανσης, πολλαπλών αυξανόμενων δόσεων μελέτη για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής της βαμορολόνης σε αγόρια με μυϊκή δυστροφία Duchenne (DMD).
3 Για την ηλικιακή ομάδα 2 έως < 4 ετών, η δειγματοληψία είναι αραιή. Για τον λόγο αυτό, η AUC που παρουσιάζεται είναι AUC0-6. ΔΠ, δεν προσδιορίστηκε.
Πίνακας 5: Φαρμακοκινητικές παράμετροι σε όλα τα ηλικιακά εύρη μετά από πολλαπλές δόσεις (2 εβδομάδες)
| Ηλικιακή ομάδα | Δόση (mg/kg) | Cmax (ng/ml) Μέση τιμή [SD] (n) | AUCinf3 (ng·h/ml)] Μέση τιμή[SD] (n) | Tmax (h) Διάμεση τιμή [εύρος] (n) | t1/2 (h) Μέση τιμή [SD] (n) |
| 2 έως < 4 ετών1 | 2 | 431 [287] (9) | 1.516 [506] (7) | 2 [1-6] (9) | ΔΠ |
| 6 | 936 [722] (8) | 3.055 [1.699](7) | 2 [1-6] (8) | ΔΠ | |
| 4 έως < 7 ετών2 | 2 | 253 [96] (12) | 1.138 [467](12) | 2 [2-4] (12) | 2 [1] (12) |
| 6 | 970 [270] (12) | 3.606 [897](12) | 2 [1-4] (12) | 1 [0,4] (12) | |
| 7 έως< 18 ετών1 | 2 | 371 [156] (12) | 1.541 [230] (6) | 3 [1-8] (12) | 2 [1] (6) |
| 6 | 843 [366] (22) | 3.990 [1.653](9) | 2 [1-6] (22) | 2 [0,6] (9) |
1Δεδομένα που προήλθαν από τη Μελέτη 2: Μια φάσης 2, ανοικτής επισήμανσης, πολλαπλών δόσεων μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας, της ανεκτικότητας, της φαρμακοκινητικής, της φαρμακοδυναμικής και της διερευνητικής αποτελεσματικότητας της βαμορολόνης σε αγόρια ηλικίας 2 έως < 4 ετών και 7 έως < 18 ετών με μυϊκή δυστροφία Duchenne (DMD).
2Δεδομένα που προήλθαν από τη Μελέτη 3: Μια φάσης 2α, ανοικτής επισήμανσης, πολλαπλών αυξανόμενων δόσεων μελέτη για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής της βαμορολόνης σε αγόρια με μυϊκή δυστροφία Duchenne (DMD).
3 Για την ηλικιακή ομάδα 2 έως < 4 ετών, η δειγματοληψία είναι αραιή. Για τον λόγο αυτό, η AUC που παρουσιάζεται είναι AUC0-6. ΔΠ, δεν προσδιορίστηκε.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - AGAMREE 40MG/ML
Κιτρικό οξύ (μονοϋδρικό) (Ε 330) Φωσφορικό δινάτριο (E 339) Γλυκερόλη (E 422)
Αρωματική ουσία πορτοκαλιού Κεκαθαρμένο ύδωρ
Βενζοϊκό νάτριο (E 211) Σουκραλόζη (Ε 955) Κόμμι ξανθάνης (E 415)
Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH)
Πριν από το άνοιγμα
4 χρόνια.
Μετά το πρώτο άνοιγμα
3 μήνες.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C — 8 °C) σε όρθια θέση
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το πρώτο άνοιγμα του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Φαιοκίτρινη γυάλινη φιάλη που περιέχει 100 ml πόσιμου εναιωρήματος µε πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο και επένδυση πολυαιθυλενίου χαμηλής πυκνότητας.
Κάθε συσκευασία περιέχει μία φιάλη, έναν προσαρμογέα φιάλης (πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας) και δύο ταυτόσημες σύριγγες για χορήγηση από στόματος (πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας), με διαβαθμίσεις από 0 έως 8 ml ανά διαστήματα των 0,1 ml.
και άλλος χειρισμός
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Κάθε σύριγγα για χορήγηση από στόματος, η οποία παρέχεται με το AGAMREE, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για χρονικό διάστημα έως 45 ημερών.
Χρήση με εντερικό σωλήνα σίτισης:
Το AGAMREE μπορεί να χορηγηθεί μέσω εντερικού σωλήνα σίτισης (12 - 24 fr) χωρίς τροποποίηση ή αραίωση της συνήθους συνταγογραφούμενης δόσης. Το AGAMREE δεν πρέπει να αναμιγνύεται με το σκεύασμα σίτισης ή με άλλα προϊόντα. Πρέπει να γίνεται έκπλυση του εντερικού σωλήνα σίτισης με τουλάχιστον 20 ml νερού πριν και μετά τη χορήγηση του AGAMREE.