Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - EXDENSUR 100MG/PF
Άσθμα
Το EXDENSUR ενδείκνυται ως επιπρόσθετη θεραπεία συντήρησης για το σοβαρό άσθμα με φλεγμονή τύπου 2, που χαρακτηρίζεται από τον αριθμό των ηωσινόφιλων στο αίμα; σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς παρά τη χορήγηση υψηλής δόσης εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (ICS) σε συνδυασμό με ένα άλλον παράγοντα ελέγχου του άσθματος (βλ. παράγραφο 5.1).
Χρόνια παραρρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες (CRSwNP)
Το EXDENSUR ενδείκνυται ως επιπρόσθετη θεραπεία σε συνδυασμό με ενδορρινικά κορτικοστεροειδή για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με σοβαρή CRSwNP, στους οποίους η θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεροειδή και/ή χειρουργική επέμβαση δεν παρέχει επαρκή έλεγχο της νόσου.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία του άσθματος ή της CRSwNP.
Δοσολογία
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για μακροχρόνια θεραπεία. Η απόφαση για συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον σε ετήσια βάση με βάση το επίπεδο ελέγχου της νόσου του ασθενούς.
Άσθμα
Ενήλικες και έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω
Η συνιστώμενη δόση της ντεπεμοκιμάμπης είναι 100 mg χορηγούμενη υποδορίως μία φορά κάθε
6 μήνες.
CRSwNP
Ενήλικες
Η συνιστώμενη δόση της ντεπεμοκιμάμπης είναι 100 mg χορηγούμενη υποδορίως μία φορά κάθε
6 μήνες. Παράλειψη δόσης
Εάν μία δόση παραλειφθεί, θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό. Εάν η παραληφθείσα δόση ληφθεί σε διάστημα 1 μηνός ή μεγαλύτερο μετά την προγραμματισμένη δόση, το πρόγραμμα της χορήγησης της 6μηνης ένεσης θα πρέπει να ξεκινήσει ξανά από την ημερομηνία κατά την οποία χορηγήθηκε η δόση που παραλείφθηκε.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός Άσθμα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ντεπεμοκιμάμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
CRSwNP
Δεν υπάρχει σχετική χρήση της ντεπεμοκιμάμπης στον παιδιατρικό πληθυσμό για τη θεραπεία της
CRSwNP.
Τρόπος χορήγησης
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας ή η προγεμισμένη σύριγγα πρέπει να χρησιμοποιούνται αποκλειστικά για υποδόρια ένεση.
Αυτό το προϊόν μπορεί να αυτοχορηγείται από ενήλικους ή εφήβους ασθενείς ή να χορηγείται από έναν φροντιστή εφόσον ο επαγγελματίας υγείας τους αποφασίσει ότι είναι ενδεδειγμένο και ο ασθενής ή ο φροντιστής έχει εκπαιδευτεί στις τεχνικές ένεσης.
Για την αυτοχορήγηση, οι συνιστώμενες θέσεις ένεσης είναι η κοιλιακή χώρα ή ο μηρός, εξαιρώντας τα 5 εκατοστά γύρω από τον ομφαλό. Ένας φροντιστής μπορεί επίσης να ενέσει το διάλυμα στο άνω μέρος του βραχίονα. Δεν θα πρέπει να ενίεται σε περιοχές όπου το δέρμα είναι μωλωπισμένο, ευαίσθητο, ερυθηματώδες ή σκληρό.
Πλήρεις οδηγίες για τη χορήγηση παρέχονται στις «Οδηγίες Χρήσης» στο τέλος του φύλλου οδηγιών χρήσης.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, όπως αναφυλαξία και αγγειοοίδημα, μπορεί να εμφανιστούν μετά τη χορήγηση της ντεπεμοκιμάμπης (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτές οι αντιδράσεις μπορεί να εμφανιστούν εντός ωρών από τη χορήγηση, αλλά κάποιες μπορεί να έχουν καθυστερημένη έναρξη (δηλ., εντός ημερών). Σε περίπτωση αντίδρασης υπερευαισθησίας, συνιστάται κατάλληλη θεραπεία, όπως ενδείκνυται κλινικά. Κατά την εκ νέου χορήγηση της ντεπεμοκιμάμπης, συνιστάται παρακολούθηση για την ανίχνευση σημείων υποτροπής των αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Σε περίπτωση σοβαρής ή υποτροπιάζουσας αντίδρασης υπερευαισθησίας, θα πρέπει να εξετάζεται η οριστική διακοπή της ντεπεμοκιμάμπης.
Οξείες παροξύνσεις του άσθματος
Η ντεπεμοκιμάμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση των οξέων συμπτωμάτων άσθματος ή των οξέων παροξύνσεων.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ντεπεμοκιμάμπη μπορεί να εμφανιστούν σχετιζόμενα με το άσθμα ανεπιθύμητα συμπτώματα ή παροξύνσεις. Συνιστάται να δίνεται οδηγία στους ασθενείς να αναζητούν ιατρική συμβουλή εάν το άσθμα τους παραμένει μη ελεγχόμενο ή επιδεινώνεται μετά την έναρξη της θεραπείας με ντεπεμοκιμάμπη.
Κορτικοστεροειδή
Δεν συνιστάται η απότομη διακοπή των βασικών θεραπειών (συμπεριλαμβανομένων των συστηματικών και εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών) μετά την έναρξη της θεραπείας με ντεπεμοκιμάμπη. Οι μειώσεις στις δόσεις των βασικών θεραπειών, εφόσον ενδείκνυνται, πρέπει να είναι σταδιακές και να πραγματοποιούνται υπό την επίβλεψη ιατρού.
Παρασιτικές (ελμινθικές) λοιμώξεις
Τα ηωσινόφιλα ενδέχεται να εμπλέκονται στην ανοσολογική ανταπόκριση σε κάποιες ελμινθικές λοιμώξεις. Από το κλινικό πρόγραμμα αποκλείστηκαν οι ασθενείς με προϋπάρχουσες ελμινθικές λοιμώξεις. Οι ασθενείς με προϋπάρχουσες ελμινθικές λοιμώξεις θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία για τη λοίμωξή τους πριν από τη θεραπεία με ντεπεμοκιμάμπη. Εάν οι ασθενείς μολυνθούν ενόσω λαμβάνουν θεραπεία με ντεπεμοκιμάμπη και δεν ανταποκρίνονται στην ανθελμινθική θεραπεία, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο καθυστέρησης της χορήγησης της επόμενης δόσης της ντεπεμοκιμάμπης έως ότου αποδράμει η λοίμωξη.
Έκδοχα με γνωστή δράση
Πολυσορβικά
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,2 mg πολυσορβικού 80 ανά δόση των 100 mg (βλ. παράγραφο 2). Τα πολυσορβικά ενδέχεται να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση των 100 mg,
είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Η πιθανότητα φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων θεωρείται χαμηλή καθώς η ντεπεμοκιμάμπη καταβολίζεται από πρωτεολυτικά ένζυμα που είναι πανταχού παρόντα και δεν περιορίζονται στον ηπατικό ιστό. Ο κίνδυνος αλληλεπίδρασης φαρμάκου-νόσου λόγω έμμεσης επίδρασης στη γονιδιακή έκφραση του κυτοχρώματος P450 (CYP450) ή των μεταφορέων θεωρείται επίσης χαμηλός, καθώς ο ειδικός στόχος της ντεπεμοκιμάμπης είναι η κυτταροκίνη ιντερλευκίνη-5 (IL-5).
Κύηση
Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ντεπεμοκιμάμπης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα που στοχεύουν στις οδούς σηματοδότησης της IL-5 δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Τα μονοκλωνικά αντισώματα, όπως η ντεπεμοκιμάμπη, αναμένεται να μεταφέρονται μέσω του πλακούντα κατά τρόπο γραμμικό καθώς προχωρά η κύηση.
Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του EXDENSUR κατά τη διάρκεια της κύησης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ντεπεμοκιμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι ανθρώπινες IgG είναι γνωστό ότι απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα τις πρώτες ημέρες μετά τον τοκετό και συντόμως μετά η συγκέντρωσή τους μειώνεται σε χαμηλά επίπεδα. Συνεπώς, κατά τη διάρκεια αυτής της σύντομης περιόδου δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για το θηλάζον βρέφος. Στη συνέχεια, το EXDENSUR θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού εάν χρειάζεται από κλινική άποψη.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα στον άνθρωπο. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν ανεπιθύμητες επιδράσεις της θεραπείας με anti-IL-5 στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Το EXDENSUR δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με την ντεπεμοκιμάμπη είναι τοπικές αντιδράσεις στη θέση ένεσης (2%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα (Πίνακας 1).
Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, κατά περίπτωση, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Συχνότητα |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Κνησμός | Συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Σχετιζόμενες με τη χορήγηση συστηματικές αντιδράσεις (μη αλλεργικές) | Συχνές |
| Τοπικές αντιδράσεις στη θέση ένεσης | Συχνές |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Συστηματικές αντιδράσεις (αλλεργικές)
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, όπως αναφυλαξία και αγγειοοίδημα, έχουν αναφερθεί με άλλα μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν την IL-5 ή τον υποδοχέα της. Αυτές οι αντιδράσεις ενδέχεται να εμφανιστούν με βάση την εμπειρία με την κατηγορία (βλ. παράγραφο 4.4).
Συστηματικές αντιδράσεις (μη αλλεργικές)
Σχετιζόμενες με τη χορήγηση, μη αλλεργικές αντιδράσεις (π.χ., κεφαλαλγία, κόπωση, εξάνθημα) αναφέρθηκαν στο 1% των ασθενών που έλαβαν ντεπεμοκιμάμπη σε ολόκληρο το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης. Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες διάρκειας 52 εβδομάδων στο άσθμα και τη CRSwNP, συστηματικές μη αλλεργικές αντιδράσεις αναφέρθηκαν σε ποσοστό < 1% των ασθενών που έλαβαν ντεπεμοκιμάμπη.
Οι συστηματικές αντιδράσεις (μη αλλεργικές) που αναφέρθηκαν με την ντεπεμοκιμάμπη δεν ήταν σοβαρές και ήταν ήπιας ή μέτριας έντασης. Η πλειονότητα των συμβάντων ήταν παροδικά: το 88% των συμβάντων υποχώρησαν σε ≤ 7 ημέρες από την εμφάνισή τους, ενώ το 67% των συμβάντων υποχώρησαν σε ≤ 2 ημέρες από την εμφάνισή τους.
Τοπικές αντιδράσεις στη θέση ένεσης
Τοπικές αντιδράσεις στη θέση ένεσης (π.χ., άλγος, ερύθημα, διόγκωση, φαγούρα) αναφέρθηκαν στο 2% των ασθενών που έλαβαν ντεπεμοκιμάμπη σε ολόκληρο το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης. Οι αντιδράσεις που αναφέρθηκαν με την ντεπεμοκιμάμπη ήταν μη σοβαρές, ήπιες σε ένταση και παροδικές (το 79% υποχώρησαν σε ≤ 7 ημέρες και τα περισσότερα συμβάντα (56%) υποχώρησαν σε
≤ 2 ημέρες από την εμφάνισή τους).
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες στο άσθμα και τη CRSwNP, τοπικές αντιδράσεις στη θέση ένεσης αναφέρθηκαν στο 1% των ασθενών που έλαβαν ντεπεμοκιμάμπη σε σύγκριση με < 1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεκαπέντε έφηβοι (ηλικίας 12-17 ετών) έλαβαν ντεπεμοκιμάμπη σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες για το άσθμα (SWIFT-1 και SWIFT-2) διάρκειας 52 εβδομάδων. Το προφίλ ασφαλείας ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες. Δεν εντοπίστηκαν επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Εφάπαξ δόσεις έως 300 mg έχουν χορηγηθεί υποδορίως χωρίς ενδείξεις δοσοεξαρτώμενης τοξικότητας.
Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την υπερδοσολογία με ντεπεμοκιμάμπη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπιστεί υποστηρικτικά με κατάλληλη παρακολούθηση, όπου είναι απαραίτητο.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - EXDENSUR 100MG/PF
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για αποφρακτικές νόσους των αεροφόρων οδών, άλλα συστηματικά φάρμακα για αποφρακτικές νόσους των αεροφόρων οδών, Κωδικός ATC: R03DX12
Μηχανισμός δράσης
H ντεπεμoκιμάμπη στοχεύει την ανθρώπινη IL-5 με συγγένεια δέσμευσης 10,5 pM, εμποδίζοντας έτσι τη σύνδεση στον υποδοχέα IL-5 α που εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων με δραστικότητα σε επίπεδο πικομορίων (IC50 4 pM) in vitro. Η ντεπεμοκιμάμπη περιέχει μια τριπλή υποκατάσταση αμινοξέων (YTE) στην κρυσταλλική περιοχή (Fc), η οποία αυξάνει τη σύνδεση στον νεογνικό υποδοχέα Fc και, κατά συνέπεια, παρατείνει τον χρόνο ημίσειας ζωής σε σύγκριση με τον φυσικό τύπο IgG1.
Η IL-5 είναι μια πλειοτροπική κυτταροκίνη με τεκμηριωμένη επίδραση στα ηωσινόφιλα και σε άλλα ανοσολογικά και δομικά κύτταρα. Στο σοβαρό άσθμα, η αναστολή της IL-5 έχει επιδείξει βελτίωση στην ακεραιότητα του επιθηλίου και στον σχηματισμό βυσμάτων βλέννας, καθώς και μείωση της αναδιαμόρφωσης των ιστών. Ωστόσο, ο μηχανισμός δράσης δεν έχει τεκμηριωθεί οριστικά.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε μια μελέτη κλινικής φαρμακολογίας σε ασθενείς με ήπιο έως μέτριο άσθμα, μία υποδόρια δόση ντεπεμοκιμάμπης των 100 mg επέφερε ταχεία μείωση του αριθμού των ηωσινόφιλων στο αίμα. Τα ηωσινόφιλα στο αίμα ήταν μειωμένα κατά 54% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στις 24 ώρες μετά τη χορήγηση, που ήταν η πρώτη αξιολόγηση μετά τη δόση.
Στις μελέτες φάσης 3 για το άσθμα και τη CRSwNP, αυτές οι μειώσεις διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και οι μειώσεις του αριθμού των ηωσινόφιλων στο αίμα την εβδομάδα 52 ήταν 79% και 85%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Ανοσογονικότητα
Σε ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση ντεπεμοκιμάμπης των 100 mg χορηγούμενη υποδορίως κάθε 6 μήνες, το 9% (44/499) των ασθενών με άσθμα (SWIFT-1 και SWIFT-2) και το 8% (21/272) των ασθενών με CRSwNP (ANCHOR-1 και ANCHOR-2) ήταν θετικοί σε αντισώματα έναντι της ντεπεμοκιμάμπης (ADA) κατά τη διάρκεια των μελετών διάρκειας 52 εβδομάδων.
Το ποσοστό των ασθενών που ήταν θετικοί σε ADA ήταν 9% (55/622) σε μία ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης στο άσθμα διάρκειας 52 εβδομάδων (AGILE, n = 395 με συλλογή δεδομένων για 104 εβδομάδες).
Σε όλες τις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες στις ενδείξεις του άσθματος και της CRSwNP, καθώς και στην ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης στο άσθμα διάρκειας 52 εβδομάδων (AGILE), < 1% των ασθενών (n = 7) ήταν θετικοί σε εξουδετερωτικά αντισώματα.
Αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADA) ανιχνεύθηκαν συχνά. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις επίδρασης των ADA στη φαρμακοκινητική, τη φαρμακοδυναμική, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια. Ωστόσο, τα δεδομένα παραμένουν περιορισμένα.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Άσθμα
Η αποτελεσματικότητα της ντεπεμοκιμάμπης αξιολογήθηκε σε 2 πανομοιότυπες, τυχαιοποιημένες (αναλογία 2:1, ντεπεμοκιμάμπη προς εικονικό φάρμακο), διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρικές κλινικές μελέτες με διάρκεια θεραπείας 52 εβδομάδων (SWIFT-1 και SWIFT-2). Στις δύο μελέτες εντάχθηκαν ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με άσθμα με φλεγμονή τύπου 2 που χαρακτηρίζεται από ηωσινοφιλικό φαινότυπο. Σε αυτές τις μελέτες, χορηγήθηκε ντεπεμοκιμάμπη σε δόση 100 mg υποδορίως μία φορά κάθε 6 μήνες για συνολικά
-
δόσεις επιπρόσθετα στην καθιερωμένη θεραπεία (SoC). Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν εμφανίσει 2 ή περισσότερες παροξύνσεις άσθματος που έχρηζαν θεραπείας με συστηματικά κορτικοστεροειδή (SCS) τους τελευταίους 12 μήνες, ενώ λάμβαναν ICS σε μέτρια έως υψηλή δόση (≥ 440 mcg προπιονικής φλουτικαζόνης ή ισοδύναμου) σε συνδυασμό με τουλάχιστον έναν επιπλέον ρυθμιστικό παράγοντα για το άσθμα. Οι ασθενείς έπρεπε επίσης να έχουν αριθμό ηωσινόφιλων αίματος
>150 κύτταρα/mcL στην προκαταρκτική αξιολόγηση ή >300 κύτταρα/mcL καταγεγραμμένα εντός του έτους πριν από την ένταξη στη μελέτη και μειωμένη πνευμονική λειτουργία στην έναρξη της μελέτης (δυναμικά εκπνεόμενος όγκος σε 1 δευτερόλεπτο προ βρογχοδιαστολή [FEV1] < 80% της προβλεπόμενης φυσιολογικής τιμής σε ενήλικες και [FEV1] < 90% ή λόγος FEV1:FVC < 0,8 σε εφήβους). Οι ασθενείς εντάχθηκαν χωρίς να απαιτείται ελάχιστη βαθμολογία αναφοράς στο Ερωτηματολόγιο για τον έλεγχο του άσθματος 5 (ACQ-5). Η ντεπεμοκιμάμπη χορηγήθηκε ως επιπρόσθετος παράγοντας στη βασική θεραπεία για το άσθμα, η οποία συνεχίστηκε καθ’ όλη τη διάρκεια των μελετών. Ο πληθυσμός του Πλήρους Συνόλου Ανάλυσης (FAS) περιλάμβανε
762 ασθενείς οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν τουλάχιστον μία δόση ντεπεμοκιμάμπης ή εικονικού φαρμάκου στις δύο μελέτες (382 στη SWIFT-1 και 380 στη SWIFT-2).
Τα δημογραφικά στοιχεία και τα αρχικά χαρακτηριστικά των ασθενών σε αυτές τις 2 μελέτες παρέχονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2. Δημογραφικά στοιχεία και αρχικά χαρακτηριστικά (πληθυσμός FAS)SWIFT-1 (N = 382) SWIFT-2 (N = 380) Ηλικία (έτη) ασθενών, μέση τιμή(SD) 54 (14,2) 53 (16,2) Ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών, n (%) 98 (26) 96 (25) Γυναίκες, n (%) 223 (58) 241 (63) Λευκοί, n (%) 316 (83) 272 (72) Διάρκεια άσθματος, έτη, μέση τιμή(SD) 22 (16,2) 25 (18,5) Μέσο % προβλεπόμενης τιμής FEV1 προ βρογχοδιαστολή (SD) 62 (15,2) 62 (15,9) Μέσο % αναστρεψιμότητας (SD) 17 (15,3) 18 (17,4) Μέσος αριθμός παροξύνσεων το προηγούμενο έτος (SD) 2,2 (0,69) 2,7 (1,92) Αριθμός ηωσινόφιλων, κύτταρα/mcL,διάμεση τιμή (ελάχιστη, μέγιστη) 310(20, 2.360) 340(10, 4.440) Ολική IgE, U/mcL,διάμεση τιμή (ελάχιστη, μέγιστη) 185(1,9, 12.142) 180(2,2, 16.198) Μέση συνολική βαθμολογία SGRQ (SD), εύρος 0-100 44,3 (20,70) 44,5 (18,69) Ασθενείς με ACQ ≥1,5 στην έναρξητης μελέτης, n (%) 280 (75) 279 (75) Χρήση ICS σε ενδιάμεση δόση, n(%)a 179 (47) 154 (41) Χρήση ICS σε υψηλή δόση, n (%)a 203 (53) 226 (59) Χρήση ICS + LAMA + LABA, n (%) 95 (25) 127 (33) Χρήση OCS συντήρησης, n (%) 21 (5) 19 (5) FAS = Πλήρες Σύνολο Ανάλυσης, FEV1 = Δυναμικά Εκπνεόμενος Όγκος σε 1 δευτερόλεπτο, IgE = ανοσοσφαιρίνη E, SGRQ = Ερωτηματολόγιο St. George για το Αναπνευστικό, ACQ-5 = Ερωτηματολόγιο για τον Έλεγχο του Άσθματος, ICS = εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές, OCS = από του στόματος κορτικοστεροειδές
a Ενδιάμεση-δόση ICS = 440 mcg FP την ημέρα ή ισοδύναμο, Υψηλή δόση ICS > 440 mcg FP την ημέρα ή ισοδύναμο
Παροξύνσεις
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας για τις μελέτες SWIFT-1 και SWIFT-2 ήταν το ετησιοποιημένο ποσοστό κλινικά σημαντικών παροξύνσεων κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής περιόδου των 52 εβδομάδων. Ως κλινικά σημαντική παρόξυνση ορίστηκε η επιδείνωση του άσθματος για την οποία χρειάστηκε χορήγηση SCS (ενδοφλέβια ή από στόματος στεροειδή για τουλάχιστον
-
ημέρες ή μία ενδομυϊκή δόση κορτικοστεροειδούς) και/ή νοσηλεία και/ή επίσκεψη στο τμήμα επειγόντων περιστατικών. Για τους ασθενείς υπό θεραπεία συντήρησης με SCS, χρειαζόταν τουλάχιστον διπλάσια από την τρέχουσα δόση συντήρησης για τουλάχιστον 3 ημέρες. Όλοι οι ασθενείς που εμφάνισαν παρόξυνση αντιμετωπίστηκαν με SCS. Η πλειονότητα των ασθενών (95% και 92% για τις μελέτες SWIFT-1 και SWIFT-2, αντίστοιχα) ολοκλήρωσαν τις μελέτες.
Στις μελέτες SWIFT-1 και SWIFT-2, το ετησιοποιημένο ποσοστό παροξύνσεων του άσθματος ήταν σημαντικά χαμηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν ντεπεμοκιμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 3). Το ποσοστό των ασθενών με παροξύνσεις που χρειάστηκαν νοσηλεία και/ή επίσκεψη στο τμήμα επειγόντων περιστατικών ήταν χαμηλότερο για τους ασθενείς που έλαβαν
θεραπεία με ντεπεμοκιμάμπη (1% και 4%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (8% και 10%) στις μελέτες SWIFT-1 και SWIFT-2, αντίστοιχα.
Πίνακας 3. Αποτελέσματα για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο των παροξύνσεων (πληθυσμός FAS)| SWIFT-1 | SWIFT-2 | |||
| Ντεπεμοκιμάμπη Ν = 250 | Εικονικόφάρμακο Ν = 132 | Ντεπεμοκιμάμπη Ν = 252 | Εικονικόφάρμακο Ν = 128 | |
| Ετησιοποιημένο ποσοστό παροξύνσεων του άσθματος | ||||
| Ποσοστό ασθενών με παρόξυνση | 32% | 46% | 32% | 50% |
| Ποσοστό παροξύνσεων ανά έτος | 0,46 | 1,11 | 0,56 | 1,08 |
| Αναλογία ποσοστών(95% CI)Ποσοστιαία μείωση(95% CI) | 0,42 (0,30, 0,59)58%(41, 70) | 0,52 (0,36, 0,73)48%(27, 64) | ||
| Τιμή p | <0,001 | <0,001 | ||
FAS = Πλήρες Σύνολο Ανάλυσης
Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία
Στις επιπλέον εκτιμήσεις της αποτελεσματικότητας συμπεριλαμβάνονταν η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής, που μετράται με το Ερωτηματολόγιο St. George για το Αναπνευστικό (SGRQ), ο έλεγχος του άσθματος που μετράται με το Ερωτηματολόγιο για τον Έλεγχο του Άσθματος (ACQ-5) και η πνευμονική λειτουργία (FEV1 προ βρογχοδιαστολή). Στον Πίνακα 4 παρέχονται τα αποτελέσματα αυτών των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων για τον πληθυσμό FAS των μελετών SWIFT-1 και SWIFT-2.
Πίνακας 4. Αποτελέσματα για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (πληθυσμός FAS)| SWIFT-1 | SWIFT-2 | |||
| ΝτεπεμοκιμάμπηN = 250 | Εικονικό φάρμακοN = 132 | ΝτεπεμοκιμάμπηN = 252 | Εικονικό φάρμακοN = 128 | |
| Συνολική βαθμολογία στο Ερωτηματολόγιο St. George για το Αναπνευστικό (SGRQ) την Εβδομάδα 52 | ||||
| na | 224 | 114 | 224 | 116 |
| Μέση μεταβολή LS από την τιμήαναφοράς (SE) | -13,0(1,11) | -9,7(1,55) | -14,8(1,04) | -12,5(1,46) |
| Προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείαςb | -3,4 | -2,3 | ||
| (95% CI) | (-7,1, 0,4) | (-5,8, 1,2) | ||
| Βαθμολογία στο Ερωτηματολόγιο για τον Έλεγχο του Άσθματος-5 (ACQ-5) την Εβδομάδα 52 | ||||
| na | 224 | 114 | 224 | 116 |
| Μέση μεταβολή LS από την τιμήαναφοράς (SE) | -0,82(0,066) | -0,77(0,091) | -0,81(0,065) | -0,70(0,091) |
| Προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείαςb | -0,04 | -0,11 | ||
| (95% CI) | (-0,27, 0,18) | (-0,33, 0,11) | ||
| FEV1 (mL) προ βρογχοδιαστολή την Εβδομάδα 52 | ||||
| na | 224 | 115 | 226 | 112 |
| Μέση μεταβολή LSαπό την τιμή αναφοράς (SE) | 160(26,3) | 160(36,4) | 240(28,6) | 184(40,7) |
| Προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείαςb | -1 | 56 | ||
| (95% CI) | (-89, 88) | (-43, 154) | ||
FAS = Πλήρες Σύνολο Ανάλυσης, LS = Ελάχιστα Τετράγωνα, FEV1 = Δυναμικά Εκπνεόμενος Όγκος στο 1ο δευτερόλεπτο
a Αριθμός ασθενών με αναλύσιμα δεδομένα στο χρονικό σημείο
b Προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας (ντεπεμοκιμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου)
Ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης για το άσθμα (AGILE)
Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη SWIFT-1 ή SWIFT-2 μπορούσαν να ενταχθούν σε μία ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης (AGILE) στην οποίαν όλοι έλαβαν έως δύο δόσεις ντεπεμοκιμάμπης σε 52 επιπλέον εβδομάδες. Η ανάλυση της μελέτης AGILE (n = 629) κατέδειξε ετησιοποιημένο ποσοστό παροξύνσεων 0,56 (95% CI: 0,49, 0,65).
Χρόνια παραρρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες (CRSwNP)
Η αποτελεσματικότητα της ντεπεμοκιμάμπης σε ενήλικους ασθενείς με CRSwNP αξιολογήθηκε σε 2 πανομοιότυπες, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρικές, κλινικές μελέτες διάρκειας 52 εβδομάδων (ANCHOR-1 και ANCHOR-2). Αυτές οι μελέτες αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα της ντεπεμοκιμάμπης σε δόση 100 mg χορηγούμενη υποδορίως μία φορά κάθε 6 μήνες για συνολικά 2 δόσεις επιπρόσθετα στην καθιερωμένη θεραπεία (SoC). Οι ασθενείς είχαν λάβει θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεροειδή (SCS) οποιαδήποτε στιγμή εντός των τελευταίων 2 ετών και/ή είχαν ιατρική αντένδειξη/δυσανεξία στα SCS και/ή είχαν τεκμηριωμένο ιστορικό προηγούμενης χειρουργικής επέμβασης για ρινικούς πολύποδες (NP) πριν από την προκαταρκτική αξιολόγηση. Οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς έπρεπε να
έχουν ενδοσκοπική αμφοτερόπλευρη βαθμολογία NP τουλάχιστον 5 από τη μέγιστη βαθμολογία 8, με ελάχιστη βαθμολογία 2 σε κάθε ρινική κοιλότητα, και μέση βαθμολογία ρινικής απόφραξης στην Κλίμακα Προφορικών Απαντήσεων (VRS) 2 και άνω κατά την έναρξη της μελέτης. Πέραν της ρινικής απόφραξης, δεν υπήρχαν άλλες απαιτήσεις για την ένταξη αναφορικά με τα συμπτώματα ή την ποιότητα ζωής κατά την τυχαιοποίηση. Συνολικά 528 ασθενείς (271 στη μελέτη ANCHOR-1 και 257 στη μελέτη ANCHOR-2) συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό του Πλήρους Συνόλου Ανάλυσης (FAS).
Τα δημογραφικά στοιχεία και τα αρχικά χαρακτηριστικά των ασθενών σε αυτές τις δύο μελέτες παρέχονται στον Πίνακα 5 παρακάτω:
Πίνακας 5. Δημογραφικά στοιχεία και αρχικά χαρακτηριστικά (πληθυσμός FAS)| ANCHOR-1 N = 271 | ANCHOR-2 N = 257 | |
| Ηλικία (έτη) ασθενών, μέση τιμή (SD) | 54 (13,4) | 50 (12,9) |
| Ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών, n (%) | 57 (21) | 43 (17) |
| Γυναίκες, n (%) | 83 (31) | 80 (31) |
| Λευκοί, n (%) | 185 (70) | 197 (77) |
| Διάρκεια (έτη) της CRSwNP, μέση τιμή (SD) | 13 (11,2) | 11 (8,7) |
| Αριθμός ηωσινόφιλων αίματος, κύτταρα/mcL, διάμεση τιμή (ελάχιστη, μέγιστη) | 360(10, 10.550) | 360(30, 1.670) |
| Χρήση ενδορρινικών κορτικοστεροειδών, n (%) | 265 (98) | 249 (97) |
| Ασθενείς με ≥ 1 προηγούμενη χειρουργική επέμβαση για NP, n (%) | 171 (63) | 162 (63) |
| Χρήση SCS για NP τους τελευταίους 12 μήνες, n(%) | 190 (70) | 172 (67) |
| Ιατρική αντένδειξη/δυσανεξία σε SCS, n (%) | 11 (4) | 13 (5) |
| Άσθμα, n (%) | 161 (59) | 131 (51) |
| AERD, n (%) | 43 (16) | 42 (16) |
| Συνολική ενδοσκοπική βαθμολογία NP abc, μέση τιμή (SD), μέγιστη βαθμολογία = 8 | 6,0 (1,35) | 5,9 (1,29) |
| Μέση βαθμολογία VRS για ρινική απόφραξηad,μέση τιμή (SD), μέγιστη βαθμολογία = 3 | 2,5 (0,48) | 2,6 (0,42) |
| Μέση βαθμολογία VRS για απώλεια της όσφρησηςad, μέση τιμή (SD), μέγιστη βαθμολογία = 3 | 2,7 (0,55) | 2,8 (0,41) |
| Συνολική βαθμολογία SNOT-22ae, μέση τιμή (SD), μέγιστη βαθμολογία = 110 | 57,4 (22,15) | 60,1 (19,95) |
| Ασθενείς με συνολική βαθμολογία SNOT-22 ≥ 40, n (%) | 204 (75) | 207 (81) |
FAS = Πλήρες Σύνολο Ανάλυσης, CRSwNP = χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες, SCS = συστηματικό κορτικοστεροειδές, NP = ρινικός πολύποδας, AERD = αναπνευστική νόσος που επιδεινώνεται από την ασπιρίνη, VRS = Κλίμακα Προφορικών Απαντήσεων, SNOT-22 = Δοκιμασία Ρινοκολπικής Έκβασης (Sino-Nasal Outcome Test)
aΟι υψηλότερες βαθμολογίες υποδηλώνουν μεγαλύτερη βαρύτητα της νόσου.
b Σύμφωνα με τη βαθμολογία ανεξάρτητων τυφλοποιημένων αξιολογητών.
c Η βαθμολογία NP είναι το άθροισμα των βαθμολογιών και από τα δύο ρουθούνια (κλίμακα 0-8) αφότου βαθμολογήθηκε κάθε ρουθούνι (0 = απουσία πολυπόδων, 1 = μικροί πολύποδες στον μέσο ρινικό πόρο που δεν φθάνουν κάτω από το κατώτερο όριο της μέσης ρινικής κόγχης, 2 = πολύποδες που φθάνουν κάτω από το κατώτερο όριο της μέσης ρινικής κόγχης, 3 = μεγάλοι πολύποδες που φθάνουν στο κατώτερο όριο της κάτω ρινικής κόγχης ή πολύποδες στη μεσότητα της μέσης ρινικής κόγχης, 4 = μεγάλοι πολύποδες που προκαλούν σχεδόν πλήρη συμφόρηση/απόφραξη του κάτω ρινικού πόρου).
d Συλλέχθηκε καθημερινά από τους ασθενείς σε μία κλίμακα από 0 έως 3, όπου 0=απουσία συμπτωμάτων, 1=ήπια συμπτώματα, 2=μέτρια συμπτώματα, 3=σοβαρά συμπτώματα.
e Το SNOT-22 είναι ένα εργαλείο αξιολόγησης της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής και περιλαμβάνει 22 στοιχεία σε 6 τομείς συμπτωμάτων και επιδράσεων που σχετίζονται με τη CRSwNP (ρινικά, μη ρινικά, αυτιά/πρόσωπο, ύπνος, κόπωση, συναισθηματικές επιδράσεις). Οι υψηλότερες βαθμολογίες υποδεικνύουν χειρότερη ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία.
Συνολική ενδοσκοπική βαθμολογία ρινικών πολυπόδων και βαθμολογία VRS για τη ρινική απόφραξη
Τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας σε κάθε μελέτη ήταν η μεταβολή, από την έναρξη της μελέτης, στη συνολική ενδοσκοπική βαθμολογία NP (κλίμακα 0-8) την Εβδομάδα 52 όπως εκτιμήθηκε από κεντρικούς τυφλοποιημένους αξιολογητές, καθώς και η μεταβολή, από την έναρξη της μελέτης, στη μέση βαθμολογία VRS για τη ρινική απόφραξη (κλίμακα 0-3 [0=απουσία συμπτωμάτων, 1=ήπια συμπτώματα, 2=μέτρια συμπτώματα, 3=σοβαρά συμπτώματα]) τις
Εβδομάδες 49 έως 52 όπως αναφέρθηκε από τους ασθενείς χρησιμοποιώντας ένα καθημερινό ημερολόγιο. Τα αποτελέσματα για τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία στις μελέτες ANCHOR-1 και ANCHOR-2 παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.
Πίνακας 6. Αποτελέσματα για τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία (πληθυσμός FAS)| ANCHOR-1 | ANCHOR-2 | |||
| ΝτεπεμοκιμάμπηN = 143 | Εικονικό φάρμακοN = 128 | ΝτεπεμοκιμάμπηN = 129 | Εικονικό φάρμακοN = 128 | |
| Συνολική ενδοσκοπική βαθμολογία NP την Εβδομάδα 52a b | ||||
| nc | 128 | 120 | 120 | 115 |
| Μέση τιμή LS (SE) | 5,4(0,14) | 6,2(0,15) | 5,4(0,14) | 6,0(0,15) |
| Μέση μεταβολή LS από την τιμήαναφοράς (SE) | -0,6(0,14) | 0,2(0,15) | -0,5(0,14) | 0,1(0,15) |
| Προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείαςd(95% CI) | -0,7(-1,1, -0,3) | -0,6(-1,0, -0,2) | ||
| Τιμή p | <0,001 | 0,004 | ||
| Μέση βαθμολογία VRS για τη ρινική απόφραξη τις Εβδομάδες 49 έως 52a b | ||||
| nc | 125 | 116 | 119 | 111 |
| Μέση τιμή LS (SE) | 1,77(0,079) | 2,00(0,083) | 1,83(0,076) | 2,07(0,078) |
| Μέση μεταβολή LSαπό την τιμή αναφοράς (SE) | -0,76(0,079) | -0,53(0,083) | -0,77(0,076) | -0,53(0,078) |
| Προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείαςd(95% CI) | -0,23(-0,46, 0,00e) | -0,25(-0,46, -0,03) | ||
| Τιμή p | 0,047 | 0,025 | ||
FAS = Πλήρες Σύνολο Ανάλυσης, NP = ρινικός πολύποδας, LS = Ελάχιστα Τετράγωνα,
VRS = Κλίμακα Προφορικών Απαντήσεων
a Στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση ρινός ή χρησιμοποίησαν άλλη θεραπεία συντήρησης που επηρεάζει τη φλεγμονή τύπου 2 (συμπεριλαμβάνονται βιολογικοί παράγοντες που ενδείκνυνται για τη CRSwNP, χρόνια χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών και ενδορρινικών κορτικοστεροειδών) πριν από το χρονικό σημείο ενδιαφέροντος, αποδόθηκε η χειρότερη δυνατή τιμή της σχετικής βαθμολογίας για όλες τις εκτιμήσεις μετά τη χειρουργική επέμβαση ή την έναρξη άλλης θεραπείας συντήρησης που επηρεάζει τη φλεγμονή τύπου 2.
b Με βάση αναλύσεις με Μοντέλο Μικτών Επαναλαμβανόμενων μετρήσεων (MMRM) με συμμεταβλητές τη θεραπεία, τη βαθμολογία αναφοράς, τον log(e) της τιμής αναφοράς των ηωσινόφιλων αίματος, την περιοχή, την προηγούμενη χειρουργική επέμβαση για ρινικούς πολύποδες, την επίσκεψη, και τους όρους αλληλεπίδρασης για την επίσκεψη ανά τιμή αναφοράς και την επίσκεψη ανά θεραπεία.
c Αριθμός ασθενών με αναλύσιμα δεδομένα στο χρονικό σημείο
d Προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας (ντεπεμοκιμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου)
e Το ανώτατο όριο του 95% CI αντιπροσωπεύει έναν στρογγυλοποιημένο αριθμό για το -0,003.
Σε αναλύσεις από τις επιμέρους μελέτες ANCHOR-1 και ANCHOR-2, παρατηρήθηκε διαφορά θεραπείας υπέρ του ντεπεμοκιμάμπη την Εβδομάδα 12 (πρώτο χρονικό σημείο αξιολόγησης) για τη συνολική ενδοσκοπική βαθμολογία NP και τις Εβδομάδες 1-4 (πρώτο χρονικό σημείο αξιολόγησης) για τη μέση βαθμολογία VRS για τη ρινική απόφραξη που διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 52 (Εικόνες 1 και 2).
Εβδομάδες της μελέτης
ANCHOR 1: Ντεπεμοκιμάμπη 100 mg SC (N = 143)
ANCHOR 1: Εικονικό φάρμακο (N = 128)
ANCHOR 2: Ντεπεμοκιμάμπη 100 mg SC (N = 129)
ANCHOR 2: Εικονικό φάρμακο (N = 128)
Εικόνα 1. Μέση μεταβολή LS από την τιμή αναφοράς (95% CI) στη συνολική ενδοσκοπική βαθμολογία NP έως την Εβδομάδα 52 από τις μελέτες ANCHOR-1 και ANCHOR-2 (πληθυσμός FAS)1,5
Μέση μεταβολή LS από
Την αρχική τιμή και 95% CI
1,0
0,5
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
LS = Ελάχιστα Τετράγωνα, NP = ρινικός πολύποδας, FAS = Πλήρες Σύνολο Ανάλυσης
Εβδομάδα(-ες) της Μελέτης
ANCHOR 1: Ντεπεμοκιμάμπη 100 mg SC (N =143) ANCHOR 1: Εικονικό φάρμακο (N = 128)
ANCHOR 2: Ντεπεμοκιμάμπη 100 mg SC (N = 129)
ANCHOR 2: Εικονικό φάρμακο (N = 128)
Εικόνα 2. Μέση μεταβολή LS από την τιμή αναφοράς (95% CI) στη μέση βαθμολογία VRS για τη ρινική απόφραξη έως τις Εβδομάδες 49-52 από τις μελέτες ANCHOR-1 και ANCHOR-2 (πληθυσμός FAS)0,5
Μέση μεταβολή LS από Την αρχική τιμή και 95% CI
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
LS = Ελάχιστα Τετράγωνα, VRS = Κλίμακα Προφορικών Απαντήσεων, FAS = Πλήρες Σύνολο Ανάλυσης
Χειρουργική επέμβαση ρινός, χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών, έναρξη άλλης θεραπείας συντήρησης για τη CRSwNP η οποία επηρεάζει τη φλεγμονή τύπου 2
Στις δύο μελέτες ANCHOR, το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο του ποσοστού των ασθενών που χρειάστηκαν χειρουργική επέμβαση ρινός (πραγματική ή προγραμματισμένη) ή ξεκίνησαν άλλη θεραπεία συντήρησης που επηρεάζει τη φλεγμονή τύπου 2 (συμπεριλαμβάνονται βιολογικοί παράγοντες που ενδείκνυνται για τη CRSwNP, χρόνια χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών και ενδορρινικών κορτικοστεροειδών) ήταν 16% (44/272) στην ομάδα της ντεπεμοκιμάμπης και 22% (56/256) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (μείωση κινδύνου 27%, HR: 0,735, 95% CI: 0,495, 1,092, Εικόνα 3). Το ποσοστό των ασθενών που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση ρινός ή ξεκίνησαν άλλη θεραπεία συντήρησης για CRSwNP η οποία επηρεάζει τη φλεγμονή τύπου 2 ήταν 12% (33/272) στην ομάδα της ντεπεμοκιμάμπης, σε σύγκριση με 17% (43/256) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, γεγονός που αντιπροσωπεύει μείωση κινδύνου κατά 29% (HR: 0,713, 95% CI: 0,453, 1,124).
Πιθανότητα συμβάντος (%)
Εικόνα 3: Καμπύλη Kaplan-Meier για τον χρόνο έως την πρώτη χειρουργική επέμβαση για ρινικούς πολύποδες (πραγματική ή προγραμματισμένη) ή την έναρξη άλλης θεραπείας συντήρησης για CRSwNP η οποία επηρεάζει τη φλεγμονή τύπου 21 έως την Εβδομάδα 52 (συγκεντρωτικός πληθυσμός FAS)Εικονικό φάρμακο Ντεπεμοκιμάμπη100 mg
Χρόνος έως το συμβάν (Εβδομάδες)
Αριθμός σε κίνδυνο
Εικονικό φάρμακο Ντεπεμοκιμάμπη 100 mg SC
CRSwNP = χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες, FAS = Πλήρες Σύνολο Ανάλυσης
1Στις άλλες θεραπείες συντήρησης που επηρεάζουν τη φλεγμονή τύπου 2 συμπεριλαμβάνονται οι βιολογικοί παράγοντες που ενδείκνυνται για τη CRSwNP, η χρόνια χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών και ενδορρινικών κορτικοστεροειδών.
Στις δύο μελέτες ANCHOR, το ποσοστό των ασθενών που χρειάστηκαν τουλάχιστον 1 κύκλο SCS για CRSwNP ή άλλη θεραπεία συντήρησης για CRSwNP η οποία επηρεάζει τη φλεγμονή τύπου 2 ή χειρουργική επέμβαση ρινός ήταν 26% (72/272) στην ομάδα της ντεπεμοκιμάμπης σε σύγκριση με 36% (92/256) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (OR: 0,58, 95% CI: 0,40, 0,86).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Άσθμα
Στις μελέτες SWIFT-1 και SWIFT-2 συμμετείχαν 30 έφηβοι (ηλικίας 12 έως 17 ετών), από τους οποίους 15 έλαβαν εικονικό φάρμακο και 15 έλαβαν ντεπεμοκιμάμπη σε δόση 100 mg υποδορίως. Σε μια συνδυαστική ανάλυση αυτών των μελετών, παρατηρήθηκε μείωση κατά 43% στις κλινικά σημαντικές παροξύνσεις στους εφήβους μετά τη θεραπεία με ντεπεμοκιμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (αναλογία ποσοστών 0,57, 95% CI: 0,15, 2,13).
Χρόνια παραρρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες (CRSwNP)
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το EXDENSUR σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο άσθμα και τη CRSwNP (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η ντεπεμοκιμάμπη επέδειξε φαρμακοκινητική περίπου ανάλογη της δόσης στο εύρος δόσεων από 10 έως 300 mg σε ασθενείς με άσθμα μετά από υποδόρια χορήγηση. Μετά την υποδόρια χορήγηση
100 mg ντεπεμοκιμάμπης κάθε 6 μήνες, οι μέσες συγκεντρώσεις (%CV) σε σταθερή κατάσταση ήταν
5,9 mcg/mL (28%) και 5,2 mcg/mL (27%) σε ασθενείς με άσθμα και CRSwNP, αντίστοιχα. Οι ελάχιστες συγκεντρώσεις την Εβδομάδα 26 ήταν 1,2 mcg/mL (37%) και 1,0 mcg/mL (36%) σε ασθενείς με άσθμα και CRSwNP, αντίστοιχα.
Απορρόφηση
Μετά από εφάπαξ υποδόρια χορήγηση (δόσεις που κυμαίνονταν από 2 έως 300 mg), οι μέγιστες παρατηρούμενες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) επιτεύχθηκαν σε διάμεσο χρόνο που κυμαινόταν από 8 έως 14 ημέρες. Μετά από εφάπαξ υποδόρια χορήγηση 100 mg ντεπεμοκιμάμπης, η μέση Cmax (%CV) ήταν 12,2 mcg/mL (16%).
Μετά από δύο επαναλαμβανόμενες υποδόριες χορηγήσεις ανά εξάμηνο, με επίτευξη συνθηκών σταθεροποιημένης κατάστασης, η συσσώρευση της ντεπεμοκιμάμπης ήταν αμελητέα (< 10%).
Κατανομή
Μετά από εφάπαξ υποδόρια χορήγηση ντεπεμοκιμάμπης, ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής είναι 6 έως 9 L.
Βιομετασχηματισμός
Η ντεπεμοκιμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που καταβολίζεται από πανταχού παρόντα πρωτεολυτικά ένζυμα, τα οποία δεν περιορίζονται στον ηπατικό ιστό.
Αποβολή
Μετά από εφάπαξ υποδόρια χορήγηση ντεπεμοκιμάμπης, ο γεωμετρικός μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής κυμαινόταν από 38 έως 53 ημέρες με γεωμετρικές μέσες τιμές φαινομενικής κάθαρσης να κυμαίνονται από 0,081 έως 0,16 L/ημέρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Σωματικό βάρος
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής έδειξαν ότι η έκθεση στη ντεπεμοκιμάμπη μειώνεται καθώς αυξάνεται το σωματικό βάρος. Το σωματικό βάρος ήταν ο κύριος καθοριστικός παράγοντας της έκθεσης στη ντεπεμοκιμάμπη και πληρούσε το συμβατικό αλλομετρικό πρότυπο με συντελεστές 0,841 για την CL/F και 0,887 για τον V/F, που είναι τυπικοί για ένα mAb όπως την ντεπεμοκιμάμπη. Στο εύρος τιμών σωματικού βάρους από 54 έως 108 kg (που αντιστοιχεί στο 5ο έως 95ο εκατοστημόριο), η διαφορά σε όλες τις παραμέτρους της έκθεσης ήταν μικρότερη από 1,3 φορές. Ως εκ τούτου, το μέγεθος της επίδρασης του σωματικού βάρους στην έκθεση στην ντεπεμοκιμάμπη δεν θεωρείται κλινικά σημαντικό εντός αυτού του εύρους σωματικού βάρους. Σε υψηλά σωματικά βάρη (140-160 kg) η έκθεση μπορεί να μειωθεί 2 φορές. Για τέτοιους ασθενείς, δεν μπορεί να αποκλειστεί η μειωμένη αποτελεσματικότητα.
Φύλο, εθνικότητα
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής έδειξαν ότι δεν υπήρχε κλινικά σημαντική επίδραση του φύλου ή της φυλής στη φαρμακοκινητική της ντεπεμοκιμάμπης.
Ηλικιωμένοι
Τα διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών, N = 176) σε όλες τις κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η φαρμακοκινητική της ντεπεμοκιμάμπης ήταν παρόμοια μεταξύ ενήλικων ασθενών και ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω (έως 93 ετών), με βάση την ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για τη διερεύνηση της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ντεπεμοκιμάμπης. Με βάση τις αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Τα δεδομένα είναι περιορισμένα (n = 2) σε ασθενείς με eGFR < 30 mL/min/1,73 m2, αλλά οι τιμές της CL/F σε αυτούς τους δύο ασθενείς βρίσκονταν εντός του εύρους των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Η νεφρική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να έχει σημαντική επίδραση στην κάθαρση, καθώς η ντεπεμοκιμάμπη δεν αποβάλλεται μέσω της νεφρικής οδού.
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για τη διερεύνηση της επίδρασης της έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ντεπεμοκιμάμπης. Δεδομένου ότι η ντεπεμοκιμάμπη αποδομείται από πρωτεολυτικά ένζυμα που είναι πανταχού παρόντα και δεν περιορίζονται στον ηπατικό ιστό, οι μεταβολές στην ηπατική λειτουργία είναι απίθανο να έχουν οποιαδήποτε επίδραση στην αποβολή της ντεπεμοκιμάμπης. Με βάση την ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, οι τιμές αναφοράς των βιοδεικτών της ηπατικής λειτουργίας (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης [ALT], ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST] και χολερυθρίνη) δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαινομενική κάθαρση της ντεπεμοκιμάμπης.
Παιδιατρικός πληθυσμός Άσθμα
Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής στον παιδιατρικό πληθυσμό
(15 έφηβοι ασθενείς με άσθμα). Η φαρμακοκινητική της ντεπεμοκιμάμπης σε εφήβους ηλικίας 12 έως 17 ετών ήταν παρόμοια με αυτή των ενηλίκων (βλ. παράγραφο 4.2) και οι κυριότερες παράμετροι φαρμακοκινητικής παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.
Πίνακας 7. Υπολογισμένες δευτερογενείς παράμετροι φαρμακοκινητικής σε ασθενείς που έλαβαν ντεπεμοκιμάμπη σε δόση 100 mg υποδορίως κάθε 26 εβδομάδες με βάση τα συγκεντρωτικά δεδομένα των μελετών SWIFT-1 και SWIFT-2| Παράμετρος - γεωμετρική μέση τιμή (% CV) | ΈφηβοιN = 15 | ΕνήλικεςN = 479 | ΣυνολικάN = 494 |
| AUCtau, ss (mcg*ημέρα/mL) | 1051 (31) | 1082 (28) | 1081 (28) |
| Cav, ss (mcg /mL) | 5,8 (31) | 5,9 (28) | 5,9 (28) |
| Cmax, 26-52 (mcg/mL) | 14,6 (30) | 13,6 (28) | 13,6 (28) |
| Tmax, 26-52 (ημέρα) | 10,8 (9) | 13,7 (18) | 13,6 (18) |
| Ctrough, εβδομάδα 52 (mcg/mL) | 1,1 (39) | 1,3 (38) | 1,3 (38) |
| t1/2 (ημέρες) | 44,7 (9) | 48,7 (10) | 48,6 (10) |
AUCtau,ss : περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης‑χρόνου κατά τη διάρκεια ενός δοσολογικού μεσοδιαστήματος σε σταθερή κατάσταση, Cav,ss : μέση συγκέντρωση κατά τη διάρκεια ενός δοσολογικού μεσοδιαστήματος, Cmax, 26-52 : μέγιστη συγκέντρωση κατά τη διάρκεια του δεύτερου δοσολογικού μεσοδιαστήματος, Tmax, 26-52 : χρόνος έως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης κατά τη διάρκεια του δεύτερου δοσολογικού μεσοδιαστήματος, Ctrough, εβδομάδα 52 : κατώτατη συγκέντρωση στο τέλος της δεύτερης χορήγησης, t1/2 : χρόνος ημίσειας ζωής
Η φαρμακοκινητική της ντεπεμοκιμάμπης δεν έχει τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με άσθμα ηλικίας κάτω των 12 ετών.
Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση
Υπάρχει σαφής σχέση μεταξύ της φαρμακοκινητικής της ντεπεμοκιμάμπης και της μείωσης του αριθμού των ηωσινόφιλων στο αίμα (φαρμακοδυναμική) με μέγιστη επιτεύξιμη μείωση περίπου 85% και ημιμέγιστη αποτελεσματική συγκέντρωση (EC50) 0,19 mcg/mL. Η συγκέντρωση που συσχετίζεται με το 90% της μέγιστης επίδρασης (EC90) ήταν 0,75 mcg/mL.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - EXDENSUR 100MG/PF
Ιστιδίνη Μονοϋδροχλωρική ιστιδίνη Διυδρική τρεχαλόζη Υδροχλωρική αργινίνη Εδετικό δινάτριο άλας Πολυσορβικό 80 (E 433) Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C).
Μην καταψύχετε.
Μην ανακινείτε έντονα.
Φυλάσσετε στο αρχικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας και η προγεμισμένη σύριγγα μπορούν να απομακρυνθούν από το ψυγείο και να διατηρηθούν στο κλειστό κουτί για έως 7 ημέρες σε θερμοκρασία δωματίου
(έως 30°C), όταν προστατεύονται από το φως. Απορρίψτε εάν παραμείνει εκτός ψυγείου για περισσότερο από 7 ημέρες.
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας ή η προγεμισμένη σύριγγα πρέπει να χορηγείται εντός 8 ωρών αφότου ανοιχθεί η συσκευασία. Απορρίψτε εάν δεν χορηγηθεί εντός 8 ωρών.
EXDENSUR 100 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
1 mL διαλύματος σε σύριγγα από γυαλί Τύπου 1 με προσαρτημένη βελόνα (από ανοξείδωτο χάλυβα) σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας.
Μέγεθος συσκευασίας:
1 προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
EXDENSUR 100 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
1 mL διαλύματος σε σύριγγα από γυαλί Τύπου 1 με προσαρτημένη βελόνα (από ανοξείδωτο χάλυβα) και παθητικό προστατευτικό κάλυμμα βελόνας.
Μέγεθος συσκευασίας:
1 προγεμισμένη σύριγγα
και άλλος χειρισμός
Πριν από τη χορήγηση, το διάλυμα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά. Εάν το διάλυμα είναι θολό, αποχρωματισμένο ή περιέχει σωματίδια, δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί.
Μετά την απομάκρυνση της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας ή της προγεμισμένης σύριγγας από το ψυγείο, η συσκευή τύπου πένας ή η σύριγγα πρέπει να αφήνεται να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου για τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από την ένεση του διαλύματος.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις τοπικές ισχύουσες σχετικές διατάξεις.