Το KRAZATI ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) με τη μετάλλαξη KRAS G12C και εξέλιξη της νόσου έπειτα από τουλάχιστον μία προηγούμενη συστηματική θεραπεία.

Η θεραπεία με το KRAZATI θα πρέπει να ξεκινά από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Η παρουσία μετάλλαξης KRAS G12C πρέπει να επιβεβαιώνεται με χρήση επικυρωμένης δοκιμασίας πριν από την έναρξη της θεραπείας με το KRAZATI.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του KRAZATI είναι 600 mg (τρία δισκία των 200 mg) δύο φορές ημερησίως.

Διάρκεια θεραπείας

Η θεραπεία με το KRAZATI συνιστάται έως την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.

Καθυστερημένες ή παραλειφθείσες δόσεις

Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται ότι, εάν έχουν παρέλθει λιγότερες από 4 ώρες από την προγραμματισμένη ώρα λήψης της δόσης, θα πρέπει να παίρνουν κανονικά τη δόση. Εάν μια δόση δεν έχει ληφθεί για περισσότερες από 4 ώρες, η δόση θα πρέπει να παραλείπεται, και η λήψη θα πρέπει να συνεχίζεται από την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Σε περίπτωση εμέτου μετά τη λήψη μιας δόσης, οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην παίρνουν επιπλέον δόση. Η επόμενη δόση θα πρέπει να λαμβάνεται όπως έχει συνταγογραφηθεί.

Προσαρμογές της δόσης στη διάρκεια της θεραπείας

Τα συνιστώμενα επίπεδα μείωσης δόσης για τη διαχείριση ανεπιθύμητων ενεργειών σκιαγραφούνται στον πίνακα 1.

Πίνακας 1: Συνιστώμενα επίπεδα μείωσης δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών παρέχονται στον πίνακα 2. Οι βαριάς μορφής (π.χ. Βαθμού 3) ή οι μη ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες απαιτούν προσωρινή διακοπή του KRAZATI έως ότου παρατηρηθεί επαρκής βελτίωση πριν από την επανέναρξη της χορήγησης δόσεων.

Πίνακας 2: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δοσολογίας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

ALT = αλανινική αμινοτρανσφεράση, AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, ULN = ανώτατο φυσιολογικό όριο

α Η βαθμολογία ορίζεται από τα Κοινά κριτήρια ορολογίας ανεπιθύμητων συμβάντων του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (NCI CTCAE) έκδοση 5.0

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά μεταξύ ασθενών ηλικίας μεγαλύτερης και μικρότερης των 65 ετών. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ. Ειδικοί πληθυσμοί στην παράγραφο 4.8).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ανταγκρασίμπης σε ασθενείς με ήπιας έως βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίες Α έως C κατά Child-Pugh). Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπιας, μέτριας ή βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπιας, μέτριας ή βαριάς μορφής νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ανταγκρασίμπης σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. παράγραφο 5.1).

Τρόπος χορήγησης

Το KRAZATI προορίζεται για από στόματος χρήση. Τα δισκία μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή και θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Η χορήγηση με τροφή μπορεί να βελτιώσει την ανεκτικότητα.

Χορήγηση σε ασθενείς με δυσκολία στην κατάποση στερεών

Οι ασθενείς μπορούν να διαλύουν τα δισκία σε 120 ml μη ανθρακούχου νερού σε θερμοκρασία δωματίου, χωρίς να τα θρυμματίζουν. Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται άλλα υγρά. Οι ασθενείς θα πρέπει να αναδεύουν το μείγμα μέχρι να διαλυθούν τα δισκία και να το πίνουν αμέσως. Η εμφάνιση του μείγματος μπορεί να είναι λευκού χρώματος με μικρά τεμάχια των δισκίων τα οποία δεν πρέπει να μασώνται. Οι ασθενείς θα πρέπει να εκπλένουν τον περιέκτη με επιπλέον 120 ml νερού, το οποίο θα πρέπει να λαμβάνουν αμέσως.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ταυτόχρονη χρήση υποστρωμάτων του CYP3A με στενό θεραπευτικό δείκτη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Mε την ανταγκρασίμπη μπορούν να εμφανιστούν γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων της διάρροιας, της ναυτίας και του εμέτου (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται με χρήση υποστηρικτικής φροντίδας, συμπεριλαμβανομένων των αντιδιαρροϊκών, των αντιεμετικών ή της αναπλήρωσης υγρών, όπως ενδείκνυται. Με βάση τη βαρύτητα της ανεπιθύμητης ενέργειας, η δόση του KRAZATI θα πρέπει είτε να μειώνεται είτε να αναστέλλεται προσωρινά, μέχρι η ανεπιθύμητη ενέργεια να υποχωρήσει σε ≤ Βαθμού 1 ή να επιστρέψει στα επίπεδα της αρχικής αξιολόγησης και, έπειτα, η χορήγηση να ξεκινά εκ νέου σε μειωμένη δόση (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατοτοξικότητα

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ανταγκρασίμπη παρατηρήθηκαν αυξημένες τρανσαμινάσες (βλ. παράγραφο 4.8).

Ηπατικές εργαστηριακές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένων της AST, της ALT, της αλκαλικής φωσφατάσης και της χολερυθρίνης αίματος, θα πρέπει να διενεργούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας και μηνιαίως για 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με το KRAZATI και όπως ενδείκνυται κλινικά, με συχνότερη διενέργεια των εξετάσεων σε ασθενείς που εμφανίζουν αύξηση των τρανσαμινασών ή/και της αλκαλικής φωσφατάσης. Με βάση τη βαρύτητα της ανεπιθύμητης ενέργειας, η δόση της ανταγκρασίμπης θα πρέπει είτε να μειώνεται, είτε να αναστέλλεται προσωρινά μέχρι η ανεπιθύμητη ενέργεια να υποχωρήσει σε ≤ Βαθμού 1 ή να επιστρέψει στα επίπεδα της αρχικής αξιολόγησης και, έπειτα, η χορήγηση να ξεκινά εκ νέου σε μειωμένη δόση ή να διακόπτεται οριστικά. Συγκεκριμένη καθοδήγηση αναφορικά με τη διαχείριση της δόσης του KRAZATI σε ασθενείς με αυξημένες τρανσαμινάσες παρέχεται στην παράγραφο 4.2.

Παράταση του διαστήματος QT

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ανταγκρασίμπη μπορεί να εμφανιστεί παράταση του διαστήματος QTc (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται να διενεργείται σε όλους τους ασθενείς ένα ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) αναφοράς πριν από την έναρξη της θεραπείας και να επαναλαμβάνεται στη διάρκεια της θεραπείας.

Όταν αυτό είναι εφικτό, η χρήση του KRAZATI θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο μακρού QT, σε ασθενείς με συνοδό παράταση του QTc και σε ασθενείς που στο παρελθόν έχουν εμφανίσει κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (αρρυθμία torsades de pointes). Το ενδεχόμενο περιοδικής παρακολούθησης με ηλεκτροκαρδιογραφήματα και έλεγχο των ηλεκτρολυτών θα πρέπει να μελετάται σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ηλεκτρολυτικές ανωμαλίες, ή σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc. Με βάση τη βαρύτητα της ανεπιθύμητης ενέργειας, και μετά τη διόρθωση τυχόν δυνητικών ηλεκτρολυτικών διαταραχών, η θεραπεία με το KRAZATI μπορεί να συνεχιστεί με μειωμένη δόση ή να διακοπεί προσωρινά και να ακολουθήσει επανέναρξη σε μειωμένη δόση αφού η ανεπιθύμητη ενέργεια υποχωρήσει σε ≤ Βαθμού 1 ή επιστρέψει στα επίπεδα της αρχικής αξιολόγησης. Στους ασθενείς που αναπτύσσουν παράταση του διαστήματος QTc με σημεία ή συμπτώματα απειλητικής για τη ζωή αρρυθμίας, το KRAZATI θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά (βλ. παραγράφους 4.2, 4.5 και

4.8). Θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (βλ. παράγραφο 4.5).

Υποστρώματα του CYP3A

Η ανταγκρασίμπη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα, η κάθαρση των οποίων εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A και για τα οποία οι αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα συσχετίζονται με σοβαρά ή/και απειλητικά για τη ζωή συμβάντα (π.χ. αλφουζοσίνη, αμιοδαρόνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη, εργοταμίνη, διϋδροεργοταμίνη, κουετιαπίνη, λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη, σιλδεναφίλη, σιρόλιμους, μιδαζολάμη, τριαζολάμη, τικαγκρελόρη και τακρόλιμους).

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCAR)

Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (SCAR) σχετιζόμενες με τη θεραπεία με το KRAZATI, μεταξύ των οποίων το σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), η τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) και η αντίδραση στο φάρμακο με συμπτώματα ηωσινοφιλίας και συστημικού συνδρόμου (DRESS), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες.

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να βρίσκονται υπό στενή παρακολούθηση για δερματικές αντιδράσεις. Εάν υπάρχει υποψία SCAR, η θεραπεία με KRAZATI πρέπει να διακοπεί και ο ασθενής πρέπει να παραπεμφθεί σε ειδική μονάδα για αξιολόγηση και θεραπεία. Εάν επιβεβαιωθεί ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες SJS, TEN ή DRESS σχετίζονται με την ανταγκρασίμπη, η χορήγηση του KRAZATI πρέπει να διακοπεί οριστικά.

In vitro μελέτες έδειξαν ότι η ανταγκρασίμπη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από το CYP3A4 και ότι αποτελεί αναστρέψιμο αναστολέα των CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 και CYP3A4, καθώς και χρονοεξαρτώμενο αναστολέα του CYP3A4. In vitro, η ανταγκρασίμπη αποτελεί υπόστρωμα της BCRP και αναστέλλει την P-gp, την BCRP, τα MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 και OCT1.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην ανταγκρασίμπη

Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A

Η ταυτόχρονη χορήγηση πολλαπλών δόσεων ριφαμπικίνης 600 mg QD (ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4) με εφάπαξ δόση 600 mg της ανταγκρασίμπης μείωσε την C^max της ανταγκρασίμπης κατά 88% και την AUC κατά 95% σε υγιή άτομα. Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A θα πρέπει να αποφεύγεται.

Ισχυροί αναστολείς του CYP3A

Η C^max της ανταγκρασίμπης αυξήθηκε κατά 2,4 φορές και η AUC αυξήθηκε κατά 4 φορές μετά την ταυτόχρονη χρήση εφάπαξ δόσης των 200 mg (0,33 φορές την εγκεκριμένη συνιστώμενη δόση) με την ιτρακοναζόλη (ισχυρό αναστολέα του CYP3A). Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A θα πρέπει να αποφεύγεται.

Επιδράσεις της ανταγκρασίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Υποστρώματα ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP)

Υποστρώματα του CYP3A4: Η ταυτόχρονη χορήγηση από στόματος μιδαζολάμης (ενός ευαίσθητου υποστρώματος του CYP3A4) με πολλαπλές δόσεις ανταγκρασίμπης (400 mg BID) αύξησε την AUC της μιδαζολάμης κατά περίπου 21 φορές σε υγιή άτομα. Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων ανταγκρασίμπης στα 600 mg BID σε ασθενείς προβλέπεται να αυξήσει την AUC της από στόματος μιδαζολάμης κατά 31 φορές. Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση της ανταγκρασίμπης με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A, εκτός και αν γίνεται διαφορετική σύσταση στην ΠΧΠ για τα υποστρώματα αυτά.

Υποστρώματα του CYP2C9: In vitro, η ανταγκρασίμπη αναστέλλει το CYP2C9. Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση της ανταγκρασίμπης με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2C9 όπου ελάχιστες μεταβολές της συγκέντρωσης μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, εκτός και αν γίνεται διαφορετική σύσταση στην ΠΧΠ για τα υποστρώματα αυτά.

Υποστρώματα του CYP2D6: Η ταυτόχρονη χορήγηση δεξτρομεθορφάνης (ενός ευαίσθητου υποστρώματος του CYP2D6) με πολλαπλές δόσεις ανταγκρασίμπης (400 mg BID) αύξησε την AUC της δεξτρομεθορφάνης κατά 1,8 φορές σε υγιή άτομα. Η χορήγηση ανταγκρασίμπης στα 600 mg BID σε ασθενείς προβλέπεται να αυξήσει την AUC της δεξτρομεθορφάνης κατά 2,4 φορές. Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση της ανταγκρασίμπης με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2D6 όπου ελάχιστες μεταβολές της συγκέντρωσης μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, εκτός και αν γίνεται διαφορετική σύσταση στην ΠΧΠ για τα υποστρώματα αυτά.

Συστήματα μεταφορέων

Υποστρώματα P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)

Σε υγιή άτομα, η χορήγηση εφάπαξ δόσης 600 mg ανταγκρασίμπης αύξησε τη C^max και την AUC της διγοξίνης (ενός υποστρώματος της P-gp) κατά 1,1 φορές και κατά 1,4 φορές, αντίστοιχα. Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση της ανταγκρασίμπης με υποστρώματα της P-gp όπου ελάχιστες μεταβολές της συγκέντρωσης μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, εκτός και αν γίνεται διαφορετική σύσταση στην ΠΧΠ για τα υποστρώματα αυτά.

Υποστρώματα της πρωτεΐνης αντοχής του καρκίνου του μαστού (BCRP) ή πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1)

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ροσουβαστατίνης (ενός υποστρώματος των BCRP/OATP1B1), όταν συγχορηγήθηκε με ανταγκρασίμπη.

Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QTc

Η επίδραση της συγχορήγησης φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc με ανταγκρασίμπη είναι άγνωστη. Θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc. Αν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χορήγηση τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων, θα πρέπει να γίνεται περιοδική παρακολούθηση με ΗΚΓ (βλ. παράγραφο 4.4).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη

Η χρήση της ανταγκρασίμπης δεν συνιστάται σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αντισύλληψης. Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία οι οποίες λαμβάνουν ανταγκρασίμπη πρέπει να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 5 ημέρες μετά την τελευταία δόση της ανταγκρασίμπης.

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ανταγκρασίμπης σε εγκύους. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η ανταγκρασίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με την παρουσία της ανταγκρασίμπης ή των μεταβολιτών της στο ανθρώπινο γάλα, σχετικά με τις επιδράσεις της ανταγκρασίμπης στο θηλάζον παιδί ή στην παραγωγή γάλακτος. Ο κίνδυνος στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η ανταγκρασίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα για τις πιθανές επιδράσεις της ανταγκρασίμπης στη γονιμότητα.

ν

Η ανταγκρασίμπη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Μετά τη χορήγηση της ανταγκρασίμπης μπορεί να εμφανιστεί ζάλη (συμπεριλαμβανομένων του ιλίγγου και της κόπωσης) (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι πιθανώς να παρουσιαστεί ζάλη και ότι, εάν την εμφανίσουν, δεν πρέπει να οδηγήσουν, να χειριστούν μηχανήματα ή να συμμετάσχουν σε άλλες δραστηριότητες όπου αυτό θα έθετε τον εαυτό τους ή άλλα άτομα σε κίνδυνο.

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι διάρροια (65,2%), ναυτία (59,9%), κόπωση (54,3%), έμετος (50,3%), μειωμένη όρεξη (32,9%), αναιμία (32,4%), αυξημένη κρεατινίνη αίματος (31,7%), αυξημένη AST (29,0%), αυξημένη ALT (28,3%), περιφερικό οίδημα (23,0%), αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος (18,1%), ζάλη (17,1%) και υπονατριαιμία (17,1%).

Οι συχνότερες βαριές ανεπιθύμητες ενέργειες (Βαθμού ≥ 3 κατά NCI CTCAE) είναι κόπωση (9,0%), αναιμία (7,2%), αυξημένη ALT (6,6%), αυξημένη λιπάση (4,8%), αυξημένη AST (4,6%), υπονατριαιμία (4,0%), μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων (3,7%) και παράταση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (3,4%) και.

Οι συχνότερες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι έμετος (2,8%), ναυτία (2,1%), οξεία νεφρική βλάβη (2,2%), διάρροια (1,3%) και αυξημένη ALT (1,0%).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδηγούν σε διακοπή της θεραπείας είναι πνευμονίτιδα (< 1%), ναυτία (< 1%), κόπωση (< 1%), αυξημένη ALT (< 1%) και αυξημένη AST (< 1%).

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδηγούν σε μείωση ή προσωρινή διακοπή της δόσης είναι ναυτία (14,7%), διάρροια (13,3%), έμετος (13,4%), κόπωση (10,2%), αυξημένη ALT (10,2%), αυξημένη AST (7,3%), αυξημένη κρεατινίνη αίματος (6,9%), αναιμία (3,5%) και παράταση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (3,4%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα, προτιμώμενους όρους και συχνότητα.

Οι εκτιμήσεις συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών προκύπτουν από 821 ασθενείς που εκτέθηκαν στην ανταγκρασίμπη 600 mg δύο φορές ημερησίως για διάμεσο διάστημα 5,2 μηνών σε ομαδοποιημένες κλινικές μελέτες που διενεργήθηκαν σε ασθενείς με θετικό στη μετάλλαξη

KRAS G12C, για όλους τους συμπαγείς όγκους. Βλ. παράγραφο 5.1 για πληροφορίες σχετικά με τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στην κύρια κλινική μελέτη.

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών από κλινικές μελέτες προβάλλονται με τη μορφή συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων από όλα τα αίτια. Ένα μέρος των συμβάντων που συμπεριλήφθηκαν στην εκτίμηση συχνότητας μιας ανεπιθύμητης ενέργειας μπορεί να οφείλονται σε άλλα αίτια, όπως η υπό θεραπεία ασθένεια, τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα ή άλλα μη σχετιζόμενα αίτια.

Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές

(≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές

(δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ανταγκρασίμπη

1 Περιλαμβάνει τον μειωμένο αριθμό λεμφοκυττάρων και τη λεμφοπενία

2 Περιλαμβάνει τη ζάλη και τον ίλιγγο

3 Περιλαμβάνει την αυξημένη AST, την αυξημένη ALT, την αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, τη αυξημένη χολερυθρίνη αίματος, τη αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράση, τα αυξημένα ηπατικά ένζυμα, τη αυξημένη δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας, την αυξημένη συζευγμένη χολερυθρίνη, την φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη, την ηπατική κυτταρόλυση, την ηπατική ανεπάρκεια, την ηπατίτιδα, την ηπατοτοξικότητα, την υπερχολερυθριναιμία, την υπερτρανσαμινασαιμία, την ηπατική βλάβη, τις αυξημένες τρανσαμινάσες και τη μεικτή ηπατική βλάβη

4 Περιλαμβάνει την κόπωση και την εξασθένηση

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται στο 85,3% των ασθενών που λαμβάνουν ανταγκρασίμπη και περιλαμβάνουν διάρροια (65,2%, ≥ G3 5,1%), ναυτία (59,9%, ≥ G3 4,6%) και έμετο (50,3%, ≥ G3 3,3%). Αυτά τα συμβάντα μπορεί δυνητικά να έχουν συνέπειες όπως αφυδάτωση, υπονατριαιμία, αυξημένη κρεατινίνη αίματος και οξεία νεφρική βλάβη.

Η διάρροια, η ναυτία και ο έμετος είχαν ως αποτέλεσμα προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης στο 13,3%, στο 14,7% και στο 13,4% των ασθενών, αντίστοιχα. Το ποσοστό οριστικής διακοπής λόγω ναυτίας ήταν 0,4%, λόγω διάρροιας ήταν 0,2% και λόγω εμέτου ήταν 0,1%.

Ηπατοτοξικότητα

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με ηπατοτοξικότητα αναφέρθηκαν στο 41,0% (όλων των βαθμών) και στο 11,3% (Βαθμού ≥ 3) των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ανταγκρασίμπη. Αυξήσεις της ALT εμφανίστηκαν στο 28,3% των ασθενών και αυξήσεις της AST εμφανίστηκαν στο 29,0% των ασθενών. Βαθμού ≥ 3 αυξήσεις για έκαστη εκ των ALT και AST εμφανίστηκαν στο 6,6% και 4,6% των ασθενών, αντίστοιχα. Ηπατική βλάβη αναφέρθηκε στο < 1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 22 ημέρες για την αύξηση της ALT και της AST, 63 ημέρες για την αύξηση της χολερυθρίνης αίματος και 22 ημέρες για την αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης αίματος, με διάμεση διάρκεια 22, 13 και 35 ημερών, αντίστοιχα.

Οι αυξήσεις της ALT οδήγησαν σε προσωρινή διακοπή ή/και μείωση της δόσης στο 10,2% των ασθενών, ενώ οι αυξήσεις της AST οδήγησαν σε προσωρινή διακοπή ή/και μείωση της δόσης στο 7,3% των ασθενών. Η οριστική διακοπή λόγω αυξήσεων της AST ή της ALT ήταν 0,1% και 0,5%, αντίστοιχα.

Παράταση του διαστήματος QT

Οποιουδήποτε βαθμού παράταση του διαστήματος QTcF από την αρχική αξιολόγηση εμφανίστηκε στο 43,9% των ασθενών. Αύξηση του QTcF σε βαθμού 3 από την αρχική αξιολόγηση εμφανίστηκε στο 5,2% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση παράτασης του διαστήματος QT που αναφέρθηκε ως βαριάς μορφής ανεπιθύμητο συμβάν (βαθμού 3 και άνω κατά CTCAE) ήταν

13 ημέρες με διάμεση διάρκεια 7 ημερών.

Η παράταση του διαστήματος QT οδήγησε σε προσωρινή διακοπή ή/και μείωση της δόσης στο 3,4% των ασθενών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις οριστικής διακοπής της θεραπείας λόγω παράτασης του διαστήματος QT.

Αναιμία

Αναιμία οποιουδήποτε βαθμού αναφέρθηκε στο 32,4% των ασθενών, με το 7,2% των ασθενών να έχει συμβάντα βαθμού ≥ 3. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση από την πρώτη δόση ήταν

27 ημέρες, με διάμεση διάρκεια 28 ημερών. Η αναιμία οδήγησε σε μείωση ή προσωρινή διακοπή της δόσης στο 3,5% των ασθενών. Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις οριστικής διακοπής της θεραπείας λόγω αναιμίας.

Αυξημένη κρεατινίνη αίματος

Αυξημένη κρεατινίνη αίματος οποιουδήποτε βαθμού αναφέρθηκε στο 31,7% των ασθενών, με το

< 1% των ασθενών να έχει συμβάντα βαθμού ≥ 3. Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 22 ημέρες, με διάμεση διάρκεια 19 ημερών. Οι περισσότερες περιπτώσεις ήταν εργαστηριακά ευρήματα που έχρηζαν παρέμβασης, και παραμένει άγνωστο εάν αυτές οι αυξήσεις αντικατοπτρίζουν μείωση στον ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Η κρεατινίνη αίματος μπορεί επίσης να προέκυψε από απώλειες γαστρεντερικών υγρών, κάτι που μπορεί επίσης να συσχετιστεί με αφυδάτωση ή/και υπονατριαιμία.

Η αυξημένη κρεατινίνη αίματος οδήγησε σε μείωση ή προσωρινή διακοπή της δόσης στο 6,9% των ασθενών. Η αυξημένη κρεατινίνη αίματος οδήγησε σε οριστική διακοπή στο 0,1% των ασθενών.

Υπονατριαιμία

Υπονατριαιμία αναφέρθηκε στο 17,1% (όλων των βαθμών) και στο 4,0% (βαθμού ≥ 3) των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ανταγκρασίμπη. Η υπονατριαιμία οδήγησε σε μείωση ή προσωρινή διακοπή της δόσης στο 1,9% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος από την πρώτη δόση έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 22 ημέρες, με διάμεση διάρκεια 15 ημερών. Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις οριστικής διακοπής της θεραπείας λόγω υπονατριαιμίας.

Μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων

Μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων (ο οποίος αντιπροσωπεύει την επίπτωση των εργαστηριακών ευρημάτων και όχι των αναφερόμενων ανεπιθύμητων συμβάντων) επιδεινούμενος σε οποιονδήποτε βαθμό από την αρχική αξιολόγηση αναφέρθηκε στο 62,4% των ασθενών, εκ των οποίων το 21,1% με συμβάντα βαθμού ≥ 3 με επιδείνωση από την αρχική αξιολόγηση. Ο μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων οδήγησε σε μείωση ή προσωρινή διακοπή της δόσης στο 0,4% των ασθενών. Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις οριστικής διακοπής της θεραπείας λόγω του μειωμένου αριθμού λεμφοκυττάρων.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Η ανταγκρασίμπη έχει μελετηθεί σε 396 ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών. Συγκριτικά με τους ασθενείς ηλικίας < 65 ετών, δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική διαφορά στο προφίλ ασφάλειας, πλην της κόπωσης (46,0% έναντι 41,4%), της μειωμένης όρεξης (37,4% έναντι 28,7%), της αυξημένης

κρεατινίνης αίματος (36,1% έναντι 27,5%), του περιφερικού οιδήματος (27,8% έναντι 18,6%) και της

ζάλης (18,2% έναντι 13,2%).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και θα πρέπει να ξεκινούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα, όπως απαιτείται. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο ή θεραπεία για την υπερδοσολογία με ανταγκρασίμπη.