COMPRELAN PLUS® F.C.TAB (20+5+12.5)MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί χρήσης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - COMPRELAN
Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης.
Πρόσθετη θεραπεία
Το Comprelan Plus ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση.δεν ελέγχεται επαρκώς µε χορήγηση του συνδυασµού της μεδοξομιλικής ολµεσαρτάνης και.αµλοδιπίνης ο οποίος λαµβάνεται ως συνδυασµός δύο συστατικών.
Θεραπεία υποκατάστασης
Το Comprelan Plus ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση ρυθµίζεται επαρκώς µε τον συνδυασµό μεδοξομιλική ολµεσαρτάνη, αµλοδιπίνη και υδροχλωροθειαζίδη, που λαµβάνεται ως σκεύασµα δύο συστατικών (μεδοξομιλική ολµεσαρτάνη και αµλοδιπίνη ή μεδοξομιλική ολµεσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη) και σκεύασµα ενός συστατικού (υδροχλωροθειαζίδη ή αµλοδιπίνη).
Ενήλικες
Η συνιστώμενη δόση του Comprelan Plus είναι 1 δισκίο ημερησίως.
Πρόσθετη θεραπεία
Το Comprelan Plus 20 mg/5 mg/12,5 mg µπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με μεδοξομιλική ολµεσαρτάνη 20mg και αµλοδιπίνη 5mg, οι οποίες λαµβάνονται ως συνδυασµός δύο συστατικών.
Το Comprelan Plus 40 mg/5 mg/12,5 mg µπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με μεδοξομιλική ολµεσαρτάνη 40mg και αµλοδιπίνη 5mg, οι οποίες λαµβάνονται ως συνδυασµός δύο συστατικών ή σε ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς µε Comprelan Plus 20 mg/5 mg/12,5 mg.
Το Comprelan Plus 40 mg/5 mg/25 mg µπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς µε Comprelan Plus 40 mg/5 mg/12,5 mg.
Το Comprelan Plus 40 mg/10 mg/12,5 mg µπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς με μεδοξομιλική ολµεσαρτάνη 40mg και αµλοδιπίνη 10mg, τα οποία λαµβάνονται ως συνδυασµός δύο συστατικών ή µε Comprelan Plus 40 mg/5 mg/12,5 mg.
Το Comprelan Plus 40 mg/10 mg/25 mg µπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δεν ελέγχεται επαρκώς µε Comprelan Plus 40 mg/10 mg/12,5 mg ή με Comprelan Plus 40 mg/5 mg/25 mg.
Συνιστάται σταδιακή τιτλοποίηση της δόσης των µεµονωµένων συστατικών πριν από την αλλαγή στον τριπλό συνδυασµό. Όταν ενδείκνυται κλινικά, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο άµεσης αλλαγής από τον διπλό στον τριπλό συνδυασµό.
Θεραπεία υποκατάστασης
Οι ασθενείς που ελέγχονται µε σταθερές δόσεις μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης, αµλοδιπίνης και υδροχλωροθειαζίδης και που λαµβάνονται ταυτόχρονα ως σκεύασµα δύο συστατικών (μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και αµλοδιπίνη ή μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και υδροχλωροθειαζίδη) και σκεύασµα ενός συστατικού (υδροχλωροθειαζίδη ή αµλοδιπίνη) μπορούν να μεταβούν σε θεραπεία με Comprelan Plus που περιέχει τις ίδιες δόσεις των συστατικών.αυτών
Η µέγιστη συνιστώµενη δόση του Comprelan Plus είναι 40 mg/10 mg/25 mg ημερησίως.
Ηλικιωµένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)
Προσοχή, συµπεριλαµβανοµένης της συχνότερης παρακολούθησης της αρτηριακής πίεσης συνιστάται για τους ηλικιωµένους ασθενείς, ιδιαίτερα στη µέγιστη δόση του Comprelan Plus 40 mg/10 mg/25 mg ημερησίως.
Η αύξηση της δοσολογίας θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ.παραγράφους 4.4 και 5.2).
Υπάρχουν πολύ περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Comprelan Plus σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών ή άνω. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή, συµπεριλαµβανοµένης της συχνότερης παρακολούθησης της αρτηριακής πίεσης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η µέγιστη δόση σε ασθενείς µε ήπιου έως µετρίου βαθµού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-60 mL/min) είναι Comprelan Plus 20 mg/5 mg/12,5 mg, λόγω της περιορισµένης εµπειρίας σε δοσολογία των 40 mg μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης σε αυτή την οµάδα ασθενών.
Συνιστάται παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του καλίου και της.κρεατινίνης στον ορό σε ασθενείς µε µετρίου βαθµού νεφρική δυσλειτουργία.
Η χρήση του Comprelan Plus σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min) αντενδείκνυται (βλ.παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Το Comprelan Plus πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς µε ηπίου βαθµού ηπατική δυσλειτουργία (βλ.παραγράφους 4.4 και 5.2).
Σε ασθενείς με μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία η μέγιστη δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει το Comprelan Plus 20 mg/5 mg/12,5 mg μία φορά ημερησίως. Συνιστάται η στενή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης και της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Όπως με όλους τους ανταγωνιστές ασβεστίου, ο χρόνος ημίσειας ζωής της αμλοδιπίνης παρατείνεται σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία και δεν έχουν καθιερωθεί συστάσεις ως προς τη
δοσολογία. Συνεπώς, το Comprelan Plus θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Η φαρμακοκινητική της αμλοδιπίνης δεν έχει μελετηθεί σε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η χορήγηση της αμλοδιπίνης πρέπει να ξεκινά στη χαμηλότερη δόση και να τιτλοποιείται αργά σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία.
Η χρήση του Comprelan Plus αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ.παραγράφους 4.3 και 5.2), χολόσταση ή απόφραξη των χοληφόρων (βλ.παράγραφο 4.3).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Comprelan Plus δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών λόγω έλλειψης δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.
Τρόπος χορήγησης
Το δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται με επαρκή ποσότητα υγρού (π.χ. ένα ποτήρι νερό). Το δισκίο δεν θα πρέπει να μασάται και πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε ημέρα.
Το Comprelan Plus μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, σε διϋδροπυριδινικά παράγωγα ή σε ουσίες παράγωγα σουλφοναμίδης (εφόσον η υδροχλωροθειαζίδη είναι παράγωγο σουλφοναμίδης) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ.παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ανθεκτική υποκαλιαιμία, υπερασβεστιαιμία, υπονατριαιμία και συμπτωματική υπερουριχαιμία.
Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, χολόσταση και αποφρακτικές παθήσεις των χοληφόρων (βλ.παράγραφο 5.2).
2ο και 3ο τρίμηνο της κύησης (βλ.παραγράφους 4.4 και 4.6).
Η συγχορήγηση του Comprelan Plus με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία [με ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR)
< 60 mL/min/1,73 m2] (βλ.παραγράφους 4.5 και 5.1).
Λόγω του συστατικού αµλοδιπίνη, το Comprelan Plus αντενδείκνυται σε ασθενείς με:
-
Καταπληξία (συμπεριλαμβανομένης της καρδιογενούς καταπληξίας).
-
Σοβαρή υπόταση
-
Απόφραξη της οδού εκροής της αριστερής κοιλίας (π.χ.υψηλού βαθμού στένωση αορτής).
-
Αιμοδυναμικά ασταθή καρδιακή ανεπάρκεια μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Ασθενείς με υποογκαιμία ή έλλειψη νατρίου
Σε ασθενείς με υποογκαιμία ή/και έλλειψη νατρίου ως αποτέλεσμα ισχυρής διουρητικής θεραπείας, διαιτητικού περιορισμού του νατρίου, διάρροιας ή εμέτου, είναι δυνατό να εμφανίσουν συμπτωματική υπόταση, ιδιαίτερα μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης. Συνιστάται η διόρθωση της κατάστασης πριν από τη χορήγηση του Comprelan Plus ή στενή ιατρική παρακολούθηση κατά την έναρξη της θεραπείας.
Άλλες καταστάσεις με διέγερση του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης
Σε ασθενείς στους οποίους ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία εξαρτώνται κατά κύριο λόγο από τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκείμενη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένης της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), η θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν αυτό το σύστημα έχει συσχετιστεί με οξεία υπόταση, αζωθαιμία, ολιγουρία ή σπανίως, οξεία νεφρική ανεπάρκεια.
Νεφραγγειακή υπέρταση
Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας όταν οι ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών ή στένωση της αρτηρίας ενός μονήρους λειτουργούντος νεφρού, λάβουν φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης.
Νεφρική δυσλειτουργία και μεταμόσχευση νεφρού:
Όταν το Comprelan Plus χρησιμοποιείται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των συγκεντρώσεων καλίου και κρεατινίνης στον ορό.
Η χρήση του Comprelan Plus δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min) (βλ.παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).
Σχετιζόμενη με θειαζιδικά διουρητικά αζωθαιμία μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Εάν διαπιστωθεί προοδευτική νεφρική δυσλειτουργία, είναι απαραίτητη η προσεκτική επανεκτίμηση της θεραπείας, λαμβάνοντας υπόψη το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας διουρητικών.
Δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με τη χορήγηση Comprelan Plus σε ασθενείς με πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία τελικού σταδίου (δηλ.κάθαρση κρεατινίνης < 12 mL/min).
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS)
Υπάρχουν ενδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο της υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) Ως εκ τούτου, δεν συνιστάται διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχεών αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης (βλ.παραγράφους 4.5 και 5.1).
Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτή θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής δυσλειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Ηπατική δυσλειτουργία:
Η έκθεση στην αµλοδιπίνη και στην μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη είναι αυξημένη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ.παράγραφο 5.2).
Επιπλέον, μικρές μεταβολές του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών κατά τη διάρκεια θεραπείας με θειαζίδες μπορεί να προκαλέσουν ηπατικό κώμα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ή προοδευτική ηπατική νόσο.
Απαιτείται προσοχή όταν το Comprelan Plus χορηγείται σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Σε ασθενείς με μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία η δόση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg (βλ.παράγραφο 4.2).
Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, η αμλοδιπίνη θα πρέπει να ξεκινά από το χαμηλότερο επίπεδο του δοσολογικού εύρους και πρέπει να δίνεται προσοχή τόσο στην αρχική θεραπεία όσο και κατά την αύξηση της δόσης.
Η χρήση του Comprelan Plus αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολόσταση ή απόφραξη των χοληφόρων (βλ.παράγραφο 4.3).
Στένωση αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια
Λόγω του συστατικού αµλοδιπίνη του Comprelan Plus, όπως ισχύει με άλλα αγγειοδιασταλτικά, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας ή με αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.
Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός
Οι ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό σε γενικές γραμμές δεν ανταποκρίνονται σε αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα που δρουν μέσω αναστολής του συστήματος ρενίνης- αγγειοατσίνης. Συνεπώς, η χρήση του Comprelan Plus δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς.
Μεταβολικές και ενδοκρινικές επιδράσεις
Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να διαταράξει την ανοχή στην γλυκόζη. Σε διαβητικούς ασθενείς μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δοσολογίας της ινσουλίνης ή των από του στόματος υπογλυκαιμικών παραγόντων (βλ.παράγραφο 4.5). Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να εκδηλωθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με θειαζίδες.
Αυξήσεις των επιπέδων της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων αποτελούν ανεπιθύμητες ενέργειες που είναι γνωστές ότι σχετίζονται με τη θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά.
Μπορεί να εμφανιστεί υπερουριχαιμία ή να επιταχυνθεί η εκδήλωση ουρικής αρθρίτιδας σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με θειαζίδες.
Ηλεκτρολυτικές διαταραχές
Όπως και για κάθε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με διουρητικά, πρέπει να πραγματοποιείται περιοδική εξέταση των ηλεκτρολυτών του ορού σε κατάλληλα χρονικά διαστήματα.
Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανόμενης της υδροχλωροθειαζίδης μπορούν να προκαλέσουν διαταραχές ύδατος ή ηλεκτρολυτών (συμπεριλαμβανομένων της υποκαλιαιμίας, υπονατριαιμίας και υποχλωραιμικής αλκάλωσης). Προειδοποιητικά σημεία διαταραχής ύδατος ή ηλεκτρολυτών είναι η ξηροστομία, δίψα, αδυναμία, λήθαργος, υπνηλία, ανησυχία, μυϊκοί πόνοι ή κράμπες, μυϊκή κόπωση, υπόταση, ολιγουρία, ταχυκαρδία και γαστρεντερικές διαταραχές, όπως ναυτία ή έμετος (βλ.παράγραφο 4.8).
Ο κίνδυνος υποκαλιαιμίας είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, σε ασθενείς με έντονη διούρηση, σε ασθενείς που λαμβάνουν ανεπαρκή ποσότητα ηλεκτρολυτών από του στόματος και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή ACTH (βλ. παράγραφο 4.5).
Αντιθέτως, λόγω του ανταγωνισμού των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AT1) μέσω του συστατικού του Comprelan Plus, μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη, μπορεί να εμφανισθεί υπερκαλιαιμία, ιδιαίτερα
κατά την παρουσία νεφρικής δυσλειτουργίας ή/και καρδιακής ανεπάρκειας και σακχαρώδη διαβήτη. Συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στον ορό σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο. Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση του Comprelan Plus με καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο και άλλα φάρμακα που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου του ορού (π.χ. ηπαρίνη) με συχνή παρακολούθηση των επιπέδων καλίου (βλ. παράγραφο 4.5).
Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη θα μπορούσε να μειώσει ή να αποτρέψει την υπονατριαιμία προερχόμενη από διουρητικά. Η έλλειψη χλωρίου είναι γενικά ήπια και συνήθως δεν απαιτεί θεραπεία.
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την απέκκριση ασβεστίου στα ούρα και να προκαλέσουν διαλλείπουσα και ελαφρά αύξηση του ασβεστίου στον ορό επί απουσίας γνωστής διαταραχής του μεταβολισμού του ασβεστίου.
Η υπερασβεσταιμία μπορεί να είναι ένδειξη λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι θειαζίδες πρέπει να διακόπτονται πριν από τη διενέργεια ελέγχου της λειτουργίας του παραθυρεοειδούς.
Έχει καταδειχθεί ότι οι θειαζίδες αυξάνουν την απέκκριση του μαγνησίου στα ούρα, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε υπομαγνησιαιμία.
Σε ζεστό καιρό, υπονατριαιμία εξ αραιώσεως μπορεί να παρατηρηθεί σε οιδηματώδεις ασθενείς. Λίθιο
Όπως ισχύει και με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, η συγχορήγηση του Comprelan Plus με λίθιο δεν συνιστάται (βλ.παράγραφο 4.5).
Καρδιακή ανεπάρκεια
Λόγω της αναστολής του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης αναμένονται μεταβολές στη νεφρική λειτουργία σε ευαίσθητα άτομα.
Σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια των οποίων η νεφρική λειτουργία πιθανώς να εξαρτάται από τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης- αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, η θεραπεία με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) και ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης έχει συσχετιστεί με ολιγουρία ή/και προοδευτική αζωθαιμία και (σπανίως) με οξεία νεφρική ανεπάρκεια ή/και θάνατο.
Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Σε μια μακροπρόθεσμη, ελεγχομένη με εικονικό φάρμακο μελέτη με αμλοδιπίνη σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (σταδίων III και IV κατά NYHA), η αναφερόμενη επίπτωση πνευμονικού οιδήματος ήταν υψηλότερη στην ομάδα αμλοδιπίνης έναντι της ομάδας εικονικού φαρμάκου (βλ.παράγραφο 5.1). Οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, συμπεριλαμβανομένης της αμλοδιπίνης, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, επειδή μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος μελλοντικών καρδιαγγειακών επεισοδίων και θνησιμότητας.
Εντερικό αγγειοοίδημα
Έχει αναφερθεί εντερικό αγγειοοίδημα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, [συμπεριλαμβανομένου της ολμεσαρτάνης] (βλ. παράγραφο 4.8). Οι εν λόγω ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετο και διάρροια. Τα συμπτώματα υποχώρησαν μετά τη διακοπή των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Σε περίπτωση διάγνωσης εντερικού αγγειοοιδήματος, θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση της ολμεσαρτάνης και θα πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη παρακολούθηση μέχρι την πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων.
Εντεροπάθεια ομοιάζουσα με κοιλιοκάκη
Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί σοβαρή χρόνια διάρροια με σημαντική απώλεια βάρους σε ασθενείς που λάμβαναν ολμεσαρτάνη μερικούς μήνες έως χρόνια μετά από την έναρξη της λήψης του φαρμάκου, πιθανώς προκαλούμενη από εντοπισμένη καθυστερημένη αντίδραση υπερευαισθησίας. Οι εντερικές βιοψίες των ασθενών συχνά κατέδειξαν ατροφία λαχνών. Αν ένας ασθενής αναπτύξει τα συγκεκριμένα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ολμεσαρτάνη, και σε απουσία άλλων εμφανών αιτιολογιών, η θεραπεία με ολμεσαρτάνη, χωρίς εκ νέου επανέναρξή της. Αν η διάρροια δεν βελτιωθεί κατά την εβδομάδα μετά την διακοπή, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη επιπλέον συμβουλή ειδικού (π.χ.γαστρεντερολόγου).
Αποκόλληση του χοριοειδούς, οξεία εκδήλωση μυωπίας και δευτερογενούς γλαυκώματος κλειστής γωνίας
Η υδροχλωροθειαζίδη, μια σουλφοναμίδη, μπορεί να προκαλέσει μια ιδιοσυγκρασιακού τύπου αντίδραση, με αποτέλεσμα αποκόλληση του χοριοειδούς με βλάβη του οπτικού πεδίου, οξεία, παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη μειωμένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικό άλγος και τυπικά εμφανίζονται μέσα σε ώρες έως εβδομάδες από την έναρξη λήψης του φαρμάκου. Οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας μη υποβληθέν σε θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια της όρασης. Η πρωτογενής θεραπεία είναι η διακοπή της λήψης υδροχλωροθειαζίδης το ταχύτερο δυνατόν. Εάν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει μη ελεγχόμενη, ίσως χρειαστεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο άμεσης ιατρικής ή χειρουργικής θεραπείας. Οι παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό αλλεργίας στις σουλφοναμίδες ή τις πενικιλλίνη (βλ.παράγραφο 4.8).
Οξεία αναπνευστική τοξικότητα
Πολύ σπάνιες σοβαρές περιπτώσεις οξείας αναπνευστικής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) έχουν αναφερθεί μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Το πνευμονικό οίδημα αναπτύσσεται τυπικά μέσα σε λίγα λεπτά έως ώρες μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Στην αρχή, τα συμπτώματα περιλαμβάνουν δύσπνοια, πυρετό, πνευμονική επιδείνωση και υπόταση. Εάν υπάρχει υποψία διάγνωσης ARDS, το Comprelan Plus θα πρέπει να διακοπεί και να χορηγηθεί η κατάλληλη θεραπεία. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που είχαν εμφανίσει προηγουμένως ARDS μετά από λήψη υδροχλωροθειαζίδης.
Κύηση
Η θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ δεν πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της κύησης. Εκτός από τις περιπτώσεις όπου η συνέχιση της θεραπείας με ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ θεωρείται απαραίτητη, ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να μεταφέρονται σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες με καθιερωμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά την εγκυμοσύνη. Σε περίπτωση που διαγνωσθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και αν ενδείκνυται, θα πρέπει να αρχίσει εναλλακτική θεραπεία (βλ.παραγράφους 4.3 και 4.6).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τα δισκία Comprelan Plus δεν ενδείκνυνται σε παιδιά και έφηβους ηλικίας κάτω των 18 ετών. Ηλικιωμένοι ασθενείς
Η αύξηση της δοσολογίας θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ.παράγραφο 5.2).
Φωτοευαισθησία
Περιπτώσεις φωτοευαισθησίας έχουν αναφερθεί με θειαζιδικά διουρητικά (βλ.παράγραφο 4.8). Εάν παρατηρηθεί αντίδραση φωτοευαισθησίας κατά τη διάρκεια θεραπείας με το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης, συνιστάται διακοπή
της θεραπείας. Εάν κρίνεται απαραίτητη η συγχορήγηση διουρητικού, συνιστάται να προστατευτούν οι περιοχές που εκτίθενται στον ήλιο ή στο τεχνικό φως UVA.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος
Σε δύο επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες διενεργήθηκαν βάσει του Δανικού Εθνικού Μητρώου για τον Καρκίνο παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC) [βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων (SCC)] σε περίπτωση έκθεσης σε αυξανόμενη αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Η φωτοευαισθητοποιός δράση της υδροχλωροθειαζίδης θα μπορούσε να δρα ως πιθανός μηχανισμός για.την εμφάνιση μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος και να λαμβάνουν συστάσεις ώστε να ελέγχουν τακτικά το δέρμα τους για τυχόν νέες βλάβες και να αναφέρουν άμεσα οποιεσδήποτε ύποπτες δερματικές βλάβες. Στους ασθενείς πρέπει να συνιστάται η λήψη πιθανών προληπτικών μέτρων, όπως περιορισμένη έκθεση στην.ηλιακή και στην υπεριώδη ακτινοβολία και, σε περίπτωση έκθεσης, η χρήση κατάλληλης προστασίας για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του δέρματος. Οι ύποπτες δερματικές βλάβες πρέπει να υποβάλλονται άμεσα σε εξέταση, συμπεριλαμβανομένης της ιστολογικής εξέτασης βιοψίας. Σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος στο παρελθόν θα πρέπει ενδεχομένως να επανεξεταστεί η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης (βλ.επίσης παράγραφο 4.8).
Άλλα
Όπως ισχύει με οποιοδήποτε αντιυπερτασικό παράγοντα, η υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή ισχαιμική αγγειοεγκεφαλική.νόσο είναι δυνατό να προκαλέσει έμφραγμα μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να παρατηρηθούν σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή βρογχικού άσθματος, αλλά είναι πιθανότερες σε ασθενείς με τέτοιο ιστορικό.
Με τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών έχει αναφερθεί παρόξυνση ή ενεργοποίηση του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου.
Όπως και με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, η επίδραση της ολμεσαρτάνης στη μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι μικρότερη στους έγχρωμους.ασθενείς από ότι στους μη έγχρωμους ασθενείς, εντούτοις, αυτό το αποτέλεσμα δεν παρατηρήθηκε σε μία από τις τρεις κλινικές μελέτες με Comprelan Plus στην οποία.περιλαμβάνονταν έγχρωμοι ασθενείς (30 %), βλ.επίσης παράγραφο 5.1.
Το Comprelan Plus περιέχει λακτόζη
Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν θα πρέπει να παίρνουν αυτό το φάρμακο.
Δεν συνιστάται η συγχορήγηση
Λίθιο
Κατά τη συγχορήγηση λιθίου με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης και σπανίως με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις των επιπέδων του λιθίου στον ορό καθώς και τοξικότητα. Επιπλέον, η νεφρική κάθαρση του λιθίου μειώνεται από τις θειαζίδες και κατά συνέπεια ο κίνδυνος τοξικότητας του λιθίου μπορεί να αυξηθεί. Επομένως, η χρήση του συνδυασμού μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης και λιθίου δεν συνιστάται (βλ.παράγραφο 4.4). Εάν η χρήση του συνδυασμού κρίνεται απαραίτητη,συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου του ορού.
Ταυτόχρονη χορήγηση που απαιτεί προσοχή
Βακλοφαίνη
Ενδεχόμενη ενίσχυση της αντιυπερτασικής δράσης. Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (δηλ.ακετυλοσαλυκιλικό οξύ (> 3 g/ημέρα), COX-2 αναστολείς και μη εκλεκτικοί ΜΣΑΦ) μπορεί να μειώσουν την αντιυπερτασική δράση των θειαζιδικών διουρητικών και των ανταγωνιστών των υποδοχέων της.αγγειοτασίνης ΙΙ.
Σε ορισμένους ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (π.χ.αφυδατωμένους ασθενείς ή.ηλικιωμένα άτομα με μειωμένη νεφρική λειτουργία) η συγχορήγηση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ και παραγόντων που αναστέλλουν την κυκλοοοξυγενάση μπορεί να οδηγήσουν σε περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, η οποία είναι συνήθως αναστρέψιμη. Συνεπώς, ο συνδυασμός θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή,.ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν επαρκείς ποσότητες υγρών και να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης της νεφρικής.λειτουργίας μετά την έναρξη ταυτόχρονης θεραπείας και μετά περιοδικά.
Ταυτόχρονη χορήγηση που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη
Αμιφοστίνη
Ενδεχόμενη ενίσχυση της αντιυπερτασικής δράσης. Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες
Η επίδραση του συνδυασμού μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/ αµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης στη μείωση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να αυξηθεί από την.ταυτόχρονη χορήγηση άλλων αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Αλκοόλ, βαρβιτουρικά, ναρκωτικά ή αντικαταθλιπτικά
Ενδεχόμενη ενίσχυση της ορθοστατικής υπότασης.
Πιθανές αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με τη μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη:Δεν συνιστάται η συγχορήγηση
Αναστολείς ΜΕΑ, αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένη
Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχεών αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθυμήτων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου
παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα καλίου
Η ταυτόχρονη χρήση καλιοπροστατευτικών.διουρητικών, συμπληρωμάτων καλίου, υποκαταστάτων αλάτων που περιέχουν κάλιο ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να αυξάνουν τα επίπεδα καλίου στον ορό (π.χ.ηπαρίνη, αναστολείς ΜΕΑ) μπορεί να οδηγήσουν σε αυξήσεις του καλίου στον ορό (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα του καλίου πρόκειται να συνταγογραφηθούν σε συνδυασμό με μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/ αµλοδιπίνη/υδροχλωροθειαζίδη επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου στον ορό.
Συμπληρωματικές πληροφορίες
Δεσμευτικός παράγοντας των χολικών οξέων κολεσεβελάμη
Η συγχορήγηση του δεσμευτικού παράγοντα των χολικών οξέων υδροχλωρική κολεσεβελάμη μειώνει την συστημική έκθεση και την μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της ολμεσαρτάνης και μειώνει την t1/2. Η χορήγηση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης τουλάχιστον 4 ώρες πριν από την υδροχλωρική κολεσεβελάμη μείωσε το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης του φαρμάκου. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης τουλάχιστον 4 ώρες πριν από τη δόση της υδροχλωρικής κολεσεβελάμης (βλ.παράγραφο 5.2).
Έπειτα από τη θεραπεία με αντιόξινα (υδροξείδιο αλουμινίου μαγνησίου), παρατηρήθηκε ελαφρά μείωση στη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης.
Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη δεν είχε καμία σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική ή τη φαρμακοδυναμική της βαρφαρίνης ή στη φαρμακοκινητική της διγοξίνης.
Η συγχορήγηση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και της πραβαστατίνης δεν προκάλεσε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική των δύο παραγόντων σε υγιή άτομα.
Η ολμεσαρτάνη δεν προκάλεσε κλινικά σημαντική αναστολή στα ένζυμα 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 και 3A4 του κυτοχρώματος Ρ450 του ανθρώπου in vitro και δεν είχε καθόλου ή ελάχιστη επαγωγική δράση στο κυτόχρωμα P450 αρουραίων. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στην ολμεσαρτάνη και σε φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από τα παραπάνω ένζυμα του κυτοχρώματος P450.
Πιθανές αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με την αµλοδιπίνη:Ταυτόχρονη χορήγηση που απαιτεί προσοχή
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην αµλοδιπίνη
Αναστολείς του CYP3A4:
Η ταυτόχρονη χρήση της αμλοδιπίνης με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (αναστολείς πρωτεάσης, αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών, μακρολίδια όπως ερυθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη) μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της έκθεσης στην αμλοδιπίνη. Η κλινική ερμηνεία αυτών των διαφοροποιήσεων στη φαρμακοκινητική ενδέχεται να είναι εντονότερη στους ηλικιωμένους. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος υπότασης. Συνεπώς, μπορεί να απαιτείται στενή παρακολούθηση των ασθενών και προσαρμογή της δοσολογίας.
Επαγωγείς του CYP3A4:
Μετά από τη συγχορήγηση γνωστών επαγωγέων του CYP3A4, η συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα μπορεί να ποικίλει. Ως εκ τούτου, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται και να εξετάζεται το ενδεχόμενο ρύθμισης της δόσης τόσο κατά τη διάρκεια όσο και μετά την ταυτόχρονη
φαρμακευτική αγωγή ιδιαίτερα με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ.ριφαμπικίνη, Hypericum perforatum).
Η χορήγηση της αμλοδιπίνης με γκρέιπφρουτ ή χυμό από γκρέιπφρουτ δε συνιστάται καθώς η βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να είναι αυξημένη σε ορισμένους ασθενείς με αποτέλεσμα αυξημένες επιδράσεις μείωσης της αρτηριακής πίεσης.
Δαντρολένιο (έγχυση): Μετά από χορήγηση βεραπαμίλης και δαντρολενίου ενδοφλεβίως σε ζώα, παρατηρήθηκε θανατηφόρος κοιλιακή μαρμαρυγή και καρδιαγγειακή κατάρρευση σχετιζόμενη με υπερκαλιαιμία. Λόγω του κινδύνου εμφάνισης υπερκαλιαιμίας, συνιστάται η αποφυγή συγχορήγησης αναστολέων διαύλων του ασβεστίου, όπως η αμλοδιπίνη, σε ασθενείς επιρρεπείς σε.κακοήθη υπερθερμία και στην αντιμετώπιση της κακοήθους υπερθερμίας.
Επιδράσεις της αμλοδιπίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η επίδραση της αμλοδιπίνης στη μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι αθροιστική στη δράση μείωσης της αρτηριακής πίεσης άλλων αντιϋπερτασικών παραγόντων.
Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η αμλοδιπίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης, της διγοξίνης, ή της βαρφαρίνης.
Σιμβαστατίνη: Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 10 mg αμλοδιπίνης με 80 mg σιμβαστατίνης οδήγησε σε αύξηση 77% της έκθεσης στη σιμβαστατίνη σε σύγκριση με τη σιμβαστατίνη μόνη της. Απαιτείται μείωση της δόσης της σιμβαστατίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν αμλοδιπίνη 20 mg ημερησίως.
Τακρόλιμους: Υπάρχει κίνδυνος αυξημένων επιπέδων τακρόλιμους στο αίμα όταν γίνεται συγχορήγηση με αμλοδιπίνη. Προκειμένου να αποφευχθεί η τοξικότητα του τακρόλιμους, κατά τη χορήγηση αμλοδιπίνης σε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με τακρόλιμους, απαιτείται παρακολούθηση των επιπέδων του τακρόλιμους στο αίμα και προσαρμογή της δόσης τακρόλιμους όταν κρίνεται απαραίτητο.
Κυκλοσπορίνη: Σε μια προοπτική μελέτη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, παρατηρήθηκε μια κατά μέσο όρο 40% αύξηση στα ελάχιστα επίπεδα της κυκλοσπορίνης όταν συγχορηγήθηκε με αμλοδιπίνη. Η συγχορήγηση μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με την κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει την έκθεση στην κυκλοσπορίνη. Η παρακολούθηση των ελαχίστων επιπέδων κυκλοσπορίνης κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης και μειώσεις της δόσης της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να πραγματοποιηθούν σύμφωνα με τις ανάγκες.
Πιθανές αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με την υδροχλωροθειαζίδη:Δεν συνιστάται η συγχορήγηση
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα καλίου
Η καλιοδιουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης (βλ.παράγραφο 4.4) ενδέχεται να ενισχύεται από τη χορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που σχετίζονται με την απώλεια καλίου και την υποκαλιαιμία (π.χ.λοιπά καλιουρητικά διουρητικά, καθαρτικά, κορτικοστεροειδή, αδρενοκορτικοτρόπος ορμόνη (ACTH), αμφοτερικίνη, καρβενοξολόνη, πενικιλλίνη G, ή παράγωγα σαλικυλικού οξέος). Συνεπώς δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση.
Ταυτόχρονη χορήγηση που απαιτεί προσοχή
Άλατα ασβεστίου
Η χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό.ορού λόγω μειωμένης απέκκρισης. Σε περίπτωση που πρέπει να χορηγηθούν συμπληρώματα.ασβεστίου, τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό θα πρέπει να ελέγχονται και να προσαρμόζεται ανάλογα η δοσολογία του ασβεστίου.
Χολεστυραμίνη και ρητίνες χολεστιπόλης
Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται παρουσία ανιοντοανταλλακτικών ρητινών. Γλυκοσίδες δακτυλίτιδας
Η υποκαλιαιμία ή η υπομαγνησιαιμία που προκαλείται από τα θειαζίδια ευνοεί την έναρξη των καρδιακών αρρυθμιών που προκαλούνται από την δακτυλίτιδα.
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από διαταραχές του καλίου του ορού
Συνιστάται περιοδικός έλεγχος του καλίου στον ορό και η εκτέλεση ΗΚΓ όταν χορηγείται ο συνδυασμός μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/ αµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης μαζί με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τις διαταραχές του καλίου του ορού (π.χ.γλυκοσίδες δακτυλίτιδας και αντιαρρυθμικά) και με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία (torsades de pointes) (τα οποία περιλαμβάνουν ορισμένα αντιαρρυθμικά), όταν η.υποκαλιαιμία είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας για πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία:
-
Κατηγορία Ια αντιαρρυθμικών (π.χ.κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δυσοπιραμίδη).
-
Κατηγορία ΙΙΙ αντιαρρυθμικών (π.χ.αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιμπουτιλίδη).
-
Ορισμένα αντιψυχωσικά (π.χ.θειοριδαζίνη, χλωροπρομαζίνη, λεβομεπρομαζίνη, τριφθοριοπεραζίνη, κυαμεμαζίνη, σουλπιρίδη, σουλτοπρίδη, αμισουλπρίδη, τιαπρίδη, πιμοζίδη, αλοπεριδόλη, δροπεριδόλη).
-
Άλλα (π.χ.βεπριδίλη, σισαπρίδη, διφεμανίλη, ερυθρομυκίνη IV, αλοφαντρίνη, μιζολαστίνη, πενταμιδίνη, σπαρφλοξασίνη, τερφεναδίνη, βινκαμίνη IV).
Μη αποπολωτικά μυοχαλαρωτικά των σκελετικών μυών (π.χ.τουβοκουραρίνη)
H επίδραση των μη αποπολωτικών μυοχαλαρωτικών των σκελετικών μυών μπορεί να ενισχυθεί από.την υδροχλωροθειαζίδη.
Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ.ατροπίνη, βιπεριδένη)
Αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας των θειαζιδικού – τύπου διουρητικών μέσω μείωσης της γαστρεντερικής κινητικότητας και της ταχύτητας κένωσης του στομάχου.
Αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα (από του στόματος και ινσουλίνη)
Η θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να επηρεάσει την ανοχή στη γλυκόζη. Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δοσολογίας του αντιδιαβητικού φαρμάκου (βλ.παράγραφο 4.4).
Μετφορμίνη
H μετφορμίνη θα πρέπει να χρησιμοποείται με προσοχή λόγω του κινδύνου γαλακτικής οξέωσης από πιθανή λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια σχετιζόμενη με την υδροχλωροθειαζίδη.
Β-αποκλειστές και διαζοξίδη
Η υπεργλυκαιμική επίδραση των β-αποκλειστών και της διαζοξίδης μπορεί να ενισχυθεί από τις.θειαζίδες.
Αγγειοσυσπαστικές αμίνες (π.χ.νοραδρεναλίνη)
H επίδραση των αγγειοσυσπαστικών αμινών μπορεί να μειωθεί.
Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ουρικής αρθρίτιδας (π.χ..προβενεσίδη, σουλφοπυραζόνη και αλλοπουρινόλη)
Προσαρμογή της δοσολογίας των ουρικοζουρικών φαρμάκων μπορεί να είναι απαραίτητη, καθώς η.υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορό. Μπορεί να απαιτηθεί αύξηση της δοσολογίας της προβενεσίδης ή της σουλφοπυραζόνης. Η συγχορήγηση θειαζίδης μπορεί να αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.
Αμανταδίνη
Οι θειαζίδες μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών της αμανταδίνης. Κυτταροτοξικά φάρμακα (π.χ.κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη)
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν τη νεφρική απέκκριση κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων και να ενισχύσουν τις μυελοκατασταλτικές επιδράσεις τους.
Σαλικυλικά
Σε περίπτωση υψηλών δόσεων σαλικυλικών, η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να αυξήσει την τοξική δράση των σαλικυλικών στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Methyldopa
Υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές για αιμολυτική αναιμία από τη συγχορήγηση υδροχλωροθειαζίδης και methyldopa.
Κυκλοσπορίνη
Η ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπερουριχαιμίας και επιπλοκών τύπου ουρικής αρθρίτιδας.
Τετρακυκλίνες
Η ταυτόχρονη χορήγηση τετρακυκλινών και θειαζιδών αυξάνει τον κίνδυνο αύξησης της ουρίας από τις τετρακυκλίνες. Αυτή η αλληλεπίδραση πιθανόν δεν ισχύει για τη δοξυκυκλίνη.
Κύηση
Η χρήση του συνδυασμού μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/ αµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του 2ου και του 3ου τριμήνου της κύησης (βλ.παραγράφους 4.3 και 4.4). Λαμβάνοντας υπόψη τις επιδράσεις των επιμέρους συστατικών αυτού του προϊόντος συνδυασμού στην εγκυμοσύνη, η χρήση των δισκίων μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αµλοδιπίνης/ υδροχλωροθειαζίδης δεν ενδείκνυται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλ.παράγραφο 4.4).
Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη
Η χρήση ανταγωνιστών αγγειοτασίνης ΙΙ δεν συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλ.παράγραφο 4.4). Η χρήση ανταγωνιστών αγγειοτασίνης ΙΙ αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ.παραγράφους 4.3 και 4.4).
Επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης δεν είναι καταληκτικά, ωστόσο μια μικρή αύξηση του κινδύνου δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ενώ δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο χρήσης ανταγωνιστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ, παρόμοιοι κίνδυνοι μπορεί να υφίστανται για αυτή την κατηγορία φαρμάκων. Εκτός από τις περιπτώσεις όπου η συνέχιση της θεραπείας με αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτασίνης θεωρείται απαραίτητη, ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να μεταφέρονται σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες με καθιερωμένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά την εγκυμοσύνη. Σε περίπτωση που διαγνωσθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και αν ενδείκνυται, θα πρέπει να αρχίσει εναλλακτική θεραπεία.
Έκθεση σε θεραπεία με ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τρίμηνου της εγκυμοσύνης είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ.επίσης παράγραφο 5.3).
Σε περίπτωση έκθεσης σε ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ κατά το 2ο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται η διενέργεια υπερηχογραφήματος για τον έλεγχο της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου. Βρέφη των οποίων η μητέρα είχε λάβει ανταγωνιστές υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ.επίσης παραγράφους 4.3 και 4.4).
Υδροχλωροθειαζίδη
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την υδροχλωροθειαζίδη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου. Μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς.
Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά το φραγμό του πλακούντα. Βάσει του φαρμακολογικού μηχανισμού δράσης της υδροχλωροθειαζίδης, η χρήση της κατά τη διάρκεια του 2ου και 3ου τριμήνου μπορεί να επηρεάσει την αιμάτωση εμβρύου - πλακούντα και μπορεί να έχει επιδράσεις στο έμβρυο και το νεογνό, όπως ίκτερο, ηλεκτρολυτικές διαταραχές και θρομβοπενία.
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για οίδημα κύησης, υπέρταση κύησης ή προεκλαμψία λόγω του κινδύνου μείωσης του όγκου του πλάσματος και υποαιμάτωσης του πλακούντα, χωρίς ευεργετική επίδραση στην έκβαση της νόσου.
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για ιδιοπαθή υπέρταση σε έγκυες γυναίκες, εκτός σπάνιων περιπτώσεων όπου δεν μπορεί να χορηγηθεί άλλη θεραπεία.
Αµλοδιπίνη
Στοιχεία από έναν περιορισμένο αριθμό εκτεθειμένων κυήσεων δεν καταδεικνύουν ότι η αμλοδιπίνη ή άλλοι ανταγωνιστές υποδοχέων ασβεστίου έχουν επιβλαβή επίδραση στην υγεία του βρέφους. Παρόλ’ αυτά, μπορεί να υπάρχει κίνδυνος παρατεταμένου τοκετού.
Θηλασμός
Δεν συνιστάται η χρήση του συνδυασμού μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αµλοδιπίνης/ υδροχλωροθειαζίδη και προτιμώνται εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα καθιερωμένα προφίλ ασφαλείας κατά τη διάρκεια του θηλασμού, ιδιαίτερα κατά το θηλασμό ενός νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.
Η ολμεσαρτάνη απεκκρίνεται στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν. Εντούτοις, δεν είναι γνωστό αν η ολμεσαρτάνη περνά στο ανθρώπινο γάλα.
Η αμλοδιπίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Το ποσοστό της μητρικής δόσης που λαμβάνεται από το βρέφος έχει εκτιμηθεί με εύρος τεταερτημορίου 3-7% με μέγιστο 15%. Η επίδραση της αμλοδιπίνης στα βρέφη δεν είναι γνωστή.
Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες. Οι θειαζίδες σε ψηλές δόσεις που προκαλούν έντονη διούρηση μπορεί να αναστείλουν την παραγωγή γάλακτος.
Η χρήση του συνδυασμού μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης /αµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν συνιστάται. Εάν χρησιμοποιηθεί μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/αµλοδιπίνη/υδροχλωροθειαζίδη κατά τη διάρκεια του θηλασμού, οι δόσεις θα πρέπει να είναι όσον το δυνατόν χαμηλότερες.
Γονιμότητα
Αναστρέψιμες βιοχημικές αλλαγές στην κεφαλή των σπερματοζωαρίων έχουν αναφερθεί σε ορισμένους ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν θεραπεία με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου.
Τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή όσον αφορά τη δυνητική επίδραση της αµλοδιπίνης στη γονιμότητα. Σε μία μελέτη σε αρουραίους, ανεπιθύμητες ενέργειες διαπιστώθηκαν στην ανδρική γονιμότητα (βλ.παράγραφο 5.3).
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Εντούτοις, θα πρέπει πάντα να υπενθυμίζεται ότι μπορεί περιστασιακά να εμφανιστούν ζάλη, κεφαλαλγία, ναυτία ή κόπωση σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιυπερτασική αγωγή η οποία μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα αντίδρασης. Προσοχή συνιστάται ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας.
Η ασφάλεια του συνδυασμού μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/ αµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης διερευνήθηκε σε κλινικές μελέτες σε 7826 ασθενείς που λάμβαναν μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη σε συνδυασμό με αµλοδιπίνη και υδροχλωροθειαζίδη.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες, μελέτες ασφάλειας μετά την έγκριση και αυθόρμητες αναφορές συνοψίζονται στον πίνακα 1 για τον συνδυασμό μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αµλοδιπίνης/ υδροχλωροθειαζίδης καθώς επίσης και για τα επιμέρους συστατικά, μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη, αµλοδιπίνη και υδροχλωροθειαζίδη με βάση το γνωστό προφίλ ασφάλειας των μεμονωμένων συστατικών.
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/ αµλοδιπίνη/υδροχλωροθειαζίδη επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία είναι περιφερικό οίδημα, κεφαλαλγία και ζάλη.
Οι ακόλουθοι ορισμοί έχουν χρησιμοποιηθεί για την ταξινόμηση της συχνότητας εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών:
Πολύ συχνές (≥1/10) Συχνές (≥1/100 έως <1/10)
Όχι συχνές (≥1/1,000 έως <1/100) Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) Πολύ σπάνιες (<1/10.000)
Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)
Πίνακας 1: Επισκόπηση των ανεπιθύμητων ενεργειών με το Comprelan Plus και των μεμονωμένων συστατικών
| MedDRA Κατηγορία οργανικού συστήματος | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Συχνότητα | |||
| Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/αµ λοδιπίνη/υδροχλ ωροθειαζίδη επικαλυμμένα με λεπτό υμένιοδισκία | Ολμεσαρτάνη | Αµλοδιπίνη | HCTZ | ||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος | Συχνές | |||
| Ρινοφαρυγγίτιδα | Συχνές | ||||
| Λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος | Συχνές | Συχνές | |||
| Σιελαδενίτιδα | Σπάνιες | ||||
| Καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα νεοπλάσματα (συμπεριλαμβ ανομένωνκύστεων και πολυπόδων) | Μη μελανωματικός καρκίνος του.δέρματος (Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα καικαρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων) | Μη γνωστές | |||
| Διαταραχές του αιμοποιητικού καιτου λεμφικού συστήματος | Λευκοπενία | Πολύ σπάνιες | Σπάνιες | ||
| Θρομβοπενία | Όχι συχνές | Πολύ σπάνιες | Σπάνιες | ||
| Καταστολή του μυελού των οστών | Σπάνιες | ||||
| Ουδετεροπενία/ακ κοκιοκυτταραιμία | Σπάνιες | ||||
| Αιμολυτική αναιμία | Σπάνιες | ||||
| Απλαστική αναιμία | Σπάνιες | ||||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικο ύ συστήματος | Αναφυλακτικές αντιδράσεις | Όχι συχνές | |||
| Υπερευαισθησίαφαρμάκου | Πολύσπάνιες | ||||
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Υπερκαλιαιμία | Όχι συχνές | Σπάνιες | ||
| Υποκαλιαιμία | Όχι συχνές | Συχνές | |||
| Ανορεξία | Όχι συχνές | ||||
| Γλυκοζουρία | Συχνές | ||||
| Υπερασβεστιαιμία | Συχνές | ||||
| Υπεργλυκαιμία | Πολύ σπάνιες | Συχνές | |||
| Υπομαγνησιαιμία | Συχνές | ||||
| Υπονατριαιμία | Συχνές | ||||
| Υποχλωραιμία | Συχνές | ||||
| Υπερτριγλυκεριδα ιμία | Συχνές | Πολύ Συχνές | |||
| Υπερχοληστερολα | Πολύ Συχνές | ||||
| MedDRA Κατηγορία οργανικού συστήματος | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Συχνότητα | |||
| Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/αµ λοδιπίνη/υδροχλ ωροθειαζίδη επικαλυμμένα με λεπτό υμένιοδισκία | Ολμεσαρτάνη | Αµλοδιπίνη | HCTZ | ||
| ιμία | |||||
| Υπερουριχαιμία | Συχνές | Πολύ Συχνές | |||
| Υποχλωραιμική αλκάλωση | Πολύ σπάνιες | ||||
| Υπεραμυλασαιμία | Συχνές | ||||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συγχυτική κατάσταση | Σπάνιες | Συχνές | ||
| Κατάθλιψη | Όχι συχνές | Σπάνιες | |||
| Απάθεια | Σπάνιες | ||||
| Ευερεθιστότητα | Όχι συχνές | ||||
| Ανησυχία | Σπάνιες | ||||
| Μεταβολές διάθεσης (συμπεριλαμβανο μένης τηςανησυχίας) | Όχι συχνές | ||||
| Διαταραχές του ύπνου (συμπεριλαμβανο μένης τηςαϋπνίας) | Όχι συχνές | Σπάνιες | |||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ζάλη | Συχνές | Συχνές | Συχνές | Συχνές |
| Κεφαλαλγία | Συχνές | Συχνές | Συχνές | Σπάνιες | |
| Ορθοστατική ζάλη | Όχι συχνές | ||||
| Προσυγκοπή | Όχι συχνές | ||||
| Δυσγευσία | Όχι συχνές | ||||
| Υπερτονία | Πολύ σπάνιες | ||||
| Υπαισθησία | Όχι συχνές | ||||
| Παραισθησία | Όχι συχνές | Σπάνιες | |||
| Περιφερική νευροπάθεια | Πολύ σπάνιες | ||||
| Υπνηλία | Συχνές | ||||
| Συγκοπή | Όχι συχνές | ||||
| Σπασμοί | Σπάνιες | ||||
| Απώλεια όρεξης | Όχι συχνές | ||||
| Τρόμος | Όχι συχνές | ||||
| Διαταραχή του εξωπυραμιδικού.σ υστήματος | Μη γνωστές | ||||
| Οφθαλμικές διαταραχές | Διαταραχή της όρασης(συμπεριλαμβανο | Συχνές | Σπάνιες | ||
| MedDRA Κατηγορία οργανικού συστήματος | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Συχνότητα | |||
| Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/αµ λοδιπίνη/υδροχλ ωροθειαζίδη επικαλυμμένα με λεπτό υμένιοδισκία | Ολμεσαρτάνη | Αµλοδιπίνη | HCTZ | ||
| μένων της διπλωπίας καιτης θολής όρασης) | |||||
| Μειωμένη δακρύρροια | Σπάνιες | ||||
| Επιδείνωσημυωπίας | Όχι συχνές | ||||
| Ξανθοψία | Σπάνιες | ||||
| Αποκόλληση του χοριοειδούς, οξεία μυωπία, οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας(βλ.παράγραφο 4.4.) | Μη γνωστές | ||||
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Ίλιγγος | Όχι συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | |
| Εμβοές | Όχι συχνές | ||||
| Καρδιακές διαταραχές | Αίσθημα παλμών | Συχνές | Συχνές | ||
| Ταχυκαρδία | Όχι συχνές | ||||
| Έμφραγμα του μυοκαρδίου | Πολύ σπάνιες | ||||
| Αρρυθμία (συμπεριλαμβανο μένων βραδυκαρδίας, κοιλιακής ταχυκαρδίαςκαι κολπικής μαρμαρυγής) | Όχι συχνές | Σπάνιες | |||
| Στηθάγχη | Όχι συχνές | Όχι συχνές (συμπ. επιδείνωση της στηθάγχης) | |||
| Αγγειακές διαταραχές | Υπόταση | Συχνές | Σπάνιες | Όχι συχνές | |
| Εξάψεις | Όχι συχνές | Συχνές | |||
| Ορθοστατική υπόταση | Όχι συχνές | ||||
| Αγγειίτιδα (συμπεριλαμβανο μένης νεκρωτικήςαγγειίτιδας) | Πολύ σπάνιες | Σπάνιες | |||
| Θρόμβωση | Σπάνιες | ||||
| MedDRA Κατηγορία οργανικού συστήματος | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Συχνότητα | |||
| Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/αµ λοδιπίνη/υδροχλ ωροθειαζίδη επικαλυμμένα με λεπτό υμένιοδισκία | Ολμεσαρτάνη | Αµλοδιπίνη | HCTZ | ||
| Εμβολή | Σπάνιες | ||||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακακαι τουμεσοθωράκιου | Βήχας | Όχι συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | |
| Βρογχίτιδα | Συχνές | ||||
| Δύσπνοια | Συχνές | Σπάνιες | |||
| Φαρυγγίτιδα | Συχνές | ||||
| Ρινίτιδα | Συχνές | Όχι συχνές | |||
| Οξεία διάμεση πνευμονία | Σπάνιες | ||||
| Αναπνευστικήδυσχέρεια | Όχι συχνές | ||||
| Πνευμονικό οίδημα | Σπάνιες | ||||
| Συνδρόμο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας(ARDS) (βλέπε παράγραφο 4.4) | Πολύ σπάνιες | ||||
| Διαταραχές του γαστρεντερικο ύ | Διάρροια | Συχνές | Συχνές | Συχνές | |
| Ναυτία | Συχνές | Συχνές | Συχνές | Συχνές | |
| Δυσκοιλιότητα | Συχνές | Συχνές | |||
| Ξηροστομία | Όχι συχνές | Όχι συχνές | |||
| Κοιλιακό άλγος | Συχνές | Συχνές | Συχνές | ||
| Μεταβολή στιςσυνήθειες του εντέρου (συμπεριλαμβανο μένων της διάρροιας και τηςδυσκοιλιότητας) | Συχνές | ||||
| Μετεωρισμός | Συχνές | ||||
| Δυσπεψία | Συχνές | Συχνές | |||
| Γαστρίτιδα | Πολύ σπάνιες | ||||
| Ερεθισμός του στομάχου | Συχνές | ||||
| Γαστρεντερίτιδα | Συχνές | ||||
| Υπερπλασία των ούλων | Πολύ σπάνιες | ||||
| Παραλυτικόςειλεός | Πολύ σπάνιες | ||||
| Παγκρεατίτιδα | Πολύ σπάνιες | Σπάνιες | |||
| Έμετος | Όχι συχνές | Όχι συχνές | Συχνές | ||
| Εντερικό αγγειοοίδημα | Σπάνιες | ||||
| Εντεροπάθεια | Πολύ σπάνιες | ||||
| MedDRA Κατηγορία οργανικού συστήματος | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Συχνότητα | |||
| Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/αµ λοδιπίνη/υδροχλ ωροθειαζίδη επικαλυμμένα με λεπτό υμένιοδισκία | Ολμεσαρτάνη | Αµλοδιπίνη | HCTZ | ||
| ομοιάζουσα με κοιλιοκάκη (βλ.παράγραφο 4.4) | |||||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Ηπατίτιδα | Πολύσπάνιες | |||
| Ίκτερος (ενδοηπατικόςχολοστατικός ίκτερος) | Πολύ σπάνιες | Σπάνιες | |||
| Οξεία χολοκυστίτιδα | Σπάνιες | ||||
| Αυτοάνοσηηπατίτιδα* | Μη γνωστές | ||||
| Διαταραχές του δέρματος και τουυποδόριου ιστού | Αλωπεκία | Όχι συχνές | |||
| Αγγειοοίδημα | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | |||
| Αλλεργική δερματίτιδα | Όχι συχνές | ||||
| Πολύμορφο ερύθημα | Πολύ σπάνιες | ||||
| Ερύθημα | Όχι συχνές | ||||
| Αντιδράσεις παρόμοιες με δερματικό ερυθηματώδηλύκο | Σπάνιες | ||||
| Εξάνθημα | Όχι συχνές | Όχι συχνές | |||
| Αποφολιδωτική δερματίτιδα | Πολύ σπάνιες | ||||
| Υπεριδρωσία | Όχι συχνές | ||||
| Φωτοευαισθησία ερυθηματώδη λύκο | Πολύ σπάνιες | Όχι συχνές | |||
| Κνησμός | Όχι συχνές | Όχι συχνές | Όχι συχνές | ||
| Πορφύρα | Όχι συχνές | Όχι συχνές | |||
| Οίδημα Quincke | Πολύ σπάνιες | ||||
| Εξάνθημα | Όχι συχνές | Όχι συχνές | Όχι συχνές | ||
| Επανενεργοποίησ ηδερματικού ερυθηματώδη λύκου | Σπάνιες | ||||
| Τοξική επιδερμική νεκρόλυση | Μη γνωστές | Σπάνιες | |||
| MedDRA Κατηγορία οργανικού συστήματος | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Συχνότητα | |||
| Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/αµ λοδιπίνη/υδροχλ ωροθειαζίδη επικαλυμμένα με λεπτό υμένιοδισκία | Ολμεσαρτάνη | Αµλοδιπίνη | HCTZ | ||
| Αποχρωματισμός του δέρματος | Όχι συχνές | ||||
| ΣύνδρομοStevens- Johnson | Πολύ σπάνιες | ||||
| Κνίδωση | Όχι συχνές | Όχι συχνές | Όχι συχνές | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Μυϊκοί σπασμοί | Συχνές | Σπάνιες | Συχνές | |
| Διόγκωση αρθρώσεων | Συχνές | ||||
| Μυϊκή αδυναμία | Όχι συχνές | Σπάνιες | |||
| Οίδημα αστραγάλων | Συχνές | ||||
| Αρθραλγία | Όχι συχνές | ||||
| Αρθρίτιδα | Συχνές | ||||
| Οσφυαλγία | Συχνές | Όχι συχνές | |||
| Πάρεση | Σπάνιες | ||||
| Μυαλγία | Όχι συχνές | Όχι συχνές | |||
| Σκελετικός πόνος | Συχνές | ||||
| Διαταραχές των νεφρώνκαι τωνουροφόρων οδών | Πολυουρία | Συχνές | |||
| Συχνο ουρία | Όχι συχνές | ||||
| Οξεία νεφρικήανεπάρκεια | Σπάνιες | ||||
| Αιματουρία | Συχνές | ||||
| Διαταραχές ούρησης | Όχι συχνές | ||||
| Νυκτουρία | Όχι συχνές | ||||
| Διάμεση νεφρίτιδα | Σπάνιες | ||||
| Νεφρική ανεπάρκεια | Σπάνιες | Σπάνιες | |||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικ ού συστήματος και τουμαστού | Στυτικήδυσλειτουργία | Όχι συχνές | Όχι συχνές | Όχι συχνές | |
| Γυναικομαστία | Όχι συχνές | ||||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Εξασθένιση | Συχνές | Όχι συχνές | Συχνές | |
| Περιφερικό οίδημα | Συχνές | Συχνές | |||
| Κόπωση | Συχνές | Συχνές | Συχνές | ||
| Θωρακικό άλγος | Συχνές | Όχι συχνές | |||
| Πυρετός | Σπάνιες | ||||
| Γριππώδη συμπτώματα | Συχνές | ||||
| Λήθαργος | Σπάνιες | ||||
| Αίσθημα κακουχίας | Όχι συχνές | Όχι συχνές | |||
| MedDRA Κατηγορία οργανικού συστήματος | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Συχνότητα | |||
| Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/αµ λοδιπίνη/υδροχλ ωροθειαζίδη επικαλυμμένα με λεπτό υμένιοδισκία | Ολμεσαρτάνη | Αµλοδιπίνη | HCTZ | ||
| Οίδημα | Πολύ συχνές | ||||
| Άλγος | Συχνές | Όχι συχνές | |||
| Οίδημα προσώπου | Όχι συχνές | ||||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Κρεατινίνη αίματοςαυξημένη | Συχνές | Σπάνιες | Συχνές | |
| Ουρία αίματος αυξημένη | Συχνές | Συχνές | Συχνές | ||
| Ουρικό οξύ αίματοςαυξημένο | Συχνές | ||||
| Κάλιο αίματος μειωμένο | Όχι συχνές | ||||
| Γάμμα γλουταμυλική τρανσφεράσηςαυξημένη | Όχι συχνές | ||||
| Αμινοτρανσφεράσ ητης αλανίνης αυξημένη | Όχι συχνές | ||||
| Ασπαρτική αμινοτρασνφεράσ ηαυξημένη | Όχι συχνές | ||||
| Ηπατικά ένζυμα αυξημένα | Συχνές | Πολύ σπάνιες (κυρίως σύμφωνο μεχολόσταση) | |||
| Κρεατινο φωσφοκινάκη αίματος αυξημένη | Συχνές | ||||
| Μείωση βάρους | Όχι συχνές | ||||
| Αύξηση βάρους | Όχι συχνές | ||||
*Περιστατικά αυτοάνοσης ηπατίτιδας με λανθάνουσα περίοδο λίγων μηνών έως ετών έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία στην αγορά, τα οποία ήταν αναστρέψιμα μετά τη διακοπή της ολμεσαρτάνης.
Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης σε χρονική σχέση με την πρόσληψη αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ. Μεμονωμένες περιπτώσεις εξωπυραμιδικού συνδρόμου έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με αμλοδιπίνη.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος
Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ.υδροχλωροθειαζίδης και μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης (βλ.επίσης παραγράφους 4.4 και 5.1).
Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες ή από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά με συνδυασμό σταθερής δόσης μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και αµλοδιπίνης και δεν έχουν ήδη αναφερθεί για τα επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης, στη μονοθεραπεία με μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη ή με αμλοδιπίνη ή έχει αναφερθεί μεγαλύτερη συχνότητα για τον διπλό συνδυασμό (Πίνακας 2):
| Πίνακας 2: Συνδυασμός μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και αµλοδιπίνης | ||
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος | Σπάνιες | Υπερευαισθησία φαρμάκου |
| Διαταραχές τουγαστρεντερικού | Όχι συχνές | Άλγος της άνω κοιλιακής χώρας |
| Διαταραχές τουαναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | Όχι συχνές | Μειωμένη σεξουαλική επιθυμία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Συχνές | Σκασίματα οιδήματος |
| Όχι συχνές | Λήθαργος | |
| Διαταραχές τουμυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικούιστού | Όχι συχνές | Άλγος στα άκρα |
Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες ή από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά με συνδυασμό σταθερής δόσης μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης και δεν έχουν ήδη αναφερθεί για τα επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης, στη μονοθεραπεία με μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη ή με υδροχλωροθειαζίδη ή έχει αναφερθεί μεγαλύτερη συχνότητα για τον διπλό συνδυασμό (Πίνακας 3):
| Πίνακας 3: Συνδυασμός μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης | ||
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Σπάνιες | Διαταραχές συνείδησης(όπως απώλεια συνείδησης) |
| Διαταραχές του δέρματος καιτου υποδόριου ιστού | Όχι συχνές | Έκζεμα |
| Διαταραχές τουμυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικούιστού | Όχι συχνές | Άλγος στα άκρα |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Σπάνιες | Μικρές μειώσεις των μέσων τιμών της αιμοσφαιρίνηςκαι του αιματοκρίτη |
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας στο φαρμακευτικό προϊόν είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να
αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω.
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337
Ιστότοπος: http://www.eof.gr,http://www.kitrinikarta.gr
Συμπτώματα:
Η μέγιστη δόση του Comprelan Plus είναι 40 mg/10 mg/25 mg μία φορά ημερησίως. Δεν υπάρχουν στοιχεία υπερδοσολογίας με το Comprelan Plus στους ανθρώπους. Η πιο πιθανή επίδραση υπερδοσολογίας του Comprelan Plus είναι η υπόταση.
Οι πιο πιθανές επιδράσεις της υπερδοσολογίας με μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη είναι υπόταση και ταχυκαρδία.Βραδυκαρδία θα μπορούσε να παρατηρηθεί σε περίπτωση διέγερσης του.παρασυμπαθητικού (vagal).
Υπερδοσολογία με αμλοδιπίνη αναμένεται να οδηγήσει σε υπερβολική περιφερική.αγγειοδιαστολή με σημαντική υπόταση και πιθανώς αντανακλαστική ταχυκαρδία. Έχει αναφερθεί σημαντική και δυνητικά παρατεταμένη συστηματική υπόταση, έως και την.εμφάνιση καταπληξίας με θανατηφόρο έκβαση.
Σπάνια έχει αναφερθεί μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα που μπορεί να εκδηλωθεί με καθυστερημένη έναρξη (24-48 ώρες μετά την κατάποση) και απαιτεί αναπνευστική υποστήριξη ως συνέπεια της υπερδοσολογίας αμλοδιπίνης. Έγκαιρα μέτρα ανάνηψης (συμπεριλαμβανομένης της υπερφόρτωσης με υγρά) για τη διατήρηση της αιμάτωσης και της καρδιακής παροχής μπορεί να λειτουργήσουν ως παράγοντες επίσπευσης.
Η υπερδοσολογία με υδροχλωροθειαζίδη συσχετίζεται με τη μείωση των ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υποχλωραιμία) και αφυδάτωση που προκύπτει από υπερβολική διούρηση.
Τα πιο συχνά σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας είναι ναυτία και υπνηλία. Η υποκαλιαιμία μπορεί να οδηγήσει σε μυϊκούς σπασμούς ή/και να πυροδοτήσει καρδιακές αρρυθμίες που σχετίζονται με ταυτόχρονη χορήγηση γλυκοσιδών της δακτυλίτιδας ή ορισμένων αντιαρρυθμικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Αντιμετώπιση:
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας με το Comprelan Plus, η θεραπεία πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Η αντιμετώπιση εξαρτάται από το χρόνο λήψης και την σοβαρότητα των συμπτωμάτων.
Αν η λήψη είναι πρόσφατη, υπάρχει η επιλογή της γαστρικής πλύσης. Σε υγιή άτομα, η χορήγηση ενεργού άνθρακα άμεσα ή μέχρι 2 ώρες μετά την λήψη της αμλοδιπίνης έχει δείξει ότι μειώνει σημαντικά την απορρόφηση της αμλοδιπίνης.
Κλινικά σημαντική υπόταση λόγω υπερδοσολογίας με Comprelan Plus απαιτεί ενεργή υποστήριξη του καρδιαγγειακού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της στενής παρακολούθησης της καρδιακής και της αναπνευστικής λειτουργίας, ανύψωση των άκρων και προσοχή στον όγκο των κυκλοφορούμενων υγρών και στη διούρηση. Η χρήση ενός αγγειοσυσπαστικού παράγοντα μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμη για την αποκατάσταση του αγγειακού τόνου και της αρτηριακής πίεσης, υπό την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχουν αντενδείξεις για τη χρήση του. Η ενδοφλέβια χορήγηση γλυκονικού
ασβεστίου μπορεί να βοηθήσει στην αναστροφή των επιδράσεων του αποκλεισμού των διαύλων ασβεστίου.
Οι ηλεκτρολύτες και η κρεατινίνη ορού πρέπει να παρακολουθούνται συχνά. Εάν εμφανισθεί υπόταση, ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετηθεί σε ήπτια θέση, και να του χορηγηθούν ταχέως υποκατάστατα άλατος και υγρών.
Καθώς η αμλοδιπίνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες, η αιμοκάθαρση ενδέχεται να μην είναι επωφελής. Η απομάκρυνση της ολμεσαρτάνης ή της υδροχλωροθειαζίδης μέσω διύλισης δεν είναι γνωστή.
Ο βαθμός απομάκρυνσης της ολμεσαρτάνης και της υδροχλωροθειαζίδης μέσω αιμοδιάλυσης δεν έχει τεκμηριωθεί.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - COMPRELAN
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II (ARBs), λοιποί συνδυασμοί.
Κωδικός ATC: C09DX03.
Μηχανισμός δράσης
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης αποτελεί συνδυασμό ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II, τη μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη ενός αποκλειστή των διαύλων ασβεστίου, τη φαινυλοσουλφονική αµλοδιπίνη και ενός θειαζιδικού διουρητικού, την υδροχλωροθειαζίδη. Ο συνδυασμός αυτών των συστατικών έχει αθροιστική αντιυπερτασική δράση, μειώνοντας την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό συγκριτικά με κάθε έναν παράγοντα ξεχωριστά.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη είναι ένας από του στόματος δραστικός, εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (τύπου ΑΤ1). Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η κύρια αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και παίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης. Οι επιδράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ συμπεριλαμβάνουν αγγειοσύσπαση, διέγερση της σύνθεσης και απελευθέρωσης αλδοστερόνης, καρδιακή διέγερση και νεφρική επαναπορρόφηση του νατρίου. Η ολμεσαρτάνη εμποδίζει την αγγειοσύσπαση και την.έκκριση της αλδοστερόνης που προκαλούνται από την αγγειοτασίνη ΙΙ, παρεμποδίζοντας τη σύνδεσή της με τους ΑΤ1 υποδοχείς στους ιστούς, συμπεριλαμβανομένων των λείων μυϊκών ινών των αγγείων και των επινεφριδίων. Η δράση της ολμεσαρτάνης είναι ανεξάρτητη από την προέλευση ή την οδό σύνθεσης της αγγειοτασίνης ΙΙ. Ο εκλεκτικός ανταγωνισμός των υποδοχέων (AT1) της αγγειοτασίνης ΙΙ από την ολμεσαρτάνη οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων της ρενίνης του πλάσματος και των συγκεντρώσεων της αγγειοτασίνης Ι και ΙΙ, και σε κάποια μείωση των συγκεντρώσεων της αλδοστερόνης του πλάσματος.
Στην υπέρταση, η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μακράς διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις υπότασης της πρώτης δόσης,.ταχυφυλαξίας κατά τη μακρόχρονη θεραπεία ή απότομης αντανακλαστικής αύξησης της αρτηριακής πίεσης μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας.
Η χορήγηση μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης μία φορά την ημέρα παρέχει αποτελεσματική και ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης, κατά τη διάρκεια του 24ώρου που μεσολαβεί μεταξύ δύο δόσεων. Η χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης ημερησίως επιφέρει παρόμοια.μείωση της αρτηριακής πίεσης με τη χορήγηση της ίδιας συνολικής ημερήσιας δοσολογίας διηρημένης και χορηγούμενης σε δύο δόσεις.
Με τη συνεχιζόμενη θεραπεία, η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται 8 εβδομάδες μετά από την έναρξη της θεραπείας, παρόλο που σημαντικός βαθμός της.αντιυπερτασικής δράσης παρατηρείται έπειτα από 2 εβδομάδες θεραπείας.
Η επίδραση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης στη θνησιμότητα και στη νοσηρότητα δεν είναι ακόμη γνωστή.
Η τυχαιοποιημένη μελέτη Olmesartan και πρόληψη μικρολευκωματινουρίας διαβήτη (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention-ROADMAP) σε 4447 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, φυσιολογική λευκωματινουρία και τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, διερεύνησε αν η θεραπεία με την ολμεσαρτάνη θα μπορούσε να επιβραδύνει την εμφάνιση μικρολευκωματινουρίας. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης διάμεσης διάρκειας 3,2 ετών, οι ασθενείς λάμβαναν είτε ολμεσαρτάνη ή εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα σε άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες, εκτός από αναστολείς ΜΕΑ ή ΑΥΑ.
Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η μελέτη έδειξε σημαντική μείωση του κινδύνου στον χρόνο της εμφάνισης μικρολευκωματινουρίας, προς όφελος της ολμεσαρτάνης. Μετά από προσαρμογή για τις διαφορές της αρτηριακής πίεσης, αυτή η μείωση του κινδύνου δεν ήταν πλέον στατιστικά σημαντική. 8,2% (178 από 2160) των ασθενών της ομάδας της ολμεσαρτάνης και 9,8% (210 από 2139) της ομάδας του εικονικού φαρμάκου εμφάνισε μικρολευκωματινουρία.
Για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, καρδιαγγειακά συμβάματα εμφανίστηκαν σε 96 ασθενείς (4,3%) με ολμεσαρτάνη και σε 94 ασθενείς (4,2%) με εικονικό φάρμακο. H επίπτωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας ήταν υψηλότερη με ολμεσαρτάνη σε σύγκριση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο (15 ασθενείς (0,7%) έναντι 3 ασθενών (0,1%)), παρά τα παρόμοια ποσοστά μη θανατοφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου (14 ασθενείς (0,6%) έναντι 8 ασθενών (0,4%)), μη
θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (17 ασθενείς (0,8%) έναντι 26 ασθενών (1,2%)) και μη
καρδιαγγειακής θνησιμότητας (11 ασθενείς (0,5%) έναντι 12 ασθενών (0,5%)). Η συνολική θνησιμότητα με ολμεσαρτάνη ήταν αριθμητικώς αυξημένη (26 ασθενείς (1,2%) έναντι 15 ασθενών (0,7%)), η οποία κυρίως προερχόταν από υψηλότερο αριθμό θανατηφόρων καρδιαγγειακών συμβαμάτων.
Η δοκιμή της ολμεσαρτάνης στην μείωση της συχνότητας τελικού σταδίου νεφρικής Νόσου στη διαβητική νεφροπάθεια (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial - ORIENT) διερεύνησε τις επιδράσεις της ολμεσαρτάνης σε νεφρικές και καρδιαγγειακές εκβάσεις σε 577 τυχαιοποιημένους Ιάπωνες και Κινέζους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και έκδηλη νεφροπάθεια. Κατά τη διάρκεια της διάμεσης παρακολούθησης 3,1 χρόνων, οι ασθενείς έλαβαν είτε ολμεσαρτάνη ή εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα σε άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ.
Το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (χρόνος έως το πρώτο σύμβαμα διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού, τελικού σταδίου νεφρικής νόσου, θάνατος από κάθε αιτία) σημειώθηκε σε 116 ασθενείς στην ομάδα της ολμεσαρτάνης (41,1%) και σε 129 ασθενείς στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο (45,4%) (HR 0,97 (95% ΔΕ 0,75 έως 1,24), p=0,791). Το σύνθετο δευτερεύον καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο σημειώθηκε σε 40 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ολμεσαρτάνη (14,2%) και σε 53 ασθενείς υπό αγωγή εικονικού φαρμάκου (18,7%). Αυτό το σύνθετο καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο περιλάμβανε καρδιαγγειακό θάνατο σε 10 (3,5%) ασθενείς που λάμβαναν ολμεσαρτάνη έναντι 3 (1,1%) που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, συνολική θνησιμότητα 19 (6,7%) έναντι 20 (7,0%), μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο 8 (2,8%) έναντι 11 (3,9%) και μη
θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου 3 (1,1%) έναντι 7 (2,5%), αντίστοιχα.
Το συστατικό του συνδυασμού μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης /αµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης, αµλοδιπίνη, είναι ένας αποκλειστής των διαύλων ασβεστίου ο οποίος αναστέλλει τη διαμεμβρανική μεταφορά των ιόντων του ασβεστίου μέσω των εξαρτώμενων από το δυναμικό διαύλων τύπου L στα μυοκαρδιακά κύτταρα και στις λείες μυϊκές ίνες. Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η αμλοδιπίνη συνδέεται τόσο στις διυδροπυριδινικές όσο και στις μη διυδροπυριδινικές περιοχές σύνδεσης. Η αμλοδιπίνη είναι σχετικά αγγειοεκλεκτική με μεγαλύτερη επίδραση στις κύτταρα των λείων μυών των
αγγείων παρά στα κύτταρα του μυοκαρδίου. Η αντιυπερτασική δράση της αμλοδιπίνης οφείλεται σε μια άμεση επίδραση χάλασης στις λείες μυϊκές ίνες των αρτηριών, η οποία οδηγεί σε μείωση των περιφερικών αντιστάσεων και επομένως και της αρτηριακής πίεσης.
Σε υπερτασικούς ασθενείς, η αμλοδιπίνη οδηγεί σε δοσοεξαρτώμενη, μεγάλης διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις υπότασης της πρώτης δόσης,.ταχυφυλαξίας κατά τη μακρόχρονη θεραπεία ή απότομης αντανακλαστικής αύξησης της αρτηριακής πίεσης μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας.
Μετά από τη χορήγηση θεραπευτικών δόσεων σε ασθενείς με υπέρταση, η αμλοδιπίνη οδηγεί σε αποτελεσματική μείωση της αρτηριακής πίεσης στην ύπτια, στην καθιστή και στην όρθια θέση. Η χρόνια χρήση της αμλοδιπίνης δεν σχετίζεται με σημαντικές μεταβολές του καρδιακού ρυθμού ή των επιπέδων των κατεχολαμινών στο πλάσμα. Σε υπερτασικούς ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, θεραπευτικές δόσεις αμλοδιπίνης μειώνουν τις νεφραγγειακές αντιστάσεις και αυξάνουν το ρυθμό σπειραματικής διήθησης και της αποτελεσματικής νεφρικής ροής πλάσματος χωρίς να μεταβάλουν το κλάσμα διήθησης ή την πρωτεϊνουρία.
Σε μελέτες αιμοδυναμικών παραμέτρων σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και σε κλινικές μελέτες με δοκιμασία κόπωσης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου II-IV κατά NYHA, η αμλοδιπίνη διαπιστώθηκε ότι δεν προκαλεί καμία κλινική επιδείνωση, όπως μετρήθηκε με την ανοχή στην άσκηση, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας και τα κλινικά σημεία και συμπτώματα.
Σε ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (PRAISE), η οποία σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου III-IV κατά NYHA που ελάμβαναν δακτυλίτιδα, διουρητικά και αναστολείς του ΜΕΑ, καταδείχθηκε ότι η αμλοδιπίνη δεν οδήγησε σε αύξηση του κινδύνου θνησιμότητας και νοσηρότητας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.
Σε μια μακροπρόθεσμη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παρακολούθησης (PRAISE-2) της αμλοδιπίνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια τάξης ΙΙΙ και IV χωρίς κλινικά συμπτώματα ή αντικειμενικά ευρήματα που υποδηλώνουν υποκείμενη ισχαιμική νόσος, υπό θεραπεία με σταθερές δόσεις ΜΕΑ αναστολέων, δακτυλίτιδας και διουρητικών, η αμλοδιπίνη δεν είχε καμία επίδραση στη συνολική ή την καρδιαγγειακή θνησιμότητα. Στον πληθυσμό αυτό, η αμλοδιπίνη συσχετίστηκε με αυξημένες αναφορές πνευμονικού οιδήματος παρόλο που δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη νοσηρότητας-θνησιμότητας που ονομάζεται Αντιυπερτασική και Υπολιπιδαιμική Θεραπεία για την Πρόληψη Καρδιακής Προσβολής (ALLHAT) πραγματοποιήθηκε για τη σύγκριση νεότερων φαρμακευτικών θεραπειών: αμλοδιπίνη 2,5-10mg/d (αναστολέας των διαύλων ασβεστίου) ή λισινοπρίλη 10-40mg/d (αναστολέας του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτενσίνης, ΜΕΑ) ως πρώτης γραμμής θεραπείες έναντι του θειαζιδικού διουρητικού, χλωροθαλιδόνη 12,5-25mg/d σε ήπια έως μέτρια υπέρταση.»
Συνολικά 33.357 υπερτασικοί ασθενείς ηλικίας 55 ετών ή μεγαλύτεροι τυχαιοποιήθηκαν και υποβλήθηκαν σε παρακολούθηση για ένα μέσο χρονικό διάστημα 4,9 ετών. Οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον ένα επιπλέον παράγοντα κινδύνου στεφανιαίας νόσου, συμπεριλαμβανομένων : προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο (> 6 μήνες πριν από την εγγραφή) ή τεκμηρίωση άλλης αθηροσκληρυντικής καρδιαγγειακής νόσου (συνολικά 51,5%), διαβήτης τύπου 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), υπερτροφία της αριστερής κοιλίας η οποία έχει διαγνωσθεί με
.ηλεκτροκαρδιογράφημα ή υπερηχοκαρδιογράφημα (20,9%), τρέχον κάπνισμα (21,9%).
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο συνδυασμός θανατηφόρας στεφανιαίας νόσου ή μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στο πρωτεύον τελικό σημείο μεταξύ θεραπείας βασιζόμενης στην αμλοδιπίνη και θεραπείας βασιζόμενης στη χλωροθαλιδόνη: RR 0,98 95% ΔΕ (0,90-1,07) p=0,65. Μεταξύ των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων, η επίπτωση καρδιακής ανεπάρκειας (συνιστώσα ενός σύνθετου συνδυασμένου καρδιαγγειακού καταληκτικού σημείου) ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα της αμλοδιπίνης σε σύγκριση με την ομάδα της χλωροθαλιδόνης (10,2% έναντι 7,7%, RR 1,38, 95% ΔΕ [1,25-1,52]
p<0,001). Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά ως προς τη θνησιμότητα από κάθε αιτία μεταξύ των θεραπειών που βασίζονται στην αμλοδιπίνη και την χλωροθαλιδόνη RR 0,96 95% ΔΕ [0,89-1,02] p=0,20.
Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής.δράσης των θειαζιδικών διουρητικών δεν είναι πλήρως γνωστός. Οι θειαζίδες επηρεάζουν τους νεφρικούς σωληναριακούς μηχανισμούς επαναπορρόφησης ηλεκτρολυτών αυξάνοντας άμεσα την απέκκριση του νατρίου και των χλωριούχων σε περίπου ισοδύναμες ποσότητες. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνει τον όγκο του πλάσματος, αυξάνει τη δραστικότητα της ρενίνης του πλάσματος και την έκκριση της αλδοστερόνης, με επακόλουθα την αύξηση του καλίου στα ούρα, την απώλεια διττανθρακικών και τη μείωση του καλίου στον ορό. Στον άξονα ρενίνης-αλδοστερόνης μεσολαβεί η αγγειοτασίνη ΙΙ και έτσι η συγχορήγηση ενός ανταγωνιστή υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ τείνει να αντιστρέψει την απώλεια του καλίου η οποία συσχετίζεται με θειαζιδικά διουρητικά. Με την υδροχλωροθειαζίδη, η διούρηση αρχίζει περίπου στις 2 ώρες, κορυφώνεται περίπου στις 4 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, ενώ η δράση της διαρκεί για περίπου 6-12 ώρες.
Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η μακράς διάρκειας μονοθεραπεία με υδροχλωροθειαζίδη μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Σε μία διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων σε 2492 ασθενείς (67% Καυκάσιοι ασθενείς), η θεραπεία με επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης 40mg/10mg/25mg οδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερη μείωση τόσο της διαστολικής όσο και της συστολικής αρτηριακής.πίεσης έναντι της θεραπεία με τον αντίστοιχο διπλό συνδυασμό, μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης 40mg συν αμλοδιπίνη 10mg, μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης 40mg συν υδροχλωροθειαζίδη 25mg και αμλοδιπίνη 10mg συν υδροχλωροθειαζίδη 25mg, αντίστοιχα.
Το πρόσθετο αποτέλεσμα της μείωσης της αρτηριακής πίεσης από το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης 40mg/10mg/25mg σε σύγκριση με τους ανάλογους διπλούς συνδυασμούς ήταν μεταξύ -3,8 και -6,7 mmHg για τη διαστολική πίεση σε καθιστή θέση και μεταξύ -7,1 και -9,6 mmHg για τη συστολική αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση και σημειώθηκε κατά τις 2 πρώτες εβδομάδες της θεραπείας.
Τα ποσοστά των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκαν τα επίπεδα- στόχος της αρτηριακής πίεσης (<140/90 mmHg για τους μη διαβητικούς ασθενείς και <130/80 mmHg για τους διαβητικούς ασθενείς) κατά την 12η εβδομάδα κυμαίνονταν από 34,9% έως 46,6% για τις ομάδες που λάμβαναν θεραπεία με τον διπλό συνδυασμό έναντι 64,3% για το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αμλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης 40mg/10mg/25mg.
Σε μια δεύτερη, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη παράλληλων ομάδων σε 2690 ασθενείς (99,9% Καυκάσιοι ασθενείς), η θεραπεία με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αμλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης (20mg/ 5mg/ 12,5mg, 40mg/5mg/12,5mg, 40mg/5mg/25mg, 40mg/ 10mg/ 12,5mg, 40mg/10mg/25mg) οδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της διαστολικής όσο και της συστολικής αρτηριακής πίεσης από ότι η θεραπεία με τον αντίστοιχο διπλό συνδυασμό, μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη 20 mg συν αμλοδιπίνη 5 mg, μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη 40 mg συν αμλοδιπίνη 5mg και μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη 40 mg συν αμλοδιπίνη 10 mg, αντίστοιχα, μετά από 10 εβδομάδες θεραπείας.
Το πρόσθετο αποτέλεσμα της μείωσης της αρτηριακής πίεσης από τον συνδυασμό μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης σε σύγκριση με τους αντίστοιχους διπλούς συνδυασμούς ήταν μεταξύ -1,3 και -1,9 mmHg για τη διαστολική πίεση σε καθιστή θέση και μεταξύ - 2,7 και -4,9 mmHg για τη συστολική αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση.
Τα ποσοστά των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκαν τα επίπεδα- στόχος της αρτηριακής πίεσης (<140/90 mmHg για τους μη διαβητικούς ασθενείς και <130/80 mmHg για τους διαβητικούς ασθενείς) κατά την 10η εβδομάδα κυμαίνονταν από 42,7% έως 49,6% για τις ομάδες που λάμβαναν
θεραπεία με τον διπλό συνδυασμό έναντι 52,4% έως 58,8% για τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αμλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης.
Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, μελέτη πρόσθετης θεραπείας που συμμετείχαν 808 ασθενείς (99,9% Καυκάσιοι ασθενείς) οι οποίοι δεν ελέγχονταν επαρκώς μετά από θεραπεία 8 εβδομάδων με το διπλό συνδυασμό μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη 40 mg συν αμλοδιπίνη 10 mg, η θεραπεία με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης οδήγησε σε αριθμητικά πρόσθετη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε καθιστή θέση της τάξεως του - 1,8/-1,0 mmHg όταν λάμβαναν θεραπεία με Sevikar 40mg/10mg/12.5mg και μια στατιστικά σημαντική πρόσθετη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε καθιστή θέση της τάξεως του -3,6/-2,8mmHg όταν λάμβαναν θεραπεία με επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/ αµλοδιπίνης/ υδροχλωροθειαζίδης 40mg/ 10mg/25mg συγκριτικά με τον διπλό συνδυασμό μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης 40 mg συν αμλοδιπίνη 10 mg.
Η θεραπεία με τον τριπλό συνδυασμό μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης 40 mg/10 mg/25 mg οδήγησε σε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ατόμων που πέτυχαν τον στόχο της αρτηριακής πίεσης τους συγκριτικά με θεραπεία με τον διπλό συνδυασμό μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης 40 mg συν αμλοδιπίνη 10 mg (41,3% έναντι 24,2%), ενώ η θεραπεία με τον τριπλό συνδυασμό μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης 40 mg/10 mg/12,5 mg οδήγησε σε αριθμητικά μεγαλύτερο ποσοστό ατόμων που πέτυχαν τον στόχο της αρτηριακής πίεσης τους συγκριτικά με θεραπεία με τον διπλό συνδυασμό μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης 40 mg συν αμλοδιπίνη 10 mg (29.5% έναντι 24,2%) σε άτομα που δεν ελέγχονταν επαρκώς με τη θεραπεία του διπλού συνδυασμού.
Η αντιυπερτασική επίδραση του συνδυασμού μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αµλοδιπίνης/ υδροχλωροθειαζίδης ήταν παρόμοια ανεξάρτητα από την ηλικία και το φύλο, και ήταν παρόμοια σε ασθενείς με και χωρίς διαβήτη.
Άλλες πληροφορίες:
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET ( OΝgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial ) και η VA NEPHRON -D (The Veterans AŒairs Nephropathy in Diabetes) εξέτασαν τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II.
Η ONTARGET ήταν μια μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON-D ήταν μια μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.
Αυτές οι μελέτες δεν έχουν καταδείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές ή/και στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης ή/και υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σημαντικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.
Συνεπώς, οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints
) ήταν μια μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μια καθιερωμένη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, ενώ τα ανεπιθύμητα συμβάντα και οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος:
Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ υδροχλωροθειαζίδης και μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Διενεργήθηκε μία μελέτη σε πληθυσμό όπου περιλαμβάνονται.71.533 ασθενείς με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 8.629 ασθενείς με καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων έναντι πληθυσμού της ομάδας ελέγχου όπου περιλαμβάνονται 1.430.833 και 172.462 άτομα, αντίστοιχα. Η χρήση υψηλής δόσης υδροχλωροθειαζίδης (≥50.000 mg αθροιστικά) συσχετίστηκε με προσαρμοσμένη OR 1,29 (95% ΔΕ: 1,23-1,35) για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 3,98 (95% ΔΕ: 3,68-4,31) για το καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων. Τόσο για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα όσο και για το καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων επιθηλίου παρατηρήθηκε σαφής σχέση αθροιστικής δόσης-ανταπόκρισης. Στο πλαίσιο άλλης μελέτης καταδείχθηκε πιθανή συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου των χειλιών (καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων) και της έκθεσης στην υδροχλωροθειαζίδη: 633 περιστατικά καρκίνου των χειλιών συγκρίθηκαν με 63.067 άτομα της ομάδας ελέγχου, με τη χρήση στρατηγικής δειγματοληψίας στην ομάδα ατόμων σε κίνδυνο. Καταδείχθηκε σχέση αθροιστικής δόσης-ανταπόκρισης με προσαρμοσμένη OR 2,1 (95% ΔΕ: 1,7-2,6) που αυξανόταν σε OR 3,9 (3,0-4,9) στην περίπτωση υψηλής δόσης (~25.000 mg) και με OR 7,7 (5,7- 10,5) για την υψηλότερη αθροιστική δόση (~100.000 mg) (βλ.επίσης παράγραφο 4.4).
Η συγχορήγηση μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης, αµλοδιπίνης και υδροχλωροθειαζίδης δεν επέδειξε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική των επιμέρους συστατικών σε υγιή άτομα.
Έπειτα από την από του στόματος λήψη των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/ αµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης σε φυσιολογικούς υγιείς ενήλικες, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ολμεσαρτάνης, αμλοδιπίνης και υδροχλωροθειαζίδης στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 1,5 έως 3 ώρες, 6 έως 8 ώρες και 1,5 έως 2 ώρες, αντίστοιχα.
Ο ρυθμός και η έκταση της απορρόφησης της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης, αμλοδιπίνης και υδροχλωροθειαζίδης από τον συνδυασμό μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης/αµλοδιπίνης/ υδροχλωροθειαζίδης είναι ισοδύναμα όπως και έπειτα από τη λήψη ενός σταθερού-διπλού συνδυασμού της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και αμλοδιπίνης μαζί με την υδροχλωροθειαζίδη ως ξεχωριστό δισκίο ή όταν λαμβάνεται ένας σταθερός διπλός συνδυασμός της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδη μαζί με την αμλοδιπίνη ως ξεχωριστό δισκίο στην ίδια δοσολογία. Η λήψη τροφής δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνηςαµλοδιπίνης/υδροχλωροθειαζίδης.
Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνηΑπορρόφηση και κατανομή
Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη είναι ένα προφάρμακο. Μετατρέπεται ταχέως στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, ολμεσαρτάνη, από τις εστεράσες του βλεννογόνου του εντέρου και του αίματος της πυλαίας κατά την απορρόφησή της από το γαστρεντερικό σωλήνα. Καμία ποσότητα αυτούσιας μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης ή ανέπαφης πλευρικής άλυσου μεδοξομίλης δεν έχει ανιχνευθεί στο πλάσμα ή στα απεκκρίματα. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης στη φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου ήταν 25,6%.
Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται περίπου μέσα σε 2 ώρες μετά την από του στόματος λήψη της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και η συγκέντρωση της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα αυξάνεται σχεδόν γραμμικά σε σχέση με την αύξηση εφάπαξ από του στόματος δόσεων μέχρι περίπου 80 mg.
Η τροφή είχε ελάχιστη επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης και ως εκ τούτου η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.
Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στην φαρμακοκινητική της ολμεσαρτάνης που να σχετίζονται με το φύλο.
Η ολμεσαρτάνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος (99,7%), αλλά η πιθανότητα για κλινικά σημαντικές αντιδράσεις εκτόπισης στις δεσμευτικές πρωτεΐνες, μεταξύ της ολμεσαρτάνης και άλλων με έντονο βαθμό δέσμευσης συγχορηγούμενων δραστικών ουσιών είναι μικρή (όπως επιβεβαιώνεται από την έλλειψη κλινικά σημαντικής αλληλεπίδρασης μεταξύ μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και βαρφαρίνης). Η δέσμευση της ολμεσαρτάνης με τα κύτταρα του αίματος είναι ασήμαντη. Ο μέσος όγκος κατανομής μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι χαμηλός (16 – 29 L).
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Η ολική κάθαρση της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα ήταν τυπικά 1,3 L/h (CV 19%) και σχετικά αργή συγκρινόμενη με την ηπατική ροή του αίματος (περίπου 90 L/h). Μετά από του στόματος χορήγηση μίας δόσης σημασμένης με 14C μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης, 10 - 16% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα ούρα (το μεγαλύτερο μέρος της σε 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης) και το υπόλοιπο της ανακτηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα. Με βάση τη συστηματική διαθεσιμότητα του 25,6%, μπορεί να υπολογιστεί ότι η ολμεσαρτάνη που απορροφάται αποβάλλεται τόσο μέσω των νεφρών (περίπου 40%) όσο και μέσω της ηπατοχολικής οδού (περίπου 60%). Όλη η ανακτηθείσα ραδιενέργεια ανιχνεύθηκε ως ολμεσαρτάνη. Δεν ανιχνεύθηκε άλλος σημαντικός μεταβολίτης.
Η εντερο-ηπατική ανακύκλωση της ολμεσαρτάνης είναι ελάχιστη. Δεδομένου ότι ένα μεγάλο ποσοστό της ολμεσαρτάνης απεκκρίνεται μέσω της χολικής οδού η χορήγηση σε ασθενείς με.απόφραξη των χοληφόρων οδών αντενδείκνυται (βλ.παράγραφο 4.3).
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της ολμεσαρτάνης ποικίλλει μεταξύ 10 και 15 ωρών μετά από επαναλαμβανόμενες από του στόματος δόσεις. Σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται μετά τις 2-5 μέρες χορήγησης δόσεων, ενώ δεν παρατηρήθηκε καμία επιπλέον συσσώρευση μετά από 14 ημέρες επαναλαμβανομένων δόσεων. Η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 0,5 – 0,7 L/ώρα και ήταν ανεξάρτητη από τη δόση.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου
Δεσμευτικός παράγοντας των χολικών οξέων κολεσεβελάμη:
Η συγχορήγηση 40 mg μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και 3750 mg υδροχλωρικής κολεσεβελάμης σε υγιή άτομα είχε ως αποτέλεσμα 28% μείωση στην Cmαx και 39% μείωση στην AUC της ολμεσαρτάνης. Μικρότερες επιδράσεις, 4% και 15% μείωση στην Cmαx και AUC αντίστοιχα, παρατηρήθηκαν όταν η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη χορηγήθηκε 4 ώρες πριν από την υδροχλωρική κολεσεβελάμη. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της ολμεσαρτάνης μειώθηκε κατά 50-52%, ανεξάρτητα από τα αν χορηγήθηκε ταυτόχρονα ή 4 ώρες πριν από την υδροχλωρική κολεσεβελάμη (βλ.παράγραφο 4.5).
ΑµλοδιπίνηΑπορρόφηση και κατανομή
Έπειτα από τη χορήγηση από του στόματος θεραπευτικών δόσεων, η αµλοδιπίνη απορροφάται καλά με μέγιστα επίπεδα αίματος μεταξύ 6-12 ώρες μετά τη δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα υπολογίζεται ότι είναι μεταξύ 64 και 80%. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 21 l/kg. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι περίπου 97,5% της κυκλοφορούσας αμλοδιπίνης δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Η απορρόφηση της αµλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής. Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής από το πλάσμα κυμαίνεται περίπου στις 35-50 ώρες
και είναι σύμφωνα με τη χορήγηση μίας ημερήσιας δόσης.
Η αµλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες με 10% της αρχικής ουσίας και 60% των μεταβολιτών να αποβάλλονται στα ούρα.
ΥδροχλωροθειαζίδηΑπορρόφηση και κατανομή
Έπειτα από την από του στόματος χορήγηση μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης σε συνδυασμό, ο διάμεσος χρόνος επίτευξης των μέγιστων συγκεντρώσεων υδροχλωροθειαζίδης ήταν 1,5 έως 2 ώρες μετά τη λήψη της δόσης. 68% της υδροχλωροθειαζίδης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο φαινόμενος όγκος κατανομής της είναι 0,83 – 1,14 l/kg.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν μεταβολίζεται στον άνθρωπο και αποβάλλεται σχεδόν ολοκληρωτικά από τα ούρα ως αμετάβλητη δραστική ουσία. Περίπου 60% της από του στόματος δόσης αποβάλλεται ως αμετάβλητη δραστική ουσία σε διάστημα 48 ωρών. Η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 250-300 mL/min.Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της υδροχλωροθειαζίδης είναι 10-15 ώρες.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς:Παιδιατρικός πληθυσμός:
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη/αµλοδιπίνη/υδροχλωροθειαζίδη σε όλες τις υποκατηγορίες παιδιατρικού πληθυσμού με ιδιοπαθή υπέρταση.
Ηλικιωμένοι:
Σε υπερτασικούς ασθενείς, η ΑUC της ολμεσαρτάνης σε σταθερή κατάσταση αυξήθηκε κατά περίπου 35% στους ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 65 – 75 ετών) και κατά περίπου 44% στους πολύ ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 75 ετών) συγκριτικά με την ομάδα νεωτέρων ασθενών (βλ.παράγραφο 4.2). Αυτό μπορεί εν μέρει να συσχετίζεται με τη μέση μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε αυτή την ομάδα των ασθενών. Εντούτοις, το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για τους ηλικιωμένους είναι το ίδιο αν και απαιτείται προσοχή όταν αυξάνεται η δόση.
Ο χρόνος μέχρι την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης της αμλοδιπίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιος σε νεαρούς και ηλικιωμένους ασθενείς. Σε ηλικιωμένους ασθενείς, η κάθαρση της αμλοδιπίνης τείνει να μειώνεται, με αποτέλεσμα την αύξηση τόσο της AUC όσο και.του χρόνου ημίσειας ζωής της αποβολής.
Οι αυξήσεις στην AUC και η μείωση του χρόνου ημίσειας ζωής σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ήταν αναμενόμενα για αυτή την ομάδα ασθενών σε αυτή τη μελέτη (βλ.παράγραφο 4.4).
Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η συστηματική κάθαρση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται στους υγιείς και στους υπερτασικούς ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση με τους νεαρούς υγιείς εθελοντές.
Νεφρική δυσλειτουργία:
Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, οι τιμές της AUC της ολμεσαρτάνης σε σταθερή κατάσταση αυξήθηκαν κατά 62%, 82% και 179% σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σχέση με υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου (βλ.παραγράφους 4.2 and 4.4). Η φαρμακοκινητική της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης σε ασθενείς που υποβάλλονται
σε αιμοκάθαρση δεν έχει μελετηθεί.
Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτενώς σε ανενεργούς μεταβολίτες. Σε ποσοστό 10% η ουσία αποβάλλεται αμετάβλητη στα ούρα. Οι μεταβολές στη συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα δε σχετίζονται με το βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας.
Σε αυτούς τους ασθενείς η αμλοδιπίνη μπορεί να χορηγηθεί στην κανονική δοσολογία. Η αμλοδιπίνη δεν απομακρύνεται με τη διάλυση.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής της υδροχλωροθειαζίδης παρατείνεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία:
Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση ολμεσαρτάνης, οι τιμές της AUC ήταν 6% και 65% υψηλότερες σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σχέση με τα αντίστοιχα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου. Το αδέσμευτο κλάσμα της ολμεσαρτάνης 2 ώρες μετά από τη δόση σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν 0,26%, 0,34% και 0,41%, αντίστοιχα.
Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η μέση τιμή της AUC της ολμεσαρτάνης ήταν πάλι περίπου 65% υψηλότερη σε σχέση με τα αντίστοιχα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου. Η μέση τιμή Cmax της ολμεσαρτάνης ήταν παρόμοια σε εκείνους.με ηπατική δυσλειτουργία και τους υγιείς. Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ.παραγράφους 4.2 και 4.4).
Υπάρχουν ελάχιστα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση αμλοδιπίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η κάθαρση της αμλοδιπίνης μειώνεται και ο χρόνος ημίσειας ζωής παρατείνεται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία με αποτέλεσμα την αύξηση της AUC κατά περίπου 40% – 60% (βλ.παραγράφους 4.2 και 4.4).
Η ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει σημαντικά τη φαρμακοκινητική της υδροχλωροθειαζίδης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - COMPRELAN
Comprelan Plus 20 mg/5 mg/12,5 mg επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία
Πυρήνας δισκίου:
Ποβιδόνη
προζελατινοποιημένο άμυλο (αραβοσίτου) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο Μονοϋδρική λακτόζη Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη με υμένιο:
Πολυβινυλική αλκοόλη (E1203) Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171) Macrogol (E1521)
Τάλκης (E553b)
Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172) Μέλαν οξείδιο του σιδήρου (E172) Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172)
Comprelan Plus 40 mg /5 mg/12,5 mg επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία
Πυρήνας δισκίου:
Ποβιδόνη
προζελατινοποιημένο άμυλο (αραβοσίτου) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο Μονοϋδρική λακτόζη Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη με υμένιο:
Πολυβινυλική αλκοόλη (E1203) Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171) Macrogol (E1521)
Τάλκης (E553b)
Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Comprelan Plus 40 mg /5 mg/25 mg επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία
Πυρήνας δισκίου:
Ποβιδόνη
προζελατινοποιημένο άμυλο (αραβοσίτου) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο Μονοϋδρική λακτόζη Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη με υμένιο:
Πολυβινυλική αλκοόλη (E1203) Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171) Macrogol (E1521)
Τάλκης (E553b)
Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Comprelan Plus 40 mg /10 mg/12,5 mg επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία
Πυρήνας δισκίου:
Ποβιδόνη
προζελατινοποιημένο άμυλο (αραβοσίτου) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο Μονοϋδρική λακτόζη Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη με υμένιο: Πολυβινυλική αλκοόλη (E1203) Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171) Macrogol (E1521)
Τάλκης (E553b)
Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172) Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Comprelan Plus 40 mg /10 mg/25 mg επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία
Πυρήνας δισκίου:
Ποβιδόνη
προζελατινοποιημένο άμυλο (αραβοσίτου) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο Μονοϋδρική λακτόζη Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη με υμένιο:
Πολυβινυλική αλκοόλη (E1203) Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171) Macrogol (E1521)
Τάλκης (E553b)
Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172) Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Δεν απαιτούνται ειδικές συνθήκες φύλαξης για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Κυψέλες αλουμινίου/αλουμινίου σε συσκευασία που περιέχει: 14 επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία
14 x 1 επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία
28 επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία
28 x 1 επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία 56 επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία
56 x 1 επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία 98 επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία
98 x 1 επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
