Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία

Το Lipopen ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες ασθενείς που ελέγχονται επαρκώς με ροσουβαστατίνη και εζετιμίμπη, που χορηγούνται ταυτόχρονα στο ίδιο επίπεδο δόσης με τον σταθερό δοσολογικό συνδυασμό, αλλά ως ξεχωριστά προϊόντα.

Πρόληψη Καρδιαγγειακών Συμβάντων

Το Lipopen ενδείκνυται για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών συμβάντων ως θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD) και ιστορικό οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ACS), οι οποίοι ελέγχονται επαρκώς με ροσουβαστατίνη και εζετιμίμπη, που χορηγούνται ταυτόχρονα στο ίδιο επίπεδο δόσης με τον σταθερό δοσολογικό συνδυασμό, αλλά ως ξεχωριστά προϊόντα.

Δοσολογία

Ο ασθενής θα πρέπει να βρίσκεται σε κατάλληλη δίαιτα για τη μείωση λιπιδίων και θα πρέπει να τη συνεχίζει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Lipopen.

Το Lipopen δεν είναι κατάλληλο για αρχική θεραπεία. Η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης, εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να γίνεται μόνον με τα επιμέρους συστατικά και μετά τη ρύθμιση των κατάλληλων δόσεων είναι δυνατή η μετάβαση στον σταθερό δοσολογικό συνδυασμό της κατάλληλης περιεκτικότητας.

Οι ασθενείς θα πρέπει να χρησιμοποιούν την περιεκτικότητα που αντιστοιχεί στην προηγούμενη θεραπεία τους. Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο ημερησίως.

Συγχορήγηση με σκευάσματα που δεσμεύουν τα χολικά οξέα

Το Lipopen θα πρέπει να λαμβάνεται είτε ≥ 2 ώρες πριν είτε ≥ 4 ώρες μετά τη χορήγηση ενός συμπλοκοποιητή χολικών οξέων (βλέπε παράγραφο 4.5).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Lipopen σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Ηλικιωμένοι

Δόση έναρξης 5 mg ροσουβαστατίνης συνιστάται για τους ασθενείς ηλικίας >70 ετών (βλέπε παράγραφο 4.4). Ο συνδυασμός δεν είναι κατάλληλος για αρχική θεραπεία. Η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης, εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να γίνεται μόνον με τα επιμέρους συστατικά και μετά τη ρύθμιση των κατάλληλων δόσεων είναι δυνατή η μετάβαση στον σταθερό δοσολογικό συνδυασμό της κατάλληλης περιεκτικότητας.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία.

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι ροσουβαστατίνη 5 mg σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min). Η δόση των 40 mg/10 mg αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Η χρήση του Lipopen σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντενδείκνυται για όλες τις δόσεις (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία στην κλίμακα Child Pugh 5 έως 6). Η θεραπεία με Lipopen δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια (βαθμολογία Child Pugh 7 έως 9) ή σοβαρή (βαθμολογία Child Pugh >9) ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Το Lipopen αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλέπε παράγραφο 4.3).

Φυλή

Σε άτομα από τη Ασία έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστηματική έκθεση σε ροσουβαστατίνη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι ροσουβαστατίνη 5 mg για ασθενείς με Ασιατική καταγωγή. Το Lipopen 40 mg/10 mg αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.3 και 5.2).

Γενετικοί πολυμορφισμοί

Συγκεκριμένοι τύποι γενετικών πολυμορφισμών είναι γνωστό ότι μπορούν να οδηγήσουν σε αυξημένη έκθεση σε ροσουβαστατίνη (βλέπε παράγραφο 5.2). Για ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν συγκεκριμένους τύπους πολυμορφισμών, συνιστάται χαμηλότερη ημερήσια δόση.

Δοσολογία σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για μυοπάθεια

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι ροσουβαστατίνη 5 mg σε ασθενείς με προδιαθεσιακούς παράγοντες για μυοπάθεια (βλέπε παράγραφο 4.4). Το Lipopen 40 mg/10 mg αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ταυτόχρονη θεραπεία

Η ροσουβαστατίνη είναι υπόστρωμα διαφόρων πρωτεϊνών μεταφορέων (π.χ. OATP1B1 και BCRP). Ο κίνδυνος μυοπάθειας (συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης) είναι αυξημένος όταν το Lipopen χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία ενδέχεται να αυξήσουν τη συγκέντρωση της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα λόγω των αλληλεπιδράσεων με αυτές τις πρωτεΐνες μεταφορείς (π.χ. η κυκλοσπορίνη και ορισμένοι αναστολείς πρωτεάσης, συμπεριλαμβανομένων των συνδυασμών της ριτοναβίρης με την αταζαναβίρη, τη λοπιναβίρη, ή/και την τιπραναβίρη. Βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).

Όποτε είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές φαρμακευτικές επιλογές και, εάν είναι απαραίτητο, να εξετάζεται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με Lipopen. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το Lipopen δεν μπορεί να αποφευχθεί, το όφελος και ο κίνδυνος της ταυτόχρονης θεραπείας και οι προσαρμογές της δόσης της ροσουβαστατίνης θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά (βλέπε παράγραφο 4.5).

Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση.

Το Lipopen θα πρέπει να λαμβάνεται μία φορά ημερησίως την ίδια ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή. Το δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο μαζί με νερό.

Το Lipopen αντενδείκνυται:

• υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες (ροσουβαστατίνη, εζετιμίμπη) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• ενεργός ηπατική νόσος, που συμπεριλαμβάνει ανεξήγητες, εμμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών ορού και κάθε αύξηση των τρανσαμινασών ορού που υπερβαίνει κατά 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) (βλέπε παράγραφο 4.4).

• στη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού και στις γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα που δεν χρησιμοποιούν τα κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα (βλέπε παράγραφο 4.6).

• σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min) (βλέπε παράγραφο 5.2).

• σε ασθενείς με μυοπάθεια (βλέπε παράγραφο 4.4).

• σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συνδυασμό σοφοσμπουβίρης/βελπατασβίρης/βοξιλαπρεβίρης (βλέπε παράγραφο 4.5).

• σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη (βλέπε παράγραφο 4.5).

  Η δόση των 40 mg/10 mg αντενδείκνυται σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια/ραβδομυόλυση. Τέτοιοι παράγοντες περιλαμβάνουν:

• Μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min).

• Υποθυρεοειδισμός.

• Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών.

• Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με χρήση άλλου αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτης.

• Κατάχρηση αλκοόλ.

• Καταστάσεις όπου μπορεί να εμφανιστεί αύξηση των επιπέδων ροσουβαστατίνης στο πλάσμα.

• Χορήγηση σε Ασιάτες ασθενείς.

• Ταυτόχρονη χρήση φιβρατών (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2).

Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες

Έχουν αναφερθεί επιδράσεις στους σκελετικούς μύες π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια και, σπανίως, ραβδομυόλυση σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ροσουβαστατίνη σε όλες τις δόσεις και ιδίως σε δόσεις >20 mg. Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, το ποσοστό αναφοράς της ραβδομυόλυσης που σχετίζεται με τη ροσουβαστατίνη κατά την χρήση της μετά την κυκλοφορία είναι υψηλότερο στη δόση των 40 mg.

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Ωστόσο, η ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με τη μονοθεραπεία της εζετιμίμπης και πολύ σπάνια με την προσθήκη της εζετιμίμπης σε άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης.

Εάν υπάρχει υποψία μυοπάθειας βάσει μυϊκών συμπτωμάτων ή εάν επιβεβαιώνεται από τα επίπεδα της κρεατινικής κινάσης, το Lipopen και οποιοσδήποτε από αυτούς τους παράγοντες που είναι γνωστό ότι

σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης, τους οποίους ο ασθενής λαμβάνει ταυτοχρόνως, θα πρέπει να διακοπούν αμέσως. Όλοι οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία θα πρέπει να λάβουν οδηγία ώστε να αναφέρουν αμέσως κάθε ανεξήγητο μυϊκό άλγος, ευαισθησία ή αδυναμία (βλέπε παράγραφο 4.8).

Σε λίγες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή μυασθένεια του οφθαλμού (βλέπε παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, το Lipopen πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί υποτροπές κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Μέτρηση κρεατινικής κινάσης

Η κρεατινική κινάση (CK) δεν θα πρέπει να μετράται έπειτα από εντατική άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε εύλογης εναλλακτικής αιτίας αύξησης της CK, η οποία μπορεί να προκαλέσει σύγχυση στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων.

Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5xULN), θα πρέπει να διενεργηθεί εξέταση επιβεβαίωσης εντός 5-7 ημερών. Εάν η επαναληπτική εξέταση επιβεβαιώσει αρχική CK>5xULN, δεν θα πρέπει να ξεκινήσει η θεραπεία.

Πριν από τη θεραπεία

Το Lipopen, όπως και άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσιακούς παράγοντες για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση. Τέτοιοι παράγοντες περιλαμβάνουν:

• νεφρική δυσλειτουργία

• υποθυρεοειδισμό

• προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

• προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με άλλον αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτη

• κατάχρηση οινοπνεύματος

• ηλικία >70 ετών

• καταστάσεις όπου ενδέχεται να εμφανιστεί αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.5 και 5.2)

• ταυτόχρονη χρήση φιβρατών.

Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να εξετασθεί ο κίνδυνος της θεραπείας σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5xULN), δεν θα πρέπει να ξεκινήσει η θεραπεία.

Στη διάρκεια της θεραπείας

Θα πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν ανεξήγητο μυϊκό άλγος, αδυναμία ή κράμπες αμέσως, ιδίως εάν σχετίζονται με αίσθημα κακουχίας ή πυρετό. Τα επίπεδα της CK θα πρέπει να μετρώνται σε αυτούς τους ασθενείς. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα (>5xULN) ή εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία (ακόμη και εάν τα επίπεδα της CK είναι ≤5xULN). Εάν τα συμπτώματα παρέλθουν και τα επίπεδα CK υποχωρήσουν στις φυσιολογικές τιμές, τότε μπορεί να εξετασθεί η επανέναρξη της ροσουβαστατίνης ή εναλλακτικού αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης στη χαμηλότερη δόση και με στενή παρακολούθηση. Δεν δικαιολογείται τακτική παρακολούθηση των επιπέδων CK σε ασυμπτωματικούς ασθενείς.

Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM) στη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ροσουβαστατίνης. Η ΙΜΝΜ χαρακτηρίζεται κλινικά από αδυναμία των εγγύς μυών και αυξημένη κρεατινική κινάση ορού, που επιμένουν παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες.

Σε κλινικές δοκιμές, δεν υπήρχαν ενδείξεις αυξημένων επιδράσεων σε σκελετικούς μύες στον μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν ροσουβαστατίνη ταυτοχρόνως με κάποια άλλη θεραπεία. Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί

αύξηση στην επίπτωση της μυοσίτιδας και της μυοπάθειας σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης μαζί με παράγωγα του ινικού οξέος, συμπεριλαμβανομένων της γεμφιβροζίλης, κυκλοσπορίνης, αντιμυκητιασικών αζόλης, αναστολέων πρωτεάσης και μακρολιδικών αντιβιοτικών. Η γεμφιβροζίλη αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Συνεπώς, ο συνδυασμός του Lipopen και της γεμφιβροζίλης δεν συνιστάται. Το όφελος περαιτέρω μεταβολών στα επίπεδα των λιπιδίων από τη συνδυασμένη χρήση του Lipopen με τις φιβράτες θα πρέπει να σταθμίζεται προσεκτικά έναντι των πιθανών κινδύνων τέτοιων συνδυασμών. H δόση των 40 mg ροσουβαστατίνης αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χρήση φιβράτης (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.8).

Το Lipopen δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε οποιονδήποτε ασθενή με οξεία, σοβαρή κατάσταση που υποδηλώνει μυοπάθεια ή προδιαθέτει για την εμφάνιση νεφρικής ανεπάρκειας δευτεροπαθούς σε ραβδομυόλυση (π.χ. σήψη, υπόταση, μείζονα χειρουργική επέμβαση, τραυματισμό, σοβαρές μεταβολικές, ενδοκρινολογικές διαταραχές και διαταραχές ηλεκτρολυτών, ή μη ελεγχόμενες επιληπτικές κρίσεις).

Επιδράσεις στο ήπαρ

Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη μαζί με στατίνη, έχουν παρατηρηθεί διαδοχικές αυξήσεις τρανσαμινασών (≥3 x το ανώτατο φυσιολογικό όριο [ULN]). Συνιστάται να διενεργούνται εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με ροσουβαστατίνη. Η ροσουβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί ή να μειωθεί η δόση εάν το επίπεδο των τρανσαμινασών στον ορό είναι μεγαλύτερο από 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο. Το ποσοστό αναφοράς των σοβαρών ηπατικών συμβάντων (που αποτελούνται κυρίως από αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες) κατά την χρήση του προϊόντος μετά την κυκλοφορία είναι υψηλότερο στη δόση των 40 mg ροσουβαστατίνης.

Σε ασθενείς με δευτεροπαθή υπερχοληστερολαιμία που προκαλείται από υποθυρεοειδισμό ή νεφρωσικό σύνδρομο, θα πρέπει να αντιμετωπισθεί η υποκείμενη νόσος πριν από την έναρξη της θεραπείας με Lipopen.

Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, δεν συνιστάται το Lipopen (βλέπε παράγραφο 5.2).

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και αντίδρασης στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή, έχουν αναφερθεί με τη ροσουβαστατίνη. Κατά τη συνταγογράφηση, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα των σοβαρών δερματικών αντιδράσεων και να παρακολουθούνται στενά. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτή την αντίδραση, η ροσουβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξεταστεί εναλλακτική θεραπεία.

Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει σοβαρή αντίδραση, όπως SJS ή DRESS με τη χρήση ροσουβαστατίνης, δεν πρέπει να ξεκινήσει ποτέ ξανά θεραπεία με ροσουβαστατίνη σε αυτόν τον ασθενή.

Ηπατική νόσος και αλκοόλ

Το Lipopen θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν υπερβολικές ποσότητες οινοπνεύματος ή/και έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

Επιδράσεις στους νεφρούς

Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται μέσω εξέτασης με dipstick και κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με υψηλότερες δόσεις ροσουβαστατίνης, ιδίως 40 mg, όπου ήταν παροδική ή διαλείπουσα στις περισσότερες περιπτώσεις. Η πρωτεϊνουρία δεν έχει καταδειχθεί ότι αποτελεί προγνωστικό παράγοντα οξείας ή εξελισσόμενης νεφρικής νόσου (βλέπε παράγραφο 4.8). Το ποσοστό αναφοράς σοβαρών νεφρικών συμβάντων κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία είναι υψηλότερο στη δόση των 40 mg. Αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να εξετάζεται κατά τη διάρκεια της τακτικής παρακολούθησης των ασθενών που λαμβάνουν δόση 40 mg.

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Έχουν αναφερθεί εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας με ορισμένες στατίνες, ιδίως με τη μακροχρόνια θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.8). Τα χαρακτηριστικά εμφάνισης μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει υποψία για κάποιον ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακοπεί.

Σακχαρώδης διαβήτης

Ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι στατίνες ως κατηγορία αυξάνουν τη γλυκόζη αίματος και σε ορισμένους ασθενείς, που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο μελλοντικού διαβήτη, ενδέχεται να παράγουν επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η τυπική διαβητική αγωγή είναι κατάλληλη. Ο κίνδυνος αυτός, ωστόσο, αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με τις στατίνες και συνεπώς, δεν θα πρέπει να αποτελεί λόγο διακοπής της θεραπείας με στατίνες. Οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, BMΙ>30kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Στη μελέτη JUPITER, η αναφερόμενη συνολική συχνότητα του σακχαρώδους διαβήτη ήταν 2,8% με τη ροσουβαστατίνη και 2,3% με το εικονικό φάρμακο, κυρίως σε ασθενείς με γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L.

Αντιπηκτικά

Εάν το Lipopen προστεθεί στη βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή στη φλουϊνδιόνη, το Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) θα πρέπει να παρακολουθείται καταλλήλως (βλέπε παράγραφο 4.5).

Κυκλοσπορίνη: Βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5.

Φιβράτες

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης χορηγούμενης με φιβράτες δεν έχει τεκμηριωθεί (βλέπε παραπάνω και παραγράφους 4.3 και 4.5).

Εάν υπάρχει υποψία για χολολιθίαση σε ασθενή που λαμβάνει Lipopen και φαινοφιβράτη, ενδείκνυνται διερευνητικές εξετάσεις στη χοληδόχο κύστη και η θεραπεία αυτή θα πρέπει να διακοπεί (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.8).

Φουσιδικό οξύ

Το Lipopen δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστηματικά σκευάσματα φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς όπου η χρήση συστηματικού φουσιδικού οξέος κρίνεται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανατηφόρων) σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ σε συνδυασμό με στατίνες (βλέπε παράγραφο 4.5). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να αναζητούν αμέσως ιατρική συμβουλή εάν εμφανίσουν συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας. Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να επανεισαχθεί επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος.

Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, κατά τις οποίες απαιτείται παρατεταμένη συστηματική αγωγή με φουσιδικό οξύ, π.χ., για τη θεραπεία λοιμώξεων βαριάς μορφής, η ανάγκη συγχορήγησης Lipopen και φουσιδικού οξέος θα πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά περίπτωση και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Αναστολείς πρωτεάσης

Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη σε άτομα που λαμβάνουν ροσουβαστατίνη ταυτόχρονα με διάφορους αναστολείς πρωτεάσης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη. Θα πρέπει να εξετάζεται τόσο το όφελος στη μείωση των λιπιδίων από τη χρήση του Lipopen σε ασθενείς με HIV που λαμβάνουν αναστολείς πρωτεάσης όσο και η πιθανότητα για αυξημένες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά την έναρξη και την προς τα πάνω τιτλοποίηση ροσουβαστατίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν

θεραπεία με αναστολείς πρωτεάσης. Η ταυτόχρονη χρήση με ορισμένους αναστολείς πρωτεάσης δεν συνιστάται εκτός και εάν ρυθμιστεί η δόση (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5).

Φυλή

Μελέτες φαρμακοκινητικής της ροσουβαστατίνης υποδεικνύουν αύξηση της έκθεσης σε Ασιάτες σε σύγκριση με Καυκάσιους (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Lipopen σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί, συνεπώς, η χρήση του δεν συνιστάται για αυτήν την ηλικιακή ομάδα.

Το Lipopen περιέχει λακτόζη

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης, ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Το Lipopen περιέχει νάτριο

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε

«ελεύθερο νατρίου».

Αντενδείξεις

Κυκλοσπορίνη: Η συγχορήγηση του Lipopen με κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται εξαιτίας της ροσουβαστατίνης (βλέπε παράγραφο 4.3). Στη διάρκεια της ταυτόχρονης θεραπείας με ροσουβαστατίνη και κυκλοσπορίνη, οι τιμές AUC της ροσουβαστατίνης ήταν κατά μέσο όρο 7 φορές υψηλότερες από τις τιμές που παρατηρούνται σε υγιείς εθελοντές (βλέπε παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χορήγηση δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης στο πλάσμα.

Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών έπειτα από μεταμόσχευση νεφρού με κάθαρση κρεατινίνης > 50 ml/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, μία μονή δόση εζετιμίμπης 10 mg είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 3,4 φορές (εύρος 2,3 έως 7,9 φορές) στη μέση AUC για τη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τον υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε μόνον εζετιμίμπη, από άλλη μελέτη (n=17). Σε μία διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού, με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, ο οποίος ελάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλές άλλες φαρμακευτικές αγωγές, παρουσίασε μεγαλύτερη κατά 12 φορές έκθεση στη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους ασθενείς ελέγχου που ελάμβαναν μόνον εζετιμίμπη. Σε μία διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η ημερήσια χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες μαζί με μονή δόση 100 mg κυκλοσπορίνης την Ημέρα 7 είχε ως αποτέλεσμα μέση αύξηση κατά 15% στην AUC κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) σε σύγκριση με τη μονή δόση 100 mg μόνον κυκλοσπορίνης. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη για την επίδραση της συγχορηγούμενης εζετιμίμπης στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού.

Μη συνιστώμενοι συνδυασμοί

Αναστολείς πρωτεάσης: Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστός, η ταυτόχρονη χρήση αναστολέα πρωτεάσης ενδέχεται να αυξήσει σε μεγάλο βαθμό την έκθεση στη ροσουβαστατίνη (βλέπε Πίνακα στην παράγραφο 4.5). Επί παραδείγματι, σε μία φαρμακοκινητική μελέτη, η συγχορήγηση 10 mg ροσουβαστατίνης και ενός προϊόντος συνδυασμού δύο αναστολέων πρωτεάσης (300 mg αταζαναβίρης/100 mg ριτοναβίρης) σε υγιείς εθελοντές συσχετίστηκε με αύξηση περίπου κατά τρεις φορές και κατά επτά φορές στην AUC και C^max της ροσουβαστατίνης, αντιστοίχως. Η ταυτόχρονη χρήση της ροσουβαστατίνης και ορισμένων συνδυασμών αναστολέων πρωτεάσης μπορεί να εξετασθεί έπειτα από προσεκτική εξέταση των προσαρμογών της δόσης της ροσουβαστατίνης βάσει της αναμενόμενης αύξησης της έκθεσης στη ροσουβαστατίνη (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4, και Πίνακα στην 4.5).

Αναστολείς της πρωτεΐνης μεταφορέα: Η ροσουβαστατίνη είναι υπόστρωμα για ορισμένες μεταφορικές πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένου του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP1B1 και του μεταφορέα εκροής BCRP. Η ταυτόχρονη χορήγηση του Lipopen με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς αυτών των μεταφορικών πρωτεϊνών ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα και αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4, και Πίνακα στην 4.5).

Γεμφιβροζίλη και άλλα προϊόντα μείωσης λιπιδίων: Η ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης και γεμφιβροζίλης είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της C^max και της AUC της ροσουβαστατίνης κατά 2 φορές (βλέπε παράγραφο 4.4). Η ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης αύξησε σε μέτριο βαθμό τις συγκεντρώσεις συνολικής εζετιμίμπης (περίπου 1,7 φορές).

Βάσει δεδομένων από συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπιδράσεων, δεν αναμένεται σχετική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ ροσουβαστατίνης και φαινοφιβράτης, ωστόσο, ενδέχεται να υπάρξει φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση.

Η ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης αύξησε σε μέτριο βαθμό τις συγκεντρώσεις συνολικής εζετιμίμπης (περίπου 1,5 φορές).

Η φαινοφιβράτη, και άλλες φιβράτες αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, πιθανώς διότι μπορούν να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνες τους.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν φαινοφιβράτη και εζετιμίμπη, οι ιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν τον πιθανό κίνδυνο χολολιθίασης και πάθησης στη χοληδόχο κύστη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Εάν υπάρχει υποψία για χολολιθίαση σε ασθενή που λαμβάνει εζετιμίμπη και φαινοφιβράτη, ενδείκνυνται διερευνητικές εξετάσεις στη χοληδόχο κύστη και η θεραπεία αυτή θα πρέπει να διακοπεί (βλέπε παράγραφο 4.8). Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης με άλλες φιβράτες δεν έχει μελετηθεί. Οι φιβράτες ενδέχεται να αυξήσουν την απέκκριση χοληστερόλης στη χολή, οδηγώντας σε χολολιθίαση. Σε μελέτες σε ζώα, η εζετιμίμπη ορισμένες φορές αύξησε τη χοληστερόλη στη χολή της χοληδόχου κύστης, αλλά όχι σε όλα τα είδη (βλέπε παράγραφο 5.3). Κίνδυνος λιθογένεσης σχετιζόμενος με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Η δόση 40 mg/10 mg αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χρήση φιβράτης (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4)

Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, ενδέχεται να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση του συστηματικού φουσιδικού οξέος με τις στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός ή φαρμακοκινητικός, ή και τα δύο) είναι ακόμα άγνωστος. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτόν τον συνδυασμό.

Εάν η θεραπεία με συστηματικό φουσιδικό οξύ είναι αναγκαία, η θεραπεία με ροσουβαστατίνη θα πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.

Άλλες αλληλεπιδράσεις

Αντιόξινο: Η ταυτόχρονη χορήγηση δόσης ροσουβαστατίνης με αντιόξινο εναιώρημα που περιέχει υδροξείδιο αργιλίου και μαγνησίου είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της συγκέντρωσης ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά περίπου 50%. Η επίδραση αυτή μετριάστηκε όταν το αντιόξινο χορηγήθηκε 2 ώρες μετά τη ροσουβαστατίνη. Η κλινική συνάφεια αυτής της αλληλεπίδρασης δεν έχει μελετηθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινου μείωσε τον ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης, αλλά δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Αυτός ο μειωμένος ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Ερυθρομυκίνη: Η ταυτόχρονη χρήση της ροσουβαστατίνης και της ερυθρομυκίνης είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση κατά 20% στην AUC^0-t και κατά 30% στη C^max της ροσουβαστατίνης. Αυτή η αλληλεπίδραση ενδέχεται να προκαλείται από την αύξηση στην κινητικότητα του εντέρου που προκαλείται από την ερυθρομυκίνη.

Ένζυμα κυτοχρώματος P450: Αποτελέσματα από μελέτες in vitro και in vivo υποδεικνύουν ότι η ροσουβαστατίνη δεν είναι ούτε αναστολέας ούτε επαγωγέας των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450. Επιπλέον, η ροσουβαστατίνη αποτελεί κακό υπόστρωμα για αυτά τα ισοένζυμα. Συνεπώς, δεν αναμένονται φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που απορρέουν από τον διαμεσολαβούμενο από το κυτόχρωμα P450 μεταβολισμό. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σχετικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ροσουβαστατίνης και είτε της φλουκοναζόλης (αναστολέα του CYP2C9 και του CYP3A4) είτε της κετοκοναζόλης (αναστολέα του CYP2A6 και CYP3A4).

Σε προκλινικές μελέτες, έχει καταδειχθεί ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 και 3A4, ή τη N-ακετυλοτρανσφεράση.

Ανταγωνιστές βιταμίνης Κ: Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η έναρξη της θεραπείας ή η προς τα πάνω τιτλοποίηση της δοσολογίας της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη ή άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό), ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα αύξηση του Διεθνούς Κανονικοποιημένου Πηλίκου (INR). Η διακοπή ή η προς τα κάτω τιτλοποίηση της ροσουβαστατίνης ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα μείωση του INR. Σε τέτοιες περιπτώσεις, είναι επιθυμητή η κατάλληλη παρακολούθηση του INR.

Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg μια φορά ημερησίως) δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στον χρόνο προθρομβίνης σε μία μελέτη σε δώδεκα υγιείς ενήλικες άνδρες. Ωστόσο, έχουν υπάρξει αναφορές μετά την εμπορική κυκλοφορία για αυξημένο Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) σε ασθενείς στους οποίους έγινε προσθήκη της εζετιμίμπης στη βαρφαρίνη ή στη φλουϊνδιόνη. Εάν το Lipopen προστεθεί στη βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή στη φλουινδιόνη, το Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) θα πρέπει να παρακολουθείται καταλλήλως (βλέπε παράγραφο 4.4).

Από στόματος αντισυλληπτικά/θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (HRT): Η ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης και από στόματος αντισυλληπτικού είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της AUC της αιθινυλοιστραδιόλης και της νοργεστρέλης κατά 26% και 34%, αντίστοιχα. Αυτά τα αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα θα πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά την επιλογή των δόσεων των από στόματος αντισυλληπτικών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε άτομα που λαμβάνουν ταυτόχρονα ροσουβαστατίνη και θεραπεία HRT και συνεπώς, δεν μπορεί να αποκλειστεί μία παρόμοια επίδραση. Ωστόσο, ο συνδυασμός έχει χρησιμοποιηθεί εκτενώς σε γυναίκες σε κλινικές δοκιμές και ήταν καλά ανεκτός.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική των από στόματος αντισυλληπτικών (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη).

Χολεστυραμίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση χολεστυραμίνης μείωσε τη μέση περιοχή υπό την καμπύλη (AUC) της συνολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) κατά περίπου 55%. Η σταδιακή μείωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (LDL-C) λόγω της προσθήκης εζετιμίμπης στη χολεστυραμίνη, μπορεί να περιοριστεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλέπε παράγραφο 4.2).

Εζετιμίμπη/ροσουβαστατίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση 10 mg ροσουβαστατίνης και 10 mg εζετιμίμπης είχε ως αποτέλεσμα 1,2 φορές αύξηση της AUC της ροσουβαστατίνης σε υπερχοληστερολαιμικά άτομα (βλέπε Πίνακα παρακάτω). Δεν μπορεί να αποκλειστεί φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση, όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες, μεταξύ της ροσουβαστατίνης και της εζετιμίμπης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Τικαγρελόρη: Η τικαγρελόρη μπορεί να επηρεάσει τη νεφρική απέκκριση της ροσουβαστατίνης, αυξάνοντας τον κίνδυνο συσσώρευσης της ροσουβαστατίνης. Αν και ο ακριβής μηχανισμός δεν είναι γνωστός, σε ορισμένες περιπτώσεις, η ταυτόχρονη χρήση τικαγρελόρης και ροσουβαστατίνης οδήγησε σε μείωση της νεφρικής λειτουργίας, αυξημένο επίπεδο κινάσης της φωσφοκρεατίνης (CPK) και ραβδομυόλυση.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα: Βάσει δεδομένων από συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπίδρασης, δεν αναμένεται

καμιά κλινικά σχετική αλληλεπίδραση μεταξύ ροσουβαστατίνης και διγοξίνης.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της δαψόνης, δεξτρομεθορφάνης, διγοξίνης, γλιπιζίδης, τολβουταμίδης, ή μιδαζολάμης, κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης. Η σιμετιδίνη, κατά τη συγχορήγησή της με εζετιμίμπη, δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης.

Αλληλεπιδράσεις που απαιτούν προσαρμογές της δόσης της ροσουβαστατίνης (βλέπε επίσης τον παρακάτω Πίνακα):

Όταν είναι απαραίτητο να συγχορηγηθεί ροσουβαστατίνη με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν την έκθεση στη ροσουβαστατίνη, θα πρέπει να προσαρμόζονται οι δόσεις. Να γίνεται έναρξη με δόση 5 mg ροσουβαστατίνης μία φορά ημερησίως εάν η αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης (AUC) είναι περίπου 2 φορές ή υψηλότερη. Η μέγιστη ημερήσια δόση θα πρέπει να προσαρμοσθεί έτσι ώστε η αναμενόμενη έκθεση στη ροσουβαστατίνη να μην είναι πιθανόν να υπερβεί αυτήν της ημερήσιας δόσης 40 mg ροσουβαστατίνης που λαμβάνεται χωρίς αλληλεπιδρώντα φαρμακευτικά προϊόντα, επί παραδείγματι μία δόση 20 mg ροσουβαστατίνης με γεμφιβροζίλη (αύξηση κατά 1,9 φορές) και δόση 10 mg ροσουβαστατίνης με συνδυασμό αταζαναβίρης/ριτοναβίρης (αύξηση κατά 3,1 φορές).

Επίδραση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην έκθεση στη ροσουβαστατίνη (AUC, κατά φθίνουσα σειρά μεγέθους) από δημοσιευμένες κλινικές δοκιμές

*Τα δεδομένα που δίδονται ως μεταβολή x φορές αντιπροσωπεύουν μία απλή αναλογία μεταξύ της συγχορήγησης και της ροσουβαστατίνης ως μονοθεραπεία. Τα δεδομένα που δίδονται ως μεταβολή % αντιπροσωπεύουν την % διαφορά σε σχέση με τη ροσουβαστατίνη ως μονοθεραπεία.

Η αύξηση υποδεικνύεται ως «↑», καμία μεταβολή ως «↔», η μείωση ως «↓»

** Έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές μελέτες αλληλεπιδράσεων σε διαφορετικές δοσολογίες ροσουβαστατίνης, ο πίνακας δείχνει την σημαντικότερη αναλογία

OD = μία φορά ημερησίως, BID = δυο φορές ημερησίως, TID = τρεις φορές ημερησίως, QID = τέσσερεις φορές ημερησίως

Τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα/συνδυασμοί δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην αναλογία AUC της ροσουβαστατίνης κατά τη συγχορήγηση:

Αλεγλιταζάρη 0,3 mg δοσολογία για 7 ημέρες, Φαινοφιβράτη 67 mg δοσολογία TID για 7 ημέρες, Φλουκοναζόλη 200 mg δοσολογία OD για 11 ημέρες, Φοσαμπρεναβίρη 700 mg/ριτοναβίρη 100 mg δοσολογία BID για 8 ημέρες, Κετοκοναζόλη 200 mg δοσολογία BID για 7 ημέρες, Ριφαμπίνη 450 mg δοσολογία OD για 7 ημέρες, Σιλυμαρίνη 140 mg δοσολογία TID για 5 ημέρες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Το Lipopen αντενδείκνυται στην κύηση και τον θηλασμό (βλέπε παράγραφο 4.3).

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης.

Κύηση

Ροσουβαστατίνη:

Καθώς η χοληστερόλη και άλλα προϊόντα της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου, ο δυνητικός κίνδυνος από την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης υπερτερεί του πλεονεκτήματος της θεραπείας κατά τη διάρκεια της κύησης. Οι μελέτες σε ζώα παρέχουν περιορισμένες ενδείξεις όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Εάν μία ασθενής καταστεί έγκυος κατά τη διάρκεια της χρήσης του Lipopen, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Εζετιμίμπη:

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για τη χρήση εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Μελέτες σε ζώα για τη χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία δεν κατέδειξαν στοιχεία για άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην κύηση, την ανάπτυξη του εμβρύου, τον τοκετό ή την μεταγεννητική ανάπτυξη (βλέπε παράγραφο 5.3).

Θηλασμός

Ροσουβαστατίνη:

Η ροσουβαστατίνη απεκκρίνεται στο γάλα στους επίμυες. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την απέκκριση της ροσουβαστατίνης στο ανθρώπινο γάλα (βλέπε παράγραφο 4.3).

Εζετιμίμπη:

Μελέτες σε επίμυες έδειξαν ότι η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται δεδομένα κλινικών δοκιμών σχετικά με τις επιδράσεις της εζετιμίμπης ή της ροσουβαστατίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρρένων ή θηλέων επίμυων, η ροσουβαστατίνη σε υψηλότερες δόσεις έδειξε τοξικότητα των όρχεων σε πιθήκους και σκύλους (βλέπε παράγραφο 5.3).

ν

Το Lipopen δεν έχει καμία ή έχει αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες για τον καθορισμό της επίδρασης της ροσουβαστατίνης ή/και της εζετιμίμπης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι μπορεί να επέλθει ζάλη στη διάρκεια της θεραπείας.

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν με ροσουβαστατίνη είναι γενικά ήπιες και παροδικές. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, λιγότερο από το 4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη αποσύρθηκαν λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων.

Σε κλινικές μελέτες διάρκειας έως 112 εβδομάδες, χορηγήθηκε εζετιμίμπη 10 mg ημερησίως μόνη της σε 2396 ασθενείς, ή μαζί με στατίνη σε 11.308 ασθενείς ή μαζί με φαινοφιβράτη σε 185 ασθενείς. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν συνήθως ήπιες και παροδικές. Η συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια ανάμεσα στην εζετιμίμπη και στο εικονικό φάρμακο. Παρομοίως, το ποσοστό διακοπής λόγω

ανεπιθύμητων εμπειριών ήταν συγκρίσιμο στην εζετιμίμπη και στο εικονικό φάρμακο. Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων συμβάντων κατατάσσονται ως ακολούθως: Συχνές (≥1/100 έως

<1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

¹Η συχνότητα θα εξαρτάται από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας αίματος ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m², αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης) – για τη ροσουβαστατίνη.

1. Προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών για τη ροσουβαστατίνη βάσει δεδομένων από κλινικές μελέτες και εκτεταμένη εμπειρία μετά την κυκλοφορία.

2. Εζετιμίμπη σε μονοθεραπεία. Ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη (N=2396) και με μεγαλύτερη επίπτωση από ό,τι το εικονικό φάρμακο (N=1159).

3. Εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με στατίνη. Παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς κατά τη συγχορήγηση εζετιμίμπης με στατίνη (Ν=11308) και με μεγαλύτερη επίπτωση από ό,τι με τη χορήγηση μόνο της στατίνης (Ν=9361).

4. Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες αντιδράσεις εζετιμίμπης, αναφερόμενες κατά την εμπειρία μετά την εμπορική κυκλοφορία (με ή χωρίς στατίνη).

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η επίπτωση των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στο φάρμακο τείνει να είναι δοσοεξαρτώμενη.

Επιδράσεις στους νεφρούς: Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται μέσω εξέτασης με dipstick και κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ροσουβαστατίνη. Μεταβολές στην πρωτεΐνη στα ούρα από μηδενική ή ίχνη σε ++ ή περισσότερο παρατηρήθηκαν στο <1% των ασθενών κάποια στιγμή στη διάρκεια της θεραπείας με 10 και 20 mg και περίπου στο 3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 40 mg. Με τη δόση 20 mg παρατηρήθηκε μία μικρή αύξηση στη μεταβολή από μηδενική ή ίχνη σε +. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η πρωτεϊνουρία μειώνεται ή εξαφανίζεται αυθόρμητα με τη συνέχιση της θεραπείας.

Η ανασκόπηση των δεδομένων από κλινικές δοκιμές και η εμπειρία μετά από την κυκλοφορία μέχρι σήμερα δεν έχουν εντοπίσει αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της πρωτεϊνουρίας και της οξείας ή εξελισσόμενης νεφρικής νόσου.

Σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με ροσουβαστατίνη, έχει παρατηρηθεί αιματουρία και τα δεδομένα από κλινικές δοκιμές δείχνουν ότι η εμφάνιση είναι χαμηλή.

Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες: Έχουν αναφερθεί επιδράσεις στους σκελετικούς μύες π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας), και, σπανίως, ραβδομυόλυση με και χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ροσουβαστατίνη σε όλες τις δόσεις και ιδίως σε δόσεις

>20 mg.

Έχει παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση στα επίπεδα της CK σε ασθενείς που λαμβάνουν ροσουβαστατίνη. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων ήταν ήπια, ασυμπτωματική και παροδική. Εάν τα επίπεδα της CK είναι αυξημένα (>5xULN), η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλέπε παράγραφο 4.4).

Επιδράσεις στο ήπαρ: Όπως και με τους λοιπούς αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, έχει παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση των τρανσαμινασών σε μικρό αριθμό ασθενών που λαμβάνουν ροσουβαστατίνη. Η πλειονότητα των περιπτώσεων ήταν ήπιες, ασυμπτωματικές και παροδικές.

Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάντα έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:

• Σεξουαλική δυσλειτουργία

• Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδίως με τη μακροχρόνια θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.4)

Τα ποσοστά αναφοράς ραβδομυόλυσης, σοβαρών νεφρικών συμβάντων και σοβαρών ηπατικών συμβάντων (που αποτελούνται κυρίως από αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες) είναι υψηλότερα με τη δόση 40 mg ροσουβαστατίνης.

Εργαστηριακές τιμές

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας, η επίπτωση των κλινικά σημαντικών αυξήσεων των τρανσαμινασών ορού (ALT ή/και AST ≥3xULN, διαδοχικά) ήταν παρόμοια μεταξύ της εζετιμίμπης (0,5%) και του εικονικού φαρμάκου (0,3%). Σε δοκιμές συγχορήγησης, η επίπτωση ήταν 1,3% για τους ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με στατίνη και 0,4% για τους ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία μόνο με στατίνη. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικώς ασυμπτωματικές, μη σχετιζόμενες με χολόσταση, και επανήλθαν στις αρχικές τιμές έπειτα από τη διακοπή της θεραπείας ή με τη συνεχιζόμενη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκε CPK >10xULN σε 4 από 1.674 (0,2%) ασθενείς που ελάμβαναν μόνο εζετιμίμπη έναντι 1 από 786 (0,1%) ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο, και σε 1 από 917 (0,1%) ασθενείς που ελάμβαναν συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και στατίνη έναντι 4 από 929 (0,4%) ασθενείς που ελάμβαναν μόνο στατίνη. Δεν υπήρξε επιπλέον μυοπάθεια ή ραβδομυόλυση σχετιζόμενη με την εζετιμίμπη σε σύγκριση με το αντίστοιχο σκέλος ελέγχου (εικονικό φάρμακο ή μόνο στατίνη) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Lipopen σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί (βλέπε παράγραφο 5.1).

Ροσουβαστατίνη:

Αυξήσεις της κρεατινικής κινάσης >10xULN και μυϊκά συμπτώματα έπειτα από άσκηση ή αυξημένη σωματική δραστηριότητα παρατηρήθηκαν συχνότερα σε μία κλινική δοκιμή διάρκειας 52 εβδομάδων σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με ενήλικες. Κατά τα άλλα, το προφίλ ασφαλείας της ροσουβαστατίνης ήταν παρόμοιο στα παιδιά και τους εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες.

Εζετιμίμπη: Σε μια μελέτη που αφορούσε σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 έως 10 ετών) με ετερόζυγη οικογενή ή μη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=138), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT ή/και της AST (≥3xULN, διαδοχικά) στο 1,1% (1 ασθενής) των ασθενών υπό εζετιμίμπη συγκριτικά με το 0% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Δεν υπήρξαν αυξήσεις της CPK (≥10xULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας.

Σε μια ξεχωριστή μελέτη που αφορούσε σε εφήβους ασθενείς (ηλικίας 10 ως 17 ετών) με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n = 248), παρατηρήθηκαν αυξήσεις της ALT ή/και της AST (≥3xULN, διαδοχικά) στο 3% (4 ασθενείς) των ασθενών που ελάμβαναν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη σε σύγκριση με το 2% (2

ασθενείς) στην ομάδα μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. Αυτές οι τιμές ήταν, αντίστοιχα, 2% (2 ασθενείς) και 0% για την αύξηση της CPK (≥10xULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας.

Αυτές οι δοκιμές δεν ήταν κατάλληλες για τη σύγκριση σπανίων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες

Ελλάδα

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός,Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

http://www.kitrinikarta.gr

Κύπρος

Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας

CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607

Φαξ: + 357 22608669

Ιστότοπος: www.moh.phs.gov.cy/phs

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να εφαρμοσθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα.

Εζετιμίμπη

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση της εζετιμίμπης, 50 mg/ημέρα, σε 15 υγιή άτομα έως 14 ημέρες, ή 40 mg/ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία έως και 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή. Στα ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από μονές από στόματος δόσεις 5.000mg/kg εζετιμίμπης σε αρουραίους και σε ποντίκια και 3.000 mg/kg σε σκύλους.

Έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις υπερδοσολογίας με εζετιμίμπη. Οι περισσότερες δεν έχουν συσχετισθεί με ανεπιθύμητες εμπειρίες. Οι ανεπιθύμητες εμπειρίες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές.

Ροσουβαστατίνη

Θα πρέπει να παρακολουθούνται η ηπατική λειτουργία και τα επίπεδα της CK. Η αιμοδιύλιση είναι απίθανο να προσδώσει κάποιο όφελος.