CIBINQO F.C.TAB 50MG/TAB

ABROCITINIB

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ ΑΠΟ ΕΙΔΙΚΟ ΙΑΤΡΟ ΚΑΙ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί χρήσης

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

CIBINQO F.C.TAB 50MG/TAB

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΠΙΚΑΛΥΜΜΕΝΟ ΜΕ ΛΕΠΤΟ ΥΜΕΝΙΟ ΔΙΣΚΙΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

PFIZER EUROPE MA EEIG, BELGIUM

Τελευταία ενημέρωση SmPC

2/6/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - CIBINQO 50MG/TAB

Ενδείξεις

Το Cibinqo ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ατοπικής δερματίτιδας σε ενήλικες και εφήβους 12 ετών και άνω οι οποίοι είναι υποψήφιοι για συστηματική θεραπεία.

Δοσολογία

Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας πρέπει να γίνεται από επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη διάγνωση και στη θεραπεία της ατοπικής δερματίτιδας.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 100 mg ή 200 mg μία φορά την ημέρα με βάση τα ατομικά χαρακτηριστικά του ασθενούς:

Η δόση έναρξης 100 mg μία φορά την ημέρα συνιστάται για ασθενείς που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ), μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού συμβάντος (major adverse cardiovascular events - MACE) και κακοήθειας (βλ.

παράγραφο 4.4). Εάν ο ασθενής δεν ανταποκριθεί επαρκώς σε δόση 100 mg μία φορά την ημέρα, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 200 mg μία φορά την ημέρα.

Η δόση των 200 mg μία φορά την ημέρα ενδέχεται να είναι κατάλληλη για τους ασθενείς που δεν διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ΦΘΕ, MACE και κακοήθειας με υψηλό φορτίο νόσου ή για τους ασθενείς με ανεπαρκή απόκριση στη δόση των 100 mg μία φορά την ημέρα. Αφού ελεγχθεί η νόσος, η δόση θα πρέπει να μειωθεί στα 100 mg μία φορά την ημέρα. Εάν δεν διατηρηθεί ο έλεγχος της νόσου μετά τη μείωση της δόσης, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανάληψης της θεραπείας με δόση 200 mg μία φορά την ημέρα. Σε εφήβους (ηλικίας 12 έως 17 ετών), βάρους 25 kg έως < 59 kg, συνιστάται δόση έναρξης 100 mg μία φορά την ημέρα. Εάν ο ασθενής δεν ανταποκριθεί επαρκώς στα 100 mg μία φορά την ημέρα, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 200 mg μία φορά την ημέρα. Σε εφήβους με βάρος τουλάχιστον 59 kg, ενδέχεται να είναι κατάλληλη δόση έναρξης 100 mg ή 200 mg μία φορά την ημέρα.

Για τη συντήρηση θα πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση της χαμηλότερης αποτελεσματικής δόσης.

Θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς που δεν παρουσιάζουν ενδείξεις θεραπευτικού οφέλους μετά από 24 εβδομάδες.

Το Cibinqo μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ή χωρίς φαρμακευτικές τοπικές θεραπείες για την ατοπική δερματίτιδα.

Εργαστηριακή παρακολούθηση

3Πίνακας 1.Εργαστηριακές μετρήσεις και οδηγίες παρακολούθησης

Εργαστηριακές μετρήσεις	Οδηγία παρακολούθησης	Ενέργεια
Γενική εξέταση αίματος που συμπεριλαμβάνει αριθμό αιμοπεταλίων, απόλυτο αριθμό λεμφοκυττάρων (ALC), απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων (ANC) και αιμοσφαιρίνη (Hb)	Πριν από την έναρξη της θεραπείας, 4 εβδομάδες μετά την έναρξη και μετέπειτα σύμφωνα με την τυπική αντιμετώπιση του ασθενούς.	Αιμοπετάλια: Η θεραπεία θα πρέπεινα διακόπτεται εάν οι αριθμοί αιμοπεταλίων είναι < 50 × 10³/mm³.
		ALC: Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν ο ALC είναι < 0,5 × 10³/mm³ και μπορεί να συνεχιστεί όταν ο ALC επανέλθει πάνω από αυτή την τιμή. Η θεραπείαθα πρέπει να διακόπτεται εάν η τιμή επιβεβαιωθεί.
		ANC: Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν ο ANC είναι < 1 × 10³/mm³ και μπορεί να συνεχιστεί όταν ο ANC επανέλθειπάνω από αυτή την τιμή.
		Hb: Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν η Hb είναι < 8 g/dL και μπορεί να συνεχιστεί όταν η Hb επανέλθειπάνω από αυτή την τιμή.
Λιπίδια	Πριν από την έναρξη της θεραπείας, 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και μετέπειτα ανάλογα με τον κίνδυνο του ασθενούς για καρδιαγγειακή νόσο και τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες γιαυπερλιπιδαιμία.	Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες για την υπερλιπιδαιμία.

Έναρξη της θεραπείας

Η θεραπεία δεν θα πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων < 150 × 10³/mm³, απόλυτο αριθμό λεμφοκυττάρων (ALC) < 0,5 × 10³/mm³, απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων (ANC)

< 1,2 × 10³/mm³ ή σε ασθενείς που έχουν τιμή αιμοσφαιρίνης < 10 g/dL (βλ. παράγραφο 4.4).

Προσωρινή διακοπή της δόσης

Εάν ένας ασθενής παρουσιάσει σοβαρή λοίμωξη, σηψαιμία ή ευκαιριακή λοίμωξη, θα πρέπει να εξετάζεται η προσωρινή διακοπή της δόσης έως ότου ελεγχθεί η λοίμωξη (βλ. παράγραφο 4.4).

Ενδέχεται να χρειαστεί προσωρινή διακοπή της δόσης για την αντιμετώπιση των παθολογικών τιμών των εργαστηριακών εξετάσεων όπως περιγράφονται στον Πίνακα 1.

Δόσεις που παραλείφθηκαν

Εάν παραλειφθεί μία δόση, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να λάβουν τη δόση το συντομότερο δυνατόν, εκτός και εάν απομένουν λιγότερο από 12 ώρες έως την επόμενη δόση, οπότε ο ασθενής δεν θα πρέπει να λάβει τη δόση που παραλείφθηκε. Στη συνέχεια η χορήγηση δόσης θα συνεχίζεται με το κανονικό χρονοδιάγραμμα.

Αλληλεπιδράσεις

Σε ασθενείς που λαμβάνουν διπλούς ισχυρούς αναστολείς του CYP2C19 και μέτριους αναστολείς του CYP2C9 ή μόνο ισχυρούς αναστολείς του CYP2C19 (π.χ. φλουβοξαμίνη, φλουκοναζόλη, φλουοξετίνη και τικλοπιδίνη) η συνιστώμενη δόση θα πρέπει να μειώνεται κατά το ήμισυ, σε 100 mg ή 50 mg μία φορά την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.5).

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη θεραπεία με μέτριους ή ισχυρούς επαγωγείς των ενζύμων του CYP2C19/CYP2C9 (π.χ. ριφαμπικίνη, απαλουταμίδη, εφαβιρένζη, ενζαλουταμίδη, φαινυτοΐνη) (βλ. παράγραφο 4.5).

Σε ασθενείς που λαμβάνουν παράγοντες μείωσης οξέος (π.χ. αντιόξινα, αναστολείς αντλίας πρωτονίων και ανταγωνιστές των υποδοχέων Η2), θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο δόσης 200 mg αμπροσιτινίμπης μία φορά την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.5).

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, δηλαδή εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) 60 έως < 90 mL/min.

Σε ασθενείς με μέτρια (eGFR 30 έως < 60 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία, η συνιστώμενη δόση αμπροσιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται κατά το ήμισυ, σε 100 mg ή 50 mg μία φορά την ημέρα (βλ. παράγραφο 5.2).

Σε ασθενείς με σοβαρή (eGFR < 30 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 50 mg μία φορά την ημέρα. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 100 mg (βλ. Παράγραφο 5.2).

Η αμπροσιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονται σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (Child Pugh A) ή μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία. Η αμπροσιτινίμπη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).

Ηλικιωμένοι

Για τους ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, η συνιστώμενη δόση είναι 100 mg μία φορά την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Cibinqo σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος μία φορά την ημέρα με ή χωρίς τροφή, περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα.

Σε ασθενείς που παρουσιάζουν ναυτία, η λήψη των δισκίων μαζί με φαγητό μπορεί να βελτιώσει τη ναυτία.

Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό και δεν θα πρέπει να διαιρούνται, να συνθλίβονται ή να μασώνται επειδή αυτές οι μέθοδοι δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ενεργή, σοβαρή συστηματική λοίμωξη, συμπεριλαμβανομένης της φυματίωσης (TB) (βλ. παράγραφο 4.4).
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Κύηση και θηλασμός (βλέπε παράγραφο 4.6).

Προειδοποιήσεις

Η αμπροσιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον εφόσον δεν είναι διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες για τους ασθενείς:

-ηλικίας 65 ετών και άνω,

-ασθενείς με ιστορικό αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου ή άλλους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (όπως ασθενείς που είναι νυν ή πρώην μακροχρόνιοι καπνιστές),

-ασθενείς με παράγοντες κινδύνου κακοήθειας (π.χ. τρέχουσα κακοήθεια ή ιστορικό κακοήθειας)

Λοιμώξεις/σοβαρές λοιμώξεις

Έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις σε ασθενείς που λαμβάνουν αμπροσιτινίμπη. Οι πιο συχνές σοβαρές λοιμώξεις σε κλινικές δοκιμές ήταν ο απλός έρπητας, ο έρπητας ζωστήρας και η πνευμονία (βλ. παράγραφο 4.8).

Καθώς υπάρχει υψηλότερη επίπτωση λοιμώξεων στους ηλικιωμένους και στον πληθυσμό που πάσχει από διαβήτη γενικά, η θεραπεία των ηλικιωμένων και των ασθενών με διαβήτη θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Σε ασθενείς 65 ετών και άνω, η αμπροσιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον εφόσον δεν είναι διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες (βλ. παράγραφο 4.2).

Η θεραπεία δεν πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με ενεργή, σοβαρή συστηματική λοίμωξη (βλ. παράγραφο 4.3).

Πριν από την έναρξη της αμπροσιτινίμπης θα πρέπει να εξετάζονται οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας σε ασθενείς:

με χρόνια ή υποτροπιάζουσα λοίμωξη
οι οποίοι έχουν εκτεθεί σε TB
με ιστορικό σοβαρής ή ευκαιριακής λοίμωξης
που διαμένουν ή έχουν ταξιδέψει σε περιοχές όπου υπάρχει ενδημική TB ή μυκητιάσεις ή,
με υποκείμενες καταστάσεις που μπορεί να προδιαθέτουν τους ασθενείς σε λοίμωξη.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την ανάπτυξη σημείων και συμπτωμάτων λοίμωξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μετά τη θεραπεία με αμπροσιτινίμπη. Ένας ασθενής που αναπτύσσει νέα λοίμωξη κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να υποβάλλεται αμέσως σε πλήρεις διαγνωστικές εξετάσεις και να ξεκινά κατάλληλη αντιμικροβιακή θεραπεία. Ο ασθενής θα πρέπει να υποβάλλεται σε στενή παρακολούθηση και η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται στην τυπική θεραπεία.

Φυματίωση

Σε κλινικές μελέτες με αμπροσιτινίμπη παρατηρήθηκε η εμφάνιση φυματίωσης. Οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε εξέταση για TB πριν από την έναρξη της θεραπείας, ενώ για ασθενείς σε περιοχές όπου η TB είναι σε μεγάλο βαθμό ενδημική θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ετήσιας εξέτασης. Η αμπροσιτινίμπη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργή TB (βλ. παράγραφο 4.3). Για ασθενείς με νέα διάγνωση λανθάνουσας TB ή προηγούμενης μη αντιμετωπισθείσας λανθάνουσας TB, η προληπτική θεραπεία για τη λανθάνουσα TB θα πρέπει να αρχίζει πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Επανενεργοποίηση ιών

Σε κλινικές μελέτες έχει αναφερθεί επανενεργοποίηση ιών, συμπεριλαμβανομένης της επανενεργοποίησης του ιού του έρπητα (π.χ. έρπητα ζωστήρα, απλού έρπητα) (βλ. παράγραφο 4.8). Το ποσοστό των λοιμώξεων από έρπητα ζωστήρα ήταν υψηλότερο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δόση 200 mg, ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, είχαν ιατρικό ιστορικό έρπητα ζωστήρα, είχαν επιβεβαιωμένο ALC < 1 × 10³/mm³ πριν από το συμβάν και σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού ατοπική δερματίτιδα κατά την έναρξη (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν ένας ασθενής αναπτύξει έρπητα ζωστήρα, θα πρέπει να εξετάζεται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας έως ότου υποχωρήσει το επεισόδιο.

Η εξέταση για ιογενή ηπατίτιδα θα πρέπει να διενεργείται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες πριν από την έναρξη της θεραπείας, αλλά και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς με ενδείξεις λοίμωξης ενεργής ηπατίτιδας Β ή ηπατίτιδας C (θετική εξέταση PCR για ηπατίτιδα C) αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες (βλέπε παράγραφο 5.2). Οι ασθενείς που είχαν αρνητικό αντιγόνο επιφανείας ιού της ηπατίτιδας Β, θετικό αντίσωμα πυρήνα ιού ηπατίτιδας Β και θετικό αντίσωμα επιφανείας ιού της ηπατίτιδας Β υποβλήθηκαν σε εξέταση για DNA του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV). Οι ασθενείς που είχαν HBV DNA πάνω από το κατώτατο όριο ποσοτικοποίησης (LLQ) αποκλείστηκαν. Οι ασθενείς που είχαν HBV DNA αρνητικό ή κάτω από το LLQ μπορούσαν να ξεκινήσουν θεραπεία. Οι ασθενείς αυτοί υποβάλλονταν σε παρακολούθηση του HBV DNA. Εάν υπήρχε ανίχνευση του HBV DNA, ο ασθενής παραπέμπονταν σε ηπατολόγο.

Εμβολιασμός

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ανταπόκριση σε εμβολιασμό για τους ασθενείς που λαμβάνουν αμπροσιτινίμπη. Η χρήση ζωντανών, εξασθενημένων εμβολίων θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια ή αμέσως πριν από τη θεραπεία. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, συνιστάται να έχουν ολοκληρώσει οι ασθενείς όλους τους προβλεπόμενους εμβολιασμούς, συμπεριλαμβανομένου του προφυλακτικού εμβολιασμού κατά του έρπητα ζωστήρα, σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες εμβολιασμού.

Φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ)

Έχουν παρατηρηθεί συμβάντα εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) και πνευμονικής εμβολής (ΠΕ) σε ασθενείς που λαμβάνουν αμπροσιτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8).

Σε μια μεγάλη, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη της τοφασιτινίμπης (έναν άλλον αναστολέα JAK) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενο υψηλότερο ποσοστό ΦΘΕ, συμπεριλαμβανομένης εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) και πνευμονικής εμβολής (ΠΕ), με την τοφασιτινίμπη συγκριτικά με αναστολείς του TNF.

Παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό ΦΘΕ με την αμπροσιτινίμπη 200 mg σε σύγκριση με την αμπροσιτινίμπη 100 mg.

Στους ασθενείς με καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου ή παράγοντες κινδύνου κακοήθειας (βλ. επίσης παράγραφο 4.4 «Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE)» και «Κακοήθεια») η αμπροσιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον εφόσον δεν είναι διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.

Στους ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ, εκτός από καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου ή παράγοντες κινδύνου για κακοήθεια, η αμπροσιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Οι άλλοι παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ εκτός από τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου ή τους παράγοντες κινδύνου για κακοήθεια περιλαμβάνουν προηγούμενη ΦΘΕ, ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση, ακινητοποίηση, χρήση συνδυασμένων ορμονικών αντισυλληπτικών ή θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, κληρονομική διαταραχή πηκτικότητας.

Οι ασθενείς θα πρέπει να επαναξιολογούνται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αμπροσιτινίμπη για την αξιολόγηση τυχόν αλλαγών του κινδύνου για ΦΘΕ.

Να αξιολογείτε αμέσως τους ασθενείς με σημεία και συμπτώματα ΦΘΕ και να διακόπτετε την αμπροσιτινίμπη σε ασθενείς με πιθανολογούμενη ΦΘΕ, ανεξάρτητα από τη δόση.

Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE)

Συμβάντα MACE έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αμπροσιτινίμπη.

Σε μια μεγάλη, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη της τοφασιτινίμπης (έναν άλλον αναστολέα JAK) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε μεγαλύτερο ποσοστό μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων (MACE), τα οποία ορίζονται ως καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ) και μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, με τοφασιτινίμπη συγκριτικά με αναστολείς του TNF.

Συνεπώς, σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, ασθενείς οι οποίοι είναι νυν ή πρώην μακροχρόνιοι καπνιστές, καθώς και σε ασθενείς με ιστορικό αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου ή άλλους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, η αμπροσιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον εφόσον δεν είναι διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.

Κακοήθεια (εξαιρουμένου του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος [ΜΜΚΔ])

Έχουν αναφερθεί λέμφωμα και άλλες κακοήθειες σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς JAK, συμπεριλαμβανομένης της αμπροσιτινίμπης.

Σε μια μεγάλη, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη της τοφασιτινίμπης (έναν άλλον αναστολέα JAK) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 50 ετών και άνω και είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε μεγαλύτερο ποσοστό κακοηθειών, ειδικότερα καρκίνου του πνεύμονα, λεμφώματος και μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (ΜΜΚΔ), με τοφασιτινίμπη συγκριτικά με αναστολείς του TNF.

Υψηλότερο ποσοστό κακοηθειών (εξαιρουμένου του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος, ΜΜΚΔ) παρατηρήθηκε με αμπροσιτινίμπη 200 mg σε σύγκριση με αμπροσιτινίμπη 100 mg.

Σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, ασθενείς οι οποίοι είναι νυν ή πρώην μακροχρόνιοι καπνιστές ή με άλλους παράγοντες κινδύνου κακοήθειας (π.χ. τρέχουσα κακοήθεια ή ιστορικό κακοήθειας), η αμπροσιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον εφόσον δεν είναι διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος

Έχουν αναφερθεί ΜΜΚΔ σε ασθενείς που λαμβάνουν αμπροσιτινίμπη. Η περιοδική εξέταση του δέρματος συνιστάται σε όλους τους ασθενείς, ειδικά σε εκείνους που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του δέρματος.

Αιματολογικές διαταραχές

Επιβεβαιωμένος ALC < 0,5 × 10³/mm³ και αριθμός αιμοπεταλίων < 50 × 10³/mm³ παρατηρήθηκαν σε λιγότερους από 0,5% των ασθενών σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8). Η θεραπεία με αμπροσιτινίμπη δεν θα πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων < 150 × 10³/mm³, ALC

< 0,5 × 10³/mm³, ANC < 1,2 × 10³/mm³ ή σε ασθενείς που έχουν τιμή αιμοσφαιρίνης < 10 g/dL (βλ. παράγραφο 4.2). Η γενική εξέταση αίματος θα πρέπει να παρακολουθείται 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και μετέπειτα σύμφωνα με την τυπική αντιμετώπιση των ασθενών (βλ.

Πίνακα 1). Λιπίδια

Αναφέρθηκαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις των παραμέτρων των λιπιδίων του αίματος σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αμπροσιτινίμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι παράμετροι των λιπιδίων θα πρέπει να αξιολογούνται περίπου 4 εβδομάδες μετά από την έναρξη της θεραπείας και μετέπειτα ανάλογα με τον κίνδυνο του ασθενούς για καρδιαγγειακή νόσο (βλ.

Πίνακα 1). Η επίδραση αυτών των αυξήσεων των παραμέτρων των λιπιδίων στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει προσδιοριστεί. Οι ασθενείς με παθολογικές παραμέτρους των λιπιδίων θα πρέπει να υποβάλλονται σε περαιτέρω παρακολούθηση και αντιμετώπιση σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες, λόγω των γνωστών καρδιαγγειακών κινδύνων που σχετίζονται με την υπερλιπιδαιμία.

Ηλικιωμένοι

Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ηλικιωμένους ασθενείς ήταν παρόμοιο με αυτό του πληθυσμού των ενηλίκων, εκτός από τις ακόλουθες εξαιρέσεις: υψηλότερο ποσοστό ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω διέκοψαν από τις κλινικές μελέτες και ήταν πιο πιθανό να έχουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς. Ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω ήταν πιο συχνό να παρουσιάσουν χαμηλές τιμές αιμοπεταλίων και ALC. Το ποσοστό εμφάνισης έρπητα ζωστήρα σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω ήταν υψηλότερο από αυτό των νεότερων ασθενών (βλ. παράγραφο 4.8). Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών.

Χρήση σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω

Δεδομένου του αυξημένου κινδύνου MACE, κακοηθειών, σοβαρών λοιμώξεων και θνησιμότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, όπως παρατηρήθηκε σε μια μεγάλη, τυχαιοποιημένη μελέτη της τοφασιτινίμπης (έναν άλλον αναστολέα JAK), η αμπροσιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς μόνον εφόσον δεν είναι διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.

Καταστάσεις ανοσοκαταστολής ή φαρμακευτικά προϊόντα

Οι ασθενείς με διαταραχές ανοσοανεπάρκειας ή συγγενή πρώτου βαθμού με κληρονομική ανοσοανεπάρκεια αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες και δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για αυτούς τους ασθενείς.

Ο συνδυασμός με ανοσοτροποιητικούς βιολογικούς παράγοντες, ισχυρά ανοσοκατασταλτικά όπως η κυκλοσπορίνη ή άλλους αναστολείς κινάσης Janus (JAK) δεν έχει μελετηθεί. Η ταυτόχρονη χρήση τους με αμπροσιτινίμπη δεν συνιστάται, καθώς δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος πρόσθετης ανοσοκαταστολής.

Έκδοχα

Λακτόζη μονοϋδρική

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας σε γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Δυνητική επίδραση άλλων φαρμάκων στη φαρμακοκινητική της αμπροσιτινίμπης

Η αμπροσιτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από τα ένζυμα CYP2C19 και CYP2C9 και σε μικρότερο βαθμό από τα ένζυμα CYP3A4 και CYP2B6 και οι δραστικοί μεταβολίτες της απεκκρίνονται από τους νεφρούς και αποτελούν υποστρώματα του μεταφορέα οργανικού ανιόντος 3 (OAT3). Κατά συνέπεια, οι εκθέσεις της αμπροσιτινίμπης ή/και των δραστικών μεταβολιτών της μπορεί να επηρεάζονται από φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ή επάγουν αυτά τα ένζυμα και τον μεταφορέα. Οι κατάλληλες τροποποιήσεις της δόσης περιγράφονται στην παράγραφο 4.2.

Συγχορήγηση με αναστολείς του CYP2C19/CYP2C9

Όταν χορηγήθηκαν ταυτόχρονα 100 mg αμπροσιτινίμπης με φλουβοξαμίνη (ισχυρός αναστολέας του CYP2C19 και μέτριος αναστολέας του CYP3A) ή με φλουκοναζόλη (ισχυρός αναστολέας του CYP2C19, μέτριος αναστολέας του CYP2C9 και CYP3A), ο βαθμός έκθεσης της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης (βλ. παράγραφο 5.2) αυξήθηκε κατά 91% και 155%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη χορήγηση ως μονοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.2).

Συγχορήγηση με επαγωγείς του CYP2C19/CYP2C9

Η χορήγηση 200 mg αμπροσιτινίμπης μετά από πολλαπλές δόσεις ριφαμπικίνης, ισχυρό επαγωγέα των ενζύμων CYP, προκάλεσε μείωση της έκθεσης της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης κατά περίπου 56% (βλ. παράγραφο 4.2).

Συγχορήγηση με αναστολείς του ΟΑΤ3

Όταν χορηγήθηκαν ταυτόχρονα 200 mg αμπροσιτινίμπης με προβενεσίδη, έναν αναστολέα του OAT3, οι εκθέσεις της δραστικής ομάδας της αμπροσιτινίμπης αυξήθηκαν κατά περίπου 66%. Αυτό δεν είναι κλινικά σημαντικό και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Συγχορήγηση με προϊόντα που αυξάνουν το γαστρικό pH

Όταν χορηγήθηκαν ταυτόχρονα 200 mg αμπροσιτινίμπης με φαμοτιδίνη 40 mg, έναν ανταγωνιστή H2 υποδοχέων, οι εκθέσεις του ενεργού τμήματος της αμπροσιτινίμπης μειώθηκαν κατά περίπου 35%. Η επίδραση της αύξησης του γαστρικού pH με αντιόξινα, ή αναστολείς αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη) στη φαρμακοκινητική της αμπροσιτινίμπης δεν έχει μελετηθεί και μπορεί να είναι παρόμοια με εκείνη που απαντάται με τη φαμοτιδίνη. Η υψηλότερη ημερήσια δόση των 200 mg θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με προϊόντα που αυξάνουν το γαστρικό pH, καθώς μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της αμπροσιτινίμπης.

Δυνητική επίδραση της αμπροσιτινίμπης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις της αμπροσιτινίμπης σε μελέτες αλληλεπίδρασης με από του στόματος αντισυλληπτικά (π.χ. αιθινυλοιστραδιόλη/λεβονοργεστρέλη).

In vitro, η αμπροσιτινίμπη είναι ένας αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Η συγχορήγηση της ετεξιλικής δαβιγατράνης (υπόστρωμα της P-gp), με εφάπαξ δόση 200 mg αμπροσιτινίμπης αύξησε την AUCinf και τη Cmax της δαβιγατράνης κατά περίπου 53% και 40%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη χορήγηση ως μονοθεραπεία. Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση αμπροσιτινίμπης και δαβιγατράνης. Η επίδραση της αμπροσιτινίμπης στην φαρμακοκινητική άλλων υποστρωμάτων της P- gp δεν έχει αξιολογηθεί. Απαιτείται προσοχή καθώς ενδέχεται να αυξηθούν τα επίπεδα των υποστρωμάτων της P-gp με στενό θεραπευτικό δείκτη, όπως η διγοξίνη.

In vitro, η αμπροσιτινίμπη είναι αναστολέας του ενζύμου CYP2C19. Η συγχορήγηση 200 mg αμπροσιτινίμπης μία φορά ημερησίως με εφάπαξ δόση 10 mg ομεπραζόλης αύξησε την AUCinf και τη Cmax της ομεπραζόλης κατά περίπου189% και 134%, αντίστοιχα, υποδεικνύοντας ότι η αμπροσιτινίμπη είναι μέτριος αναστολέας του ενζύμου CYP2C19. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χρήση της αμπροσιτινίμπης ταυτόχρονα με φάρμακα με στενό θεραπευτικού δείκτη που μεταβολίζονται κυρίως από το ένζυμο CYP2C19 (π.χ. S-μεφαινυτοΐνη και κλοπιδογρέλη). Ενδέχεται να απαιτείται προσαρμογή της δόσης για άλλα φάρμακα που μεταβολίζονται κυρίως από το ένζυμο CYP2C19 σύμφωνα με τις πληροφορίες αυτών των προϊόντων (π.χ. σιταλοπράμη, κλοβαζάμη, εσιταλοπράμη και σελουμετινίμπη).

Η συγχορήγηση 200 mg αμπροσιτινίμπης μία φορά ημερησίως με εφάπαξ δόση 100 mg καφεΐνης αύξησε την AUCinf της καφεΐνης κατά 40%, ενώ δεν υπήρχε επίδραση στη Cmax, υποδηλώνοντας ότι η αμπροσιτινίμπη είναι ήπιος αναστολέας του ενζύμου CYP1A2. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση για γενική προσαρμογή της δόσης.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 μήνα μετά την τελευταία δόση του Cibinqo. Θα πρέπει να ενθαρρύνεται η πρόληψη και ο προγραμματισμός της εγκυμοσύνης σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της αμπροσιτινίμπης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα. Η αμπροσιτινίμπη έχει καταδειχθεί ότι προκαλεί εμβρυϊκή θνησιμότητα σε εγκύους αρουραίους και κουνέλια, σκελετικές ανωμαλίες σε έμβρυα εγκύων αρουραίων και κουνελιών και επηρεάζει τον τοκετό και την περι/μεταγεννητική ανάπτυξη σε αρουραίους (βλέπε παράγραφο 5.3). Το Cibinqo αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3).

Θηλασμός

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την παρουσία της αμπροσιτινίμπης στο ανθρώπινο γάλα, για τις επιδράσεις σε βρέφη που θηλάζουν ή για τις επιδράσεις στην παραγωγή γάλακτος. Η αμπροσιτινίμπη απεκκρίνονταν στο γάλα των αρουραίων που θήλαζαν. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί και το Cibinqo αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα

Με βάση τα ευρήματα σε αρουραίους, η από του στόματος χορήγηση του Cibinqo μπορεί να προκαλέσει προσωρινά μειωμένη γονιμότητα σε θηλυκά σε αναπαραγωγική ηλικία. Οι επιδράσεις στη γονιμότητα των θηλυκών αρουραίων ήταν αναστρέψιμες εντός 1 μηνός από τη διακοπή της χορήγησης από του στόματος αμπροσιτινίμπης (βλ. παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Το Cibinqo δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία (15,1%), κεφαλαλγία (7,9%), ακμή (4,8%), απλός έρπητας (4,2%), φωσφοκινάση κρεατίνης αίματος αυξημένη (3,8%), έμετος (3,5%), ζάλη (3,4%) και άλγος άνω κοιλιακής χώρας (2,2%). Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν λοιμώξεις (0,3%) (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Συνολικά 3.848 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με αμπροσιτινίμπη σε κλινικές μελέτες της ατοπικής δερματίτιδας. Μεταξύ αυτών, 3.050 ασθενείς (που αντιπροσώπευαν 5.166 ασθενο-έτη έκθεσης) ενσωματώθηκαν για ανάλυση ασφάλειας. Η ολοκληρωμένη ανάλυση ασφάλειας περιλάμβανε 1.997 ασθενείς που λάμβαναν σταθερή δόση αμπροσιτινίμπης 200 mg και 1.053 ασθενείς που λάμβαναν σταθερή δόση 100 mg. Υπήρχαν 2.013 ασθενείς με τουλάχιστον 48 εβδομάδες έκθεσης.

Ενσωματώθηκαν πέντε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (703 ασθενείς που λάμβαναν 100 mg μία φορά την ημέρα, 684 ασθενείς που λάμβαναν 200 mg μία φορά την ημέρα και

438 ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο) για την αξιολόγηση της ασφάλειας της αμπροσιτινίμπης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε διάρκεια έως 16 εβδομάδων.

Στον Πίνακα 2 αναφέρονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες της ατοπικής δερματίτιδας, ανά τάξη συστήματος οργάνων και συχνότητα, χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως

< 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2.Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατηγορία/οργανικό σύστημα	Πολύ συχνές	Συχνές	Όχι συχνές
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις		Απλός έρπητας^α Έρπητας ζωστήρας^β	Πνευμονία
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος			Θρομβοπενία ΛεμφοπενίαΟυδετεροπενία^γ
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές			Υπερλιπιδαιμία^δ
Διαταραχές του νευρικού συστήματος		Κεφαλαλγία Ζάλη
Αγγειακές διαταραχές			Φλεβική θρομβοεμβολή^ε
Γαστρεντερικές διαταραχές	Ναυτία	ΈμετοςΆλγος άνω κοιλιακής χώρας
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού		Ακμή
Παρακλινικές εξετάσεις		Φωσφοκινάση κρεατίνηςαυξημένη> 5 × ULN^στ

α. Ο απλός έρπητας περιλαμβάνει τον στοματικό έρπητα, τον οφθαλμικό απλό έρπητα, τον έρπητα των γεννητικών οργάνων και την ερπητική δερματίτιδα.

β. Ο έρπητας ζωστήρας περιλαμβάνει τον οφθαλμικό έρπητα ζωστήρα.

γ. Η ουδετεροπενία περιλαμβάνει τη μείωση του αριθμού ουδετερόφιλων και την κοκκιοκυτταροπενία. δ. Η υπερλιπιδαιμία περιλαμβάνει τη δυσλιπιδαιμία και την υπερχοληστερολαιμία.

ε. Η φλεβική θρομβοεμβολή περιλαμβάνει την πνευμονική εμβολή και την εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση.

στ. Περιλαμβάνει τις αλλαγές που εντοπίζονται κατά την εργαστηριακή παρακολούθηση (βλ. παρακάτω κείμενο).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Λοιμώξεις

Σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας έως 16 εβδομάδων, αναφέρθηκαν λοιμώξεις σε 27,4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και σε 34,9% και 34,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αμπροσιτινίμπη 100 mg και 200 mg, αντίστοιχα. Οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας. Το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με λοίμωξη στις ομάδες 200 mg και 100 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν: απλός έρπητας (4,2% και 2,8% έναντι 1,4%), έρπητας ζωστήρας (1,2% και 0,6% έναντι 0%), πνευμονία (0,1% και 0,1% έναντι 0%). Ο απλός έρπητας ήταν πιο συχνός σε ασθενείς με ιστορικό απλού έρπητα ή ερπητικού εκζέματος. Τα περισσότερα από τα συμβάντα έρπητα ζωστήρα αφορούσαν ένα μεμονωμένο δερματοτόμιο και ήταν μη σοβαρά. Οι περισσότερες ευκαιριακές λοιμώξεις ήταν περιπτώσεις έρπητα ζωστήρα πολλαπλών δερματοτομίων (0,70 ανά 100 ασθενο-έτη στην ομάδα αμπροσιτινίμπης 100 mg και 0,96 ανά 100 ασθενο-έτη στην ομάδα αμπροσιτινίμπης 200 mg), οι περισσότερες από τις οποίες ήταν μη σοβαρές δερματικές λοιμώξεις πολλαπλών δερματοτομιών.

Μεταξύ όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία σε κλινικές μελέτες με σταθερά δοσολογικά σχήματα αμπροσιτινίμπης είτε 100 mg ή 200 mg, συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας μελέτης επέκτασης, το ποσοστό εμφάνισης έρπητα ζωστήρα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αμπροσιτινίμπη 200 mg (4,36 ανά 100 ασθενο-έτη) ήταν υψηλότερο από αυτό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 100 mg (2,61 ανά 100 ασθενο-έτη). Τα ποσοστά εμφάνισης έρπητα ζωστήρα

ήταν επίσης υψηλότερα για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (HR 1,76), ασθενείς με ιατρικό ιστορικό έρπητα ζωστήρα (HR 3,41), ασθενείς με σοβαρού βαθμού ατοπική δερματίτιδα κατά την έναρξη (HR 1,17) και ασθενείς με επιβεβαιωμένο ALC < 1,0 × 10³/mm³ πριν από το συμβάν έρπητα ζωστήρα (HR 2,18). (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας έως 16 εβδομάδων, το ποσοστό σοβαρών λοιμώξεων ήταν 1,81 ανά 100 ασθενο-έτη σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, 3,32 ανά 100 ασθενο-έτη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 100 mg και 1,12 ανά 100 ασθενο-έτη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 200 mg. Μεταξύ όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία σε κλινικές μελέτες με σταθερά δοσολογικά σχήματα αμπροσιτινίμπης είτε 100 mg ή 200 mg, συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας μελέτης επέκτασης, το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων ήταν 2,20 ανά 100 ασθενο-έτη που έλαβαν θεραπεία με 100 mg και 2,48 ανά 100 ασθενο-έτη που

έλαβαν θεραπεία με 200 mg. Οι σοβαρές λοιμώξεις που αναφέρθηκαν πιο συχνά ήταν απλός έρπητας, έρπητας ζωστήρας και πνευμονία (βλ. παράγραφο 4.4).

Φλεβική θρομβοεμβολή

Μεταξύ όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία σε κλινικές μελέτες με σταθερά δοσολογικά σχήματα αμπροσιτινίμπης είτε 100 mg ή 200 mg, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών στη μακροχρόνια μελέτη επέκτασης, το ποσοστό της ΠΕ ήταν 0,21 ανά 100 ασθενο-έτη για τα 200 mg και 0,05 ανά 100 ασθενο-έτη για τα 100 mg. Το ποσοστό της ΕΒΦΘ ήταν 0,06 ανά 100 ασθενο-έτη στην ομάδα 200 mg και 0,05 ανά 100 ασθενο-έτη στην ομάδα 100 mg (βλ. παράγραφο 4.4).

Θρομβοπενία

Σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας έως 16 εβδομάδων, η θεραπεία σχετίζονταν με μια δοσοεξαρτώμενη μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Οι μέγιστες επιδράσεις στα αιμοπετάλια παρατηρήθηκαν εντός 4 εβδομάδων, χρονικό διάστημα μετά από το οποίο ο αριθμός αιμοπεταλίων επέστρεψε προς τις αρχικές τιμές, παρά τη συνέχιση της θεραπείας. Αναφέρθηκαν επιβεβαιωμένοι αριθμοί αιμοπεταλίων < 50 × 10³/mm³ σε 0,1% των ασθενών που εκτέθηκαν σε

200 mg και σε 0 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 100 mg ή εικονικό φάρμακο. Μεταξύ όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία σε κλινικές μελέτες με σταθερά δοσολογικά σχήματα αμπροσιτινίμπης είτε 100 mg ή 200 mg, συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας μελέτης επέκτασης, το ποσοστό επιβεβαιωμένων αριθμών αιμοπεταλίων < 50 × 10³/mm³ ήταν 0,15 ανά 100 ασθενο-έτη για τα 200 mg και 0 ανά 100 ασθενο-έτη για τα 100 mg, τα περισσότερα από τα οποία παρουσιάστηκαν κατά την Εβδομάδα 4. Ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω είχαν υψηλότερο ποσοστό τιμών αιμοπεταλίων

< 75 × 10³/mm³ (βλ. παράγραφο 4.4).

Λεμφοπενία

Σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας έως 16 εβδομάδων, εκδηλώθηκαν επιβεβαιωμένοι ALC < 0,5 × 10³/mm³σε 0,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 200 mg και σε 0% των ασθενών που έλαβαν 100 mg ή εικονικό φάρμακο. Και οι δύο περιπτώσεις παρουσιάστηκαν κατά τις πρώτες 4 εβδομάδες έκθεσης. Μεταξύ όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία σε κλινικές μελέτες με σταθερά δοσολογικά σχήματα αμπροσιτινίμπης είτε 100 mg ή 200 mg, συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας επέκτασης, το ποσοστό των επιβεβαιωμένων ALC

< 0,5 × 10³/mm³ ήταν 0,34 ανά 100 ασθενο-έτη για τα 200 mg και 0,05 ανά 100 ασθενο-έτη για τα 100 mg, το υψηλότερο ποσοστό παρατηρήθηκε σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 4.4).

Ουδετεροπενία

100 ασθενο-έτη για τα 200 mg και 0 ανά 100 ασθενο-έτη για τα 100 mg.

Αυξήσεις των λιπιδίων

Σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας έως 16 εβδομάδων, υπήρχε δοσοεξαρτώμενη αύξηση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης της χοληστερόλης (LDL-c), της ολικής χοληστερόλης και της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης της χοληστερόλης (HDL-c) σε σχέση με το

εικονικό φάρμακο κατά την Εβδομάδα 4, η οποία παρέμεινε αυξημένη κατά την τελική επίσκεψη της περιόδου θεραπείας. Δεν υπήρχε σημαντική μεταβολή στην αναλογία LDL/HDL σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αμπροσιτινίμπη σε σχέση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Συμβάντα που σχετίζονταν με υπερλιπιδαιμία παρουσιάστηκαν σε 0,4% των ασθενών που εκτέθηκαν σε αμπροσιτινίμπη 100 mg, 0,6% των ασθενών που εκτέθηκαν σε 200 mg και 0% των ασθενών που εκτέθηκαν σε εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.4).

Αυξήσεις της φωσφοκινάσης κρεατίνης (CPK)

Σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας έως 16 εβδομάδων, παρουσιάστηκαν σημαντικές αυξήσεις των τιμών της CPK (> 5 × ULN) σε 1,8% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, σε 1,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 100 mg και σε 3,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 200 mg αμπροσιτινίμπης, αντίστοιχα. Οι περισσότερες αυξήσεις ήταν παροδικές και καμία δεν οδήγησε σε διακοπή.

Ναυτία

Σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας έως 16 εβδομάδων, αναφέρθηκε ναυτία σε 1,8% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και σε 6,3% και 15,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 100 mg και 200 mg, αντίστοιχα. Διακοπή λόγω ναυτίας συνέβη σε 0,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αμπροσιτινίμπη. Μεταξύ των ασθενών με ναυτία, το 63,5% των ασθενών είχαν έναρξη της ναυτίας κατά την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας. Η διάμεση διάρκεια της ναυτίας ήταν 15 ημέρες. Οι περισσότερες περιπτώσεις ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Συνολικά 635 έφηβοι ασθενείς (ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών) έλαβαν θεραπεία με αμπροσιτινίμπη σε κλινικές μελέτες για ατοπική δερματίτιδα αντιπροσωπεύοντας 1.326,1 ασθενο-έτη έκθεσης. Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε εφήβους στις κλινικές μελέτες ατοπικής δερματίτιδας ήταν παρόμοιο με αυτό του ενήλικου πληθυσμού.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα Ⅴ.

Υπερβολική δόση

Το Cibinqo χορηγήθηκε σε κλινικές μελέτες σε εφάπαξ δόση από του στόματος έως 800 mg και 400 mg ημερησίως έως 28 ημέρες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται σε χαμηλότερες δόσεις και δεν εντοπίστηκαν συγκεκριμένες τοξικότητες. Σε

περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η παρακολούθηση του ασθενούς για σημεία και συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.8). Η θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την υπερδοσολογία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Δεδομένα φαρμακοκινητικής σε εφάπαξ δόση από του στόματος έως και 800 mg σε υγιείς ενήλικες εθελοντές υποδεικνύουν ότι περισσότερο από 90% της χορηγούμενης δόσης αναμένεται να απομακρυνθεί εντός 48 ωρών.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - CIBINQO 50MG/TAB

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά δερματολογικά σκευάσματα, παράγοντες για τη θεραπεία της δερματίτιδας, εξαιρουμένων των κορτικοστεροειδών, κωδικός ATC: D11AH08

Μηχανισμός δράσης

Η αμπροσιτινίμπη είναι ένας αναστολέας της κινάσης Janus (JAK) 1. Οι JAK είναι ενδοκυττάρια ένζυμα που διαβιβάζουν σήματα που προέρχονται από αλληλεπιδράσεις κυτταροκινών ή υποδοχέων αυξητικών παραγόντων στην κυτταρική μεμβράνη για να επηρεάσουν τις κυτταρικές διαδικασίες αιμοποίησης και λειτουργίας των ανοσιακών κυττάρων. Οι JAK φωσφορυλιώνουν και ενεργοποιούν τους μετατροπείς σήματος και ενεργοποιητές της μεταγραφής (Signal Transducers and Activators of Transcription, STAT), οι οποίοι ρυθμίζουν την ενδοκυττάρια δραστικότητα, συμπεριλαμβανομένης της έκφρασης των γονιδίων. Η αναστολή της JAK1 ρυθμίζει τις οδούς σηματοδότησης αποτρέποντας την φωσφορυλίωση και την ενεργοποίηση των STAT.

Σε βιοχημικούς προσδιορισμούς, η αμπροσιτινίμπη διαθέτει εκλεκτικότητα για την JAK1 σε σχέση με τις 3 άλλες ισομορφές της JAK, JAK2 (28-φορές), JAK3 (> 340-φορές) κινάση τυροσίνης 2 (TYK2, 43-φορές). Σε κυτταρικές συνθήκες, αναστέλλει κατά προτίμηση τη φωσφορυλίωση των STAT που επάγεται από κυτταροκίνες με σηματοδότηση ζευγών που αφορούν τη JAK1, ενώ αποφεύγει τη σηματοδότηση από ζεύγη JAK2/JAK2 ή JAK2/TYK2. Η σχέση της εκλεκτικής ενζυματικής αναστολής των συγκεκριμένων ενζύμων JAK με το κλινικό αποτέλεσμα δεν είναι έως τώρα γνωστή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Κλινικοί βιολογικοί δείκτες

Η θεραπεία με την αμπροσιτινίμπη σχετίζονταν με δοσοεξαρτώμενη μείωση των βιολογικών δεικτών φλεγμονής στον ορό στην ατοπική δερματίτιδα [ιντερλευκίνη-31 (IL-31), ιντερλευκίνη-22 (IL-22), αριθμός ηωσινοφίλων και χημειοκίνη ρυθμιζόμενη από τον θύμο και την ενεργοποίηση (thymus and activation-regulated chemokine, TARC)], σηματοδότησης JAK1 [αριθμός κυττάρων φυσικών φονέων (NK) και πρωτεΐνη 10 επαγόμενη από ιντερφερόνη-γ (interferon gamma-induced protein 10, IP-10)] ή και των δύο [C-αντιδρώσα πρωτεΐνη υψηλής ευαισθησίας (hsCRP)]. Οι αλλαγές αυτές ήταν αναστρέψιμες μετά από τη διακοπή της θεραπείας.

Ο μέσος απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων αυξήθηκε στις 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με αμπροσιτινίμπη και επέστρεψε στις αρχικές τιμές έως τον Μήνα 9 της θεραπείας. Οι περισσότεροι ασθενείς διατήρησαν έναν ALC εντός του εύρους αναφοράς. Η θεραπεία με αμπροσιτινίμπη σχετίζονταν με δοσοεξαρτώμενη αύξηση του αριθμού των Β-κυττάρων και δοσοεξαρτώμενη μείωση του αριθμού των κυττάρων NK. Η κλινική σημασία αυτών των αλλαγών στον αριθμό των Β-κυττάρων και των κυττάρων ΝΚ δεν είναι γνωστή.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση της αμπροσιτινίμπης στο διάστημα QΤc εξετάστηκε σε συμμετέχοντες που έλαβαν εφάπαξ υπερθεραπευτική δόση αμπροσιτινίμπης 600 mg σε λεπτομερή μελέτη του QT ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και με συγκριτικό φάρμακο. Παρατηρήθηκε μια επίδραση της αμπροσιτινίμπης στην παράταση του QΤc που εξαρτιόταν από τη συγκέντρωση. Η μέση αύξηση του διαστήματος QTc (90% διάστημα εμπιστοσύνης) ήταν 6,0 (4,52, 7,49) msec, υποδεικνύοντας έλλειψη κλινικά σχετικής επίδρασης της αμπροσιτινίμπης στο QTc στη δόση που εξετάστηκε.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αμπροσιτινίμπης ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με τοπικές φαρμακευτικές θεραπείες υποβάθρου σε διάρκεια 12-16 εβδομάδων αξιολογήθηκαν σε 1.616 ασθενείς σε 3 κύριες, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες Φάσης 3, (MONO-1, MONO-2 και COMPARE). Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα και η

ασφάλεια της αμπροσιτινίμπης σε μονοθεραπεία σε διάρκεια 52 εβδομάδων (με την επιλογή της θεραπείας διάσωσης σε ασθενείς που παρουσιάζουν έξαρση) αξιολογήθηκε σε 1.233 ασθενείς σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, μελέτη επαγωγής Φάσης 3 με τυχαιοποιημένη διακοπή θεραπείας και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (REGIMEN). Οι ασθενείς σε αυτές τις 4 μελέτες ήταν ηλικίας

12 ετών και άνω με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα, όπως ορίζονταν από βαθμολογία στη συνολική αξιολόγηση από τον ερευνητή (Investigator’s Global Assessment, IGA) ≥ 3, από βαθμολογία στον δείκτη έκτασης και βαρύτητας εκζέματος (Eczema Area and Severity Index, EASI)

≥ 16, από προσβολή του BSA ≥ 10% και από βαθμολογία στην κλίμακα αριθμητικής βαθμολόγησης του πιο έντονου κνησμού (Peak Pruritus Numerical Rating Scale, PP-NRS) ≥ 4, κατά την έναρξη πριν από την τυχαιοποίηση. Κατάλληλοι για συμπερίληψη ήταν ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγούμενη ανεπαρκή ανταπόκριση ή για τους οποίους δεν συνίσταντο ιατρικά οι τοπικές θεραπείες ή οι οποίοι είχαν λάβει συστηματικές θεραπείες. Όλοι οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τις μητρικές μελέτες ήταν κατάλληλοι για ένταξη στην μακροχρόνια μελέτη επέκτασης EXTEND.

Αρχικά χαρακτηριστικά

Στις μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (MONO-1, MONO-2, COMPARE) και στη μελέτη επαγωγής, ανοικτής επισήμανσης, με τυχαιοποιημένη διακοπή θεραπείας (REGIMEN), σε όλες τις ομάδες θεραπείας, ποσοστό 41,4% έως 51,1% ήταν γυναίκες, 59,3% έως 77,8% ήταν Καυκάσιοι, 15,0% έως 33,0% ήταν Ασιάτες και 4,1% έως 8,3% ήταν Μαύροι, ενώ η μέση ηλικία ήταν 32,1 έως 37,7 ετών. Στις μελέτες αυτές εντάχθηκαν συνολικά 134 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Στις μελέτες αυτές, ποσοστό 32,2% έως 40,8% είχαν αρχική βαθμολογία IGA 4 (σοβαρή ατοπική δερματίτιδα), ενώ 41,4% έως 59,5% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για ατοπική δερματίτιδα. Η αρχική μέση βαθμολογία EASI κυμαινόταν από 28,5 έως 30,9, η αρχική βαθμολογία PP-NRS κυμαινόταν από 7,0 έως 7,3 ενώ ο αρχικός δείκτης ποιότητας ζωής δερματολογίας (Dermatology Life Quality Index, DLQI) κυμαινόταν από 14,4 έως 16,0.

Κλινική ανταπόκριση

Μελέτες μονοθεραπείας 12 εβδομάδων (MONO-1, MONO-2) και συνδυαστικής θεραπείας 16 εβδομάδων (COMPARE)

Ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών πέτυχε και τα δύο κύρια καταληκτικά σημεία βαθμολογίας IGA 0 ή 1 ή/και EASI-75 με αμπροσιτινίμπη 100 mg ή 200 mg μία φορά την ημέρα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά την Εβδομάδα 12 ή την Εβδομάδα 16 (βλ. Πίνακα 3 και Πίνακα 4).

Ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών πέτυχε βελτίωση κατά τουλάχιστον 4 βαθμούς στη βαθμολογία PP-NRS με αμπροσιτινίμπη 100 mg ή 200 mg μία φορά την ημέρα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η βελτίωση αυτή παρατηρήθηκε ήδη από την Εβδομάδα 2 και παρέμεινε έως την Εβδομάδα 12 (Εικόνα 1).

Στη μελέτη COMPARE, καταδείχθηκε ανωτερότητα της αμπροσιτινίμπης 200 mg σε σύγκριση με τη δουπιλουμάμπη κατά την Εβδομάδα 2 για το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν βελτίωση κατά τουλάχιστον 4 βαθμούς στη βαθμολογία PP-NRS, με σημαντικά υψηλότερες ανταποκρίσεις στον κνησμό που παρατηρήθηκαν ήδη από την Ημέρα 4 μετά την πρώτη δόση.

Οι επιδράσεις της θεραπείας στις υποομάδες (π.χ. βάρος, ηλικία, φύλο, φυλή και προηγούμενη συστηματική ανοσοκατασταλτική θεραπεία) στις μελέτες MONO-1, MONO-2 και COMPARE ήταν σύμφωνες με τα αποτελέσματα του συνολικού πληθυσμού της μελέτης.

Πίνακας 3.Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της αμπροσιτινίμπης ως μονοθεραπεία κατά την Εβδομάδα 12

	MONO-1^δ			MONO-2^δ
	Εβδομάδα 12			Εβδομάδα 12
	Αμπροσιτινίμπη ως μονοθεραπεία		Εικ. Φ. N=77	Αμπροσιτινίμπη ως μονοθεραπεία		Εικ. Φ. N=78
	200 mg QD N=154	100 mg QD N=156	Εικ. Φ. N=77	200 mg QD N=155	100 mg QD N=158	Εικ. Φ. N=78
	% ατόμων που παρουσίασαν ανταπόκριση (95% CI)
IGA 0 ή 1^α	43,8^ε (35,9, 51,7)	23,7^ε (17,0, 30,4)	7,9(1,8, 14,0)	38,1^ε (30,4, 45,7)	28,4^ε (21,3, 35,5)	9,1(2,7, 15,5)
EASI-75^β	62,7^ε (55,1, 70,4)	39,7^ε (32,1, 47,4)	11,8(4,6, 19,1)	61,0^ε (53,3, 68,7)	44,5^ε (36,7, 52,3)	10,4(3,6, 17,2)
PP-NRS4^γ	57,2^ε (48,8, 65,6)	37,7^ε (29,2, 46,3)	15,3(6,6, 24,0)	55,3^ε (47,2, 63,5)	45,2^ε (37,1, 53,3)	11,5(4,1, 19,0)

Συντμήσεις: CΙ=διάστημα εμπιστοσύνης, EASI=δείκτης έκτασης και βαρύτητας εκζέματος, IGA=συνολική αξιολόγηση από τον ερευνητή, N=αριθμός ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν, Εικ. Φ.=εικονικό φάρμακο, PP-NRS=κλίμακα αριθμητικής βαθμολόγησης του πιο έντονου κνησμού, QD=μία φορά την ημέρα.

α. Τα άτομα που παρουσίασαν ανταπόκριση IGA ήταν ασθενείς με βαθμολογία IGA καθαρή (0) ή σχεδόν καθαρή (1) (σε μια κλίμακα βαθμολόγησης 5 βαθμών) και μείωση από την έναρξη κατά ≥ 2 βαθμούς.

β. Τα άτομα που παρουσίασαν ανταπόκριση EASI-75 ήταν ασθενείς με βελτίωση ≥ 75% στη βαθμολογία EASI σε σχέση με την έναρξη.

γ. Τα άτομα που παρουσίασαν ανταπόκριση PP-NRS4 ήταν ασθενείς με βελτίωση ≥ 4 βαθμούς στη βαθμολογία PP- NRS σε σχέση με την έναρξη.

δ. Αμπροσιτινίμπη ως μονοθεραπεία.

ε. Στατιστικά σημαντικό με προσαρμογή για πολλαπλότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου.

Πίνακας 4.Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της αμπροσιτινίμπης σε συνδυασμό με τοπική θεραπεία κατά την Εβδομάδα 12 και την Εβδομάδα 16

	COMPARE^δ
	Εβδομάδα 12				Εβδομάδα 16
	Αμπροσιτινίμπη + τοπικοί παράγοντες		Εικ. Φ.+τοπικοί παράγο- ντεςN=131	DUP +τοπικοί παράγο- ντες N=243	Αμπροσιτινίμπη + τοπικοί παράγοντες		Εικ. Φ. +τοπικοί παράγο- ντες N=131	DUP +τοπικοί παράγοντες N=243
	200 mg QDN=226	100 mg QDN=238	Εικ. Φ.+τοπικοί παράγο- ντεςN=131	DUP +τοπικοί παράγο- ντες N=243	200 mg QDN=226	100 mg QD N=238	Εικ. Φ. +τοπικοί παράγο- ντες N=131	DUP +τοπικοί παράγοντες N=243
	% ατόμων που παρουσίασαν ανταπόκριση (95% CI)
IGA 0 ή 1^α	48,4^ε (41,8, 55,0)	36,6^ε (30,4, 42,8)	14,0(8,0, 19,9)	36,5(30,4, 42,6)	47,5^ε (40,9, 54,1)	34,8^ε (28,6, 40,9)	12,9(7,0, 18,8)	38,8(32,5, 45,1)
EASI-75^β	70,3^ε (64,3, 76,4)	58,7^ε (52,4, 65,0)	27,1(19,5, 34,8)	58,1(51,9, 64,3)	71,0^ε (65,1, 77,0)	60,3^ε (53,9, 66,6)	30,6(22,5, 38,8)	65,5(59,4, 71,6)
PP-NRS4^γ	63,1(56,7, 69,6)	47,5(40,9, 54,1)	28,9(20,8, 37,0)	54,5(47,9, 61,0)	62,8(55,6, 70,0)	47,0(39,5, 54,6)	28,7(19,6, 37,9)	57,1(50,1, 64,2)

Συντμήσεις: CΙ=διάστημα εμπιστοσύνης, DUP=δουπιλουμάμπη, EASI=δείκτης έκτασης και βαρύτητας εκζέματος, IGA=συνολική αξιολόγηση από τον ερευνητή, N=αριθμός ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν, Εικ. Φ.=εικονικό φάρμακο, PP-NRS=κλίμακα αριθμητικής βαθμολόγησης του πιο έντονου κνησμού, QD=μία φορά την ημέρα.

δ. Αμπροσιτινίμπη σε συνδυασμό με τοπική θεραπεία.

ε. Στατιστικά σημαντικό με προσαρμογή για πολλαπλότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου.

Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν PP-NRS4 σε σχέση με το χρόνο στις μελέτες MONO-1, MONO-2 και COMPARE παρουσιάζεται στην Εικόνα 1.

Εικόνα 1. Ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν PP-NRS4 σε σχέση με το χρόνο στις μελέτες MONO-1, MONO-2 και COMPARE

Συντμήσεις: PP-NRS=κλίμακα αριθμητικής βαθμολόγησης του πιο έντονου κνησμού, QD=μία φορά την ημέρα, Q2W=κάθε 2 εβδομάδες.

Τα άτομα που παρουσίασαν ανταπόκριση PP-NRS4 ήταν ασθενείς με βελτίωση ≥ 4 βαθμούς στη βαθμολογία PP-NRS σε σχέση με την έναρξη.

α. Αμπροσιτινίμπη ως μονοθεραπεία.

β. Αμπροσιτινίμπη σε συνδυασμό με τοπική φαρμακευτική θεραπεία.

* Στατιστικά σημαντικό με προσαρμογή για πολλαπλότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου.

** Στατιστικά σημαντικό με προσαρμογή για πολλαπλότητα έναντι της δουπιλουμάμπης.

Εκβάσεις σχετιζόμενες με την υγεία

Τόσο στις μελέτες μονοθεραπείας (MONO-1 και MONO-2), όσο και στη μελέτη συνδυαστικής θεραπείας (COMPARE), η αμπροσιτινίμπη βελτίωσε σημαντικά τις εκβάσεις που αναφέρονται από τον ασθενή, συμπεριλαμβανομένου του κνησμού, του ύπνου (VAS SCORAD ύπνου), των συμπτωμάτων AD (POEM), της ποιότητας ζωής (DLQI) και των συμπτωμάτων άγχους και κατάθλιψης (HADS), τα οποία δεν είχαν διορθωθεί για πολλαπλότητα, κατά τις 12 εβδομάδες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. Πίνακα 5).

Πίνακας 5.Αποτελέσματα εκβάσεων που αναφέρονται από τους ασθενείς για την αμπροσιτινίμπη ως μονοθεραπεία και ως συνδυαστική θεραπεία με τοπική θεραπεία κατά την Εβδομάδα 12

	Μονοθεραπεία						Συνδυαστική θεραπεία
	MONO-1			MONO-2			COMPARE
	200 mg QD	100 mg QD	Εικ. Φ.	200 mg QD	100 mg QD	Εικ. Φ.	200 mg QD+ τοπικοί παράγοντες	100 mg QD+ τοπικοί παράγοντες	Εικ. Φ. +τοπικοί παράγοντες
N	154	156	77	155	158	78	226	238	131
VAS SCORADύπνου, μεταβολή από την έναρξη(95% CI)	-3,7*(-4,2, -3,3)	-2,9*(-3,4, -2,5)	-1,6(-2,2, -1,0)	-3,8*(-4,2, -3,4)	-3,0* (-3,4, -2,6)	-2,1(-2,7, -1,5)	-4,6*(-4,9, -4,3)	-3,7*(-4,0, -3,4)	-2,4(-2,8, -2,0)
Βελτίωση DLQI≥ 4 βαθμούς, % ατόμων πουπαρουσίασαν ανταπόκριση	72,6%*	67,2%*	43,6%	78,1%*	73,3%*	32,3%	86,4%*	74,7%*	56,5%
POEM,μεταβολή από την έναρξη (95% CI)	-10,6*(-11,8, -9,4)	-6,8*(-8,0, -5,6)	-3,7(-5,5, -1,9)	-11,0*(-12,1, -9,8)	-8,7* (-9,9, -7,5)	-3,6(-5,3, -1,9)	-12,6*(-13,6, -11,7)	-9,6*(-10,5, -8,6)	-5,1(-6,3, -3,9)
HADS άγχος, μεταβολή από την έναρξη(95% CI)	-2,1*(-2,5, -1,6)	-1,6(-2,0, -1,1)	-1,0(-1,7, -0,4)	-1,7*(-2,2, -1,2)	-1,6* (-2,1, -1,1)	-0,6(-1,3, 0,2)	-1,6*(-2,0, -1,2)	-1,2*(-1,5, -0,8)	-0,4(-0,9, 0,1)
HADSκατάθλιψη, μεταβολή από την έναρξη(95% CI)	-1,8*(-2,2, -1,4)	-1,4*(-1,8, -0,9)	-0,2(-0,8, 0,4)	-1,4*(-1,8, -1,0)	-1,0* (-1,5, -0,6)	0,3(-0,3, 0,9)	-1,6*(-1,9, -1,2)	-1,3*(-1,6, -0,9)	-0,3(-0,7, 0,2)

CΙ=διάστημα εμπιστοσύνης, DLQI=δείκτης ποιότητας ζωής δερματολογίας, HADS=κλίμακα άγχους και κατάθλιψης στο νοσοκομείο, Ν=αριθμός ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν, Εικ. Φ.=εικονικό φάρμακο, POEM=μέτρηση εκζέματος προσανατολισμένη στον ασθενή, QD=μία φορά την ημέρα, SCORAD=βαθμολογία ατοπικής δερματίτιδας, VAS=οπτική αναλογική κλίμακα.

*Στατιστικά σημαντικό χωρίς προσαρμογή για πολλαπλότητα

Μελέτη επαγωγής, ανοικτής επισήμανσης, με τυχαιοποιημένη διακοπή θεραπείας

Συνολικά 1.233 ασθενείς έλαβαν ανοικτής επισήμανσης αμπροσιτινίμπη 200 mg μία φορά την ημέρα κατά την εισαγωγική φάση διάρκειας 12 εβδομάδων. Μεταξύ αυτών των ασθενών, 798 ασθενείς (64,7%) πληρούσαν τα κριτήρια ανταπόκρισης (τα οποία ορίζονται ως ανταπόκριση IGA [0 ή 1] και EASI-75) και τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν εικονικό φάρμακο (267 ασθενείς), αμπροσιτινίμπη 100 mg μία φορά την ημέρα (265 ασθενείς) ή αμπροσιτινίμπη 200 mg μία φορά την ημέρα

(266 ασθενείς).

Η συνεχής θεραπεία (συνεχής χορήγηση 200 mg) και η θεραπεία επαγωγής-συντήρησης (200 mg επί 12 εβδομάδες ακολουθούμενα από 100 mg) απέτρεψαν την έξαρση με πιθανότητα 81,1% και 57,4%, αντίστοιχα, έναντι 19,1% μεταξύ των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία (τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο) μετά από επαγωγή διάρκειας 12 εβδομάδων. Τριακόσιοι πενήντα ένας (351) ασθενείς, που περιλάμβαναν 16,2% των ασθενών με 200 mg, 39,2% των ασθενών με 100 mg και 76,4% των ασθενών με εικονικό φάρμακο έλαβαν φαρμακευτική αγωγή διάσωσης με αμπροσιτινίμπη 200 mg σε συνδυασμό με τοπική θεραπεία.

Εικόνα 2. Χρόνος έως την έξαρση όπως καθορίζεται στο πρωτόκολλο

Αμπροσιτινίμπη ως μονοθεραπεία.

Έξαρση όπως καθορίζεται στο πρωτόκολλο=απώλεια τουλάχιστον 50% της ανταπόκρισης EASI κατά την Εβδομάδα 12 και βαθμολογία IGA 2 ή υψηλότερη.

Ελεγχόμενο για πολλαπλότητα p < 0,0001 200 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου, 100 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου, 200 mg έναντι 100 mg.

Μακροχρόνια αποτελεσματικότητα

Κατάλληλοι ασθενείς που ολοκλήρωσαν ολόκληρη την περίοδο θεραπείας μιας μητρικής μελέτης που αποτελούσε κριτήριο εισαγωγής (π.χ. MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN) εξετάστηκαν για ένταξη στην μακροχρόνια μελέτη επέκτασης EXTEND. Στη μελέτη EXTEND, οι ασθενείς έλαβαν αμπροσιτινίμπη με ή χωρίς τοπική φαρμακευτική θεραπεία υποβάθρου. Οι ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως τυχαιοποιηθεί στις μητρικές μελέτες στο φαρμακευτικό προϊόν σε δόση 100 mg ή

200 mg μία φορά την ημέρα συνέχισαν με την ίδια δόση στη μελέτη EXTEND όπως και στη μητρική μελέτη. Στη μελέτη EXTEND, οι ασθενείς έλαβαν διπλά τυφλή θεραπεία έως ότου ολοκληρωθεί η μητρική μελέτη και έπειτα οι ασθενείς έλαβαν μονή τυφλή θεραπεία (η εκχώρηση της θεραπείας ήταν γνωστή στους ερευνητές αλλά όχι στους ασθενείς).

Μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας και εισήλθαν στη μελέτη EXTEND, η πλειονότητα των ασθενών διατήρησαν την ανταπόκρισή τους κατά την Εβδομάδα 96 αθροιστικής θεραπείας και για τις δύο δόσεις αμπροσιτινίμπης [64% και 72% για ανταπόκριση IGA (0 ή 1), 87% και 90% για EASI-75, και 75% και 80% για PP-NRS4, με 100 mg μία φορά την ημέρα και 200 mg μία φορά την ημέρα, αντίστοιχα].

Μεταξύ των ασθενών που δεν πέτυχαν ανταπόκριση μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας και εισήλθαν στη μελέτη EXTEND, ένα ποσοστό των ασθενών πέτυχε καθυστερημένη ανταπόκριση κατά την Εβδομάδα 24 (από την έναρξη) με συνεχή θεραπεία με αμπροσιτινίμπη [25% και 29% για ανταπόκριση IGA (0 ή 1) και 50% και 57% για EASI-75, με 100 mg μία φορά την ημέρα και 200 mg μία φορά την ημέρα, αντίστοιχα]. Οι ασθενείς που πέτυχαν μερική ανταπόκριση κατά την

Εβδομάδα 12 ήταν πιο πιθανό να πετύχουν θεραπευτικό όφελος κατά την Εβδομάδα 24 σε σύγκριση με αυτούς χωρίς ανταπόκριση στην Εβδομάδα 12.

Οι ασθενείς που έλαβαν δουπιλουμάμπη στη μελέτη COMPARE και στη συνέχεια εισήλθαν στη μελέτη EXTEND τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν 100 mg ή 200 mg αμπροσιτινίμπης μία φορά την ημέρα κατά την είσοδο στη μελέτη EXTEND. Μεταξύ των ατόμων που δεν παρουσίασαν ανταπόκριση στη δουπιλουμάμπη, ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών πέτυχε ανταπόκριση

12 εβδομάδες μετά την αλλαγή σε αμπροσιτινίμπη [34% και 47% για ανταπόκριση IGA (0 ή 1), και 68% και 80% για EASI-75 με 100 mg μία φορά την ημέρα ή 200 mg μία φορά την ημέρα, αντίστοιχα].

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την αμπροσιτινίμπη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της ατοπικής δερματίτιδας (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μονοθεραπείας με αμπροσιτινίμπη διάρκειας 12 εβδομάδων αξιολογήθηκαν στις 2 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες Φάσης 3 (MONO-1, MONO-2), στις οποίες συμπεριλήφθηκαν 124 ασθενείς ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μονοθεραπείας με αμπροσιτινίμπη σε διάστημα 52 εβδομάδων (με την επιλογή της θεραπείας διάσωσης για ασθενείς με έξαρση) αξιολογήθηκαν επίσης σε μια μελέτη επαγωγής, ανοικτής επισήμανσης, με τυχαιοποιημένη διακοπή θεραπείας (REGIMEN), στην οποία συμπεριλήφθηκαν 246 ασθενείς ηλικίας 12 έως κάτω των

18 ετών. Σε αυτές τις μελέτες, τα αποτελέσματα στην υποομάδα εφήβων ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα του γενικού πληθυσμού της μελέτης.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αμπροσιτινίμπης διάρκειας 12 εβδομάδων σε συνδυασμό με τοπική φαρμακευτική θεραπεία υποβάθρου αξιολογήθηκαν στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη ΤΕΕΝ Φάσης 3. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν

287 ασθενείς ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών με μετρίου έως σοβαρού βαθμού ατοπική δερματίτιδα, όπως ορίζεται από βαθμολογία IGA ≥ 3, βαθμολογία EASI ≥ 16, προσβολή BSA ≥ 10%, και PP-NRS

≥ 4 κατά την επίσκεψη έναρξης πριν από την τυχαιοποίηση. Κατάλληλοι για συμπερίληψη ήταν ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγούμενη ανεπαρκή ανταπόκριση ή είχαν λάβει συστηματική θεραπεία.

Αρχικά χαρακτηριστικά

Στη μελέτη TEEN, σε όλες τις ομάδες θεραπείας, το 49,1% ήταν γυναίκες, το 56,1% ήταν Καυκάσιοι, το 33,0% ήταν Ασιάτες και το 6,0% ήταν Μαύροι ασθενείς. Η διάμεση ηλικία ήταν 15 ετών και το ποσοστό των ασθενών με σοβαρού βαθμού ατοπική δερματίτιδα (IGA βαθμού 4) ήταν 38,6%.

Τα αποτελέσματα της θεραπείας με αμπροσιτινίμπη διάρκειας 12 εβδομάδων σε εφήβους στις συγκεντρωτικές μελέτες ΜΟΝΟ-1 και ΜΟΝΟ-2, και στη μελέτη TEEN παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε εφήβους κατά την Εβδομάδα 12 στις συγκεντρωτικές μελέτες ΜΟΝΟ-1 και ΜΟΝΟ 2, και στη μελέτη ΤΕΕΝ

	Συγκεντρωτικές μελέτες MONO-1 και MONO-2			Μελέτη TEEN^δ
	Αμπροσιτινίμπη 200 mg QD	Αμπροσιτινίμπη 100 mg QD	Εικονικό φάρμακο	Αμπροσιτινίμπη 200 mg QD	Αμπροσιτινίμπη 100 mg QD	Εικονικό φάρμακο
IGA 0 ή 1^α
N	48	50	23	93	89	94
%	31,3	22,0	8,7	46,2^ε	41,6^ε	24,5
95% CI	(18,1, 44,4)	(10,5, 33,5)	(0,0, 20,2)	(36,1, 56,4)	(31,3, 51,8)	(15,8, 33,2)
EASI-75^β
N	48	50	23	93	89	94
%	56,3	44,0	8,7	72,0^ε	68,5^ε	41,5
95% CI	(42,2, 70,3)	(30,2, 57,8)	(0,0, 20,2)	(62,9, 81,2)	(58,9, 78,2)	(31,5, 51,4)
PP-NRS4^γ
N	36	42	22	74	76	84
%	61,1	28,6	9,1	55,4^ε	52,6	29,8
95% CI	(45,2, 77,0)	(14,9, 42,2)	(0,0, 21,1)	(44,1, 66,7)	(41,4, 63,9)	(20,0, 39,5)

Συντμήσεις: CΙ=διάστημα εμπιστοσύνης, EASI=δείκτης έκτασης και βαρύτητας εκζέματος, IGA=συνολική αξιολόγηση από τον ερευνητή, N=αριθμός αξιολογήσιμων ασθενών, PP-NRS=κλίμακα αριθμητικής βαθμολόγησης του πιο έντονου κνησμού, QD=μία φορά την ημέρα.

δ. Αμπροσιτινίμπη σε συνδυασμό με τοπική φαρμακευτική θεραπεία.

ε. Στατιστικά σημαντικό με προσαρμογή για πολλαπλότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου.

Μεταξύ των εφήβων ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας και εντάχθηκαν στη μακροχρόνια μελέτη επέκτασης EXTEND, η πλειονότητα των ασθενών διατήρησαν την ανταπόκρισή τους κατά την Εβδομάδα 96 της συγκεντρωτικής θεραπείας και για τις δύο δόσεις αμπροσιτινίμπης [62% και 78% για ανταπόκριση IGA (0 ή 1), 89% και 93% για EASI-75, και 77% και 76% για PP-NRS4 με 100 mg και 200 mg μία φορά την ημέρα, αντίστοιχα].

Μεταξύ των εφήβων ασθενών που δεν πέτυχαν ανταπόκριση μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας και εντάχθηκαν στην EXTEND, ένα ποσοστό ασθενών πέτυχε ανταπόκριση καθυστερημένης έναρξης κατά την Εβδομάδα 24 (από την έναρξη) συνεχιζόμενης θεραπείας με αμφότερες τις δόσεις αμπροσιτινίμπης [34% και 28% για ανταπόκριση IGA (0 ή 1), και 41% και 55% για EASI-75 με 100 mg και 200 mg μία φορά την ημέρα, αντίστοιχα].

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η αμπροσιτινίμπη απορροφάται καλά, με απορρόφηση από του στόματος σε βαθμό μεγαλύτερο από 91% και απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος περίπου 60%. Η απορρόφηση της αμπροσιτινίμπης από του στόματος είναι ταχεία και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 1 ώρας. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της αμπροσιτινίμπης στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 48 ωρών μετά από χορήγηση μία φορά την ημέρα. Τόσο η Cmax όσο και το AUC της αμπροσιτινίμπης αυξάνουν δοσοεξαρτώμενα έως τα 200 mg. Η συγχορήγηση αμπροσιτινίμπης με γεύμα με υψηλά λιπαρά δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στις εκθέσεις της αμπροσιτινίμπης (το AUC και η Cmax αυξήθηκαν κατά περίπου 26% και 29%, αντίστοιχα, ενώ η Tmax ήταν παρατεταμένη κατά 2 ώρες). Σε κλινικές μελέτες, η αμπροσιτινίμπη χορηγούνταν ανεξάρτητα με τη λήψη τροφής (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατανομή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής της αμπροσιτινίμπης είναι περίπου 100 L. Περίπου το 64%, 37% και 29% της κυκλοφορούσας αμπροσιτινίμπης και των δραστικών μεταβολιτών της Μ1 και Μ2 αντίστοιχα, είναι δεσμευμένα στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η αμπροσιτινίμπη και οι δραστικοί μεταβολίτες της κατανέμονται ισότιμα μεταξύ των ερυθρών αιμοσφαιρίων και του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Ο in vitro μεταβολισμός της αμπροσιτινίμπης διαμεσολαβείται από πολλαπλά ένζυμα CYP, το CYP2C19 (~53%), το CYP2C9 (~30%), το CYP3A4 (~11%) και το CYP2B6 (~6%). Σε μια μελέτη με ραδιοσημασμένες ουσίες σε ανθρώπους, η αμπροσιτινίμπη ήταν ο πιο συχνός τύπος που κυκλοφορούσε, με 3 κύριους πολικούς μονο-υδροξυλιωμένους μεταβολίτες που ταυτοποιούνται ως M1 (3-υδροξυπρόπυλο), M2 (2-υδροξυπρόπυλο) και M4 (πυρρολιδινόνη πυριμιδίνη). Στη σταθερή κατάσταση, ο Μ2 και ο Μ4 είναι οι κύριοι μεταβολίτες, ενώ ο Μ1 είναι ελάσσων μεταβολίτης. Από τους 3 μεταβολίτες στην κυκλοφορία, ο Μ1 και ο Μ2 έχουν παρόμοια προφίλ αναστολής της JAK όπως η αμπροσιτινίμπη, ενώ ο Μ4 ήταν φαρμακολογικά ανενεργός. Η φαρμακολογική δραστικότητα της αμπροσιτινίμπης αποδίδεται στην έκθεση στο μη δεσμευμένο μητρικό μόριο (~60%) καθώς και στο M1 (~10%) και στο M2 (~30%) που βρίσκονται στη συστηματική κυκλοφορία. Το άθροισμα των εκθέσεων της μη δεσμευμένης αμπροσιτινίμπης, του Μ1 και του Μ2, όπου η κάθε μία εκφράζεται σε μοριακές μονάδες και προσαρμόζεται ως προς τις σχετικές δραστικότητες, αναφέρεται ως δραστική ομάδα της αμπροσιτινίμπης.

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις της αμπροσιτινίμπης σε μελέτες αλληλεπίδρασης με υποστρώματα BCRP και OAT3 (π.χ. ροσουβαστατίνη), MATE1/2K (π.χ. μετφορμίνη), CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη) και CYP2B6 (π.χ. εφαβιρένζη).

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής απομάκρυνσης της αμπροσιτινίμπης είναι περίπου 5 ώρες. Η αμπροσιτινίμπη απεκκρίνεται κυρίως με μεταβολικούς μηχανισμούς αποβολής, όπου λιγότερο από το 1% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητη δραστική ουσία. Οι μεταβολίτες της αμπροσιτινίμπης M1, M2 και M4 απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα και αποτελούν υποστρώματα του μεταφορέα OAT3.

Ειδικοί πληθυσμοί

Σωματικό βάρος, φύλο, γενότυπος, φυλή και ηλικία

Το σωματικό βάρος, το φύλο, ο γενότυπος CYP2C19/2C9, η φυλή και η ηλικία δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση της αμπροσιτινίμπης (βλ. παράγραφο 4.2).

Έφηβοι (≥ 12 έως <18 ετών)

Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, δεν υπήρχε κλινικά σχετική διαφορά στις μέσες εκθέσεις αμπροσιτινίμπης σε σταθερή κατάσταση σε εφήβους ασθενείς σε σύγκριση με ενήλικες στα τυπικά σωματικά βάρη.

Παιδιά (< 12 ετών)

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διενεργηθεί μόνο σε ενήλικες. Η φαρμακοκινητική της αμπροσιτινίμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μια μελέτη με ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, οι ασθενείς με σοβαρή (eGFR < 30 mL/min) και μέτρια (eGFR 30 έως< 60 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία είχαν περίπου 191% και 110% αύξηση ^{του AUC}inf ^{της δραστικής ομάδας, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική} λειτουργία (eGFR ≥ 90 mL/min) (βλ. παράγραφο 4.2). Η φαρμακοκινητική της αμπροσιτινίμπης δεν έχει καθοριστεί σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, ωστόσο, με βάση τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε άλλες ομάδες, αναμένεται αύξηση έως και 70% στην έκθεση της δραστικής

ομάδας σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 60 έως< 90 mL/min). Η αύξηση έως και 70% δεν είναι κλινικά σημαντική, καθώς η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αμπροσιτινίμπης σε ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (n=756) ήταν συγκρίσιμες με αυτές του γενικού πληθυσμού στις κλινικές μελέτες Φάσης 2 και 3. Ο eGFR σε μεμονωμένους ασθενείς εκτιμήθηκε με χρήση του τύπου τροποποίησης της δίαιτας σε νεφρική νόσο (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD).

Η αμπροσιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονται σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης (βλ. παράγραφο 4.2). Στις κλινικές μελέτες Φάσης 3, η αμπροσιτινίμπη δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα με αρχικές τιμές κάθαρσης κρεατινίνης χαμηλότερες από 40 mL/min.

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς με ήπια (Child Pugh A) και μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία είχαν μείωση περίπου 4% και αύξηση περίπου 15% του AUCinf της δραστικής ομάδας, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Οι αλλαγές αυτές δεν είναι κλινικά σημαντικές, και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Σε κλινικές μελέτες, η αμπροσιτινίμπη δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3) ή σε ασθενείς που είχαν θετική εξέταση για ενεργό ηπατίτιδα Β ή ηπατίτιδα C (βλ. παράγραφο 4.4).