Η παρικαλσιτόλη ενδείκνυται σε ενήλικες για την πρόληψη και τη θεραπεία του δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμού σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο Σταδίου 5 οι οποίοι υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.

Δοσολογία

Ενήλικες

1. Η αρχική δόση θα πρέπει να υπολογίζεται βάσει των αρχικών επιπέδων της παραθορμόνης (PTH):

   Η αρχική δόση της παρικαλσιτόλης βασίζεται στον ακόλουθο τύπο:

   Αρχική δόση (μg) = αρχικό επίπεδο αμετάβλητης PTH σε pmol/l

   8

   Ή

   = αρχικό επίπεδο αμετάβλητης PTH σε pg/mL

   80

   και χορηγείται ως ενδοφλέβια (IV) εφάπαξ δόση όχι συχνότερα από κάθε δεύτερη μέρα οποιαδήποτε ώρα κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης.

   Η μέγιστη δόση που χορηγήθηκε με ασφάλεια σε κλινικές μελέτες ήταν έως και 40 μg.

2. Τιτλοποίηση δόσης:

Το αποδεκτό επί του παρόντος στοχευόμενο εύρος για τα επίπεδα της PTH σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση είναι το πολύ 1,5 με 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο σε μη ουραιμικά άτομα, 15,9 έως 31,8 pmol/l (150-300 pg/ml), για την αμετάβλητη PTH. Στενή παρακολούθηση και εξατομικευμένη τιτλοποίηση δόσης είναι αναγκαίες ώστε να επιτευχθούν οι επιθυμητές φυσιολογικές τιμές. Εάν παρατηρηθεί υπερασβεστιαιμία ή ένα σταθερά ανεβασμένο διορθωμένο γινόμενο Ca x P μεγαλύτερο από 5,2 mmol2/l2 (65 mg2/dl2), η δόση θα πρέπει να μειωθεί ή να διακοπεί μέχρι οι παράμετροι αυτές να ομαλοποιηθούν. Στη συνέχεια, η χορήγηση παρικαλσιτόλης θα πρέπει να αρχίσει εκ νέου σε χαμηλότερη δόση. Οι δόσεις μπορεί να χρειαστεί να μειωθούν καθώς τα επίπεδα της PTH μειώνονται ως ανταπόκριση στη θεραπεία.

Ο παρακάτω πίνακας είναι μία προτεινόμενη προσέγγιση για την τιτλοποίηση της δόσης:

Από τη στιγμή που η δοσολογία έχει καθοριστεί, το ασβέστιο και ο φώσφορος του ορού θα πρέπει να μετρώνται τουλάχιστον μηνιαίως. Μετρήσεις της αμετάβλητης PTH του ορού συνιστώνται κάθε τρεις μήνες. Κατά τη διάρκεια της προσαρμογής της δόσης της παρικαλσιτόλης, μπορεί να χρειάζονται εργαστηριακές εξετάσεις πιο συχνά.

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι μη δεσμευμένες συγκεντρώσεις της παρικαλσιτόλης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είναι παρόμοιες με εκείνες των υγιών ατόμων και δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός Πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της παρικαλσιτόλης σε παιδιά δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα για παιδιατρικούς ασθενείς περιγράφονται στην παράγραφο 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για την δοσολογία.

Ηλικιωμένοι

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω που έλαβαν παρικαλσιτόλη στις μελέτες φάσης ΙΙΙ. Σε αυτές τις μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια μεταξύ των ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω και των νεότερων ασθενών.

Τρόπος χορήγησης

Το ενέσιμο διάλυμα Rextol χορηγείται μέσω του καθετήρα αιμοκάθαρσης.

Υπερευαισθησία στην δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Τοξικότητα της βιταμίνης D Υπερασβεστιαιμία.

Η υπερβολική καταστολή της παραθορμόνης μπορεί να προκαλέσει αυξήσεις των επιπέδων ασβεστίου του ορού και μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολική νόσο των οστών. Παρακολούθηση των ασθενών και εξατομικευμένη τιτλοποίηση δόσης είναι αναγκαία ώστε να επιτευχθούν οι επιθυμητές φυσιολογικές τιμές.

Εάν αναπτυχθεί κλινικά σημαντική υπερασβεστιαιμία, και ο ασθενής λαμβάνει δεσμευτικό του φωσφόρου με βάση το ασβέστιο, η δόση του δεσμευτικού του φωσφόρου με βάση το ασβέστιο θα πρέπει να μειωθεί ή να διακοπεί.

Η χρόνια υπερασβεστιαιμία ενδέχεται να σχετίζεται με γενικευμένη αγγειακή ασβεστοποίηση και άλλες ασβεστοποιήσεις μαλακού ιστού.

Φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με φώσφορο ή βιταμίνη D δεν θα πρέπει να λαμβάνονται ταυτόχρονα με την παρικαλσιτόλη, λόγω αυξημένου κινδύνου υπερασβεστιαιμίας και αύξησης του γινομένου Ca x P (βλ. παράγραφο 4.5).

Η τοξικότητα της δακτυλίτιδας ενισχύεται από υπερασβεστιαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας, οπότε απαιτείται προσοχή όταν η δακτυλίτιδα συνταγογραφείται ταυτόχρονα με την παρικαλσιτόλη (βλ. παράγραφο 4.5).

Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση της παρικαλσιτόλης με κετοκοναζόλη (βλ. παράγραφο 4.5).

Προειδοποιήσεις για τα έκδοχα

Αιθανόλη

Μία δόση 40 μικρογραμμαρίων αυτού του φαρμάκου χορηγούμενη σε έναν ενήλικα βάρους 70 kg, θα οδηγούσε σε έκθεση περίπου σε 24 mg/kg αιθανόλης, η οποία μπορεί να προκαλέσει αύξηση της συγκέντρωσης αλκοόλης στο αίμα (BAC) περίπου κατά 4 mg/100 ml. Προς σύγκριση, για έναν ενήλικα που πίνει ένα ποτήρι κρασιού ή 500 ml μπύρας, η BAC είναι πιθανό να είναι περίπου 50 mg/100 ml.

Συγχορήγηση με φάρμακα που περιέχουν π.χ. προπυλενογλυκόλη ή αιθανόλη μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση αιθανόλης και να προκληθούν ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδιαίτερα σε μικρά παιδιά με χαμηλή ή ανώριμη μεταβολική ικανότητα.

Προπυλενογλυκόλη

Η συγχορήγηση με οποιοδήποτε υπόστρωμα αλκοολικής αφυδρογονάσης όπως η αιθανόλη, μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιά κάτω των 5 ετών.

Ενώ δεν έχει καταδειχθεί ότι η προπυλενογλυκόλη προκαλεί αναπαραγωγική ή αναπτυξιακή τοξικότητα σε ζώα ή σε ανθρώπους, μπορεί να περάσει στο έμβρυο και έχει βρεθεί στο γάλα. Συνεπώς, η χορήγηση προπυλενογλυκόλης σε εγκύους ή θηλάζουσες ασθενείς, πρέπει να αξιολογείται κατά περίπτωση.

Απαιτείται ιατρική παρακολούθηση σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία, διότι έχουν αναφερθεί διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες που αποδίδονται στην προπυλενογλυκόλη, όπως νεφρική δυσλειτουργία (οξεία σωληναριακή νέκρωση), οξεία νεφρική ανεπάρκεια και ηπατική δυσλειτουργία.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ένεση παρικαλσιτόλης. Ωστόσο, έχει διεξαχθεί μία μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ της κετοκοναζόλης και της παρικαλσιτόλης με τη μορφή καψακίου.

Κετοκοναζόλη: Η κετοκοναζόλη είναι γνωστό ότι είναι ένας μη ειδικός αναστολέας αρκετών ενζύμων του κυτοχρώματος P450. Τα διαθέσιμα δεδομένα in vitro και in vivo υποδηλώνουν ότι η κετοκοναζόλη μπορεί να αλληλεπιδράσει με ένζυμα τα οποία είναι υπεύθυνα για το μεταβολισμό της παρικαλσιτόλης και άλλων

αναλόγων της βιταμίνης D. Πρέπει να δίδεται προσοχή κατά τη χορήγηση κετοκοναζόλης και παρικαλσιτόλης (βλ. παράγραφο 4.4).

Η επίδραση πολλαπλών δόσεων κετοκοναζόλης χορηγούμενης σε δόση 200 mg, δύο φορές ημερησίως (BID) για 5 ημέρες στη φαρμακοκινητική του καψακίου παρικαλσιτόλης, έχει μελετηθεί σε υγιή άτομα. Η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της παρικαλσιτόλης επηρεάστηκε ελάχιστα, αλλά η AUC0-∞ σχεδόν διπλασιάστηκε παρουσία κετοκοναζόλης. Η μέση ημίσεια ζωή της παρικαλσιτόλης ήταν 17,0 ώρες παρουσία κετοκοναζόλης σε σύγκριση με 9,8 ώρες όταν η παρικαλσιτόλη χορηγήθηκε μόνη της. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δείχνουν ότι μετά την του στόματος χορήγηση της παρικαλσιτόλης, η μέγιστη διεύρυνση της τιμής της AUC∞ από την αλληλεπίδραση με κετοκοναζόλη, δεν είναι πιθανό να είναι μεγαλύτερη από περίπου 2πλάσια.

Δεν πραγματοποιήθηκαν ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης με ένεση παρικαλσιτόλης. Η τοξικότητα της δακτυλίτιδας ενισχύεται από υπερασβεστιαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας, οπότε απαιτείται προσοχή όταν η δακτυλίτιδα συνταγογραφείται ταυτόχρονα με την παρικαλσιτόλη (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με φώσφορο ή βιταμίνη D δεν θα πρέπει να λαμβάνονται ταυτόχρονα με την παρικαλσιτόλη, λόγω του αυξημένου κινδύνου υπερασβεστιαιμίας και αύξησης του γινομένου Ca x P ( βλ. παράγραφο 4.4).

Οι υψηλές δόσεις σκευασμάτων που περιέχουν ασβέστιο ή θειαζιδικών διουρητικών μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο υπερασβεστιαιμίας.

Τα σκευάσματα που περιέχουν μαγνήσιο (π.χ. αντιόξινα) δεν θα πρέπει να λαμβάνονται ταυτόχρονα με σκευάσματα βιταμίνης D, καθώς μπορεί να εμφανιστεί υπερμαγνησιαιμία

Τα σκευάσματα που περιέχουν αργίλιο (π.χ. αντιόξινα, δεσμευτικά του φωσφόρου) δεν πρέπει να χορηγούνται χρόνια με φαρμακευτικά προϊόντα Βιταμίνης D, καθώς μπορεί να εμφανιστούν αυξημένα επίπεδα αργιλίου στο αίμα και τοξικότητα αργιλίου στα οστά.

Κύηση

Δεν υπάρχουν ή υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τη χρήση της παρικαλσιτόλης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το Rextol δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η παρικαλσιτόλη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της παρικαλσιτόλης/των μεταβολιτών της στο γάλα (για λεπτομέρειες βλ. 5.3).

Δεν μπορεί να αποκλειστεί κίνδυνος για τα νεογνά/βρέφη.

Θα πρέπει να ληφθεί απόφαση για τη διακοπή του θηλασμού ή τη διακοπή/αποχή από τη θεραπεία με παρικαλσιτόλη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα δεν έχουν δείξει καμία επίδραση της παρικαλσιτόλης στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

ν

Μετά τη χορήγηση παρικαλσιτόλης μπορεί να εμφανιστεί ζάλη, η οποία μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8).

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Περίπου 600 ασθενείς έλαβαν θεραπευτική αγωγή με παρικαλσιτόλη στις κλινικές δοκιμές Φάσης II/III/IV. Συνολικά, το 6% των ασθενών που έλαβαν θεραπευτική αγωγή με παρικαλσιτόλη, ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με τη θεραπεία με παρικαλσιτόλη, ήταν η υπερασβεστιαιμία που προέκυψε στο 4,7% των ασθενών. Η υπερασβεστιαιμία εξαρτάται από το επίπεδο της υπερβολικής καταστολής της PTH και μπορεί να ελαχιστοποιηθεί με κατάλληλη τιτλοποίηση της δόσης.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ενδεχομένως σχετίζονται με την παρικαλσιτόλη, τόσο κλινικές όσο και εργαστηριακές, παρουσιάζονται σύμφωνα με το MedDRA ανά Κατηγορία Οργανικού Συστήματος, Ανεπιθύμτη Ενέργεια και Συχνότητα. Χρησιμοποιούνται οι ακόλουθες κατηγορίες συχνότητας: Πολύ συχνές (≥ 1/10)· Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)· Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100)· Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως

< 1/1.000)· Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)· Μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).

* Οι συχνότητες για ανεπιθύμητες ενέργειες από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, δεν μπορούν να εκτιμηθούν και έχουν αναφερθεί ως «Μη γνωστής συχνότητας».

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337

Ιστότοποι: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

Δεν έχει αναφερθεί καμία περίπτωση υπερδοσολογίας.

Η υπερδοσολογία με παρικαλσιτόλη μπορεί να οδηγήσει σε υπερασβεστιαιμία, υπερασβεστιουρία, υπερφωσφαταιμία και υπερβολική καταστολή της PTH (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, τα σημεία και συμπτώματα υπερασβαστιαιμίας (επίπεδα ασβεστίου στον ορό) θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αναφέρονται σε γιατρό. Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά όπως είναι κατάλληλο.

Η παρικαλσιτόλη δεν αποβάλλεται σημαντικά με αιμοκάθαρση. Η θεραπευτική αγωγή των ασθενών με κλινικά σημαντική υπερασβεστιαιμία συνίσταται σε άμεση μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας με παρικαλσιτόλη και περιλαμβάνει δίαιτα χαμηλή σε ασβέστιο, διακοπή των συμπληρωμάτων ασβεστίου, κινητοποίηση των ασθενών, προσοχή για διαταραχές της ισορροπίας των υγρών και των ηλεκτρολυτών, αξιολόγηση για ηλεκτροκαρδιογραφικές ανωμαλίες (κρίσιμη σε ασθενείς που λαμβάνουν δακτυλίτιδα) και αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση με διάλυμα αιμοκάθαρσης που δεν περιέχει ασβέστιο, όπως απαιτείται.

Όταν τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό έχουν επανέλθει στα φυσιολογικά όρια, η παρικαλσιτόλη μπορεί να ξαναρχίσει σε χαμηλότερη δόση. Εάν εμφανιστούν επίμονα και σημαντικά αυξημένα επίπεδα ασβεστίου στον ορό, υπάρχουν διάφορες θεραπευτικές εναλλακτικές λύσεις που μπορούν να εξεταστούν. Αυτές περιλαμβάνουν τη χρήση φαρμάκων όπως τα φωσφορικά άλατα και τα κορτικοστεροειδή, καθώς και μέτρα για την πρόκληση διούρησης.

Το ενέσιμο διάλυμα Rextol περιέχει 39% v/v προπυλενογλυκόλης ως έκδοχο. Μεμονωμένες περιπτώσεις καταστολής του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος, αιμόλυσης και γαλακτικής οξέωσης έχουν αναφερθεί ως τοξικές επιδράσεις που σχετίζονται με τη χορήγηση προπυλενογλυκόλης σε υψηλές δόσεις. Παρότι δεν αναμένεται να ανιχνευτούν με τη χορήγηση παρικαλσιτόλης, καθώς η προπυλενογλυκόλη αποβάλλεται κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης, ο κίνδυνος τοξικής επίδρασης πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας.