ZIPRASIDONE/ACTAVIS CAPS 80MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί χρήσης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ZIPRASIDONE/ACTAVIS 80MG/CAP
Το Ziprasidone/Actavis ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας στους ενήλικες.
Το Ziprasidone/Actavis ενδείκνυται για τη θεραπεία των μανιακών ή μικτών επεισοδίων μετρίου βαθμού σοβαρότητας στη διπολική διαταραχή σε ενήλικες και παιδιά και εφήβους ηλικίας 10–17 ετών (η πρόληψη επεισοδίων διπολικής διαταραχής δεν έχει τεκμηριωθεί – βλ. παράγραφο 5.1).
Δοσολογία
Ενήλικες
Η συνιστώμενη δόση, στην οξεία θεραπεία της σχιζοφρένειας και της διπολικής διαταραχής, είναι 40 mg ζιπρασιδόνης δύο φορές ημερησίως με τη λήψη τροφής. Η ημερήσια δοσολογία μπορεί στη συνέχεια να προσαρμοστεί με βάση την ατομική κλινική κατάσταση μέχρι το μέγιστο των 80 mg δύο φορές ημερησίως. Εάν ενδείκνυται, η μέγιστη συνιστώμενη δόση μπορεί να χορηγηθεί ήδη από την ημέρα 3 της θεραπείας.
Είναι ιδιαίτερα σημαντικό να μην υπάρξει υπέρβαση της μέγιστης δόσης, καθώς το προφίλ ασφαλείας σε δόσεις πάνω από 160 mg/ημέρα δεν έχει επιβεβαιωθεί και η ζιπρασιδόνη σχετίζεται με δοσοεξαρτώμενη παράταση του διαστήματος QT (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Κατά τη θεραπεία συντήρησης της σχιζοφρένειας στους ασθενείς, η ζιπρασιδόνη θα πρέπει να χορηγείται στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Σε πολλές περιπτώσεις, μία δόση
20 mg δύο φορές ημερησίως μπορεί να είναι επαρκής. Ηλικιωμένοι
Συνήθως δεν ενδείκνυται χαμηλότερη δόση έναρξης, αλλά θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς 65 ετών και άνω, όταν το δικαιολογούν οι κλινικοί παράγοντες.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατικής δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, θα πρέπει να εξετάζονται χαμηλότερες δόσεις (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Διπολική μανίa
Η συνιστώμενη δόση, για τη θεραπεία οξέων επεισοδίων διπολικής μανίας, σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) είναι μία εφάπαξ δόση των 20 mg την ημέρα 1, με φαγητό. Η ζιπρασιδόνη πρέπει ακολούθως να χορηγείται με φαγητό σε δύο ημερήσιες διηρημένες δόσεις, και πρέπει να τιτλοποιείται σε διάστημα 1-2 εβδομάδων με στόχο το εύρος 120-160 mg/ημέρα για ασθενείς με βάρος ≥45 kg, ή το εύρος 60-80 mg/ημέρα για ασθενείς με βάρος
<45 kg. Η επακόλουθη δοσολογία πρέπει να προσαρμόζεται με βάση την ατομική κλινική κατάσταση εντός του εύρους 80-160 mg/ημέρα για ασθενείς με βάρος ≥45 kg ή 40-80 mg/ημέρα για ασθενείς με βάρος <45 kg. Μη ισόποσα διηρημένη δοσολογία, με πρωινές δόσεις 20 mg ή 40 mg μικρότερες από τις βραδινές δόσεις, επετράπη στην κλινική δοκιμή (βλ. παραγράφους 4.4, 5.1 και 5.2).
Είναι ιδιαίτερα σημαντικό να μην υπάρξει υπέρβαση της μέγιστης δόσης βάσει του βάρους, καθώς δεν έχει επιβεβαιωθεί το προφίλ ασφαλείας για δόσεις άνω της μέγιστης (160 mg/ημέρα για παιδιά ≥45 kg και 80 mg/ημέρα για παιδιά <45 kg) και η ζιπρασιδόνη σχετίζεται με δοσοεξαρτώμενη παράταση του διαστήματος QT (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Σχιζοφρένεια
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ζιπρασιδόνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με σχιζοφρένεια δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Τρόπος χορήγησης
Για από του στόματος χρήση.
Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, χωρίς να μασώνται και πρέπει να λαμβάνονται με τα γεύματα. Είναι σημαντικό να μην μασάτε τα καψάκια, καθώς αυτό μπορεί να επηρεάσει την έκταση με την οποία το φάρμακο απορροφάται από το έντερο.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Γνωστή παράταση του διαστήματος QT. Συγγενές σύνδρομο μακρού QT. Πρόσφατο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια. Αρρυθμίες που αντιμετωπίζονται με αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα τάξης IA και III.
Η ταυτόχρονη θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT, όπως αντιαρρυθμικά τάξης IA και III, τριοξείδιο του αρσενικού, αλοφαντρίνη, οξικό λεβομεθαδύλιο, μεσοριδαζίνη, θειοριδαζίνη, πιμοζίδη, σπαρφλοξασίνη, γκατιφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη, μεθανοσουλφονική δολασετρόνη, μεφλοκίνη, σερτινδόλη ή σισαπρίδη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Πρέπει να λαμβάνεται ιατρικό ιστορικό, συμπεριλαμβανομένης της αξιολόγησης του οικογενειακού ιστορικού, και να πραγματοποιείται και κλινική εξέταση προκειμένου να αναγνωριστούν οι ασθενείς για τους οποίους δε συνιστάται η θεραπεία με ζιπρασιδόνη (βλ. παράγραφο 4.3).
Διάστημα QT
Η ζιπρασιδόνη προκαλεί ήπια έως μέτρια δοσοεξαρτώμενη του διαστήματος QT (βλ. παράγραφο 4.8 και 5.1).
H ζιπρασιδόνη δε θα πρέπει να χορηγείται μαζί με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με σημαντική βραδυκαρδία. Οι διαταραχές των ηλεκτρολυτών, όπως υποκαλιαιμία και υπομαγνησιαιμία, αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης κακοήθων αρρυθμιών και θα πρέπει να διορθώνονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ζιπρασιδόνη. Εάν ασθενείς με σταθεροποιημένη καρδιακή νόσο λαμβάνουν θεραπεία, θα πρέπει να εξετάζεται η πραγματοποίηση ΗΚΓ πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Εάν εμφανιστούν καρδιακά συμπτώματα, όπως αίσθημα παλμών, ίλιγγος, συγκοπή ή επιληπτικές κρίσεις, τότε πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα κακοήθους καρδιακής αρρυθμίας και να διενεργείται καρδιολογική αξιολόγηση, συμπεριλαμβανομένου του ΗΚΓ. Εάν το διάστημα QTc είναι > 500 msec, τότε συνιστάται η διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.3).
Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές εμφάνισης κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes) μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά σε ασθενείς με πολλαπλούς συγχυτικούς παράγοντες κινδύνου που λάμβαναν ζιπρασιδόνη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ζιπρασιδόνης στη θεραπεία της σχιζοφρένειας σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1).
Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο (NMS)
Το NMS είναι ένα σπάνιο, αλλά δυνητικά θανατηφόρο σύνδρομο που έχει αναφερθεί σε σχέση με αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της ζιπρασιδόνης. Η αντιμετώπιση του NMS θα πρέπει να περιλαμβάνει άμεση διακοπή όλων των αντιψυχωσικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις
Έχει αναφερθεί αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) έπειτα από έκθεση στη ζιπρασιδόνη. Το σύνδρομο DRESS συνίσταται από έναν συνδυασμό τριών ή περισσότερων από τα ακόλουθα:
δερματική αντίδραση (όπως εξάνθημα ή αποφολιδωτική δερματίτιδα), ηωσινοφιλία, πυρετός, λεμφαδενοπάθεια και μία ή περισσότερες συστηματικές επιπλοκές, όπως ηπατίτιδα, νεφρίτιδα, πνευμονίτιδα, μυοκαρδίτιδα, και περικαρδίτιδα.
Έπειτα από έκθεση στη ζιπρασιδόνη, έχουν αναφερθεί και άλλες σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson.
Οι σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι ορισμένες φορές θανατηφόρες. Διακόψτε τη ζιπρασιδόνη εάν εμφανιστούν σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις.
Όψιμη δυσκινησία
Υπάρχει το ενδεχόμενο η ζιπρασιδόνη να προκαλέσει όψιμη δυσκινησία και άλλα όψιμα εξωπυραμιδικά σύνδρομα μετά από μακροχρόνια θεραπεία. Είναι γνωστό πως οι ασθενείς με διπολική διαταραχή είναι ιδιαιτέρως ευπαθείς σε αυτή την κατηγορία συμπτωμάτων. Αυτό είναι πιο συχνό με την αυξημένη διάρκεια θεραπείας και την αύξηση της ηλικίας. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας, θα πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης ή η διακοπή της ζιπρασιδόνης.
Πτώσεις
Η ζιπρασιδόνη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, ζάλη, ορθοστατική υπόταση και διαταραχές της βάδισης, τα οποία μπορεί να οδηγήσουν σε πτώσεις. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο, και θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη δόση έναρξης (π.χ. ηλικιωμένοι ή εξασθενημένοι ασθενείς) (βλ. παράγραφο 4.2).
Επιληπτικές κρίσεις
Συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων.
Ηπατική δυσλειτουργία
Υπάρχει έλλειψη εμπειρίας σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια και η ζιπρασιδόνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτή την ομάδα ασθενών (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Αυξημένος κίνδυνος αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων στον πληθυσμό με άνοια Ένας κατά περίπου 3 φορές αυξημένος κίνδυνος αγγειακών εγκεφαλικών ανεπιθύμητων
συμβάντων έχει παρατηρηθεί σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές στον πληθυσμό με άνοια με ορισμένα άτυπα αντιψυχωσικά. Ο μηχανισμός αυτού του αυξημένου κινδύνου δεν είναι γνωστός. Ένας αυξημένος κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί για άλλα αντιψυχωσικά ή άλλους πληθυσμούς ασθενών. Το Ziprasidone/Actavis πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.
Αυξημένη θνησιμότητα σε ηλικιωμένα άτομα με άνοια
Τα δεδομένα από δύο μεγάλες μελέτες παρατήρησης έδειξαν ότι τα ηλικιωμένα άτομα με άνοια, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με αντιψυχωσικά, διατρέχουν έναν ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο θανάτου ή/και ενδεχομένως αγγειακών εγκεφαλικών ανεπιθύμητων συμβάντων συγκριτικά με εκείνους που δε λαμβάνουν θεραπεία. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να
δοθεί μια σταθερή εκτίμηση του ακριβούς μεγέθους του κινδύνου και η αιτία του αυξημένου κινδύνου δεν είναι γνωστή.
Το Ziprasidone/Actavis δεν είναι εγκεκριμένο για τη θεραπεία διαταραχών συμπεριφοράς σχετιζόμενων με άνοια.
Φλεβική θρομβοεμβολή
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) με αντιψυχωσικά φάρμακα. Καθώς οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντιψυχωσικά παρουσιάζουν συχνά επίκτητους παράγοντες κινδύνου για VTE, θα πρέπει να ταυτοποιούνται όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου για VTE πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ζιπρασιδόνη και να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα.
Πριαπισμός
Περιπτώσεις πριαπισμού έχουν αναφερθεί με τη χρήση αντιψυχωσικών, συμπεριλαμβανομένης της ζιπρασιδόνης. Αυτή η ανεπιθύμητη αντίδραση, όπως και με άλλα ψυχοτρόπα φάρμακα, δε φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενη και δε συσχετίζεται με τη διάρκεια της θεραπείας.
Υπερπρολακτιναιμία
Όπως και με άλλα φάρμακα που ανταγωνίζονται τους υποδοχείς D2 της ντοπαμίνης, η ζιπρασιδόνη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της προλακτίνης. Έχουν αναφερθεί διαταραχές, όπως γαλακτόρροια, αμηνόρροια, γυναικομαστία, και ανικανότητα με ενώσεις που αυξάνουν την προλακτίνη. Η μακροχρόνια υπερπρολακτιναιμία όταν συνδέεται με υπογοναδισμό μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη οστική πυκνότητα.
Έκδοχο
Νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές μελέτες μεταξύ της ζιπρασιδόνης και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που παρατείνουν το διάστημα QT. Μία αθροιστική επίδραση της ζιπρασιδόνης και αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων δεν μπορεί να αποκλειστεί, συνεπώς, η ζιπρασιδόνη δε θα πρέπει να χορηγείται μαζί με φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT, όπως αντιαρρυθμικά τάξης IA και III, τριοξείδιο του αρσενικού, αλοφαντρίνη, οξικό λεβομεθαδύλιο, μεσοριδαζίνη, θειοριδαζίνη, πιμοζίδη, σπαρφλοξασίνη, γκατιφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη, μεθανοσουλφονική δολασετρόνη, μεφλοκίνη, σερτινδόλη ή σισαπρίδη (βλ. παράγραφο 4.3).
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων της ζιπρασιδόνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα σε παιδιά.
Φαρμακευτικά προϊόντα που δρουν στο ΚΝΣ/αλκοόλ
Δεδομένων των πρωτογενών επιδράσεων της ζιπρασιδόνης, θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με άλλα κεντρικώς δρώντα φαρμακευτικά προϊόντα και με αλκοόλ.
Επίδραση της ζιπρασιδόνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Μία in vivo μελέτη με δεξτρομεθορφάνη δεν κατέδειξε οποιαδήποτε σημαντική αναστολή του CYP2D6 σε συγκεντρώσεις στο πλάσμα 50% χαμηλότερες από εκείνες που επιτυγχάνονται μετά από 40 mg ζιπρασιδόνης δύο φορές ημερησίως. In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ζιπρασιδόνη μπορεί να αποτελεί έναν μέτριο αναστολέα του CYP2D6 και του CYP3A4. Ωστόσο, είναι απίθανο ότι η ζιπρασιδόνη θα επηρεάσει τη φαρμακοκινητική των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από αυτές τις ισομορφές του κυτοχρώματος P450 σε κλινικά σχετικό βαθμό.
Από του στόματος αντισυλληπτικά – Η χορήγηση της ζιπρασιδόνης δεν επέφερε καμία σημαντική μεταβολή στη φαρμακοκινητική των συστατικών οιστρογόνων (αιθινυλοιστραδιόλη, ένα υπόστρωμα του CYP3A4) ή προγεστερόνης.
Λίθιο – Η συγχορήγηση ζιπρασιδόνης δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του λιθίου.
Καθώς η ζιπρασιδόνη και το λίθιο σχετίζονται με μεταβολές της καρδιακής αγωγιμότητας, ο συνδυασμός μπορεί να ενέχει έναν κίνδυνο φαρμακοδυναμικών αλληλεπιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων των αρρυθμιών, ωστόσο, σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, ο συνδυασμός της ζιπρασιδόνης συν λίθιο δεν έχει επιδείξει αυξημένο κλινικό κίνδυνο, σε σύγκριση με χορήγηση μόνο λιθίου.
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη συγχορήγηση του σταθεροποιητή της διάθεσης καρβαμαζεπίνη.
Μια φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση ζιπρασιδόνης με βαλπροϊκό είναι απίθανη λόγω της έλλειψης κοινών μεταβολικών οδών για τα δύο φάρμακα. Σε μια μελέτη σε ασθενείς, η συγχορήγηση ζιπρασιδόνης και βαλπροϊκού οξέος έδειξε ότι οι μέσες συγκεντρώσεις του βαλπροϊκού ήταν εντός του θεραπευτικού εύρους σε σύγκριση με βαλπροϊκό που χορηγείται με το εικονικό φάρμακο.
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη ζιπρασιδόνη
Ο αναστολέας του CYP3A4 κετοκοναζόλη (400 mg/ημέρα), ο οποίος επίσης αναστέλλει την P-gp, αύξησε τις συγκεντρώσεις της ζιπρασιδόνης στον ορό κατά <40%. Οι συγκεντρώσεις στον ορό της S-μεθυλδιυδροζιπρασιδόνης και του σουλφοξειδίου της ζιπρασιδόνης, στον αναμενόμενο Tmax της ζιπρασιδόνης, αυξήθηκαν κατά 55% και 8%, αντίστοιχα. Δεν έχει παρατηρηθεί πρόσθετη παράταση του QTc. Οι μεταβολές στη φαρμακοκινητική λόγω συγχορήγησης ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 είναι απίθανο να έχουν κλινική σημασία, επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας. Τα in vitro και από ζώα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ζιπρασιδόνη μπορεί να είναι ένα υπόστρωμα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P- gp). Η in νίνο συσχέτιση για τον άνθρωπο παραμένει άγνωστη. Καθώς η ζιπρασιδόνη αποτελεί υπόστρωμα του CYP3A4 και η επαγωγή του CYP3A4 και της P-gp σχετίζονται, η συγχορήγηση με επαγωγείς του CYP3A4 και της P-gp, όπως η καρβαμαζεπίνη, η ριφαμπικίνη και το St John’s Wort θα μπορούσε να προκαλέσει μειωμένες συγκεντρώσεις ζιπρασιδόνης.
Η θεραπεία με καρβαμαζεπίνη, 200 mg δύο φορές την ημέρα για 21 ημέρες, είχε ως αποτέλεσμα μία μείωση κατά περίπου 35% στην έκθεση στη ζιπρασιδόνη.
Αντιόξινα – πολλαπλές δόσεις αντιόξινων που περιέχουν αργίλιο και μαγνήσιο ή σιμετιδίνης δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ζιπρασιδόνης σε συνθήκες λήψης τροφής.
Σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα
Σε μεμονωμένες περιπτώσεις, έχουν υπάρξει αναφορές συνδρόμου σεροτονίνης που σχετίζεται χρονικά με τη θεραπευτική χρήση ζιπρασιδόνης σε συνδυασμό με άλλα σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως οι SSRIs (βλ. παράγραφο 4.8). Τα χαρακτηριστικά του συνδρόμου σεροτονίνης μπορεί να περιλαμβάνουν σύγχυση, διέγερση, πυρετό, εφίδρωση, αταξία, υπεραντανακλαστικότητα, μυόκλονο και διάρροια.
Πρωτεϊνική σύνδεση
Η ζιπρασιδόνη συνδέεται εκτενώς με τις πρωτεΐνες πλάσματος. Η in vitro σύνδεση της ζιπρασιδόνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος δε μεταβλήθηκε από τη βαρφαρίνη ή την προπρανολόλη, δύο φάρμακα με υψηλό βαθμό πρωτεϊνικής σύνδεσης, ούτε μετέβαλε η ζιπρασιδόνη τη σύνδεση των φαρμάκων αυτών στο ανθρώπινο πλάσμα. Επομένως, το ενδεχόμενο φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με τη ζιπρασιδόνη λόγω εκτόπισης είναι απίθανο.
Μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας έχουν δείξει ανεπιθύμητες επιδράσεις στην αναπαραγωγική διαδικασία, σε δόσεις που σχετίζονται με τοξικότητα για τη μητέρα και/ή καταστολή. Δεν υπήρξαν ενδείξεις τερατογένεσης (βλ. παράγραφο 5.3).
Κύηση
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Καθώς η εμπειρία στους ανθρώπους είναι περιορισμένη, η χορήγηση ζιπρασιδόνης δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος για τη μητέρα υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο. Επισήμανση της κατηγορίας αντιψυχωσικών: νεογνά που είχαν εκτεθεί σε αντιψυχωσικά (συμπεριλαμβανομένης της ζιπρασιδόνης) κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης διατρέχουν κίνδυνο ανεπιθύμητων αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων εξωπυραμιδικών και/ή συμπτωμάτων απόσυρσης που μπορεί να ποικίλλουν σε σοβαρότητα και διάρκεια μετά τον τοκετό. Έχουν υπάρξει αναφορές για διέγερση, υπερτονία, υποτονία, τρόμο, υπνηλία, αναπνευστική δυσχέρεια ή διαταραχή σίτισης. Κατά συνέπεια, τα νεογέννητα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Το Ziprasidone/Actavis δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Εάν η διακοπή κατά τη διάρκεια της κύησης είναι απαραίτητη, δεν πρέπει να γίνει απότομα.
Θηλασμός
Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε γυναίκες που θηλάζουν. Μία μεμονωμένη περιπτωσιολογική αναφορά διαπίστωσε ότι η ζιπρασιδόνη ήταν ανιχνεύσιμη στο μητρικό γάλα. Θα πρέπει να συνιστάται στις ασθενείς να μη θηλάζουν εάν λαμβάνουν ζιπρασιδόνη. Εάν η θεραπεία είναι απαραίτητη, θα πρέπει να διακόπτεται ο θηλασμός.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε γυναίκες και άντρες που έχουν εκτεθεί στη ζιπρασιδόνη.
Αντισύλληψη
Θα πρέπει να συνιστάται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν ζιπρασιδόνη να χρησιμοποιούν κατάλληλη μέθοδο αντισύλληψης.
ν
Η ζιπρασιδόνη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία και μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς που πιθανότατα θα οδηγήσουν ή θα χειριστούν μηχανήματα θα πρέπει να προειδοποιούνται καταλλήλως.
Από του στόματος ζιπρασιδόνη έχει χορηγηθεί σε κλινικές δοκιμές (βλ. παράγραφο 5.1) σε περίπου 6.500 ενήλικα άτομα. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου στις κλινικές δοκιμές σχιζοφρένειας ήταν η αϋπνία, η υπνηλία, η κεφαλαλγία και η διέγερση. Στις κλινικές δοκιμές διπολικής μανίας, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου ήταν η καταστολή, η κεφαλαλγία και η υπνηλία.
Ο παρακάτω πίνακας περιέχει ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου που βασίζονται σε ελεγχόμενες μελέτες σχιζοφρένειας και διπολικής μανίας.
Όλες οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου παρατίθενται ανά κατηγορία και συχνότητα: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως
<1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρονται πιο κάτω μπορεί επίσης να σχετίζονται με την υποκείμενη νόσο ή/και τις ταυτόχρονες φαρμακευτικές αγωγές.
| Κατηγορία/Ορ γανικό Σύστημα | Πολύ συχνές≥1/10 | Συχνές≥1/100 έως<1/10 | Όχι συχνές≥1/1.000 έως<1/100 | Σπάνιες≥1/10.000 έως<1/1.000 | Συχνότητα μη γνωστή (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικο ύ συστήματος | Υπερευαισθησί α | Αναφυλακτική αντίδραση | |||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Ρινίτιδα | ||||
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Λεμφοπενία, αριθμός ηωσινοφίλων αυξημένος | ||||
| Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος | Υπερπρολακτιν αιμία | ||||
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Αυξημένη όρεξη | Υπασβεστιαιμία | |||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Αϋπνία | Μανία, διέγερση, άγχος, ανησυχία | Κρίση πανικού, εφιάλτης, νευρικότητα, καταθλιπτικό | Υπομανία, βραδυφρενία, ανοργασμία, επίπεδο συναίσθημα |
| Κατηγορία/Ορ γανικό Σύστημα | Πολύ συχνές≥1/10 | Συχνές≥1/100 έως<1/10 | Όχι συχνές≥1/1.000 έως<1/100 | Σπάνιες≥1/10.000 έως<1/1.000 | Συχνότητα μη γνωστή (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) |
| σύμπτωμα, γενετήσια ορμή μειωμένη | |||||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Υπνηλία, κεφαλαλγία | Δυστονία, εξωπυραμιδικ ή διαταραχή, παρκινσονισμ ός, όψιμη δυσκινησία, δυσκινησία, υπερτονία, ακαθησία, τρόμος, ζάλη, καταστολή | Συγκοπή, σπασμός γενικευμένης επιληψίας, αταξία, ακινησία, σύνδρομο ανήσυχων ποδιών, διαταραχές της βάδισης, ακούσια εκροή σιέλου από το στόμα, παραισθησία, υπαισθησία, δυσαρθρία, διαταραχή στην προσοχή, υπερυπνία, λήθαργος | Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο, σύνδρομο σεροτονίνης, παράλυση προσώπου, πάρεση | |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Όραση θαμπή, οπτική δυσλειτουργία | Κρίση περιστροφής οφθαλμικών βολβών,φωτοφοβία, ξηροφθαλμία | Αμβλυωπία, κνησμός του οφθαλμού | ||
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Ίλιγγος, εμβοές, ωταλγία | ||||
| Καρδιακές διαταραχές | Ταχυκαρδία | Αίσθημα παλμών | Κοιλιακή ταχυκαρδίαδίκην ριπιδίου | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Υπέρταση | Υπερτασική κρίση, ορθοστατική υπόταση, υπόταση | Συστολική υπέρταση, διαστολική υπέρταση, ασταθής αρτηριακήπίεση | Φλεβική εμβολή | |
| Διαταραχές του αναπνευστικού | Συσφιγκτικό αίσθημα | Λαρυγγόσπασμ ος, λόξυγγας |
| Κατηγορία/Ορ γανικό Σύστημα | Πολύ συχνές≥1/10 | Συχνές≥1/100 έως<1/10 | Όχι συχνές≥1/1.000 έως<1/100 | Σπάνιες≥1/10.000 έως<1/1.000 | Συχνότητα μη γνωστή (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) |
| συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | λαιμού, δύσπνοια, στοματοφαρυγγ ικό άλγος | ||||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος | Έμετος, διάρροια, ναυτία, δυσκοιλιότητα, υπερέκκριση σιέλου, ξηροστομία, δυσπεψία | Δυσφαγία, γαστρίτιδα, νόσος γαστροοισοφαγι κής παλινδρόμησης, κοιλιακή δυσφορία, διαταραχή τηςγλώσσας, μετεωρισμός | Χαλαρά κόπρανα | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα | Κνίδωση, κηλιδοβλατιδώδ ες εξάνθημα, ακμή, αλωπεκία | Αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS),ψωρίαση, αγγειοοίδημα, αλλεργική δερματίτιδα, οίδημα προσώπου, ερύθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, ερεθισμόςδέρματος | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Μυϊκή ακαμψία | Ραιβόκρανο, μυϊκοί σπασμοί, πόνος σε άκρο, μυοσκελετική δυσφορία, δυσκαμψίαάρθρωσης | Τρισμός | ||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Ακράτεια ούρων, δυσουρία | Κατακράτηση ούρων, ενούρηση | |||
| Καταστάσειςτης κύησης, της λοχείας και της | Σύνδρομο απόαπόσυρση φαρμάκου των |
| Κατηγορία/Ορ γανικό Σύστημα | Πολύ συχνές≥1/10 | Συχνές≥1/100 έως<1/10 | Όχι συχνές≥1/1.000 έως<1/100 | Σπάνιες≥1/10.000 έως<1/1.000 | Συχνότητα μη γνωστή (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) |
| περιγεννητικής περιόδου | νεογνών | ||||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικο ύ συστήματος και του μαστού | Σεξουαλική δυσλειτουργία του άρρενος | Γαλακτόρροια, γυναικομαστία, αμηνόρροια | Πριαπισμός, αυξημένη στύση, στυτικήδυσλειτουργία | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις τηςοδού χορήγησης | Πυρεξία, άλγος, εξασθένιση, κόπωση | Θωρακική δυσφορία, δίψα | Αίσθηση θερμού | ||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Σωματικό βάρος μειωμένο, σωματικό βάρος αυξημένο | Παρατεταμένο QT στο ηλεκτροκαρδιογ ράφημα, μη φυσιολογικές δοκιμασίεςηπατικής λειτουργίας | Γαλακτική αφυδρογονάση αίματος αυξημένη |
Σε βραχυχρόνιες και μακροχρόνιες κλινικές δοκιμές της ζιπρασιδόνης στη σχιζοφρένεια και τη διπολική μανία, η επίπτωση των τονικοκλονικών επιληπτικών κρίσεων και της υπότασης ήταν όχι συχνή, εμφανιζόμενη σε λιγότερο από το 1% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με ζιπρασιδόνη.
Η ζιπρασιδόνη προκαλεί μία ήπια έως μέτρια δοσοεξαρτώμενη παράταση του διαστήματος QT (βλ. παράγραφο 5.1). Σε κλινικές δοκιμές σχιζοφρένειας, παρατηρήθηκε μία αύξηση κατά 30 έως 60 msec στο 12,3% (976/7.941) των ΗΚΓ καταγραφών από ασθενείς που λάμβαναν ζιπρασιδόνη και στο 7,5% (73/975) των ΗΚΓ καταγραφών από ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Μία παράταση κατά >60 msec παρατηρήθηκε στο 1,6% (128/7.941) και το 1,2% (12/975) των καταγραφών από ασθενείς που λάμβαναν ζιπρασιδόνη και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Η επίπτωση παράτασης του διαστήματος QTc πάνω από 500 msec ήταν 3 σε συνολικά 3.266 (0,1%) ασθενείς που λάμβαναν ζιπρασιδόνη και 1 σε συνολικά 538 (0,2%) ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Συγκρίσιμα ευρήματα παρατηρήθηκαν στις κλινικές δοκιμές διπολικής μανίας.
Σε μακροχρόνια θεραπεία συντήρησης σε κλινικές δοκιμές σχιζοφρένειας, τα επίπεδα προλακτίνης σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ζιπρασιδόνη ήταν ορισμένες φορές αυξημένα, αλλά, στους περισσότερους ασθενείς, επέστρεψαν στο φυσιολογικό εύρος χωρίς διακοπή της θεραπείας. Επιπροσθέτως, οι δυνητικές κλινικές εκδηλώσεις (π.χ. γυναικομαστία και διόγκωση των μαστών) ήταν σπάνιες.
Παιδιατρικός πληθυσμός και πληθυσμός εφήβων με διπολική μανία και έφηβοι με σχιζοφρένεια
Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διπολικής διαταραχής (ηλικίες 10-17 ετών), οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (αναφέρθηκαν με συχνότητα >10%) ήταν καταστολή, υπνηλία, κεφαλαλγία, κόπωση, ναυτία, και ζάλη. Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό
φάρμακο δοκιμή σχιζοφρένειας (ηλικίες 13-17 ετών), οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (αναφέρθηκαν με συχνότητα >10%) ήταν υπνηλία και εξωπυραμιδική διαταραχή. Η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε αυτά τα άτομα ήταν γενικά παρόμοια με αυτά σε ενήλικες με διπολική διαταραχή ή σχιζοφρένεια, οι οποίοι υποβάλλονταν σε θεραπεία με ζιπρασιδόνη.
Η ζιπρασιδόνη σχετίστηκε με παρόμοια ήπια έως μέτρια δοσοεξαρτώμενη παράταση του διαστήματος QT στις παιδιατρικές κλινικές δοκιμές διπολικής διαταραχής και σχιζοφρένειας σε σχέση με εκείνη που παρατηρήθηκε στον πληθυσμό των ενηλίκων. Τονικοκλονικές επιληπτικές κρίσεις και υπόταση δεν αναφέρθηκαν στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο παιδιατρικές κλινικές δοκιμές διπολικής διαταραχής.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες:
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Η εμπειρία με την υπερδοσολογία ζιπρασιδόνης είναι περιορισμένη. Η μεγαλύτερη επιβεβαιωμένη εφάπαξ λήψη ζιπρασιδόνης είναι 12.800 mg. Σε αυτή την περίπτωση, αναφέρθηκαν εξωπυραμιδικά συμπτώματα και ένα διάστημα QTc 446 msec (χωρίς καρδιακά επακόλουθα). Εν γένει, τα πιο συχνά αναφερθέντα συμπτώματα μετά από υπερδοσολογία είναι τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα, η υπνηλία, ο τρόμος και το άγχος.
Η πιθανότητα καταστολής, επιληπτικών κρίσεων ή δυστονικών αντιδράσεων της κεφαλής και του αυχένα μετά από υπερδοσολογία μπορεί να δημιουργήσει κίνδυνο εισρόφησης με προκαλουμένη έμεση. Η καρδιαγγειακή παρακολούθηση πρέπει να αρχίζει αμέσως και πρέπει να περιλαμβάνει συνεχή ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση για την ανίχνευση πιθανών αρρυθμιών. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο στη ζιπρασιδόνη.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ZIPRASIDONE/ACTAVIS 80MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιψυχωσικά, παράγωγα ινδολίου, κωδικός ATC: N05A E04.
Η ζιπρασιδόνη έχει υψηλή συγγένεια προς τους υποδοχείς ντοπαμίνης τύπου 2 (D2) και σημαντικά υψηλότερη συγγένεια προς τους υποδοχείς σεροτονίνης τύπου 2Α (5HT2A). Ο αποκλεισμός των υποδοχέων, 12 ώρες μετά από εφάπαξ δόση 40 mg, ήταν μεγαλύτερος από 80% για τους υποδοχείς σεροτονίνης τύπου 2Α και μεγαλύτερος από 50% για τους D2, όπως διαπιστώθηκε με τη χρήση τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET). Επίσης, η ζιπρασιδόνη
αλληλεπιδρά με τους υποδοχείς σεροτονίνης 5HT2C, 5HT1D και 5HT1A, όπου η συγγένειά της για τις θέσεις αυτές είναι ίση ή μεγαλύτερη της συγγένειας προς τους υποδοχείς D2. Η ζιπρασιδόνη παρουσιάζει μέτριου βαθμού συγγένεια προς τους νευρωνικούς μεταφορείς σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης. Η ζιπρασιδόνη εμφανίζει μέτριου βαθμού συγγένεια προς τους υποδοχείς της ισταμίνης H(1)- και τους α(1)-υποδοχείς. Η ζιπρασιδόνη εμφανίζει αμελητέα συγγένεια προς τους μουσκαρινικούς Μ(1)-υποδοχείς.
Η ζιπρασιδόνη έχει αποδειχτεί ότι είναι ανταγωνιστής τόσο προς τους υποδοχείς σεροτονίνης τύπου 2Α (5HT2A) όσο και προς τους υποδοχείς ντοπαμίνης τύπου 2 (D2). Προτείνεται ότι η θεραπευτική δράση διαμεσολαβείται, εν μέρει, μέσω αυτού του συνδυασμού δράσεων των ανταγωνιστών. Η ζιπρασιδόνη αποτελεί επίσης έναν ισχυρό ανταγωνιστή των υποδοχέων 5HT2C και 5HT1D, έναν ισχυρό αγωνιστή του υποδοχέα 5HT1A και αναστέλλει την επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης και της σεροτονίνης από τους νευρώνες.
Περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τις κλινικές δοκιμές
Σχιζοφρένεια
Σε μια μελέτη 52 εβδομάδων, η ζιπρασιδόνη ήταν αποτελεσματική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια της συνέχισης της θεραπείας σε ασθενείς που παρουσίασαν αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία: δεν υπήρξαν σαφείς ενδείξεις για σχέση δόσης-απόκρισης μεταξύ των ομάδων που λάμβαναν ζιπρασιδόνη. Σε αυτή τη μελέτη, η οποία περιλάμβανε ασθενείς τόσο με θετικά όσο και με αρνητικά συμπτώματα, η αποτελεσματικότητα της ζιπρασιδόνης καταδείχθηκε τόσο στα θετικά όσο και στα αρνητικά συμπτώματα.
Η επίπτωση της αύξησης του σωματικού βάρους, που αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητο συμβάν στις βραχυχρόνιες (4-6 εβδομάδων) μελέτες σχιζοφρένειας, ήταν χαμηλή και πανομοιότυπη σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ζιπρασιδόνη και σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (και στις δύο περιπτώσεις 0,4%). Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας ενός έτους, παρατηρήθηκε μία διάμεση απώλεια σωματικού βάρους 1-3 kg στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ζιπρασιδόνη σε σύγκριση με μία διάμεση απώλεια 3 kg στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.
Σε μία διπλά-τυφλή συγκριτική μελέτη σχιζοφρένειας, μετρήθηκαν οι μεταβολικές παράμετροι, συμπεριλαμβανομένων του σωματικού βάρους και των επιπέδων νηστείας της ινσουλίνης, της ολικής χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων, καθώς και ένας δείκτης αντίστασης στην ινσουλίνη (IR). Σε ασθενείς που λάμβαναν ζιπρασιδόνη, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές από την έναρξη σε οποιαδήποτε από αυτές τις μεταβολικές παραμέτρους.
Αποτελέσματα από μεγάλη μελέτη της ασφάλειας του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία του στην αγορά
Μια τυχαιοποιημένη μετεγκριτική μελέτη 18.239 σχιζοφρενικών ασθενών με περίοδο παρακολούθησης 1 έτους διεξήχθη για να προσδιοριστεί εάν η επίδραση της ζιπρασιδόνης στο διάστημα QTc σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας από αίτια που δεν σχετίζονται με αυτοκτονία. Αυτή η μελέτη, η οποία διεξήχθη υπό συνθήκες καθημερινής κλινικής πρακτικής, δεν έδειξε διαφορά στο ποσοστό της συνολικής θνησιμότητας από αίτια που δεν σχετίζονται με αυτοκτονία μεταξύ των θεραπειών με ζιπρασιδόνη και ολανζαπίνη (πρωτεύον τελικό σημείο). Η μελέτη δεν έδειξε επίσης διαφορά στα δευτερεύοντα τελικά σημεία της θνησιμότητας από οποιοδήποτε αίτιο, θνησιμότητας λόγω αυτοκτονίας, θνησιμότητας λόγω αιφνίδιου θανάτου, ωστόσο, παρατηρήθηκε μια μη σημαντική
αριθμητικά μεγαλύτερη επίπτωση καρδιαγγειακής θνησιμότητας στην ομάδα που λάμβανε ζιπρασιδόνη. Μια στατιστικά σημαντικά υψηλότερη επίπτωση στην εισαγωγή σε νοσοκομείο από οποιοδήποτε αίτιο, κυρίως λόγω διαφορών στον αριθμό των ψυχιατρικών νοσηλειών, παρατηρήθηκε επίσης στην ομάδα που λάμβανε ζιπρασιδόνη.
Διπολική Μανία
Η αποτελεσματικότητα της ζιπρασιδόνης σε ενήλικες με μανία τεκμηριώθηκε σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλές, 3 εβδομάδων μελέτες, στις οποίες η ζιπρασιδόνη συγκρίθηκε με το εικονικό φάρμακο και σε μια διπλά-τυφλή, 12 εβδομάδων μελέτη, στην οποία η ζιπρασιδόνη συγκρίθηκε με αλοπεριδόλη και εικονικό φάρμακο. Αυτές οι μελέτες περιλάμβαναν περίπου 850 ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια DSM-IV για τη διπολική διαταραχή τύπου Ι με ένα οξύ μανιακό ή μικτό επεισόδιο, με ή χωρίς ψυχωσικά χαρακτηριστικά. Η παρουσία ψυχωσικών χαρακτηριστικών κατά την έναρξη των μελετών ήταν 49,7%, 34,7% ή 34,9%. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε με τη χρήση της Κλίμακας Αξιολόγησης της Μανίας (MRS). Η κλίμακα Σφαιρικής Κλινικής Εντύπωσης για τη Σοβαρότητα (CGI-S) ήταν είτε συν-πρωτεύουσα είτε βασική δευτερεύουσα μεταβλητή αποτελεσματικότητας σε αυτές τις μελέτες. Η θεραπεία με ζιπρασιδόνη (40-80 mg BID, μέση ημερήσια δόση 120 mg) είχε ως αποτέλεσμα στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση τόσο στη βαθμολογία στη MRS όσο και στη βαθμολογία στη CGI-S κατά την Τελευταία Επίσκεψη (3 εβδομάδες) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη 12 εβδομάδων, η θεραπεία με αλοπεριδόλη (μέση ημερήσια δόση 16 mg) προκάλεσε σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις στις βαθμολογίες στην MRS σε σύγκριση με τη ζιπρασιδόνη (μέση ημερήσια δόση 121 mg). Η ζιπρασιδόνη κατέδειξε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με την αλοπεριδόλη ως προς την αναλογία των ασθενών που διατήρησαν ανταπόκριση στη θεραπεία από την εβδομάδα 3 έως την εβδομάδα 12.
Η αποτελεσματικότητα της ζιπρασιδόνης στη θεραπεία της Διπολικής Διαταραχής Τύπου Ι σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) αξιολογήθηκε σε μια τεσσάρων εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή (n=237) σε εσωτερικούς ή εξωτερικούς ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια της DSM-IV για μανιακά ή μικτά επεισόδια Διπολικής Διαταραχής Τύπου Ι με ή χωρίς ψυχωσικά χαρακτηριστικά και είχαν βαθμολογία ≥17 στην κλίμακα Y-MRS κατά την έναρξη. Σε αυτή τη διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, συγκρίθηκε η από του στόματος ζιπρασιδόνη με ευέλικτη δοσολογία (80- 160 mg/ημέρα (40-80 mg BID) σε δύο διηρημένες δόσεις για ασθενείς με βάρος ≥45 kg και 40-80 mg/ημέρα (20-40 mg BID) για ασθενείς με βάρος <45 kg) με το εικονικό φάρμακο. Η ζιπρασιδόνη χορηγήθηκε ως εφάπαξ δόση των 20 mg την πρώτη ημέρα, και ακολούθως τιτλοποιήθηκε σε διάστημα 1-2 εβδομάδων, σε δύο ημερήσιες δόσεις, με στόχο το εύρος των 120-160 mg/ημέρα για ασθενείς με βάρος ≥45 kg, ή των 60-80 mg/ημέρα για ασθενείς με βάρος <45 kg. Επετράπη η μη ισόποσα διηρημένη δοσολογία, με πρωινές δόσεις 20 mg ή 40 mg μικρότερες από τις βραδινές δόσεις. Η ζιπρασιδόνη ήταν ανώτερη του εικονικού φαρμάκου στη μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 4 στη συνολική βαθμολογία στην κλίμακα Y-MRS. Σε αυτή την κλινική δοκιμή, οι μέσες ημερήσιες δόσεις που χορηγήθηκαν ήταν 119 mg και 69 mg στους ασθενείς με βάρος ≥45 kg και <45 kg, αντίστοιχα.
Παιδιατρικές Μελέτες
Διπολική μανία
Η ζιπρασιδόνη αξιολογήθηκε ως προς την ασφάλεια σε 237 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών), οι οποίοι συμμετείχαν σε πολλαπλών δόσεων κλινικές δοκιμές στη διπολική
μανία. Συνολικά, 31 παιδιατρικοί ασθενείς με Διπολική Διαταραχή Τύπου Ι έλαβαν από του στόματος ζιπρασιδόνη για τουλάχιστον 180 ημέρες.
Σε μια 4 εβδομάδων δοκιμή σε παιδιατρικούς ασθενείς (10-17 ετών) με διπολική μανία, δεν υπήρξαν διαφορές μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν ζιπρασιδόνη και εικονικό φάρμακο στη μέση μεταβολή σε σχέση με την έναρξη στο σωματικό βάρος, στη γλυκόζη νηστείας, στην ολική χοληστερόλη, στην LDL χοληστερόλη, ή στα επίπεδα των τριγλυκεριδίων.
Δεν υπάρχουν μακροχρόνιες διπλά-τυφλές κλινικές μελέτες που να διερευνούν την αποτελεσματικότητα και την ανεκτικότητα της ζιπρασιδόνης σε παιδιά και εφήβους.
Δεν υπάρχουν μακροχρόνιες κλινικές μελέτες που να διερευνούν την αποτελεσματικότητα της ζιπρασιδόνης στην πρόληψη της επανεμφάνισης μανιακών/καταθλιπτικών συμπτωμάτων.
Σχιζοφρένεια
Το παιδιατρικό πρόγραμμα σχιζοφρένειας ήταν μια βραχυχρόνια, 6 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή (Α1281134), ακολουθούμενη από μια 26 εβδομάδων μελέτη επέκτασης ανοικτής επισήμανσης (Α1281135) που σχεδιάστηκε για την παροχή πληροφοριών σχετικά με την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και την ανεκτικότητα της από του στόματος ζιπρασιδόνης (40-80 mg BID με γεύματα) κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας χορήγησης σε έφηβους ασθενείς ηλικίας 13 έως 17 ετών (συμπεριλαμβανομένου) με σχιζοφρένεια. Η παιδιατρική μελέτη στη σχιζοφρένεια τερματίστηκε από τον κάτοχο αδείας κυκλοφορίας του προϊόντος αναφοράς λόγω απουσίας αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 4.2).
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση πολλαπλών δόσεων ζιπρασιδόνης με τροφή, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό συνήθως εμφανίζονται 6 έως 8 ώρες μετά τη δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μίας δόσης 20 mg είναι 60% σε συνθήκες λήψης τροφής.
Φαρμακοκινητικές μελέτες έχουν καταδείξει ότι η βιοδιαθεσιμότητα της ζιπρασιδόνης αυξάνεται κατά έως και 100% με την παρουσία τροφής. Συνιστάται, συνεπώς, η ζιπρασιδόνη να λαμβάνεται μαζί με τροφή.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 1,1 l/kg. Η σύνδεση της ζιπρασιδόνης με τις πρωτεΐνες του ορού είναι μεγαλύτερη από 99%.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της ζιπρασιδόνης μετά την από του στόματος χορήγηση είναι 6,6 ώρες. Σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 1-3 ημερών. Η μέση κάθαρση της ζιπρασιδόνης που χορηγείται ενδοφλεβίως είναι 5 ml/min/kg. Περίπου 20% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, και περίπου 66% αποβάλλεται στα κόπρανα.
Η ζιπρασιδόνη καταδεικνύει γραμμική κινητική σε ένα θεραπευτικό εύρος δόσεων από 40 έως 80 mg δύο φορές ημερησίως σε άτομα που είχαν λάβει τροφή.
Η ζιπρασιδόνη μεταβολίζεται εκτενώς μετά την από του στόματος χορήγηση και μόνο μια μικρή ποσότητα απεκκρίνεται στα ούρα (<1%) ή τα κόπρανα (<4%) ως αμετάβλητη ζιπρασιδόνη. Η ζιπρασιδόνη απομακρύνεται κυρίως μέσω τριών προτεινόμενων μεταβολικών οδών για τη δημιουργία τεσσάρων μειζόνων κυκλοφορούντων μεταβολιτών, του σουλφοξειδίου βενζισοθειαζολικής πιπεραζίνης (BITP), της σουλφόνης BITP, του σουλφοξειδίου της ζιπρασιδόνης και της S-μεθυλδιυδροζιπρασιδόνης. Η αμετάβλητη ζιπρασιδόνη αντιπροσωπεύει περίπου το 44% του ολικού σχετιζόμενου με το φάρμακο υλικού στον ορό.
Η ζιπρασιδόνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω δύο οδών: την αναγωγή και τη μεθυλίωση για την παραγωγή S-μεθυλδιυδροζιπρασιδόνης, η οποία αντιπροσωπεύει περίπου τα δύο τρίτα του μεταβολισμού, και του οξειδωτικού μεταβολισμού που αντιπροσωπεύει το υπόλοιπο ένα τρίτο. In vitro μελέτες με τη χρήση ανθρώπινων ηπατικών υποκυτταρικών κλασμάτων υποδεικνύουν ότι η S-μεθυλδιυδροζιπρασιδόνη παράγεται σε δύο στάδια. Αυτές οι μελέτες υποδεικνύουν ότι για το πρώτο βήμα μεσολαβεί κυρίως η χημική αναγωγή από γλουταθειόνη, καθώς και η ενζυμική αναγωγή από αλδεϋδική οξειδάση. Το δεύτερο βήμα είναι η μεθυλίωση που διαμεσολαβείται από τη μεθυλομεθυλοτρανσφεράση της θειόλης. In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το CYP3A4 είναι το κύριο κυτόχρωμα P450 που καταλύει τον οξειδωτικό μεταβολισμό της ζιπρασιδόνης με μια πιθανή μικρή συμβολή του CYP1A2.
Η ζιπρασιδόνη, η S-μεθυλδιυδροζιπρασιδόνη, και το σουλφοξείδιο της ζιπρασιδόνης, όταν δοκιμάζονται in vitro, έχουν κοινές ιδιότητες που μπορεί να προβλέψουν μια επίδραση στην παράταση του QTc. Η S-μεθυλδιυδροζιπρασιδόνη αποβάλλεται κυρίως στα κόπρανα μέσω χολικής απέκκρισης με μία μικρή συμβολή του καταλυόμενου από το CYP3A4 μεταβολισμού. Το σουλφοξείδιο της ζιπρασιδόνης αποβάλλεται μέσω νεφρικής απέκκρισης και μέσω δευτερογενούς μεταβολισμού καταλύεται από το CYP3A4.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ο φαρμακοκινητικός έλεγχος των ασθενών δεν έχει αποκαλύψει σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ καπνιστών και μη καπνιστών.
Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές διαφορές σχετιζόμενες με την ηλικία ή το φύλο στη φαρμακοκινητική της ζιπρασιδόνης. Η φαρμακοκινητική της ζιπρασιδόνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 10 έως17 ετών ήταν παρόμοια με αυτή των ενηλίκων μετά τη διόρθωση για τις διαφορές στα σωματικά βάρη.
Σύμφωνα με το γεγονός ότι η νεφρική κάθαρση συμβάλλει πολύ λίγο στη συνολική κάθαρση, δε σημειώθηκαν προοδευτικές αυξήσεις στην έκθεση στη ζιπρασιδόνη όταν η ζιπρασιδόνη χορηγήθηκε σε άτομα με διαφόρων βαθμών νεφρική λειτουργία. Οι εκθέσεις σε άτομα με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 30-60 ml/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 10-29 ml/min) και σοβαρή δυσλειτουργία (που απαιτεί αιμοκάθαρση) ήταν 146%, 87% και 75% εκείνης των υγιών ατόμων (κάθαρση κρεατινίνης >70 ml/min) μετά την από του στόματος χορήγηση
20 mg δύο φορές ημερησίως για επτά ημέρες. Είναι άγνωστο εάν οι συγκεντρώσεις των μεταβολιτών στον ορό αυξάνονται σε αυτούς τους ασθενείς.
Σε ήπια έως μέτρια διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας (Child Pugh A ή B) που προκαλείται από κίρρωση, οι συγκεντρώσεις στον ορό μετά την από του στόματος χορήγηση ήταν 30% υψηλότερες και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν περίπου 2 ώρες μεγαλύτερος απ’ ό,τι σε φυσιολογικούς ασθενείς. Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στις συγκεντρώσεις των μεταβολιτών στον ορό είναι άγνωστη.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ZIPRASIDONE/ACTAVIS 80MG/CAP
Περιεχόμενο καψακίου Μαγνήσιο στεατικό
Πυριτίου οξείδιο κολλοειδές, άνυδρο Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Άμυλο αραβοσίτου προζελατινοποιημένο
Καψάκια 20 mg
Σώμα
Τιτανίου διοξείδιο (E171) Ζελατίνη
Κάλυμμα
Ινδικοκαρμίνιο (E132) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Ζελατίνη
Καψάκια 40 mg
Σώμα και κάλυμμα Ινδικοκαρμίνιο (E132) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Ζελατίνη
Καψάκια 60 mg
Σώμα και κάλυμμα Τιτανίου διοξείδιο (E171) Ζελατίνη
Καψάκια 80 mg
Σώμα
Τιτανίου διοξείδιο (E171) Ζελατίνη
Κάλυμμα
Ινδικοκαρμίνιο (E132) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Ζελατίνη
