TRABECTEDIN/EVER PHARMA PD.C.SO.IN 0.25MG/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - TRABECTEDIN/EVER 0.25MG/VIAL
Το Trabectedin/EVER Pharma ενδείκνυται για την αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών με προχωρημένο σάρκωμα μαλακών μορίων, μετά από αποτυχία ανθρακυκλινών και ιφωσφαμίδης ή οι οποίοι είναι ακατάλληλοι να λάβουν αυτούς τους παράγοντες. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας βασίζονται κυρίως σε ασθενείς με λιποσάρκωμα και λειομυοσάρκωμα.
Το Trabectedin/EVER Pharma σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη (PLD) ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζοντα, ευαίσθητο στην πλατίνα, καρκίνο των ωοθηκών.
Το Trabectedin/EVER Pharma πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη γιατρού με εμπειρία στη χρήση χημειοθεραπείας. Η χρήση του πρέπει να περιορίζεται σε εξειδικευμένους ογκολόγους ή άλλους επαγγελματίες υγείας που ειδικεύονται στη χορήγηση κυτταροτοξικών παραγόντων.
Δοσολογία
Για τη θεραπεία του σαρκώματος μαλακών μορίων, η συνιστώμενη δόση είναι 1,5 mg/m2 επιφάνειας σώματος, η οποία χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 24 ωρών με διάστημα τριών εβδομάδων μεταξύ των κύκλων.
Για τη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών, το Trabectedin/EVER Pharma χορηγείται κάθε τρεις εβδομάδες ως 3ωρη έγχυση σε δόση 1,1 mg/m2, αμέσως μετά από την PLD 30 mg/m2. Για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος αντιδράσεων από την έγχυση της PLD, η αρχική δόση χορηγείται με ρυθμό όχι μεγαλύτερο από 1 mg/λεπτό. Εάν δεν παρατηρηθεί αντίδραση από την έγχυση, οι επόμενες εγχύσεις PLD μπορούν να χορηγούνται σε διάστημα 1 ώρας (βλ. επίσης την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος [ΠΧΠ] της PLD για ειδικές οδηγίες χορήγησης).
Όλοι οι ασθενείς πρέπει να λάβουν κορτικοστεροειδή, π.χ. 20 mg δεξαμεθαζόνης ενδοφλεβίως 30 λεπτά πριν από την PLD (σε θεραπεία συνδυασμού) ή Trabectedin/EVER Pharma (σε μονοθεραπεία), όχι μόνο ως αντιεμετική προφύλαξη, αλλά επίσης, επειδή φαίνεται ότι παρέχει ηπατοπροστατευτικά αποτελέσματα. Μπορεί να χορηγηθούν πρόσθετα αντιεμετικά, ανάλογα με τις ανάγκες.
Απαιτούνται τα ακόλουθα κριτήρια ώστε να επιτραπεί η θεραπεία με Trabectedin/EVER Pharma:
-
Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) ≥1.500/mm3
-
Αριθμός αιμοπεταλίων ≥100.000/mm3
-
Χολερυθρίνη ≤ ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN)
-
Αλκαλική φωσφατάση ≤2,5 x ULN (εξετάστε ηπατικά ισοένζυμα 5-νουκλεοτιδάση ή γ- γλουταμυλοτρανσπεπτιδάση (GGT), εάν η αύξηση θα μπορούσε να είναι οστικής προέλευσης)
-
Λευκωματίνη ≥25 g/l
-
Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)
≤2,5 x ULN
-
Κάθαρση κρεατινίνης ≥30 ml/λεπτό (μονοθεραπεία), κρεατινίνη ορού ≤1,5 mg/dl (≤132,6 μmol/l) ή κάθαρση κρεατινίνης ≥60 ml/λεπτό (θεραπεία συνδυασμού)
-
Κρεατινοφωσφοκινάση (CPK) ≤2,5 x ULN
-
Αιμοσφαιρίνη ≥9 g/dl
Πρέπει να πληρούνται τα ίδια κριτήρια, όπως παραπάνω, πριν από την επανάληψη της θεραπείας. Ειδάλλως, η θεραπεία πρέπει να αναβληθεί έως και 3 εβδομάδες έως ότου να πληρούνται τα κριτήρια.
Πρέπει να πραγματοποιείται πρόσθετη παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων, χολερυθρίνη, αλκαλική φωσφατάση, αμινοτρανσφεράσες και CPK εβδομαδιαίως κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο κύκλων θεραπείας και τουλάχιστον μία φορά μεταξύ των θεραπειών σε επόμενους κύκλους.
Πρέπει να χορηγείται η ίδια δόση για όλους τους κύκλους, υπό την προϋπόθεση ότι δεν παρατηρούνται τοξικότητες βαθμού 3-4 και ότι ο ασθενής πληροί τα κριτήρια επανάληψης της θεραπείας.
Ρυθμίσεις της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Πριν την επανάληψη της θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να πληρούν τα κριτήρια αναφοράς που καθορίζονται παραπάνω. Εάν συμβεί οποιοδήποτε από τα ακόλουθα συμβάντα οποιαδήποτε στιγμή μεταξύ των κύκλων, η δόση πρέπει να μειωθεί κατά ένα επίπεδο, σύμφωνα με τον πίνακα 1 παρακάτω, για τους επόμενους κύκλους:
-
Ουδετεροπενία <500/mm3 που διαρκεί για περισσότερες από 5 ημέρες ή συνοδεύεται με πυρετό ή λοίμωξη
-
Θρομβοπενία <25.000/mm3
-
Αύξηση της χολερυθρίνης >ULN και/ή αλκαλική φωσφατάση >2,5 x ULN
-
Αύξηση στις αμινοτρανσφεράσες (AST ή ALT) >2,5 x ULN (μονοθεραπεία) ή >5 x ULN (θεραπεία συνδυασμού), η οποία δεν έχει υποχωρήσει έως την ημέρα 21
-
Οποιεσδήποτε άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις βαθμού 3 ή 4 (όπως ναυτία, έμετος, κόπωση)
Αφού μειωθεί η δόση εξαιτίας τοξικότητας, δεν συνιστάται η κλιμάκωση της δόσης στους επόμενους κύκλους. Εάν επανεμφανιστεί οποιαδήποτε από αυτές τις τοξικότητες σε επόμενους κύκλους σε ασθενή ο οποίος παρουσιάζει κλινικό όφελος, η δόση μπορεί να μειωθεί περαιτέρω (βλ. παρακάτω). Παράγοντες διέγερσης αποικιών μπορούν να χορηγούνται για αιματολογική τοξικότητα σύμφωνα με την τοπική συνήθη πρακτική.
Πίνακας 1 Πίνακας τροποποίησης δόσεων για την τραβεκτεδίνη (ως μεμονωμένος παράγοντας για σάρκωμα μαλακών μορίων (STS) ή σε συνδυασμό για καρκίνο των ωοθηκών) και την PLD
| Σάρκωμα μαλακών μορίων | Καρκίνος ωοθηκών | ||
| τραβεκτεδίνη | τραβεκτεδίνη | PLD | |
| Δόση έναρξης | 1,5 mg/m2 | 1,1 mg/m2 | 30 mg/m2 |
| Πρώτη μείωση | 1,2 mg/m2 | 0,9 mg/m2 | 25 mg/m2 |
| Δεύτερη μείωση | 1 mg/m2 | 0,75 mg/m2 | 20 mg/m2 |
Βλέπε την ΠΧΠ της PLD για πιο λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τις ρυθμίσεις της δόσης της PLD.
Στην περίπτωση όπου είναι απαραίτητες περαιτέρω μειώσεις της δόσης, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας.
Διάρκεια της θεραπείας
Σε κλινικές δοκιμές, δεν υπήρχαν προκαθορισμένα όρια στον αριθμό των κύκλων που χορηγούνταν. Η θεραπεία συνεχίστηκε όσο διαρκούσε το κλινικό όφελος. Η τραβεκτεδίνη χορηγήθηκε για 6 ή περισσότερους κύκλους στο 29,5% και 52% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μονοθεραπεία και δόση συνδυασμού και το πρόγραμμα, αντίστοιχα. Τα σχήματα μονοθεραπείας και συνδυασμού χρησιμοποιήθηκαν για έως 38 και 21 κύκλους, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν αθροιστικές τοξικότητες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πολλαπλούς κύκλους.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Trabectedin/EVER Pharma δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών με παιδιατρικά σαρκώματα λόγω αμφίβολης αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 5.1 για αποτελέσματα μελέτης παιδιατρικού σαρκώματος).
Ηλικιωμένοι
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ηλικιωμένα άτομα. Συνολικά, το 20% από τους 1.164 ασθενείς στην ολοκληρωμένη ανάλυση ασφάλειας κλινικών δοκιμών μονοθεραπείας ήταν άνω των 65 ετών. Από τους 333 ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών που έλαβαν τραβεκτεδίνη σε συνδυασμό με PLD, το 24% ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και το 6% ήταν άνω των 75 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν σχετικές διαφορές στο προφίλ ασφάλειας σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Φαίνεται ότι η κάθαρση πλάσματος και ο όγκος κατανομής της τραβεκτεδίνης δεν επηρεάζεται από την ηλικία. Συνεπώς, δεν συνιστώνται συστηματικά ρυθμίσεις της δόσης που βασίζονται αποκλειστικά σε ηλικιακά κριτήρια.
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή και μπορεί να απαιτούνται ρυθμίσεις της δόσης σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, καθώς αυξάνεται η συστηματική έκθεση στην τραβεκτεδίνη και μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας. Οι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης ορού κατά την έναρξη δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με Trabectedin/EVER Pharma. Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Trabectedin/EVER Pharma, καθώς μπορεί να ενδείκνυνται ρυθμίσεις της δόσης (βλ. Πίνακα 1 και παράγραφο 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες οι οποίες να περιλαμβάνουν ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/λεπτό για τη μονοθεραπεία και <60 ml/λεπτό για το σχήμα συνδυασμού) και, ως εκ τούτου, το Trabectedin/EVER Pharma δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλ. παράγραφο 4.4). Λαμβάνοντας υπόψη τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της τραβεκτεδίνης (βλ. παράγραφο 5.2), δεν υπάρχει εγγύηση για ρυθμίσεις της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.
Τρόπος χορήγησης
Συνιστάται έντονα η ενδοφλέβια χορήγηση μέσω κεντρικής φλεβικής γραμμής (βλ. παραγράφους 4.4 και 6.6).
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Οι ασθενείς πρέπει να πληρούν ειδικά κριτήρια ως προς τις παραμέτρους της ηπατικής λειτουργίας για να αρχίσουν θεραπεία με Trabectedin/EVER Pharma. Καθώς η συστηματική έκθεση στην τραβεκτεδίνη κατά μέσο όρο περίπου διπλασιάζεται (βλ. παράγραφο 5.2) λόγω έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας και επομένως, μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος τοξικοτήτων, οι ασθενείς με κλινικά σχετικές ηπατικές νόσους, όπως η χρόνια ενεργός ηπατίτιδα, πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να ρυθμίζεται η δόση, εφόσον απαιτείται. Οι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης ορού δεν πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με τραβεκτεδίνη (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η κάθαρση κρεατινίνης πρέπει να παρακολουθείται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα σχήματα μονοθεραπείας και συνδυασμού με Trabectedin/EVER Pharma δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/λεπτό και <60 ml/λεπτό, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.2).
Ουδετεροπενία και θρομβοπενία
Έχουν αναφερθεί πολύ συχνά ουδετεροπενία και θρομβοπενία Βαθμού 3 ή 4 που σχετίζονται με τη θεραπεία με Trabectedin/EVER Pharma. Πρέπει να πραγματοποιείται πλήρες αιμοδιάγραμμα, συμπεριλαμβανομένου του διαφορικού και του αριθμού αιμοπεταλίων κατά την έναρξη, εβδομαδιαίως για τους πρώτους δύο κύκλους και, στη συνέχεια, μία φορά μεταξύ των κύκλων (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν πυρετό πρέπει να αναζητήσουν αμέσως ιατρική φροντίδα. Εάν συμβεί αυτό, πρέπει να ξεκινήσει αμέσως ενεργή υποστηρικτική θεραπεία.
Το Trabectedin/EVER Pharma δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με αριθμό ουδετερόφιλων κατά την έναρξη μικρότερο από 1.500 κύτταρα/mm3 και αριθμό αιμοπεταλίων μικρότερο από 100.000 κύτταρα/mm3. Εάν εμφανιστεί σοβαρή ουδετεροπενία (ANC <500 κύτταρα/mm3) που διαρκεί περισσότερες από 5 ημέρες ή σχετίζεται με την εμφάνιση πυρετού ή λοίμωξης, συνιστάται μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Ναυτία και έμετος
Πρέπει να χορηγείται αντιεμετική προφύλαξη με κορτικοστεροειδή, όπως δεξαμεθαζόνη, σε όλους τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
Ραβδομυόλυση και σοβαρές αυξήσεις της CPK (>5 x ULN)
Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται τραβεκτεδίνη σε ασθενείς με CPK >2,5 x ULN (βλ. παράγραφο 4.2). Έχει αναφερθεί όχι συχνά ραβδομυόλυση, συνήθως σε συνδυασμό με μυελοτοξικότητα, σοβαρές μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας και/ή νεφρική ή πολυοργανική ανεπάρκεια. Επομένως, πρέπει να παρακολουθείται στενά η CPK όποτε ένας ασθενής μπορεί να παρουσιάζει οποιαδήποτε από αυτές τις τοξικότητες ή μυϊκή αδυναμία ή μυϊκό άλγος. Εάν εμφανιστεί ραβδομυόλυση, πρέπει να εφαρμοστούν άμεσα υποστηρικτικά μέτρα, όπως παρεντερική ενυδάτωση, αλκαλοποίηση ούρων και αιμοκάθαρση, όπως ενδείκνυται. Η θεραπεία με Trabectedin/EVER Pharma πρέπει να διακόπτεται μέχρι την πλήρη ανάρρωση του ασθενή.
Πρέπει να δίνεται προσοχή εάν φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με ραβδομυόλυση (π.χ. στατίνες) χορηγούνται ταυτόχρονα με τραβεκτεδίνη, καθώς μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος ραβδομυόλυσης.
Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (LFT)
Έχουν αναφερθεί στους περισσότερους ασθενείς αναστρέψιμες οξείες αυξήσεις της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) και της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT). Το Trabectedin/EVER Pharma δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με αυξημένη χολερυθρίνη. Οι ασθενείς με αυξήσεις της AST, ALT και αλκαλικής φωσφατάσης μεταξύ των κύκλων μπορεί να απαιτούν ρυθμίσεις της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Αντιδράσεις στη θέση ένεσης
Συνιστάται έντονα η χρήση κεντρικής φλεβικής πρόσβασης (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν δυνητικώς σοβαρή αντίδραση στη θέση ένεσης όταν η τραβεκτεδίνη χορηγείται μέσω περιφερικής φλεβικής γραμμής.
Η εξαγγείωση της τραβεκτεδίνης μπορεί να προκαλέσει νέκρωση των ιστών, η οποία απαιτεί χειρουργικό καθαρισμό. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την εξαγγείωση της τραβεκτεδίνης. Η εξαγγείωση πρέπει να αντιμετωπίζεται με την συνήθη τοπική πρακτική.
Αλλεργικές αντιδράσεις
Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας με πολύ σπάνια εμφάνιση θανατηφόρας έκβασης σε σχέση με τη χορήγηση τραβεκτεδίνης είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με PLD (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.8).
Καρδιακή δυσλειτουργία
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες ή δυσλειτουργία του μυοκαρδίου.
Πρέπει να διεξάγεται λεπτομερής καρδιακή αξιολόγηση, συμπεριλαμβανομένου του προσδιορισμού του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) με ηχοκαρδιογράφημα ή ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία (MUGA), πριν από την έναρξη της τραβεκτεδίνης και στη συνέχεια ανά διαστήματα 2 έως 3 μηνών μέχρι τη διακοπή της τραβεκτεδίνης.
Ασθενείς με LVEF μικρότερο από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού (LVEF<LLN), προηγούμενη αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης >300 mg/m2, ηλικίας >65 ετών ή ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου (ειδικά όσοι λαμβάνουν καρδιακή φαρμακευτική αγωγή) ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καρδιακής δυσλειτουργίας κατά τη θεραπεία με τραβεκτεδίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη.
Για τους ασθενείς με καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή 4 που είναι ενδεικτικές μυοκαρδιοπάθειας ή για ασθενείς με LVEF που μειώνεται κάτω από το LLN (που αξιολογείται είτε ως απόλυτη μείωση του LVEF τάξεως ≥15% είτε ως <LLN με απόλυτη μείωση τάξεως ≥5%), η τραβεκτεδίνη πρέπει να διακόπτεται.
Σύνδρομο αυξημένης διαπερατότητας των τριχοειδών αγγείων (CLS)
Περιπτώσεις συνδρόμου αυξημένης διαπερατότητας των τριχοειδών αγγείων (CLS) έχουν αναφερθεί με την τραβεκτεδίνη (συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με θανατηφόρες εκβάσεις). Αν αναπτυχθούν συμπτώματα πιθανού CLS, όπως ανεξήγητο οίδημα με ή χωρίς υπόταση, ο θεράπων γιατρός πρέπει να επανεκτιμήσει το επίπεδο λευκωματίνης ορού. Η ταχεία μείωση του επιπέδου λευκωματίνης όρου ενδέχεται να είναι ενδεικτική του CLS. Αν η διάγνωση CLS επιβεβαιωθεί μετά τον αποκλεισμό άλλων αιτιών, ο θεράπων γιατρός πρέπει να διακόψει την τραβεκτεδίνη και να ξεκινήσει θεραπεία για την αντιμετώπιση του CLS σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Άλλες
Η συγχορήγηση τραβεκτεδίνης με ισχυρούς αναστολείς του ενζύμου CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν αυτό δεν είναι εφικτό, απαιτείται στενή παρακολούθηση των τοξικοτήτων και πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης τραβεκτεδίνης.
Πρέπει να δίνεται προσοχή εάν χορηγούνται ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με ηπατοτοξικότητα μαζί με τραβεκτεδίνη, καθώς ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας μπορεί να αυξηθεί.
Η ταυτόχρονη χρήση τραβεκτεδίνης με φαινυτοΐνη μπορεί να μειώσει την απορρόφηση της φαινυτοΐνης οδηγώντας σε παρόξυνση των ακούσιων μυϊκών σπασμών. Δεν συνιστάται ο συνδυασμός τραβεκτεδίνης με φαινυτοΐνη ή εμβόλια εξασθενημένων ζώντων ιών και αντενδείκνυται ειδικά με το εμβόλιο κατά του κίτρινου πυρετού (βλ. παράγραφο 4.3).
Η ταυτόχρονη χρήση τραβεκτεδίνης με αλκοόλ πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 3 μήνες μετά και να πληροφορήσουν άμεσα τον θεράποντα γιατρό εάν σημειωθεί κύηση (βλ. παράγραφο 5.3).
Οι άνδρες σε γόνιμη ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 5 μήνες μετά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.6).
Βλ. επίσης την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της PLD για περισσότερες λεπτομερείς πληροφορίες για προειδοποιήσεις και προφυλάξεις.
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φιαλίδιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Επιδράσεις άλλων ουσιών στην τραβεκτεδίνη
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Επειδή η τραβεκτεδίνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4, οι συγκεντρώσεις τραβεκτεδίνης στο πλάσμα είναι πιθανόν να αυξηθούν σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγούνται φάρμακα που αναστέλλουν ισχυρά τη δραστικότητα αυτού του ισοενζύμου. Παρομοίως, η συγχορήγηση τραβεκτεδίνης με ισχυρούς επαγωγείς του CPY3A4 μπορεί να αυξήσει τη μεταβολική κάθαρση της τραβεκτεδίνης. Δύο in vivo μελέτες φάσης 1 αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων επιβεβαίωσαν τις τάσεις προς αυξημένη και μειωμένη έκθεση στην τραβεκτεδίνη όταν αυτή χορηγείται με κετοκοναζόλη και ριφαμπικίνη, αντίστοιχα.
Όταν η κετοκοναζόλη συγχορηγήθηκε με τραβεκτεδίνη, η έκθεση της τραβεκτεδίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά 21% περίπου για την τιμή Cmax και 66% για την τιμή AUC, αλλά δεν ταυτοποιήθηκαν νέες ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια. Απαιτείται στενή παρακολούθηση των τοξικοτήτων σε ασθενείς που λαμβάνουν τραβεκτεδίνη σε συνδυασμό με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. από του στόματος κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη, ριτοναβίρη, κλαριθρομυκίνη ή απρεπιτάντη) και τέτοιοι συνδυασμοί πρέπει να αποφεύγονται, εάν είναι δυνατόν. Εάν απαιτούνται τέτοιοι συνδυασμοί, πρέπει να γίνονται οι κατάλληλες ρυθμίσεις της δόσης σε περίπτωση τοξικοτήτων (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Όταν η ριφαμπικίνη συγχορηγήθηκε με τραβεκτεδίνη, αυτό είχε ως αποτέλεσμα μειωμένη έκθεση της τραβεκτεδίνης στο πλάσμα κατά περίπου 22% για την τιμή Cmax και 31% για την τιμή AUC. Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση τραβεκτεδίνης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη, Saint John’s Wort) πρέπει να αποφεύγεται, εάν είναι δυνατόν (βλ. παράγραφο 4.4).
Η κατανάλωση αλκοόλ πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τραβεκτεδίνη λόγω ηπατοτοξικότητας του φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. παράγραφο 4.4).
Προκλινικά δεδομένα έχουν δείξει ότι η τραβεκτεδίνη είναι υπόστρωμα της P-gp. Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της P-gp, π.χ. κυκλοσπορίνη και βεραπαμίλη, μπορεί να μεταβάλει την κατανομή και/ή την αποβολή της τραβεκτεδίνης. Η σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης, π.χ. της τοξικότητας κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), δεν έχει τεκμηριωθεί. Πρέπει να δίνεται προσοχή σε τέτοιες καταστάσεις.
Κύηση
Δεν διατίθενται επαρκή κλινικά δεδομένα σχετικά με την έκθεση κατά την κύηση. Ωστόσο, με βάση τον γνωστό μηχανισμό δράσης της, η τραβεκτεδίνη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές συγγενείς διαμαρτίες όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Η τραβεκτεδίνη διαπέρασε τον πλακούντα όταν χορηγήθηκε σε έγκυους αρουραίους. Η τραβεκτεδίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Εάν προκύψει κύηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο (βλ. παράγραφο 5.3) και να παρακολουθείται προσεκτικά. Εάν χρησιμοποιείται τραβεκτεδίνη στο τέλος της κύησης, οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες πρέπει να παρακολουθούνται στενά στα νεογέννητα.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 3 μήνες μετά και να ενημερώσουν άμεσα τον θεράποντα γιατρό εάν προκύψει κύηση (βλ. παράγραφο 5.3).
Εάν προκύψει κύηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα γενετικής συμβουλευτικής.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η τραβεκτεδίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η απέκκριση τραβεκτεδίνης στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. Ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 3 μήνες μετά (βλ. παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Οι άνδρες σε γόνιμη ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 5 μήνες μετά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).
Η τραβεκτεδίνη μπορεί να έχει γονοτοξικές επιδράσεις. Πρέπει να ζητείται συμβουλή για τη διατήρηση ωαρίων ή σπέρματος πριν από τη θεραπεία εξαιτίας της πιθανότητας μη αναστρέψιμης υπογονιμότητας λόγω της θεραπείας με Trabectedin/EVER Pharma.
Συνιστάται, επίσης, γενετική συμβουλευτική για ασθενείς που επιθυμούν να αποκτήσουν παιδιά μετά τη θεραπεία.
ν
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί κόπωση και/ή εξασθένιση σε ασθενείς που λάμβαναν τραβεκτεδίνη. Οι ασθενείς που εμφανίζουν οποιαδήποτε από αυτές τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι περισσότεροι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με τραβεκτεδίνη αναμένεται να εμφανίσουν ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού (91% σε μονοθεραπεία και 99,4% σε θεραπεία συνδυασμού) και λιγότερο από ένα τρίτο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες
βαθμού βαρύτητας 3 ή 4 (10% σε μονοθεραπεία και 25% σε θεραπεία συνδυασμού). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού βαρύτητας ήταν ουδετεροπενία, ναυτία, έμετος, αυξήσεις σε AST/ALT, αναιμία, κόπωση, θρομβοπενία, ανορεξία και διάρροια.
Θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 1,9% και 0,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τα σχήματα μονοθεραπείας και συνδυασμού, αντίστοιχα. Ήταν συχνά αποτέλεσμα ενός συνδυασμού συμβάντων, όπως πανκυτταροπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία, ορισμένα από αυτά με σηψαιμία, ηπατική προσβολή, νεφρική ή πολυοργανική ανεπάρκεια και ραβδομυόλυση.
Περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Το παρακάτω προφίλ ασφάλειας της τραβεκτεδίνης βασίζεται σε ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές, σε μελέτες ασφάλειας μετά την έγκριση και σε αυθόρμητες αναφορές.
Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με σάρκωμα μαλακών μορίων και καρκίνο των ωοθηκών, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με το συνιστώμενο σχήμα τραβεκτεδίνης σε κάθε ένδειξη. Έχουν χρησιμοποιηθεί τόσο ανεπιθύμητες ενέργειες όσο και εργαστηριακές τιμές για την παροχή των συχνοτήτων.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ταξινομούνται ως πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100) και σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000).
| Kατηγορία/Οργα νικό σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες |
| Λοιμώξεις καιπαρασιτώσεις | Ουδετεροπενικήλοίμωξη | Σηψαιμία | Σηπτικήκαταπληξία | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία Θρομβοπενία Αναιμία Λευκοπενία | Εμπύρετη ουδετεροπενία | ||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος | Υπερευαισθησία | |||
| Μεταβολικές και διατροφικέςδιαταραχές | Μειωμένη όρεξη | Αφυδάτωση Υποκαλιαιμία | ||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Αϋπνία | |||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Kεφαλαλγία | Ζάλη Δυσγευσία Περιφερική αισθητικήνευροπάθεια Συγκοπή* | ||
| Καρδιακές διαταραχές | Αίσθημα παλμών* Δυσλειτουργίααριστερής κοιλίας* | |||
| Αγγειακές διαταραχές | Yπόταση Ερυθρίαση | Σύνδρομο αυξημένης διαπερατότη |
| τας των τριχοειδών αγγείων | ||||
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχέςμεσοθωρακίου | Δύσπνοια Βήχας | Πνευμονική εμβολή* | Πνευμονικό οίδημα | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Κοιλιακό άλγος ΝαυτίαΈμετος ΔυσκοιλιότηταΔιάρροια Στοματίτιδα | Δυσπεψία | ||
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Αυξημένη αμινοτρανσφεράσ η της αλανίνης Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράσ ηΑυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος Αυξημένη χολερυθρίνηαίματος | Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφε ράση | Ηπατική ανεπάρκε ια | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Σύνδρομο παλαμοπελματιαία ς ερυθροδυσαισθησί ας* | Εξάνθημα Αλωπεκία Υπέρχρωση του δέρματος* | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικούιστού | Πόνος σε ράχη Αυξημένη κρεατινοφωσφοκιν άση αίματος | Αρθραλγία Μυαλγία | Ραβδομυόλυ ση | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Κόπωση Πυρεξία ΟίδημαΦλεγμονή βλεννογόνου* | Αντίδραση στη θέση ένεσης | Εξαγγείωση Νέκρωση μαλακών μορίων | |
| Διερευνήσεις | Αυξημένη κρεατινίνη αίματος Μειωμένη λευκωματίνηαίματος | Μειωμένο σωματικό βάρος |
* Ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου μόνο σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, συμπεριλαμβανομένων δεδομένων από την ET743-OVA-301, μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 σε 672 ασθενείς που έλαβαν είτε τραβεκτεδίνη (1,1 mg/m2) και PLD (30 mg/m2) κάθε 3 εβδομάδες ή PLD (50 mg/m2) κάθε 4 εβδομάδες. Επιπλέον, από τη μελέτη ET743-OVC-3006 στην οποία
συμμετείχαν 576 ασθενείς που έλαβαν είτε PLD (30 mg/m2) ακολουθούμενο από τραβεκτεδίνη (1,1 mg/m2) κάθε 3 εβδομάδες ή μόνο PLD (50 mg/m2) κάθε 4 εβδομάδες.
Στο σκέλος ET743-OVA-301 τραβεκτεδίνη + PLD, οι μη λευκοί (κυρίως Ασιάτες) ασθενείς είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 ή 4 σε σχέση με τους λευκούς ασθενείς (96% έναντι 87%) και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (44% έναντι 23% όλων των βαθμών). Οι διαφορές παρατηρήθηκαν κυρίως σε σχέση με την ουδετεροπενία (93% έναντι 66%), αναιμία (37% έναντι 14%) και θρομβοπενία (41% έναντι 19%). Ωστόσο, οι συχνότητες εμφάνισης κλινικών επιπλοκών που σχετίζονται με αιματολογική τοξικότητα, όπως σοβαρές λοιμώξεις ή αιμορραγία ή εκείνες που οδήγησαν σε θάνατο ή διακοπή της θεραπείας, ήταν παρόμοιες και στους δύο υποπληθυσμούς.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Ουδετεροπενία:
Η ουδετεροπενία είναι η πιο συχνή αιματολογική τοξικότητα. Ακολούθησε ένα προβλέψιμο μοτίβο ταχείας έναρξης και αναστρεψιμότητας και σπάνια συσχετίστηκε με πυρετό ή λοίμωξη. Οι κατώτερες τιμές ουδετερόφιλων εμφανίστηκαν σε διάμεσο χρόνο 15 ημερών και υποχώρησαν εντός μίας εβδομάδας. Η ανάλυση ανά κύκλο που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σχήμα μονοθεραπείας έδειξε ουδετεροπενία βαθμού 3 και 4 περίπου στο 19% και 8% των κύκλων, αντίστοιχα. Σε αυτόν τον πληθυσμό εμπύρετη ουδετεροπενία εμφανίστηκε στο 2% των ασθενών και σε <1% των κύκλων.
Θρομβοπενία:
Συμβάντα αιμορραγίας που σχετίζονται με θρομβοπενία εμφανίστηκαν σε <1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σχήμα μονοθεραπείας. Η ανάλυση ανά κύκλο που πραγματοποιήθηκε σε αυτούς τους ασθενείς έδειξε θρομβοπενία βαθμού 3 και 4 περίπου στο 3% και <1% των κύκλων, αντίστοιχα.
Αναιμία:
Αναιμία εμφανίστηκε στο 93% και 94% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σχήμα μονοθεραπείας και συνδυασμού, αντίστοιχα. Τα ποσοστά των ασθενών με αναιμία κατά την έναρξη ήταν 46% και 35%, αντίστοιχα. Η ανάλυση ανά κύκλο που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σχήμα μονοθεραπείας έδειξε αναιμία βαθμού 3 και 4 περίπου στο 3% και 1% των κύκλων, αντίστοιχα.
Ηπατοχολικές διαταραχές
Αυξήσεις των AST/ALT:
Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη των μέγιστων τιμών ήταν 5 ημέρες τόσο για την AST όσο και για την ALT. Οι περισσότερες τιμές μειώθηκαν σε βαθμό 1 ή υποχώρησαν έως την ημέρα 14-15 (βλ. παράγραφο 4.4). Η ανάλυση ανά κύκλο που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σχήμα μονοθεραπείας έδειξε αυξήσεις βαθμού 3 των AST και ALT στο 12% και 20% των κύκλων, αντίστοιχα. Αυξήσεις βαθμού 4 των AST και ALT εμφανίστηκαν στο 1% και 2% των κύκλων, αντίστοιχα. Οι περισσότερες αυξήσεις τρανσαμινασών βελτιώθηκαν σε βαθμό 1 ή στα επίπεδα πριν την επανάληψη της θεραπείας εντός 15 ημερών και λιγότερο από το 2% των κύκλων είχαν χρόνους ανάρρωσης μεγαλύτερους των 25 ημερών. Οι αυξήσεις των ALT και AST δεν ακολούθησαν αθροιστικό μοτίβο, αλλά έδειξαν μία τάση προς λιγότερο σοβαρές αυξήσεις με την πάροδο του χρόνου.
Υπερχολερυθριναιμία:
Η χολερυθρίνη φτάνει στη μέγιστη τιμή μία εβδομάδα μετά την έναρξη και υποχωρεί περίπου δύο εβδομάδες μετά την έναρξη.
Οι δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας που διέγνωσαν σοβαρή τοξικότητα (σύμφωνα με τον νόμο του Hy) και οι κλινικές εκδηλώσεις σοβαρής ηπατικής βλάβης ήταν όχι συχνές, με μικρότερη από 1% συχνότητα εμφάνισης μεμονωμένων σημείων και συμπτωμάτων, περιλαμβανομένων ίκτερου, ηπατομεγαλίας ή ηπατικού άλγους. Η θνησιμότητα παρουσία ηπατικής βλάβης εμφανίστηκε σε λιγότερο από 1% των ασθενών και στα δύο σχήματα.
Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες
Ηπατική ανεπάρκεια: Σπάνιες περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας (συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων με θανατηφόρες εκβάσεις) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με σοβαρές υποκείμενες ιατρικές παθήσεις που έλαβαν θεραπεία με τραβεκτεδίνη, τόσο σε κλινικές δοκιμές όσο και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά. Μερικοί δυνητικοί παράγοντες κινδύνου, που μπορεί να έχουν συμβάλει στην αυξημένη τοξικότητα της τραβεκτεδίνης που παρατηρήθηκε σε αυτές τις περιπτώσεις, ήταν η διαχείριση της δόσης που δεν ήταν συνεπής με τις συνιστώμενες οδηγίες, η δυνητική αλληλεπίδραση του CYP3A4 λόγω πολλαπλών ανταγωνιστικών υποστρωμάτων του CYP3A4 ή αναστολέων του CYP3A4 ή η έλλειψη προφύλαξης με δεξαμεθαζόνη.
Σύνδρομο αυξημένης διαπερατότητας των τριχοειδών αγγείων (CLS): Περιπτώσεις συνδρόμου αυξημένης διαπερατότητας των τριχοειδών αγγείων (CLS) έχουν αναφερθεί με την τραβεκτεδίνη (συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων με θανατηφόρες εκβάσεις) (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562, Χολαργός, Αθήνα, Τηλ.: + 30 213 2040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τις επιδράσεις της υπερδοσολογίας με τραβεκτεδίνη. Οι κύριες αναμενόμενες τοξικότητες είναι γαστρεντερικές, καταστολή του μυελού των οστών και ηπατική τοξικότητα. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο διαθέσιμο για την τραβεκτεδίνη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά και πρέπει να ξεκινούν συμπτωματικά μέτρα υποστηρικτικής φροντίδας, όπως απαιτείται.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - TRABECTEDIN/EVER 0.25MG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικός παράγοντας, άλλα φυτικά αλκαλοειδή και φυσικά προϊόντα, κωδικός ATC: L01CX01
Μηχανισμός δράσης
Η τραβεκτεδίνη δεσμεύεται στη μικρή αύλακα του δεσοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA), κάμπτοντας την έλικα στη μεγάλη αύλακα. Αυτή η δέσμευση στο DNA πυροδοτεί μια σειρά συμβάντων που επηρεάζουν αρκετούς παράγοντες μεταγραφής, τις πρωτεΐνες δέσμευσης του
DNA και τους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA, οδηγώντας σε διαταραχή του κυτταρικού κύκλου.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η τραβεκτεδίνη έχει αποδειχθεί ότι ασκεί αντιπολλαπλασιαστική in vitro και in vivo δράση έναντι ευρέος φάσματος ανθρώπινων καρκινικών κυτταρικών σειρών και πειραματικών όγκων, συμπεριλαμβανομένων κακοηθειών, όπως σάρκωμα, καρκίνο του μαστού, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνο των ωοθηκών και μελάνωμα.
Ηλεκτροκαρδιογραφικές (ΗΚΓ) διερευνήσεις
Σε ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη QT/QTc, η τραβεκτεδίνη δεν παρέτεινε το διάστημα QTc σε ασθενείς με προχωρημένες συμπαγείς κακοήθειες.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της τραβεκτεδίνης σε σάρκωμα μαλακών μορίων βασίζεται σε τυχαιοποιημένη δοκιμή σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό λιποσάρκωμα ή λειομυοσάρκωμα, των οποίων η νόσος είχε εξελιχθεί ή υποτροπιάσει μετά από θεραπεία με ανθρακυκλίνες και ιφωσφαμίδη, κατ’ ελάχιστον. Σε αυτή τη δοκιμή, η τραβεκτεδίνη χορηγήθηκε είτε στα 1,5 mg/m2 ως 24ωρη ενδοφλέβια έγχυση κάθε
3 εβδομάδες ή στα 0,58 mg/m2 εβδομαδιαίως ως 3ωρη ενδοφλέβια έγχυση για 3 εβδομάδες ενός κύκλου 4 εβδομάδων. Η ανάλυση, του οριζόμενου από το πρωτόκολλο, τελικού χρόνου έως την εξέλιξη της νόσου (TTP) έδειξε μείωση 26,6% στον σχετικό κίνδυνο εξέλιξης για τους ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία στην ομάδα 24 ωρών κάθε 3 εβδομάδες (24-h q3wk) [Αναλογία Κινδύνου (HR) = 0,734, Διάστημα Εμπιστοσύνης (CI): 0,554-0,974]. Οι διάμεσες τιμές TTP ήταν 3,7 μήνες (CI: 2,1-5,4 m) στην ομάδα 24-h q3wk και 2,3 μήνες (CI: 2,0-3,5 m) στην ομάδα 3 ωρών ανά εβδομάδα (3-h qwk) (p=0,0302). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στη συνολική επιβίωση (OS). Η διάμεση OS με το σχήμα 24-h q3wk ήταν 13,9 μήνες (CI: 12,5-18,6) και 60,2% των ασθενών ήταν εν ζωή στο 1 έτος (CI: 52,0-68,5%).
Πρόσθετα δεδομένα αποτελεσματικότητας είναι διαθέσιμα από 3 δοκιμές μονού σκέλους Φάσης ΙΙ, με παρόμοιους πληθυσμούς που έλαβαν θεραπεία με το ίδιο σχήμα. Αυτές οι δοκιμές αξιολόγησαν συνολικά 100 ασθενείς με λιποσάρκωμα και λειομυοσάρκωμα και 83 ασθενείς με άλλους τύπους σαρκώματος.
Αποτελέσματα από ένα πρόγραμμα διευρυμένης πρόσβασης για ασθενείς με STS (μελέτη ET743-SAR-3002) δείχνουν ότι μεταξύ των 903 ατόμων που αξιολογήθηκαν για OS, ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης ήταν 11,9 μήνες (95% διάστημα εμπιστοσύνης (ΔΕ): 11,2, 13,8). Η διάμεση επιβίωση ανά ιστολογικό τύπο όγκου ήταν 16,2 μήνες [95% ΔΕ: 14,1, 19,5] για άτομα με λειομυοσαρκώματα και λιποσαρκώματα και 8,4 μήνες [95% ΔΕ: 7,1, 10,7] για άτομα με άλλους τύπους σαρκωμάτων. Η διάμεση επιβίωση για άτομα με λιποσάρκωμα ήταν 18,1 μήνες [95% ΔΕ: 15,0, 26,4] και για άτομα με λειομυοσάρκωμα 16,2 μήνες [95% ΔΕ:
11,7, 24,3].
Πρόσθετα δεδομένα αποτελεσματικότητας είναι διαθέσιμα από μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη φάσης ΙΙΙ της τραβεκτεδίνης έναντι της δακαρβαζίνης (Μελέτη ET743-SAR-3007) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για μη χειρουργήσιμο ή μεταστατικό λιποσάρκωμα ή λειομυοσάρκωμα, οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με σχήμα που περιλάμβανε τουλάχιστον μια ανθρακυκλίνη και ιφωσφαμίδη ή ένα σχήμα που περιλάμβανε ανθρακυκλίνη και ένα επιπλέον σχήμα κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας. Οι ασθενείς στο σκέλος της τραβεκτεδίνης απαιτούνταν να λάβουν δεξαμεθαζόνη 20 mg με ενδοφλέβια ένεση πριν από κάθε έγχυση τραβεκτεδίνης. Συνολικά,
384 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της τραβεκτεδίνης [1,5 mg/m2 μία φορά κάθε
3 εβδομάδες (q3wk 24-h)] και 193 ασθενείς στην ομάδα της δακαρβαζίνης (1 g/m2 μία φορά κάθε 3 εβδομάδες). Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 56 έτη (εύρος 17 έως 81), με το 30% να είναι άνδρες, το 77% Καυκάσιοι, το 12% Αφροαμερικανοί και το 4% Ασιάτες. Οι ασθενείς στα σκέλη της τραβεκτεδίνης και της δακαρβαζίνης έλαβαν κατά μέσο όρο 4 και 2 κύκλους θεραπείας, αντίστοιχα. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση (OS), η οποία περιλάμβανε 381 συμβάντα θανάτου (66% του συνόλου των τυχαιοποιημένων ασθενών): 258 (67,2%) θάνατοι στην ομάδα της τραβεκτεδίνης και 123 (63,7%) θάνατοι στην ομάδα της δακαρβαζίνης (HR 0,927 [95% ΔΕ: 0,748, 1,150, p=0,4920]). Η τελική ανάλυση δεν έδειξε σημαντική διαφορά, με διάμεση παρακολούθηση επιβίωσης 21,2 μήνες, η οποία είχε ως αποτέλεσμα διάμεση διάρκεια
13,7 μήνες (95% ΔΕ: 12,2, 16,0) για το σκέλος της τραβεκτεδίνης και 13,1 μήνες [95% ΔΕ: 9,1, 16,2] για το σκέλος της δακαρβαζίνης. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα:
Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη Μελέτη ET743-SAR-3007
| Καταληκτικά σημεία/Πληθυσμός μελέτης | Τραβεκτεδίνη | Δακαρβαζίνη | Αναλογία κινδύνου/Λόγος πιθανοτήτων | τιμή p |
| Κύριο καταληκτικόσημείο | n=384 | n=193 | ||
| Συνολική επιβίωση, n (%) | 258 (67,2 %) | 123 (63,7 %) | 0.927 (0,748-1,150) | 0,4920 |
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία | n=345 | n=173 | ||
| PFS(μήνες, 95 % ΔΕ) | 4,2 | 1,5 | 0,55 (0,44, 0,70) | <0,0001 |
| ORR, n (%),Λόγος πιθανοτήτων (95 % ΔΕ) | 34 (9,9 %) | 12 (6,9 %) | 1,47 (0,72, 3,2) | 0,33 |
| DOR(μήνες, 95 % ΔΕ) | 6,5 | 4,2 | 0,47 (0,17, 1,32) | 0,14 |
| CBR, n (%),Λόγος πιθανοτήτων (95 % ΔΕ) | 34,2 % | 18,5 % | 2,3 (1,45, 3,7) | <0,0002 |
Πρόσθετα δεδομένα αποτελεσματικότητας είναι διαθέσιμα από μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη φάσης II [JapicCTI-121850] που διενεργήθηκε σε Ιάπωνες ασθενείς με σάρκωμα σχετιζόμενο με χρωμοσωμική μετάθεση (TRS), με τα πιο συχνά να είναι το μυξοειδές στρογγυλοκυτταρικό λιποσάρκωμα (n=24), το σάρκωμα αρθρικoύ υμένα (n=18), το μεσεγχυματικό χονδροσάρκωμα (n=6) και το εξωσκελετικό σάρκωμα του Ewing/PNET, το κυψελιδικό σάρκωμα μαλακών μορίων, το κυψελιδικό ραβδομυοσάρκωμα και το διαυγοκυτταρικό σάρκωμα (n=5 έκαστο). Η μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της τραβεκτεδίνης έναντι της βέλτιστης υποστηρικτικής φροντίδας (BSC) ως θεραπεία δεύτερης ή μεταγενέστερης γραμμής για ασθενείς με προχωρημένο TRS που δεν ανταποκρίνονταν ή παρουσίαζαν μη ανεκτικότητα στο σύνηθες χημειοθεραπευτικό σχήμα. Οι ασθενείς έλαβαν τη συνιστώμενη δόση τραβεκτεδίνης των 1,2 mg/m2 για Ιάπωνες ασθενείς [1,2 mg/m2 μία φορά κάθε 3 εβδομάδες (q3wk 24-h)]. Στη μελέτη εντάχθηκαν συνολικά 76 Ιάπωνες ασθενείς, εκ των οποίων 73 ασθενείς συμπεριελήφθησαν στην ομάδα τελικής ανάλυσης. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), η οποία έδειξε μια στατιστικά σημαντική
βελτίωση υπέρ της τραβεκτεδίνης έναντι της BSC [HR=0,07, 95% ΔΕ: 0,03-0,16, p<0,0001], με μια διάμεση PFS 5,6 μηνών στην ομάδα της τραβεκτεδίνης [95% ΔΕ: 4,1-7,5] και
0,9 μηνών στην ομάδα της BSC [95% ΔΕ: 0,7-1,0]. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την αντικειμενική ανταπόκριση, η οποία αναλύθηκε με βάση τα κριτήρια RECIST και Choi. Σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τραβεκτεδίνη ήταν 3 (8,1%, 95% ΔΕ: 1,7-21,9%) και 0 (0%, 95% ΔΕ: 0,0-9,7%) μεταξύ των ασθενών που έλαβαν τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα, ενώ το ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR) ήταν 24 (64,9%, 95% ΔΕ: 47,5-79,9%) έναντι 0 (0%, 95% ΔΕ: 0,0-9,7%), αντίστοιχα. Σύμφωνα με τα κριτήρια Choi το ORR μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τραβεκτεδίνη ήταν 4 (10,8%, 95% ΔΕ: 3,0-25,4%) και 0 (0%, 95% ΔΕ: 0,0-9,7%) μεταξύ των ασθενών που έλαβαν τη
βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα, ενώ το CBR ήταν 7 (18,9%, 95% ΔΕ: 8,0-35,2%) έναντι 0
(0%, 95% ΔΕ: 0,0-9,7%), αντίστοιχα.
Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού τραβεκτιδίνης/PLD σε υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών βασίζεται στην ET743-OVA-301, μία τυχαιοποιημένη φάσης 3 μελέτη
672 ασθενών που έλαβαν είτε τραβεκτεδίνη (1,1 mg/m2) και PLD (30 mg/m2) κάθε
3 εβδομάδες είτε PLD (50 mg/m2) κάθε 4 εβδομάδες. Η κύρια ανάλυση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) πραγματοποιήθηκε σε 645 ασθενείς με μετρήσιμη νόσο και εκτιμήθηκε με ανεξάρτητη ακτινολογική αξιολόγηση. Η θεραπεία με το σκέλος συνδυασμού οδήγησε σε 21% μείωση του κινδύνου για εξέλιξη της νόσου σε σύγκριση με την PLD μόνο (HR=0,79, ΔΕ: 0,65-0,96, p=0,0190). Οι δευτερεύουσες αναλύσεις της PFS και του ποσοστού ανταπόκρισης ευνόησαν, επίσης, το σκέλος συνδυασμού. Τα αποτελέσματα των κύριων αναλύσεων αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον πίνακα παρακάτω:
Αναλύσεις αποτελεσματικότητας από την ET743-OVA-301
| Τραβεκτιδίνη+PLD | PLD | Αναλογία κινδύνου/Λόγος πιθανοτήτων | τιμή p | |
| Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη | ||||
| Ανεξάρτητη ακτινολογική αξιολόγηση,μετρήσιμη νόσος * | n=328 | n=317 | ||
| Διάμεση PFS (95 % ΔΕ)(μήνες) | 7,3 (5,9-7,9) | 5,8 (5,5-7,1) | 0,79 (0,65-0,96) | 0,0190 a |
| 12 μήνες ποσοστό PFS (95 % ΔΕ) (%) | 25,8 (19,7-32,3) | 18,5 (12,9-24,9) | ||
| Ανεξάρτητη ογκολογική αξιολόγηση,όλοι οι τυχαιοποιημένοι | n=336 | n=335 | ||
| Διάμεση PFS (95 % ΔΕ)(μήνες) | 7,4 (6,4-9,2) | 5,6 (4,2-6,8) | 0,72 (0,60-0,88) | 0,0008 a |
| Συνολική Επιβίωση (Τελική ανάλυση - n=522 συμβάντα) | ||||
| Όλοι οι τυχαιοποιημένοι | n=337 | n=335 | ||
| Διάμεση OS (95% ΔΕ) (μήνες) | 22,2 (19,3-25,0) | 18,9 (17,1-21,5) | 0,86 (0,72-1,02) | 0,0835 a |
| Συνολική ανάλυση σε πληθυσμό ευαίσθητο στην πλατίνα (Τελική ανάλυση n=316 συμβάντα) | ||||
| n=218 | n=212 | |||
| Διάμεση OS (95% ΔΕ) (μήνες) | 27,0 (24,1-31,4) | 24,1 (20,9-25,9) | 0,83 (0,67-1,04) | 0,1056 a |
| Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης (ORR) | ||||
| Ανεξάρτητη ακτινολογική αξιολόγηση, όλοι οι τυχαιοποιημένοι | n=337 | n=335 | ||
| ORR (95 % CI)(%) | 27,6 (22,9-32,7) | 18,8 (14,8-23,4) | 1,65 (1,14-2,37) | 0,0080 b |
* Κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας
α Δοκιμασία log rank
β Δοκιμασία Fisher
Με βάση ανεξάρτητη ογκολογική αξιολόγηση, οι ασθενείς με διάστημα χωρίς πλατίνα (PFI)
<6 μήνες (35% στο σκέλος τραβεκτεδίνης+PLD και 37% στο σκέλος PLD) είχαν παρόμοια PFS και στα δύο σκέλη, με αμφότερα να εμφανίζουν διάμεση PFS 3,7 μήνες (HR=0,89, ΔΕ: 0,67-1,20). Σε ασθενείς με PFI ≥6 μήνες (65% στο σκέλος τραβεκτεδίνης+PLD και 63% στο σκέλος PLD), η διάμεση PFS ήταν 9,7 μήνες στο σκέλος τραβεκτεδίνης+PLD σε σύγκριση με 7,2 μήνες στο σκέλος μονοθεραπείας με PLD (HR=0,66, ΔΕ: 0,52-0,85).
Στην τελική ανάλυση, το αποτέλεσμα του συνδυασμού τραβεκτεδίνης+PLD έναντι της PLD μόνο στη συνολική επιβίωση ήταν περισσότερο εμφανές σε ασθενείς με PFI ≥6 μήνες (πληθυσμός ευαίσθητος στην πλατίνα: 27,0 έναντι 24,1 μήνες, HR=0,83, ΔΕ: 0,67-1,04) σε σχέση με εκείνους με PFI <6 μήνες (πληθυσμός ανθεκτικός στην πλατίνα: 14,2 έναντι
12,4 μήνες, HR=0,92, ΔΕ: 0,70-1,21).
Το όφελος στην OS με τραβεκτεδίνη συν PLD δεν οφειλόταν στην επίδραση των επακόλουθων θεραπειών, οι οποίες ήταν καλά ισορροπημένες μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας.
Στις αναλύσεις πολλαπλών μεταβλητών περιλαμβανομένου του PFI, η επίδραση της θεραπείας στη συνολική επιβίωση ήταν στατιστικά σημαντική ευνοώντας τον συνδυασμό τραβεκτεδίνης+PLD έναντι της PLD μόνο (όλοι οι τυχαιοποιημένοι: p=0,0285, πληθυσμός ευαίσθητος σε πλατίνα: p=0,0319).
Δεν βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων θεραπείας στις παγκόσμιες μετρήσεις της Ποιότητας Ζωής.
Ο συνδυασμός τραβεκτεδίνης+PLD σε υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών αξιολογήθηκε, επίσης, στη μελέτη ET743-OVC-3006, μία μελέτη φάσης 3 στην οποία γυναίκες με καρκίνο των ωοθηκών, μετά από αποτυχία ενός δεύτερου σχήματος που περιέχει πλατίνα, τυχαιοποιήθηκαν σε τραβεκτεδίνη (1,1 mg/m2) και σε PLD (30 mg/m2) κάθε
3 εβδομάδες ή σε PLD (50 mg/m2) κάθε 4 εβδομάδες. Οι συμμετέχοντες στη μελέτη έπρεπε να είναι ευαίσθητοι στην πλατίνα (PFI ≥6 μήνες) μετά από το πρώτο τους σχήμα που περιείχε πλατίνα και να παρουσιάζουν ολική ή μερική ανταπόκριση σε χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής βασισμένη σε πλατίνα (χωρίς περιορισμούς PFI), ήτοι αυτοί οι ασθενείς μπορούσαν να είναι είτε ευαίσθητοι στην πλατίνα (PFI ≥6 μήνες) είτε ανθεκτικοί στην πλατίνα (PFI
<6 μήνες) μετά από το δεύτερο σχήμα που περιείχε πλατίνα. Μία post hoc ανάλυση έδειξε ότι
το 42% των ατόμων που εντάχθηκαν στη μελέτη ήταν ανθεκτικά στην πλατίνα (PFI
<6 μήνες) μετά από το τελευταίο τους σχήμα που περιείχε πλατίνα.
Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ET743-OVC-3006 ήταν η OS και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την PFS και το ORR. Η μελέτη σχεδιάστηκε να συμπεριλάβει περίπου 670 ασθενείς με σκοπό την παρατήρηση 514 θανάτων για την ανίχνευση HR 0,78 για την OS με ισχύ 80%, δεδομένου ενός αμφίπλευρου επιπέδου σημαντικότητας 0,05 κατανεμημένο σε δύο προγραμματισμένες αναλύσεις για την OS, την ενδιάμεση (60% ή 308/514 θάνατοι) και την τελική ανάλυση (514 θάνατοι). Δύο πρώιμες, μη προγραμματισμένες αναλύσεις ματαιότητας διεξήχθησαν κατόπιν αιτήματος της Ανεξάρτητης Επιτροπής Παρακολούθησης Δεδομένων (IDMC). Μετά τη δεύτερη ανάλυση ματαιότητας που διεξήχθη στο 45% των οργανωμένων συμβάντων (232/514 θάνατοι), η IDMC συνέστησε τη διακοπή της μελέτης λόγω (1) ματαιότητας της κύριας ανάλυσης στην OS και (2) υπερβολικού κινδύνου βάσει ανισορροπίας των ανεπιθύμητων ενεργειών που δεν ευνοούσαν την τραβεκτεδίνη+PLD. Κατά την πρόωρη διακοπή της μελέτης, το 9% (52/572 υπό θεραπεία) των ατόμων διέκοψαν τη θεραπεία, το 45% (260/576 τυχαιοποιημένοι) διέκοψαν την παρακολούθηση και το 54% (310/576 τυχαιοποιημένοι) αποκλείστηκαν από την αξιολόγηση της OS, αποκλείοντας αξιόπιστες εκτιμήσεις καταληκτικών σημείων της PFS και της OS.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σύγκρισης της τραβεκτεδίνης+PLD με σχήμα με βάση την πλατίνα σε ασθενείς ευαίσθητους στην πλατίνα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Στη μελέτη SAR-2005 φάσης I-II, εντάχθηκε ένα σύνολο 50 παιδιατρικών ασθενών με ραβδομυοσάρκωμα, σάρκωμα του Ewing ή μη-ραβδομυοσάρκωμα σάρκωμα μαλακών μορίων. Οκτώ ασθενείς έλαβαν θεραπεία με δόση 1,3 mg/m2 και 42 με 1,5 mg/m2. Η τραβεκτεδίνη χορηγήθηκε ως 24ωρη ενδοφλέβια έγχυση κάθε 21 ημέρες. Σαράντα ασθενείς αξιολογήθηκαν πλήρως ως προς την ανταπόκριση. Παρατηρήθηκε μία μερική ανταπόκριση (PR) κεντρικώς επιβεβαιωμένη: συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (RR): 2,5%, ΔΕ95% (0,1%-13,2%). Η PR αντιστοιχούσε σε έναν ασθενή με κυψελιδικό ραβδομυοσάρκωμα. Η διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 6,5 μήνες. Δεν παρατηρήθηκαν ανταποκρίσεις σε σάρκωμα
του Ewing και μη-ραβδομυοσάρκωμα σάρκωμα μαλακών μορίων (NRSTS) [RR: 0% ΔΕ95% (0%-30,9%)]. Σε τρεις ασθενείς επετεύχθη σταθερή νόσος (ένας με ραβδομυοσάρκωμα μετά από 15 κύκλους, ένας με σάρκωμα με ατρακτοειδή καρκινικά κύτταρα μετά από 2 κύκλους και ένας με σάρκωμα του Ewing μετά από 4 κύκλους).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν αναστρέψιμη αύξηση των ηπατικών ενζύμων και αιματολογικά συμβάντα. Επιπρόσθετα, αναφέρθηκαν, επίσης, πυρετός, λοίμωξη, αφυδάτωση και θρόμβωση/εμβολή.
Κατανομή
Η συστηματική έκθεση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ως έγχυση με σταθερό ρυθμό είναι ανάλογη της δόσης σε δόσεις έως και 1,8 mg/m2. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τραβεκτεδίνης είναι σύμφωνο με το μοντέλο διάθεσης πολλαπλών διαμερισμάτων.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η τραβεκτεδίνη παρουσιάζει υψηλό φαινόμενο όγκο κατανομής, σύμφωνο με εκτενή δέσμευση πρωτεϊνών ιστών και πλάσματος (94 έως 98% της τραβεκτεδίνης στο πλάσμα είναι συνδεδεμένη με πρωτεΐνες). Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση της τραβεκτεδίνης σε ανθρώπους υπερβαίνει τα 5.000 l.
Βιομετασχηματισμός
Το κυτόχρωμα P450 3A4 είναι το κύριο ισοένζυμο του κυτοχρώματος P450 που είναι υπεύθυνο για τον οξειδωτικό μεταβολισμό της τραβεκτεδίνης σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Άλλα ένζυμα του P450 μπορεί να συμβάλλουν στον μεταβολισμό. Η τραβεκτεδίνη δεν επάγει ούτε αναστέλλει τα κύρια ένζυμα του κυτοχρώματος P450.
Αποβολή
Η νεφρική αποβολή αμετάβλητης τραβεκτεδίνης στους ανθρώπους είναι χαμηλή (μικρότερη από 1%). Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι μεγάλος (πληθυσμιακή τιμή της τελικής φάσης αποβολής: 180-hr). Μετά από χορήγηση δόσης ραδιοεπισημασμένης τραβεκτεδίνης σε ασθενείς με καρκίνο, η μέση (SD) ανάκτηση της ολικής ραδιενέργειας στα κόπρανα είναι 58% (17%) και η μέση (SD) ανάκτηση στα ούρα είναι 5,8% (1,73%). Με βάση την πληθυσμιακή εκτίμηση για την κάθαρση της τραβεκτεδίνης στο πλάσμα (30,9 l/h) και τον λόγο αίματος/πλάσματος (0,89), η κάθαρση της τραβεκτεδίνης στο ολικό αίμα είναι περίπου 35 l/h. Η τιμή αυτή είναι περίπου το μισό του ρυθμού ροής αίματος στο ανθρώπινο ήπαρ.
Έτσι, ο λόγος εξαγωγής της τραβεκτεδίνης μπορεί να θεωρηθεί μέτριος. Η διατομική διακύμανση της πληθυσμιακής εκτίμησης για την κάθαρση της τραβεκτεδίνης στο πλάσμα ήταν 49% και η ενδοατομική διακύμανση ήταν 28%.
Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού κατέδειξε ότι όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμό με PLD, η κάθαρση της τραβεδεκτίνης στο πλάσμα μειώθηκε κατά 31%. Η φαρμακοκινητική της PLD στο πλάσμα δεν επηρεάστηκε από την ταυτόχρονη χορήγηση τραβεκτεδίνης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Μία φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού κατέδειξε ότι η κάθαρση της τραβεκτεδίνης στο πλάσμα δεν επηρεάζεται από την ηλικία (εύρος 19-83 έτη), το φύλο, το συνολικό βάρος σώματος (εύρος: 36 έως 148 kg) ή το εμβαδόν επιφανείας σώματος (εύρος: 0,9 έως 2,8 m2). Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι οι συγκεντρώσεις της τραβεκτεδίνης στο πλάσμα που παρατηρήθηκαν στον ιαπωνικό πληθυσμό σε επίπεδο δόσης 1,2 mg/m2 ήταν αντίστοιχες με εκείνες που ελήφθησαν στον μη ιαπωνικό δυτικό πληθυσμό σε δόση
1,5 mg/m².
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχει σχετική επίδραση της νεφρικής λειτουργίας, όπως μετράται με κάθαρση κρεατινίνης, στη φαρμακοκινητική της τραβεκτεδίνης εντός του εύρους τιμών
(≥30,3 ml/λεπτό) που παρατηρούνται σε ασθενείς που συμπεριλαμβάνονται σε κλινικές μελέτες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30,3 ml/λεπτό. Η χαμηλή ανάκτηση (<9% σε όλους τους ασθενείς που μελετήθηκαν) της ολικής ραδιενέργειας στα ούρα μετά από εφάπαξ δόση επισημασμένης με 14C τραβεκτεδίνης υποδεικνύει ότι η νεφρική δυσλειτουργία έχει μικρή επίδραση στην αποβολή της τραβεκτεδίνης ή των μεταβολιτών της.
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Η επίδραση της έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας στη φαρμακοκινητική της τραβεκτεδίνης αξιολογήθηκε σε 15 ασθενείς με καρκίνο, σε δόσεις που κυμαίνονταν από 0,58 έως
1,3 mg/m2 χορηγούμενες ως 3ωρη έγχυση. Ο γεωμετρικός μέσος όρος της έκθεσης στην τραβεκτεδίνη, κανονικοποιημένης ως προς τη δόση, (AUC) αυξήθηκε κατά 97% (90% CI: 20%, 222%) σε 6 ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (αύξηση των επιπέδων της χολερυθρίνης ορού από 1,5 έως 3 x ULN και αύξηση των αμινοτρανσφερασών (AST ή ALT) <8 x ULN) μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης τραβεκτεδίνης 0,58 mg/m2 (n=3)
ή 0,9 mg/m2 (n=3) σε σύγκριση με 9 ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης τραβεκτεδίνης 1,3 mg/m2 (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - TRABECTEDIN/EVER 0.25MG/VIAL
Kιτρικό οξύ (E330) Aργινίνη
Φωσφορικό οξύ, πυκνό (για ρύθμιση pH) (E338) Νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση pH) (E524)
Το Trabectedin/EVER Pharma δεν πρέπει να αναμειγνύεται ή να αραιώνεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Κλειστά φιαλίδια
0,25 mg: 2 χρόνια
1 mg: 3 χρόνια
Μετά την ανασύσταση
Η χημική και φυσική σταθερότητα έχει καταδειχθεί για 30 ώρες έως τους 25ºC.
Από μικροβιολογικής άποψης, το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να αραιώνεται και να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν αραιωθεί και χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι κατά τη χρήση χρόνοι αποθήκευσης και οι συνθήκες πριν από τη χρήση του ανασυσταμένου προϊόντος αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2°C έως 8°C, εκτός εάν η ανασύσταση έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.
Μετά την αραίωση
Η χημική και φυσική σταθερότητα έχει καταδειχθεί για 30 ώρες έως τους 25ºC.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C έως 8°C).
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Trabectedin/EVER Pharma 0,25 mg:
Άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι με ελαστικό πώμα εισχώρησης βουτυλίου επικαλυμμένο με φθοροπολυμερές, καλυμμένο με αποσπώμενη σφράγιση αλουμινίου ανοιχτού μπλε χρώματος που περιέχει 0,25 mg τραβεκτεδίνης.
Κάθε κουτί περιέχει 1 φιαλίδιο.
Trabectedin/EVER Pharma 1 mg:
Άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι με ελαστικό πώμα εισχώρησης βουτυλίου επικαλυμμένο με φθοροπολυμερές, καλυμμένο με αποσπώμενη σφράγιση αλουμινίου ανοιχτού ροζ χρώματος που περιέχει 1 mg τραβεκτεδίνης.
Κάθε κουτί περιέχει 1 φιαλίδιο.
Τα φιαλίδια μπορεί να είναι ή να μην είναι καλυμμένα με προστατευτικό περίβλημα.
και άλλος χειρισμός
Προετοιμασία για ενδοφλέβια έγχυση
Το Trabectedin/EVER Pharma πρέπει να ανασυσταθεί και να αραιωθεί περαιτέρω πριν από την ενδοφλέβια έγχυση. Πρέπει να χρησιμοποιούνται κατάλληλες άσηπτες τεχνικές για την προετοιμασία του διαλύματος έγχυσης (βλ. Οδηγίες για ανασύσταση και για αραίωση).
Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με PLD, η ενδοφλέβια γραμμή πρέπει να εκπλένεται καλά με διάλυμα γλυκόζης για έγχυση 50 mg/ml (5%) μετά τη χορήγηση PLD και πριν από τη χορήγηση της τραβεκτεδίνης. Η χρήση οποιουδήποτε άλλου διαλύματος αραίωσης εκτός από το διάλυμα γλυκόζης για έγχυση 50 mg/ml (5%) για την έκπλυση της γραμμής μπορεί να προκαλέσει καθίζηση της PLD (βλ. επίσης την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της PLD για ειδικές οδηγίες χειρισμού).
Οδηγίες για ανασύσταση
Trabectedin/EVER Pharma 0,25 mg
Κάθε φιαλίδιο το οποίο περιέχει 0,25 mg τραβεκτεδίνης ανασυστάται με 5 ml ύδατος για ενέσιμα. Το διάλυμα που λαμβάνεται έχει συγκέντρωση 0,05 mg/ml και προορίζεται μόνο για μία χρήση.
Χρησιμοποιείται σύριγγα για να ενεθούν 5 ml αποστειρωμένου ύδατος για ενέσιμα στο φιαλίδιο. Το φιαλίδιο πρέπει να αναδευτεί έως την πλήρη διάλυση. Το ανασυσταμένο διάλυμα που προκύπτει είναι ένα διαυγές, άχρωμο ή ελαφρώς κιτρινωπό διάλυμα, ουσιαστικά χωρίς ορατά σωματίδια.
Το ανασυσταμένο διάλυμα περιέχει 0,05 mg/ml τραβεκτεδίνης. Απαιτεί περαιτέρω αραίωση και προορίζεται μόνο για μία χρήση.
Trabectedin/EVER Pharma 1 mg
Κάθε φιαλίδιο το οποίο περιέχει 1 mg τραβεκτεδίνης ανασυστάται με 20 ml ύδατος για ενέσιμα. Το διάλυμα που λαμβάνεται έχει συγκέντρωση 0,05 mg/ml και προορίζεται μόνο για μία χρήση.
Χρησιμοποιείται σύριγγα για να ενεθούν 20 ml αποστειρωμένου ύδατος για ενέσιμα στο φιαλίδιο. Το φιαλίδιο πρέπει να αναδευτεί έως την πλήρη διάλυση. Το ανασυσταμένο διάλυμα που προκύπτει είναι ένα διαυγές, άχρωμο ή ελαφρώς κιτρινωπό διάλυμα, ουσιαστικά χωρίς ορατά σωματίδια.
Το ανασυσταμένο διάλυμα περιέχει 0,05 mg/ml τραβεκτεδίνης. Απαιτεί περαιτέρω αραίωση και προορίζεται μόνο για μία χρήση.
Οδηγίες για αραίωση
Το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να αραιώνεται με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση ή διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%) για έγχυση. Ο απαιτούμενος όγκος πρέπει να υπολογίζετεαι ως ακολούθως:
Όγκος (ml) = BSA (m2) x μεμονωμένη δόση (mg/m2)
0,05 mg/ml BSA = Εμβαδόν Επιφάνειας Σώματος
Εάν η χορήγηση πρόκειται να γίνει μέσω κεντρικής φλεβικής γραμμής, πρέπει να αναρροφηθεί η κατάλληλη ποσότητα ανασυσταμένου διαλύματος από το φιαλίδιο και να προστεθεί σε σάκκο έγχυσης ο οποίος περιέχει ≥50 ml διαλύματος αραίωσης (διάλυμα
χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση ή διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%) για έγχυση), με τη συγκέντρωση τραβεκτεδίνης στο διάλυμα έγχυσης να είναι ≤0,030 mg/ml.
Εάν η πρόσβαση σε κεντρική φλεβική γραμμή δεν είναι εφικτή και πρέπει να χρησιμοποιηθεί περιφερική φλεβική γραμμή, το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να προστεθεί σε σάκκο έγχυσης ο οποίος περιέχει ≥1.000 ml διαλύματος αραίωσης (διάλυμα χλωριούχου νατρίου
9 mg/ml (0,9%) για έγχυση ή διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%) για έγχυση).
Τα παρεντερικά διαλύματα πρέπει να επιθεωρούνται οπτικά για σωματίδια πριν τη χορήγηση. Μόλις προετοιμαστεί η έγχυση, πρέπει να χορηγηθεί αμέσως.
Οδηγίες για χειρισμό και απόρριψη
Το Trabectedin/EVER Pharma είναι ένα κυτταροτοξικό αντικαρκινικό φαρμακευτικό προϊόν και, όπως με τα άλλα ενδεχομένως τοξικά σκευάσματα, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη διάρκεια του χειρισμού. Πρέπει να ακολουθούνται οι διαδικασίες για τον κατάλληλο χειρισμό και την απόρριψη κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων. Το προσωπικό πρέπει να εκπαιδεύεται στις ορθές τεχνικές για ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος και πρέπει να φορά προστατευτικό ρουχισμό, περιλαμβανομένων μάσκας, γυαλιών και γαντιών κατά τη διάρκεια της ανασύστασης και της αραίωσης. Μέλη του προσωπικού σε κύηση πρέπει να εξαιρούνται από τον χειρισμό αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος.
Η τυχαία επαφή με το δέρμα, τα μάτια ή τους βλεννογόνους πρέπει να αντιμετωπίζεται αμέσως με άφθονη ποσότητα νερού.
Δεν έχουν παρατηρηθεί ασυμβατότητες μεταξύ του Trabectedin/EVER Pharma και γυάλινων φιαλών τύπου Ι, σάκκων και εξαρτημάτων από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) και πολυαιθυλένιο (PE), περιεκτών από πολυισοπρένιο και εμφυτεύσιμων συστημάτων φλεβικής πρόσβασης από τιτάνιο.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις για κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα.