NILOTINIB/OLPHA CAPS 150MG/CAP

Αναστολείς της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL Αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το πακέτο δεν περιλαμβάνεται στη λίστα ασφάλισης.

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ.Η ΕΝΑΡΞΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΓΙΝΕΤΑΙ ΣΕ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΚΑΙ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΣΥΝΕΧΙΖΕΤΑΙ ΕΚΤΟΣ ΝΟΣΟΚ. ΥΠΟ ΤΗΝ ΠΑΡΑΚ. ΙΑΤΡΟΥ

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

NILOTINIB/OLPHA CAPS 150MG/CAP

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΚΑΨΑΚΙΟ, ΣΚΛΗΡΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

OLPHA AS, LATVIA

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - NILOTINIB/OLPHA 150MG/CAP

Ενδείξεις

Το Nilotinib/Olpha ενδείκνυται για τη θεραπεία:

ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση,
ενηλίκων ασθενών με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας ΧΜΛ σε χρόνια φάση και

επιταχυνόμενη φάση με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία, περιλαμβανομένης της ιματινίμπης. Σε ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία σε βλαστική κρίση δεν είναι διαθέσιμα δεδομένα αποτελεσματικότητας,
παιδιατρικών ασθενών με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας ΧΜΛ σε χρόνια φάση με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία, περιλαμβανομένης της ιματινίμπης.

Δοσολογία

Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει από γιατρό πεπειραμένο στη διάγνωση και θεραπεία ασθενών με ΧΜΛ. Δοσολογία

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο χρονικό διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.

Εάν παραλειφθεί μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει μια επιπλέον δόση, αλλά να λάβει τη συνήθη συνταγογραφημένη επόμενη δόση.

Δοσολογία ενηλίκων ασθενών με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας ΧΜΛ

Η συνιστώμενη δόση είναι:

300 mg δύο φορές ημερησίως σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση,
400 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση ή επιταχυνόμενη φάση με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία.

Δοσολογία παιδιατρικών ασθενών με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας ΧΜΛ

Η δοσολογία στους παιδιατρικούς ασθενείς εξατομικεύεται και βασίζεται στην επιφάνεια σώματος (mg/m2). Η συνιστώμενη δόση νιλοτινίμπης είναι 230 mg/m² δύο φορές ημερησίως, στρογγυλοποιημένη προς την πλησιέστερη δόση 50 mg (έως μία μέγιστη εφάπαξ δόση των 400 mg) (βλ. Πίνακα 1). Διαφορετικές περιεκτικότητες σκληρών καψακίων Nilotinib/Olpha μπορούν να συνδυαστούν για να επιτευχθεί η επιθυμητή δόση.

Δεν υπάρχει εμπειρία με τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών ηλικίας κάτω των δύο ετών. Δεν υπάρχουν δεδομένα για νεοδιαγνωσθέντες παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών και υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία στην ιματινίμπη.

Πίνακας 1 Παιδιατρικό δοσολογικό σχήμα νιλοτινίμπης 230 mg/m² δύο φορές ημερησίως

Επιφάνεια σώματος (BSA)	Δόση σε mg (δύο φορές ημερησίως)
Έως 0,32 m²	50 mg
0,33 – 0,54 m²	100 mg
0,55 – 0,76 m²	150 mg
0,77 – 0,97 m²	200 mg
0,98 – 1,19 m²	250 mg
1,20 – 1,41 m²	300 mg
1,42 – 1,63 m²	350 mg
≥ 1,64 m²	400 mg

Ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με νιλοτινίμπη ως θεραπεία πρώτης γραμμής και οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση (MR4,5)

Η διακοπή της θεραπείας μπορεί να εξετασθεί σε επιλέξιμους ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+) χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με νιλοτινίμπη 300 mg δύο φορές ημερησίως το λιγότερο για 3 χρόνια εφόσον η βαθιά μοριακή ανταπόκριση έχει διατηρηθεί για ένα τουλάχιστον χρόνο αμέσως πριν τη διακοπή της

θεραπείας. Η διακοπή της θεραπείας με νιλοτινίμπη πρέπει να αρχίζει από γιατρό πεπειραμένο στη διάγνωση και θεραπεία ασθενών με ΧΜΛ (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Σε επιλέξιμους ασθενείς που διακόπτουν τη θεραπεία με νιλοτινίμπη τα επίπεδα μεταγράφων BCR-ABL και το πλήρες αιμοδιάγραμμα πρέπει να παρακολουθούνται διαφορικά ανά μήνα για ένα χρόνο, μετά ανά 6 εβδομάδες για τον δεύτερο χρόνο και έπειτα κάθε 12 εβδομάδες. Η παρακολούθηση των επιπέδων μεταγράφων BCR-ABL πρέπει να γίνεται με ένα ποσοτικό διαγνωστικό έλεγχο επικυρωμένο για τη μέτρηση των επιπέδων μοριακής απόκρισης στη διεθνή κλίμακα (International Scale (IS)) με ευαισθησία τουλάχιστον MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Σε ασθενείς που απώλεσαν την MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 %IS) αλλά όχι την MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0.1 %IS) κατά τη διάρκεια της φάσης χωρίς θεραπεία τα επίπεδα μεταγράφων BCR-ABL θα πρέπει να παρακολουθούνται ανά δύο εβδομάδες έως ότου τα επίπεδα BCR-ABL επιστρέψουν σε εύρος μεταξύ MR4 και MR4,5. Οι ασθενείς που διατηρούν τα επίπεδα BCR-ABL μεταξύ MΜR και MR4 για 4 διαδοχικές μετρήσεις κατ’ ελάχιστο μπορούν να επιστρέψουν στο αρχικό πρόγραμμα παρακολούθησης.

Ασθενείς που απώλεσαν την MMR πρέπει να ξεκινήσουν ξανά τη θεραπεία εντός 4 εβδομάδων από τη στιγμή που διαπιστώθηκε απώλεια ύφεσης. Η θεραπεία με νιλοτινίμπη πρέπει να ξεκινά ξανά με 300 mg δύο φορές ημερησίως ή με μειωμένη δόση 400 mg άπαξ ημερησίως αν ο ασθενής είχε μείωση της δόσης πριν τη διακοπή της θεραπείας. Τα επίπεδα μεταγράφων BCR-ABL των ασθενών που ξεκινούν ξανά τη θεραπεία με νιλοτινίπη πρέπει να παρακολουθούνται μηνιαία έως ότου η ΜΜR επανεγκατασταθεί και έπειτα κάθε 12 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 4.4).

Ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση (MR4,5) υπό νιλοτινίμπη μετά από προηγούμενη θεραπεία με ιματινίπη

Η διακοπή της θεραπείας μπορεί να εξετασθεί σε επιλέξιμους ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+) χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με νιλοτινίμπη το λιγότερο για 3 χρόνια εάν η βαθιά μοριακή ανταπόκριση έχει διατηρηθεί για ένα τουλάχιστον χρόνο αμέσως πριν τη διακοπή της θεραπείας. Η διακοπή της θεραπείας με νιλοτινίμπη πρέπει να αρχίζει από γιατρό πεπειραμένο στην θεραπεία ασθενών με ΧΜΛ (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Στους επιλέξιμους ασθενείς που διακόπτουν τη θεραπεία με νιλοτινίμπη τα επίπεδα μεταγράφων BCR-ABL και το πλήρες αιμοδιάγραμμα πρέπει να παρακολουθούνται διαφορικά ανά μήνα για ένα χρόνο, μετά ανά 6 εβδομάδες για τον δεύτερο χρόνο και έπειτα κάθε 12 εβδομάδες. Η παρακολούθηση των επιπέδων μεταγράφων BCR-ABL πρέπει να γίνεται με ένα ποσοτικό διαγνωστικό έλεγχο επικυρωμένο για τη μέτρηση των επιπέδων μοριακής απόκρισης στη διεθνή κλίμακα (International Scale (IS)) με ευαισθησία τουλάχιστον MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Ασθενείς με επιβεβαιωμένη απώλεια της MR4 (MR4= BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 %IS) κατά τη διάρκεια της φάσης χωρίς θεραπεία (δύο διαδοχικές μετρήσεις με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων που δείχνουν απώλεια της MR4) ή απώλεια της μείζονος μοριακής ανταπόκρισης (MMR=BCR-ABL/ABL

≤ 0.1 %IS) πρέπει να ξεκινήσουν ξανά τη θεραπεία εντός 4 εβδομάδων από τη στιγμή που διαπιστώθηκε απώλεια ύφεσης. Η θεραπεία με νιλοτινίμπη πρέπει να ξεκινά ξανά είτε με 300 mg ή με 400 mg δύο φορές ημερησίως Τα επίπεδα μεταγράφων BCR-ABL των ασθενών που ξεκινούν ξανά τη θεραπεία με νιλοτινίμπη πρέπει να παρακολουθούνται μηνιαία έως ότου τα προηγούμενα επίπεδα μείζονος μοριακής ανταπόκρισης ή ΜR4 επανεγκατασταθούν και έπειτα κάθε 12 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 4.4).

Προσαρμογές ή τροποποιήσεις της δόσης

Μπορεί να χρειαστεί να διακοπεί προσωρινά η λήψη του Nilotinib/Olpha ή/και να μειωθεί η δόση εξαιτίας αιματολογικών τοξικοτήτων (ουδετεροπενία, θρομβοπενία) που δεν σχετίζονται με την υποκείμενη λευχαιμία (βλ. Πίνακα 2).

Πίνακας 2 Προσαρμογές της δόσης για ουδετεροπενία και θρομβοπενία

Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ σε χρόνια φάση στα 300 mg δύο φορές ημερησίως και ΧΜΛ με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία στην ιματινίμπη σε χρόνια φάση στα 400 mg δύο φορές ημερησίως	ANC* < 1,0 x 10⁹/l ή/και αριθμός αιμοπεταλίων < 50 x 10⁹/l	> 50 x 10⁹/l.
Ενήλικες ασθενείς με ΧΜΛ με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία στην ιματινίμπη σε επιταχυνόμενη φάση στα 400 mg δύο φορές ημερησίως	ANC* < 0,5 x 10⁹/l ή/και αριθμός αιμοπεταλίων < 10 x 10⁹/l	> 20 x 10⁹/l.
Παιδιατρικοί ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ σε χρόνια φάση στα 230 mg/m² δύο φορές ημερησίως και ΧΜΛ με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία στην ιματινίμπη σε χρόνια φάση στα 230 mg/m² δύο φορές ημερησίως	ANC* < 1,0 x 10⁹/l ή/και αριθμός αιμοπεταλίων < 50 x 10⁹/l	> 75 x 10⁹/l.μείωση της δόσης, να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας.

Η θεραπεία με νιλοτινίμπη πρέπει να διακοπεί και οι τιμές του αίματος να παρακολουθούνται.
Η επανέναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται εντός 2 εβδομάδων στην προηγούμενη δόση εάν ο ANC > 1,0 x 10⁹/l ή/και ο αριθμός αιμοπεταλίων
Εάν οι τιμές του αίματος παραμένουν χαμηλές, μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης στα 400 mg άπαξ ημερησίως.

Η θεραπεία με νιλοτινίμπη πρέπει να διακοπεί και οι τιμές του αίματος να παρακολουθούνται.
Η επανέναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται εντός 2 εβδομάδων στην προηγούμενη δόση εάν ο ANC > 1,0 x 10⁹/l ή/και ο αριθμός αιμοπεταλίων
Εάν οι τιμές του αίματος παραμένουν χαμηλές, μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης στα 400 mg άπαξ ημερησίως.

Η θεραπεία με νιλοτινίμπη πρέπει να διακοπεί και οι τιμές του αίματος να παρακολουθούνται.
Η επανέναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται εντός 2 εβδομάδων στην προηγούμενη δόση εάν ο ANC > 1,5 x 10⁹/l ή/και ο αριθμός αιμοπεταλίων
Εάν οι τιμές του αίματος παραμένουν χαμηλές, μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης στα 230 mg/m² άπαξ ημερησίως.
Αν εμφανισθεί σύμβαμα μετά τη

*ANC = απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων

Εάν αναπτυχθεί κλινικά σημαντική μέτρια ή σοβαρή μη αιματολογική τοξικότητα, η χορήγηση πρέπει να διακοπεί και οι ασθενείς να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται ανάλογα. Εάν η προηγούμενη δόση ήταν 300 mg δύο φορές ημερησίως σε νεοδιαγνωσθέντες ενήλικες ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση, ή 400 mg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία στην ιματινίμπη, ή 230 mg/m² δύο φορές ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς, η χορήγηση μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου στα 400 mg άπαξ ημερησίως σε ενήλικες ασθενείς και στα 230 mg/m² άπαξ ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς, μόλις η τοξικότητα υποχωρήσει. Εάν η προηγούμενη δόση ήταν 400 mg άπαξ ημερησίως σε ενήλικες ασθενείς ή 230 mg/m² άπαξ ημερησίων σε παιδιατρικούς ασθενείς, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί.

Εάν ενδείκνυται κλινικά, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο εκ νέου κλιμάκωσης της δόσης στη δόση έναρξης 300 mg δύο φορές ημερησίως σε ενήλικες νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση ή στα 400 mg δύο φορές ημερησίως σε ενήλικες ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση ή επιταχυνόμενη φάση με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία στην ιματινίμπη ή στα 230 mg/m² δύο φορές ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Αυξημένη λιπάση ορού: Για αυξήσεις Βαθμού 3-4 της λιπάσης ορού, οι δόσεις σε ενήλικες ασθενείς πρέπει να μειώνονται στα 400 mg άπαξ ημερησίως ή η αγωγή να διακόπτεται. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται έως ότου το περιστατικό επιστρέψει σε Βαθμού ≤ 1.

Έπειτα, αν η προηγούμενη δόση ήταν 230 mg/m² δύο φορές ημερησίως, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου στα 230 mg/m² άπαξ ημερησίως. Αν η προηγούμενη δόση ήταν 230 mg/m² άπαξ ημερησίως, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται. Τα επίπεδα της λιπάσης ορού πρέπει να ελέγχονται σε μηνιαία βάση ή όταν ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Αυξημένη χολερυθρίνη και ηπατικές τρανσαμινάσες: Για αυξήσεις Βαθμού 3-4 της χολερυθρίνης και της ηπατικής τρανσαμινάσης σε ενήλικες ασθενείς, οι δόσεις πρέπει να μειώνονται στα 400 mg άπαξ ημερησίως ή η αγωγή να διακόπτεται. Για αυξήσεις χολερυθρίνης Βαθμού ≥ 2 ή αυξήσεις ηπατικής τρανσαμινάσης Βαθμού ≥ 3 σε παιδιατρικούς ασθενείς, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται έως ότου το περιστατικό επιστρέψει σε Βαθμού ≤ 1. Επειτα, αν η προηγούμενη δόση ήταν 230 mg/m² δύο φορές ημερησίως, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου στα 230 mg/m² άπαξ ημερησίως. Αν η προηγούμενη δόση ήταν 230 mg/m² άπαξ ημερησίως, και η ανάκαμψη σε Βαθμό ≤ 1 διαρκέσει περισσότερο από 28 ημέρες, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται. Τα επίπεδα της χολερυθρίνης και των ηπατικών τρανσαμινασών πρέπει να ελέγχονται σε μηνιαία βάση ή όταν ενδείκνυται κλινικά.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι

Το 12 % περίπου των συμμετεχόντων στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ σε χρόνια φάση και το 30 % περίπου των συμμετεχόντων στη μελέτη Φάσης ΙΙ σε ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία στην ιματινίμπη ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών και ενηλίκων ηλικίας 18 έως 65 ετών.

Nεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Καθώς η νιλοτινίμπη και οι μεταβολίτες της δεν απεκκρίνονται από τους νεφρούς, δεν αναμένεται μείωση της ολικής κάθαρσης από τον οργανισμό σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Hπατική δυσλειτουργία

Η ηπατική δυσλειτουργία έχει μικρή επίδραση στη φαρμακοκινητική της νιλοτινίμπης. Η προσαρμογή της δόσης δεν θεωρείται απαραίτητη στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Εν τούτοις η θεραπεία των ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4).

Kαρδιακές διαταραχές

Σε κλινικές μελέτες, αποκλείστηκαν οι ασθενείς με μη ελεγχόμενη ή σοβαρή καρδιακή νόσο (π.χ., πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ασταθή στηθάγχη ή κλινικά σημαντική βραδυκαρδία). Θα πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς με σχετικές καρδιακές διαταραχές (βλ. παράγραφο 4.4).

Αυξήσεις στα ολικά επίπεδα χοληστερόλης του ορού έχουν αναφερθεί με τη θεραπεία με νιλοτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Τα λιπιδαιμικά προφίλ θα πρέπει να καθορίζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με νιλοτινίμπη, να αξιολογούνται κατά τον 3ο και 6ο μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας και τουλάχιστον ετησίως κατά τη διάρκεια της χρόνιας θεραπείας.

Αυξήσεις στα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα έχουν αναφερθεί με τη θεραπεία με νιλοτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με νιλοτινίμπη και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Nilotinib/Olpha σε παιδιατρικούς ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση ηλικίας από 2 έως κάτω των 18 ετών έχουν τεκμηριωθεί. (βλ. παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2). Δεν υπάρχει εμπειρία με παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών ή σε παιδιατρικούς ασθενείς με θετική για το

χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση. Δεν υπάρχουν δεδομένα για νεοδιαγνωσθέντες παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 10 ετών και υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία στην ιματινίμπη.

Τρόπος χορήγησης

Το Nilotinib/Olpha θα πρέπει να λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα με μεσοδιάστημα περίπου 12 ωρών και δεν πρέπει να λαμβάνεται με φαγητό. Τα σκληρά καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Δεν πρέπει να καταναλώνεται τροφή για 2 ώρες πριν τη λήψη της δόσης και δεν πρέπει να καταναλώνεται τροφή για μια ώρα τουλάχιστον μετά τη λήψη της δόσης.

Για ασθενείς με δυσκολίες κατάποσης, περιλαμβανομένων παιδιατρικών ασθενών που αδυνατούν να καταπιούν σκληρά καψάκια, άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν νιλοτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αντί για τα σκληρά καψάκια Nilotinib/Olpha.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Μυελοκαταστολή

Η θεραπεία με νιλοτινίμπη συνδέεται με θρομβοπενία, ουδετεροπενία και αναιμία (βαθμού 3 και 4 σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο των ΗΠΑ). Η εμφάνιση των παραπάνω είναι συχνότερη σε ασθενείς με ΧΜΛ με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία στην ιματινίμπη, ιδιαίτερα σε ασθενείς με ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη φάση. Πλήρεις αιματολογικοί έλεγχοι πρέπει να πραγματοποιούνται κάθε δύο εβδομάδες για τους πρώτους 2 μήνες και κατόπιν σε μηνιαία βάση, ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Η μυελοκαταστολή ήταν γενικά αναστρέψιμη και αντιμετωπίστηκε συνήθως με προσωρινή διακοπή του Nilotinib/Olpha ή μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Επιμήκυνση του διαστήματος QT

Η νιλοτινίμπη έχει αποδειχτεί ότι παρατείνει την καρδιακή κοιλιακή επαναπόλωση όπως μετράται από το διάστημα QT στο ΗΚΓ επιφανείας με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς.

Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ σε χρόνια φάση οι οποίοι ελάμβαναν 300 mg νιλοτινίμπη δύο φορές ημερησίως, η μέση χρονική μεταβολή από την αρχική τιμή του διαστήματος QTcF σε σταθερή κατάσταση ήταν 6 msec. Κανένας ασθενής δεν είχε QTc> 480 msec. Δεν παρατηρήθηκαν επεισόδια κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου.

Στη μελέτη φάσης ΙΙ σε ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια και επιταχυνόμενη φάση με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία στην ιματινίμπη που ελάμβαναν 400 mg νιλοτινίμπη δύο φορές ημερησίως, η μέση χρονική μεταβολή από την αρχική τιμή του διαστήματος QTcF σε σταθερή κατάσταση ήταν 5 και 8 msec αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε QTcF > 500 msec σε ποσοστό < 1 % των συγκεκριμένων ασθενών. Σε κλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν επεισόδια κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου.

Σε μια μελέτη με υγιείς εθελοντές με εκθέσεις παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται σε ασθενείς, η μέση χρονική μεταβολή του QTcF από την αρχική τιμή, με αφαίρεση της επίδρασης του εικονικού φαρμάκου, ήταν 7 msec (CI ± 4 msec). Κανένας συμμετέχων δεν είχε QTcF > 450 msec. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές αρρυθμίες κατά τη διάρκεια διεξαγωγής της δοκιμής.

Συγκεκριμένα, δεν παρατηρήθηκε κανένα επεισόδιο κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (παροδική ή συνεχιζόμενη).

Σημαντική επιμήκυνση του διαστήματος QT μπορεί να εμφανιστεί όταν η νιλοτινίμπη λαμβάνεται με μη κατάλληλο τρόπο μαζί με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4 ή/και φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μπορούν να επιμηκύνουν το διάστημα QT, ή/και με φαγητό (βλ. παράγραφο 4.5). Η παρουσία υποκαλιαιμίας και υπομαγνησιαιμίας μπορεί να εντείνει περαιτέρω αυτή την επίδραση. Η επιμήκυνση του διαστήματος QT μπορεί να εκθέσει τους ασθενείς στον κίνδυνο θανατηφόρας κατάληξης.

Το Nilotinib/Olpha πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο να αναπτύξουν επιμήκυνση του QTc, όπως είναι αυτοί:

με συγγενές σύνδρομο μακρού QT
με μη ελεγχόμενη ή σοβαρή καρδιακή νόσο συμπεριλαμβανομένων του πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου, της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, της ασταθούς στηθάγχης ή της κλινικά σημαντικής βραδυκαρδίας,
που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα ή άλλες ουσίες που προκαλούν επιμήκυνση του διαστήματος QT.

Συνιστάται στενή παρακολούθηση για τυχόν επίδραση στο διάστημα QTc, καθώς και η διενέργεια αρχικού ΗΚΓ πριν από την έναρξη της θεραπείας με νιλοτινίμπη και όπως ενδείκνυται κλινικά. Η υποκαλιαιμία ή η υπομαγνησιαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν από τη χορήγηση του Nilotinib/Olpha και να παρακολουθούνται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αιφνίδιος θάνατος

Έχουν παρατηρηθεί όχι συχνές περιπτώσεις (0,1 έως 1 %) αιφνίδιου θανάτου σε ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία στην ιματινίμπη με παλαιότερο ιατρικό ιστορικό καρδιακής ασθένειας ή με σημαντικούς καρδιακούς παράγοντες κινδύνου. Συχνή ήταν επίσης η παρουσία συννοσηρότητας σε συνδυασμό με την υποκείμενη κακοήθεια καθώς ήταν συνεπακόλουθο των φαρμακευτικών προϊόντων. Ανωμαλίες κοιλιακής επαναπόλωσης μπορεί να ήταν ενισχυτικοί παράγοντες. Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις αιφνίδιου θανάτου στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση.

Κατακράτηση υγρών και οίδημα

Σοβαρές μορφές κατακράτησης υγρών σχετιζόμενης με το φάρμακο όπως υπεζωκοτική συλλογή, πνευμονικό οίδημα και περικαρδιακή συλλογή παρατηρήθηκαν όχι συχνά (0,1 έως 1 %) σε μία μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΧΜΛ. Παρόμοια περιστατικά παρατηρήθηκαν σε αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Μη αναμενόμενη, ταχεία αύξηση του βάρους θα πρέπει να διερευνάται προσεκτικά. Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με νιλοτινίμπη, εμφανισθούν σημεία σοβαρής κατακράτησης υγρών η αιτιολογία θα πρέπει να αξιολογείται και οι ασθενείς να λάβουν την κατάλληλη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.2 για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό μη αιματολογικών τοξικοτήτων).

Καρδιαγγειακά συμβάματα

Καρδιαγγειακά συμβάματα αναφέρθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΧΜΛ και παρατηρήθηκαν σε αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Σε αυτή την κλινική μελέτη με ένα διάμεσο χρόνο υπό θεραπεία 60,5 μήνες, τα καρδιαγγειακά συμβάματα Βαθμού 3-4 περιελάμβαναν περιφερική αρτηριακή αποφρακτική νόσο, (1,4 % και 1,1 % στα 300 mg και 400 mg νιλοτινίμπης δύο φορές την ημέρα αντίστοιχα), ισχαιμική καρδιακή νόσο (2,2 % και 6,1 % στα 300 mg και 400 mg νιλοτινίμπης δύο φορές την ημέρα αντίστοιχα) και ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά συμβάματα (1,1 % και 2,2 % στα 300 mg και 400 mg νιλοτινίμπης δύο φορές την ημέρα αντίστοιχα). Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνετε η συμβουλή να ζητήσουν άμεση ιατρική φροντίδα αν παρουσιάσουν οξέα σημεία ή συμπτώματα καρδιαγγειακού συμβάματος. Η καρδιαγγειακή κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει να αξιολογείται και οι καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται ενεργά κατά τη διάρκεια την θεραπείας με νιλοτινίμπη σύμφωνα με τις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες. Θα πρέπει να συνταγογραφείται η κατάλληλη θεραπεία για την αντιμετώπιση των καρδιαγγειακών

παραγόντων κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.2 για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό μη αιματολογικών τοξικοτήτων).

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς αυτού του ιού έχει εμφανιστεί μετά τη χορήγηση αναστολέων της τυροσινικής κινάσης (TKI) BCR-ABL. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση.

Οι ασθενείς πρέπει να εξεταστούν για λοίμωξη από τον ιό HBV πριν από την έναρξη της θεραπείας με νιλοτινίμπη. Πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που αντιδρούν θετικά στην ορολογική ανίχνευση της ηπατίτιδας Β (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ενεργό νόσο) και σε ασθενείς θετικούς στη λοίμωξη από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή ειδικών στην ηπατική νόσο και τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β. Οι φορείς του HBV οι οποίοι χρήζουν θεραπείας με το νιλοτινίμπη πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ειδική παρακολούθηση ενηλίκων ασθενών με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση

Επιλεξιμότητα για διακοπή της θεραπείας

Επιλέξιμοι ασθενείς οι οποίοι εκφράζουν επιβεβαιωμένα τα τυπικά μετάγραφα BCR-ABL e13a2/b2a2 ή e14a2/b3a2, μπορεί να ληφθούν υπ’ όψη για διακοπή θεραπείας. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν τυπικά μετάγραφα BCR-ABL που να επιτρέπουν ποσοτικοποίηση των BCR-ABL, αξιολόγηση του βάθους της μοριακής ανταπόκρισης και καθορισμό πιθανής απώλειας της μοριακής ύφεσης μετά τη διακοπή της θεραπείας με νιλοτινίμπη.

Παρακολούθηση των ασθενών που έχουν διακόψει τη θεραπεία

Συχνή παρακολούθηση των επιπέδων των μεταγράφων BCR-ABL σε ασθενείς επιλέξιμους για διακοπή θεραπείας πρέπει να διενεργούνται με ένα ποσοτικό διαγνωστικό έλεγχο επικυρωμένο για τη μέτρηση των επιπέδων μοριακής ανταπόκρισης με ευαισθησία τουλάχιστον MR4,5 (BCR-ABL/ABL

≤ 0,0032 % IS). Τα επίπεδα των μεταγράφων BCR-ABL πρέπει να αξιολογούνται πριν από και κατά τη διάρκεια της διακοπής της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

Η απώλεια της μείζονος μοριακής ανταπόκρισης (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) σε ασθενείς με ΧΜΛ που έλαβαν νιλοτινίμπη ως πρώτη ή δεύτερη γραμμή θεραπείας ή επιβεβαιωμένη απώλεια MR4 (δύο διαδοχικές μετρήσεις με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων που δείχνουν απώλεια MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 %IS)) σε ασθενείς με ΧΜΛ που έλαβαν νιλοτινίμπη ως δεύτερη γραμμή θεραπείας θα πυροδοτήσει την επανέναρξη της θεραπείας εντός 4 εβδομάδων από τη στιγμή που διαπιστώθηκε απώλεια ύφεσης. Μοριακή υποτροπή μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια της φάσης χωρίς θεραπεία και τα δεδομένα μακροχρόνιας έκβασης δεν είναι ακόμη διαθέσιμα. Επομένως, είναι κρίσιμο να παρακολουθούνται συχνά τα επίπεδα μεταγράφων BCR-ABL και το πλήρες διαφορικό αιμοδιάγραμμα προκειμένου να ανιχνευθεί πιθανή απώλεια ύφεσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Για τους ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν MMR μετά από τρεις μήνες επανέναρξης της θεραπείας, θα πρέπει να πραγματοποιείται δοκιμασία μετάλλαξης τομέα κινάσης BCR-ABL.

Εργαστηριακές εξετάσεις και παρακολούθηση

Λιπίδια αίματος

Σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΧΜΛ, στο 1,1 %που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 400 mg νιλοτινιμπης δύο φορές την ημέρα παρουσιάστηκε αύξηση στην ολική χοληστερόλη Βαθμού 3-4. Εντούτοις δεν παρουσιάσθηκαν αυξήσεις Βαθμού 3-4 στην ομάδα ημερήσιας δόσης 300 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται τα λιπιδαιμικά προφίλ να καθορίζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με νιλοτινίμπη, να αξιολογούνται κατά

τον 3^ο και 6^ο μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας και τουλάχιστον ετησίως κατά τη διάρκεια της χρόνιας θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2). Αν απαιτείται η χορήγηση αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης (ενός παράγοντα που ελαττώνει τα λιπίδια) παρακαλούμε αναφερθείτε στην παράγραφο 4.5 πριν την έναρξη της θεραπείας καθώς ορισμένοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης μεταβολίζονται επίσης μέσω της οδού CYP3A4.

Γλυκόζη αίματος

Σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΧΜΛ, 6,9 % και 7,2 % των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 400 mg νιλοτινίμπη και 300 mg νιλοτινίμπη δύο φορές την ημέρα, αντίστοιχα, έδειξαν μια αύξηση στη γλυκόζη αίματος Βαθμού 3-4. Συνιστάται να αξιολογούνται τα επίπεδα γλυκόζης αίματος πριν την έναρξη της θεραπείας με Nilotinib/Olpha και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας, σύμφωνα με την κλινική πρακτική (βλ. παράγραφο 4.2). Αν τα αποτελέσματα των ελέγχων δικαιολογούν θεραπεία, οι ιατροί θα πρέπει να ακολουθούν τις τοπικές καθιερωμένες πρακτικές και τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η χορήγηση του Nilotinib/Olpha με παράγοντες που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (περιλαμβανομένων μεταξύ άλλων της κετοκοναζόλης, της ιτρακοναζόλης, της βορικοναζόλης, της κλαριθρομυκίνης, της τελιθρομυκίνης, της ριτοναβίρης) πρέπει να αποφεύγεται. Εάν απαιτείται θεραπεία με κάποιον από αυτούς τους παράγοντες, συνιστάται, εάν είναι δυνατό, να διακόπτεται η θεραπεία με τη νιλοτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν δεν είναι δυνατή η προσωρινή διακοπή της θεραπείας, ενδείκνυται η στενή παρακολούθηση του ατόμου για τυχόν επιμήκυνση του διαστήματος QT (βλ. παραγράφους 4.2, 4.5 και 5.2).

Η ταυτόχρονη χρήση νιλοτινίμπης με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ., φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και υπερικόν το διάτρητον (βαλσαμόχορτο)) είναι πιθανό να ελαττώσουν την έκθεση στη νιλοτινίμπη σε κλινικά σχετικό βαθμό. Συνεπώς, σε ασθενείς που λαμβάνουν νιλοτινίμπη, πρέπει να επιλέγεται η συγχορήγηση εναλλακτικών θεραπευτικών παραγόντων με μικρότερο δυναμικό επαγωγής του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Επίδραση της τροφής

Η βιοδιαθεσιμότητα της νιλοτινίμπης αυξάνεται με την κατανάλωση τροφής. Το Nilotinib/Olpha δεν πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5) και πρέπει να λαμβάνεται 2 ώρες μετά από το γεύμα. Δεν πρέπει να καταναλώνεται καμία τροφή για τουλάχιστον μία ώρα μετά τη λήψη της δόσης. Πρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ ή άλλων τροφών που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τον CYP3A4. Για ασθενείς με δυσκολίες κατάποσης, περιλαμβανομένων παιδιατρικών ασθενών που αδυνατούν να καταπιούν σκληρά καψάκια, άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν νιλοτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αντί για τα σκληρά καψάκια Nilotinib/Olpha.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ηπατική δυσλειτουργία έχει μέτρια επίδραση στη φαρμακοκινητική της νιλοτινίμπης. Η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 200 mg νιλοτινίμπης είχε ως αποτέλεσμα αυξήσεις της AUC κατά 35 %, 35 % και 19 % σε άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, αντίστοιχα, σε σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η προβλεπόμενη C^max σταθερής κατάστασης της νιλοτινίμπης έδειξε μια αύξηση κατά 29 %, 18 % και 22 % αντίστοιχα. Οι ασθενείς με τιμές τρανσαμινάσης της αλανίνης (ALT) ή/και ασπαρτικής τρανσαμινάσης (AST) > 2,5 (ή > 5, εάν σχετίζονται με νόσο) φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους ή/και τιμές ολικής χολερυθρίνης > 1,5 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους αποκλείστηκαν από κλινικές μελέτες. Ο μεταβολισμός της νιλοτινίμπης είναι κυρίως ηπατικός. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορεί συνεπώς να παρουσιάζουν αυξημένη έκθεση στη νιλοτινίμπη και η θεραπεία των συγκεκριμένων ασθενών πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή (βλ. παράγραφο 4.2).

Λιπάση ορού

Έχει παρατηρηθεί αύξηση της λιπάσης ορού. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό παγκρεατίτιδας. Σε περίπτωση που οι αυξήσεις της λιπάσης συνοδεύονται από κοιλιακά συμπτώματα, η θεραπεία με νιλοτινίμπη πρέπει να διακόπτεται και να λαμβάνονται υπόψη κατάλληλα διαγνωστικά μέτρα για να αποκλειστεί παγκρεατίτιδα.

Ολική γαστρεκτομή

Η βιοδιαθεσιμότητα της νιλοτινίμπης μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με ολική γαστρεκτομή (βλ. παράγραφο 5.2). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο η συχνότερης παρακολούθησης αυτών των ασθενών.

Σύνδρομο λύσης όγκου

Λόγω της πιθανής επανεμφάνισης του συνδρόμου λύσης όγκου, συνιστάται η αποκατάσταση της κλινικά σημαντικής αφυδάτωσης και η θεραπεία των υψηλών επιπέδων ουρικού οξέως πριν την έναρξη της θεραπείας με νιλοτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Έχουν παρατηρηθεί εργαστηριακές ανωμαλίες από ήπιες έως μέτριες παροδικές αυξήσεις αμινοτρανσφερασών και ολικής χολερυθρίνης σε παιδιά σε υψηλότερη συχνότητα από ότι σε ενήλικες, καταδεικνύοντας υψηλότερο κίνδυνο ηπατοτοξικότητας στον παιδιατρικό πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.8). Η ηπατική λειτουργία (επίπεδα χολερυθρίνης και ηπατικών τρανσαμινασών) θα πρέπει να παρακολουθείται μηνιαίως ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Οι αυξήσεις της χολερυθρίνης και των ηπατικών τρανσαμινασών θα πρέπει να αντιμετωπιστούν προσωρινά, μειώνοντας τη δόση ή/και διακόπτοντας τη χορήγηση της νιλοτινίμπης (βλ. παράγραφο 4.2). Σε μία μελέτη σε παιδιατρικό πληθυσμό με ΧΜΛ, έχει τεκμηριωθεί επιβράδυνση της ανάπτυξης σε ασθενείς που έλαβαν νιλοτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Απαιτείται στενή παρακολούθηση της ανάπτυξης σε παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με νιλοτινίμπη.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Λακτόζη

Τα Nilotinib/Olpha σκληρά καψάκια περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Ταρτραζίνη – κίτρινο FD&C 5 (Ε102)

Τα Nilotinib/Olpha 200 mg σκληρά καψάκια περιέχουν τον αζωχρωστικό παράγοντα ταρτραζίνη – κίτρινο FD&C 5 (Ε102), ο οποίος μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Ερυθρό Αllura ΑC – ερυθρό FD&C 40 (Ε129)

Τα Nilotinib/Olpha 150 mg σκληρά καψάκια περιέχουν τον αζωχρωστικό παράγοντα ερυθρό Αllura ΑC – ερυθρό FD&C 40 (Ε129), ο οποίος μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Το Nilotinib/Olpha μπορεί να χορηγηθεί σε συνδυασμό με αιμοποιητικούς αυξητικούς παράγοντες όπως η ερυθροποιητίνη ή παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) αν υπάρχει κλινική ένδειξη. Μπορεί να χορηγηθεί με υδροξυουρία ή αναγρελίδη αν υπάρχει κλινική ένδειξη.

Η νιλοτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ με το CYP3A4 να αναμένεται να είναι ο κύριος

συντελεστής στον οξειδωτικό μεταβολισμό. Η νιλοτινίμπη είναι επίσης υπόστρωμα της γλυκοπρωτεΐνης Ρ (P-gp), η οποία είναι αντλία εκροής πολλών φαρμάκων. Συνεπώς, η απορρόφηση και η επακόλουθη απέκκριση της συστηματικά απορροφημένης νιλοτινίμπης μπορεί να επηρεαστεί από ουσίες που επηρεάζουν το CYP3A4 και/ή την P-gp.

Ουσίες που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της νιλοτινίμπης στον ορό

Η ταυτόχρονη χορήγηση της νιλοτινίμπης με ιματινίμπη (ένα υπόστρωμα και μεσολαβητή της P-gp και του CYP3A4), είχε ένα ελαφρά ανασταλτικό αποτέλεσμα στον CYP3A4 και/ή την P-gp. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της ιματινίμπης αυξήθηκε κατά 18 % ως 39 %, και η AUC της νιλοτινίμπης αυξήθηκε κατά 18 % ως 40 %. Οι μεταβολές αυτές δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντικές.

Η έκθεση στη νιλοτινίμπη σε υγιείς εθελοντές τριπλασιάστηκε όταν συγχορηγήθηκε με τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 κετοκοναζόλη. Συνεπώς, η παράλληλη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4, περιλαμβανομένης της κετοκοναζόλης, ιτρακοναζόλης, βορικοναζόλης, ριτοναβίρης, κλαριθρομυκίνης και τελιθρομυκίνης πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4). Αυξημένη έκθεση στη νιλοτινίμπη μπορεί επίσης να αναμένεται με τη λήψη μέτριων αναστολέων του CYP3A4. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συγχορήγησης εναλλακτικών φαρμακευτικών προϊόντων που δεν αναστέλλουν ή αναστέλλουν ελάχιστα το CYP3A4.

Ουσίες που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της νιλοτινίμπης στον ορό

Η ριφαμπικίνη ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 μειώνει τη μέγιστη συγκέντρωση (C^max) της νιλοτινίμπης στο πλάσμα κατά 64 % και ελαττώνει την AUC της νιλοτινίμπης κατά 80 %. Η ριφαμπικίνη και η νιλοτινίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα.

Η συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που επάγουν το CYP3A4 (π.χ., φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και υπερικόν το διάτρητον (βαλσαμόχορτο)) είναι επίσης πιθανό να ελαττώσει την έκθεση στη νιλοτινίμπη σε κλινικά σχετικό βαθμό. Σε ασθενείς για τους οποίους ενδείκνυται η χορήγηση επαγωγέων του CYP3A4, θα πρέπει να επιλέγεται η χορήγηση εναλλακτικών παραγόντων με μικρότερη ικανότητα επαγωγής του ενζύμου.

Η διαλυτότητα της νιλοτινίμπης εξαρτάται από το pH, με μικρότερη διαλυτότητα σε υψηλότερο pH. Σε υγιή άτομα που ελάμβαναν εσομεπραζόλη 40 mg μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες, το γαστρικό pH ήταν σημαντικά αυξημένο αλλά η απορρόφηση της νιλοτινίμπης σημείωσε μέτρια μόνο μείωση (27 % μείωση στη C^max και 34 % μείωση στο AUC^0-∞). Η νιλοτινίμπη μπορεί να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με εσομεπραζόλη ή άλλους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων όπως χρειάζεται.

Σε μία μελέτη σε υγιή άτομα, όταν μία εφάπαξ δόση 400 mg νιλοτινίμπης χορηγήθηκε 10 ώρες μετά και 2 ώρες πριν από τη χορήγηση φαμοτιδίνης, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική της νιλοτινίμπης. Συνεπώς, όταν είναι αναγκαία η ταυτόχρονη χορήγηση ενός Η2 αποκλειστή, αυτός μπορεί να χορηγείται περίπου 10 ώρες πριν και περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση του Nilotinib/Olpha.

Στη ίδια μελέτη που περιγράφεται παραπάνω, η χορήγηση ενός αντιόξινου (υδροξείδιο αργιλίου/υδροξείδιο μαγνησίου/σιμεθικόνη) 2 ώρες πριν ή μετά από μια εφάπαξ δόση 400 mg νιλοτινίμπης δεν τροποποίησε τη φαρμακοκινητική της νιλοτινίμπης. Συνεπώς, αν είναι αναγκαίο, ένα αντιόξινο μπορεί να χορηγηθεί περίπου 2 ώρες πριν ή περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση του Nilotinib/Olpha.

Ουσίες των οποίων η συστηματική συγκέντρωση μπορεί να μεταβληθεί από τη νιλοτινίμπη

In vitro, η νιλοτινίμπη είναι ένας σχετικά ισχυρός αναστολέας των CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 και UGT1A1 με την τιμή της σταθεράς αναστολής Ki να είναι χαμηλότερη για το CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Μια μελέτη εφάπαξ δόσης αλληλεπίδρασης φαρμάκων σε υγιείς εθελοντές με 25 mg βαρφαρίνης, η οποία είναι ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP2C9, και 800 mg νιλοτινίμπης δεν κατέληξε σε αλλαγές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της βαρφαρίνης ή τη φαρμακοδυναμική της βαρφαρίνης μετρούμενης ως χρόνος προθρομβίνης (PT) και διεθνές κανονικοποιημένο πηλίκο (INR). Δεν υπάρχουν δεδομένα σταθερής κατάστασης. Η μελέτη αυτή υποδεικνύει ότι κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση φαρμάκων μεταξύ νιλοτινίμπης και βαρφαρίνης είναι λιγότερο πιθανή σε δόση βαρφαρίνης ως 25 mg. Εξ αιτίας της έλλειψης δεδομένων για τη σταθερή κατάσταση, συνιστάται ο έλεγχος των φαρμακοδυναμικών δεικτών της βαρφαρίνης (INR ή PT) μετά την έναρξη της θεραπείας με νιλοτινίμπη (τουλάχιστον κατά τις πρώτες 2 εβδομάδες).

Σε ασθενείς με ΧΜΛ η χορήγηση νιλοτινίμπης 400 mg δύο φορές την ημέρα για 12 ημέρες αύξησε τη συστηματική έκθεση (AUC και C^max) της από στόματος μιδαζολάμης (ενός υποστρώματος του CYP3A4) κατά 2,6 φορές και 2,0 φορές αντίστοιχα. Τα 400 mg νιλοτινίμπης είναι μέτριας ισχύος αναστολέας του CYP3A4. Ως αποτέλεσμα, η συστηματική έκθεση σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A4 (π.χ. ορισμένοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης) μπορεί να αυξηθεί όταν συγχορηγούνται με νιλοτινίμπη. Η κατάλληλη παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη για φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη (περιλαμβανομένων μεταξύ άλλων των αλφεντανίλη, κυκλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, φεντανύλη, σιρόλιμους και τακρόλιμους) όταν συγχορηγούνται με νιλοτινίμπη.

Ο συνδυασμός νιλοτινίμπης με τις στατίνες που αποβάλλονται κυρίως από το CYP3A4, μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα για μυοπάθεια που προκαλείται από στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης.

Αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες ουσίες που μπορεί να επιμηκύνουν το διάστημα QT

Η νιλοτινίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή μπορεί να αναπτύξουν επιμήκυνση του διαστήματος QT, περιλαμβανομένων των ασθενών που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα όπως αμιοδαρόνη, δισοπυραμίδη, προκαϊναμίδη, κινιδίνη και σοταλόλη ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να οδηγήσουν σε επιμήκυνση του QT όπως χλωροκίνη, αλοφαντρίνη, κλαριθρομυκίνη, αλοπεριδόλη, μεθαδόνη και μοξιφλοξασίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Αλληλεπιδράσεις με τροφή

Η απορρόφηση και η βιοδιαθεσιμότητα της νιλοτινίμπης αυξάνονται εάν λαμβάνεται με τροφή, οδηγώντας σε υψηλότερες συγκεντρώσεις στον ορό (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2). Πρέπει να αποφεύγεται η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ ή άλλων τροφών που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το CYP3A4.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν εξαιρετικά αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με νιλοτινίμπη και ως δύο εβδομάδες μετά τη λήξη της θεραπείας.

Κύηση

Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της νιλοτινίμπης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το Nilotinib/Olpha δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική

κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με νιλοτινίμπη. Εάν χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο στο έμβρυο.

Εάν μια γυναίκα που λαμβάνει θεραπεία με νιλοτινίμπη εξετάζει το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης, μπορεί να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας με βάση τα κριτήρια επιλεξιμότητας για τη διακοπή της θεραπείας όπως περιγράφεται στις παραγράφους 4.2 και 4.4. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τις εγκυμοσύνες σε ασθενείς, ενώ επιχειρείται ύφεση χωρίς θεραπεία (TFR). Εάν σχεδιάζεται εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της φάσης TFR, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για πιθανή ανάγκη επανέναρξης της θεραπείας με νιλοτινίμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η νιλοτινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα τoξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της νιλοτινίμπης στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3). Δεδομένου ότι ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί, οι γυναίκες δεν θα πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Nilotinib/Olpha και για 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επίδραση στη γονιμότητα σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες (βλ. παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Το Nilotinib/Olpha δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, συνιστάται οι ασθενείς που εμφανίζουν ζάλη, κόπωση, διαταραχές της όρασης ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες με ενδεχόμενο αντίκτυπο στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων πρέπει να απέχουν από αυτές τις δραστηριότητες για όσο διάστημα επιμένουν οι ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.8).

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Το προφίλ ασφάλειας βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 3.422 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Nilotinib/Olpha σε 13 κλινικές μελέτες στις εγκεκριμένες ενδείξεις: ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση (5 κλινικές μελέτες με 2.414 ασθενείς ), ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας ΧΜΛ σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία, περιλαμβανομένης της ιματινίμπης (6 κλινικές μελέτες με 939 ασθενείς) και παιδιατρικούς ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας ΧΜΛ σε χρόνια φάση με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία περιλαμβανομένης της ιματινίμπης (2 κλινικές μελέτες με 69 ασθενείς). Αυτά τα συγκεντρωτικά δεδομένα αντιπροσωπεύουν 9.039,34 έτη έκθεσης ασθενών.

Το προφίλ ασφάλειας της νιλοτινίμπης είναι συνεπές σε όλες τις ενδείξεις.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥ 15 %) από τα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας ήταν: εξάνθημα (26,4 %), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού (συμπεριλαμβανομένης της φαρυγγίτιδας, ρινοφαρυγγίτιδας, ρινίτιδας) (24,8 %) κεφαλαλγία (21,9 %), υπερχολερυθριναιμία (συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης χολερυθρίνης αίματος) (18,6 %), αρθραλγία (15,8 %), κόπωση (15,4 %), ναυτία (16,8 %), κνησμός (16,7 %) και θρομβοπενία (16,4 %).

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες και από αναφορές μετά την κυκλοφορία (Πίνακας 3) παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA και κατηγορίας συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 3 Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πολύ συχνές:	Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (περιλαμβανομένης φαρυγγίτιδας, ρινοφαρυγγίτιδας, ρινίτιδας),
Συχνές:	Θυλακίτιδα, βρογχίτιδα, καντιντίαση (περιλαμβανομένης της καντιντίασης τουστόματος), πνευμονία, γαστρεντερίτιδα, ουρολοίμωξη
Όχι συχνές:	Λοίμωξη από ιό του έρπητα, απόστημα του πρωκτού, καντιντίαση (λοίμωξη από candida), δοθιήνας, σηψαιμία, υποδόριο απόστημα, τριχοφυτία των ποδιών
Σπάνιες:	Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
Όχι συχνές:	Θήλωμα του δέρματος
Σπάνιες:	Στοματικό θήλωμα, παραπρωτεϊναιμία
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές:	Αναιμία, θρομβοπενία
Συχνές:	Λευκοπενία, λευκοκυττάρωση, ουδετεροπενία, θρομβοκυττάρωση
Όχι συχνές:	Ηωσινοφιλία, εμπύρετη ουδετεροπενία, λεμφοπενία, πανκυτταροπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Όχι συχνές:	Υπερευαισθησία
Ενδοκρινικές διαταραχές
Πολύ συχνές:	Καθυστέρηση ανάπτυξης
Συχνές:	Υποθυρεοειδισμός
Όχι συχνές:	Υπερθυρεοειδισμός
Σπάνιες:	Δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός, θυρεοειδίτιδα
ΔΙαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Συχνές:	Διαταραχή ισορροπίας των ηλεκτρολυτών (περιλαμβάνουν υπομαγνησιαιμία, υπερκαλιαιμία, υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία, υπασβεστιαιμία, υπερασβεστιαιμία, υπερφωσφοραιμία), σακχαρώδης διαβήτης, υπεργλυκαιμία, υπερχοληστεριναιμία, υπερλιπιδαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, μειωμένη όρεξη, ουρική αρθρίτιδα, υπερουριχαιμία, υποφωσφοραιμία (περιλαμβανομένουμειωμένου φωσφόρου στο αίμα)
Όχι συχνές:	Αφυδάτωση, αυξημένη όρεξη, δυσλιπιδαιμία, υπογλυκαιμία
Σπάνιες:	Διαταραχή όρεξης, σύνδρομο λύσης όγκου
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές:	Κατάθλιψη, αϋπνία, άγχος
Όχι συχνές:	Αμνησία, συγχυτική κατάσταση, αποπροσανατολισμός
Σπάνιες:	Δυσφορία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές	Κεφαλαλγία
Συχνές:	Ζάλη, υπαισθησία, παραισθησία, ημικρανία
Όχι συχνές:	Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ενδοκρανιακή/εγκεφαλική αιμορραγία, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, εγκεφαλικό έμφρακτο, απώλεια συνείδησης (περιλαμβανομένης της συγκοπής), τρόμος, διαταραχή της προσοχής, υπεραισθησία, δυσαισθησία, λήθαργος, περιφερική νευροπάθεια, σύνδρομο ανήσυχων ποδών, παράλυση προσώπου

Σπάνιες:	Στένωση βασικής αρτηρίας, εγκεφαλικό οίδημα, οπτική νευρίτιδα
Οφθαλμικές διαταραχές
Συχνές:	Επιπεφυκίτιδα, ξηρός οφθαλμός (συμπεριλαμβανομένης της ξηροφθαλμίας), ερεθισμός του οφθαλμού, υπεραιμία (σκληρού, επιπεφυκότα, οφθαλμική), θαμπή όραση
Όχι συχνές:	Οπτική διαταραχή, αιμορραγία του επιπεφυκότα, μειωμένη οπτική οξύτητα, οίδημα βλεφάρων, βλεφαρίτιδα, φωτοψία, επιπεφυκίτιδα αλλεργική, διπλωπία, αιμορραγία του οφθαλμού, πόνος του οφθαλμού, κνησμός οφθαλμών, οίδηματου οφθαλμού, νόσος οφθαλμικής επιφάνειας, περικογχικό οίδημα, φωτοφοβία
Σπάνιες:	Χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια, οίδημα της οπτικής θηλής
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Συχνές:	Ίλιγγος, ωταλγία, εμβοές
Όχι συχνές:	Έκπτωση της ακουστικής οξύτητας (υποακοϊα)
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές:	Στηθάγχη, αρρυθμία (περιλαμβάνονται κολποκοιλιακός αποκλεισμός, καρδιακός πτερυγισμός, έκτακτες κοιλιακές συστολές, ταχυκαρδία, κολπική μαρμαρυγή, βραδυκαρδία), αίσθημα παλμών, παρατεταμένο διάστημα QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, στεφανιαία νόσος
Όχι συχνές:	Έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακό φύσημα, περικαρδιακή συλλογή,καρδιακή ανεπάρκεια, διαστολική δυσλειτουργία, αποκλεισμός αριστερού σκέλους, περικαρδίτιδα
Σπάνιες:	Κυάνωση, μειωμένο κλάσμα εξώθησης
Μη γνωστές:	Κοιλιακή δυσλειτουργία
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές:	Υπέρταση, έξαψη, περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια
Όχι συχνές:	Υπερτασική κρίση, διαλείπουσα χωλότητα, στένωση περιφερικής αρτηρίας, αιμάτωμα, αρτηριοσκλήρυνση, υπόταση, θρόμβωση
Σπάνιες:	Αιμορραγική καταπληξία
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου
Πολύ συχνές:	Βήχας
Συχνές:	Δύσπνοια, δύσπνοια μετά κόπωση, επίσταξη, άλγος στοματοφάρυγγα
Όχι συχνές:	Πνευμονικό οίδημα, υπεζωκοτική συλλογή, διάμεση πνευμονοπάθεια, πλευριτικό άλγος, πλευρίτιδα, ερεθισμός του λαιμού, δυσφωνία, πνευμονική υπέρταση, συριγμός
Σπάνιες:	Φαρυγγολαρυγγικό άλγος
Γαστρεντερικές διαταραχές
Πολύ συχνές:	Ναυτία, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, δυσκοιλιότητα, διάρροια, έμετος
Συχνές:	Παγκρεατίτιδα, κοιλιακή δυσφορία, διάταση της κοιλίας, μετεωρισμός, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία, γαστρίτιδα, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, αιμορροΐδες, στοματίτιδα
Όχι συχνές:	Αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα, μέλαινα, εξέλκωση του στόματος, οισοφαγικός πόνος, ξηροστομία, οδοντική ευαισθησία (υπεραισθησία οδόντων), δυσγευσία, εντεροκολίτιδα, γαστρικό έλκος, ουλίτιδα, κήλη οισοφαγικούτρήματος, αιμορραγία του ορθού
Σπάνιες:	Διάτρηση έλκους του γαστρεντερικού σωλήνα, αιματέμεση, έλκος τουοισοφάγου, ελκωτική οισοφαγίτιδα, οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία, ατελής ειλεός
Ηπατοχολικές διαταραχές
Πολύ συχνές:	Υπερχολερυθριναιμία (περιλαμβανομένης αυξημένης χολερυθρίνης αίματος)
Συχνές:	Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία
Όχι συχνές:	Ηπατοτοξικότητα, τοξική ηπατίτιδα, ίκτερος, χολόσταση, ηπατομεγαλία
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές:	Εξάνθημα, κνησμός, αλωπεκία
Συχνές:	Νυκτερινοί ιδρώτες, έκζεμα, κνίδωση, υπεριδρωσία, μώλωπας, ακμή, δερματίτιδα (περιλαμβανομένης της αλλεργικής, της αποφολιδωτικής και της ομοιάζουσας με ακμή), ξηροδερμία, ερύθημα

Όχι συχνές:	Αποφολιδωτικό εξάνθημα, φαρμακευτικό εξάνθημα, δερματικό άλγος, εκχύμωση, πρήξιμο του προσώπου, φλύκταινα, δερματικές κύστες, οζώδες ερύθημα, υπερκεράτωση, πετέχειες, φωτοευαισθησία, ψωρίαση,δυσχρωματισμός δέρματος, δερματική αποφολίδωση, υπέρχρωση δέρματος, υπερτροφία δέρματος, δερματικό έλκος
Σπάνιες:	Πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, σμηγματογόνος υπερπλασία, δερματική ατροφία
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Πολύ συχνές:	Μυαλγία, αρθραλγία, Πόνος σε ράχη, άλγος άκρου
Συχνές:	Μυοσκελετικός πόνος του θώρακα, μυοσκελετικός πόνος, αυχεναλγία, μυϊκή αδυναμία, μυϊκοί σπασμοί, οστικός πόνος
Όχι συχνές:	Μυοσκελετική δυσκαμψία, διόγκωση άρθρωσης, αρθρίτιδα, λαγόνιο άλγος
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Συχνές:	Πολλακιουρία, δυσουρία
Όχι συχνές:	Επιτακτική ούρηση, νυκτουρία, χρωματουρία, αιματουρία, νεφρική ανεπάρκεια, ακράτεια ούρων
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Συχνές:	Στυτική δυσλειτουργία, μηνορραγία
Όχι συχνές:	Μαστοδυνία, γυναικομαστία, οίδημα θηλών
Σπάνιες:	Σκλήρυνση μαστού
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές:	Κόπωση, πυρεξία
Συχνές:	Θωρακικό άλγος (περιλαμβανομένου μη-καρδιακού θωρακικού άλγους), άλγος, θωρακική δυσφορία, αίσθημα κακουχίας, εξασθένιση και περιφερικό οίδημα,ρίγη, γριππώδης συνδρομή
Όχι συχνές:	Οίδημα προσώπου, οίδημα λόγω βαρύτητας, αίσθημα μεταβολής της θερμοκρασίας του σώματος (περιλαμβανομένης αίσθησης θερμού, αίσθησης ψυχρού), τοπικό οίδημα
Σπάνιες:	Αιφνίδιος θάνατος
Παρακλινικικές εξετάσεις
Πολύ συχνές:	Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, λιπάση αυξημένη
Συχνές:	Μειωμένη αιμοσφαιρίνη, αμυλάση αίματος αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη, γ-γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη, κρεατινοφωσφοκινάση αίματος αυξημένη, μειωμένο σωματικό βάρος, αυξημένο σωματικό βάρος, αυξημένη κρεατινίνη,ολική χοληστερόλη αυξημένη
Όχι συχνές:	Γαλακτική αφυδρογονάση αίματος αυξημένη, ουρία αίματος αυξημένη, χολερυθρίνη αίματος μη συζευγμένη αυξημένη, παραθορμόνη αίματος αυξημένη, τριγλυκερίδια αίματος αυξημένα, σφαιρίνες μειωμένες, λιποπρωτεΐνη χοληστερόλης (περιλαμβανομένης της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας και της λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας) αυξημένη, τροπονίνη αυξημένη
Σπάνιες:	Γλυκόζη αίματος μειωμένη, ινσουλίνη αίματος μειωμένη, ινσουλίνη αίματος αυξημένη, C-πεπτίδιο αίματος μειωμένο

Σημείωση: Δεν παρατηρήθηκαν όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου στις παιδιατρικές μελέτες.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αιφνίδιος θάνατος

Έχουν παρατηρηθεί όχι συχνές περιπτώσεις (0,1 έως 1 %) αιφνίδιου θανάτου σε κλινικές μελέτες με Nilotinib/Olpha και/ή προγράμματα παρηγορητικής αγωγής σε ασθενείς με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία στην ιματινίμπη με ΧΜΛ σε χρόνια φάση ή επιταχυνόμενη φάση και με παλαιότερο ιατρικό ιστορικό καρδιακής ασθένειας ή με σημαντικούς καρδιακούς παράγοντες κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β

Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β έχει αναφερθεί σε συνδυασμό με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια της νιλοτινίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας από 2 έως < 18 ετών) με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση (n=58) ερευνήθηκε σε μία κύρια μελέτη σε μία περίοδο 60 μηνών (βλ. παράγραφο 5.1). Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η συχνότητα, το είδος και η βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν ήταν γενικά σύμφωνες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς, με εξαίρεση την υπερχολερυθριναιμία/αυξημένη χολερυθρίνη αίματος (Βαθμού 3/4: 10,3 %) και την αύξηση της τρανσαμινάσης (AST Βαθμού 3/4: 1,7 %, ALT Βαθμού 3/4: 12,1 %) που αναφέρθηκαν σε υψηλότερη συχνότητα από ότι σε ενήλικες ασθενείς. Τα επίπεδα χολερυθρίνης και ηπατικής τρανσαμινάσης θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4)

Καθυστέρηση της ανάπτυξης σε παιδιατρικό πληθυσμό

Σε μία μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε παιδιατρικό πληθυσμό με ΧΜΛ, με μέση έκθεση 51,9 μηνών σε νεοδιαγνωσμένους ασθενείς και 59,9 μηνών σε ασθενείς με ανθεκτικότητα σε ιματινίμπη/δασατινίμπη ή δυσανεξία σε ιμματινίμπη Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση, παρατηρήθηκε επιβράδυνση της ανάπτυξης (διασταύρωση τουλάχιστον δύο κύριων εκατοστημορίων από την αρχική τιμή) σε οκτώ ασθενείς: πέντε (8,6 %) με διασταύρωση τουλάχιστον δύο κύριων εκατοστημορίων από την αρχική τιμή και τρείς (5,2 %) με διασταύρωση τουλάχιστον τριών κύριων εκατοστημορίων.

Συμβάντα σχετικά με καθυστέρηση της ανάπτυξης αναφέρθηκαν σε 3 ασθενείς (5,2 %). Απαιτείται στενή παρακολούθηση της ανάπτυξης σε παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με νιλοτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 2132040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr και http://www.kitrinikarta.gr.

Υπερβολική δόση

Έχουν αναφερθεί μεμονωμένα περιστατικά εκ προθέσεως υπερδοσολογίας με νιλοτινίμπη όπου απροσδιόριστος αριθμός σκληρών καψακίων Nilotinib/Olpha καταπόθηκαν σε συνδυασμό με αλκοόλ και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Τα περιστατικά περιλάμβαναν ουδετεροπενία, έμετο και υπνηλία. Δεν αναφέρθηκαν μεταβολές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα ή ηπατοτοξικότητα. Η έκβαση αναφέρθηκε ως ανάρρωση.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται και να του χορηγηθεί κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - NILOTINIB/OLPHA 150MG/CAP

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL, κωδικός ATC: L01EA03

Μηχανισμός δράσης

Η νιλοτινίμπη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της δραστηριότητας της κινάσης της τυροσίνης ABL της ογκοπρωτεΐνης BCR-ABL τόσο σε κυτταρικές σειρές όσο και σε πρωτογενή λευχαιμικά κύτταρα θετικά για το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας. Η ουσία συνδέεται με μεγάλη συγγένεια στο σημείο σύνδεσης ATP με τέτοιον τρόπο που καθίσταται ισχυρός αναστολέας της BCR-ABL φυσικού τύπου και διατηρεί τη δραστικότητά της έναντι 32 από τις 33 ανθεκτικές στην ιμπανιτίμπη μεταλλαγμένες μορφές της BCR-ABL. Ως συνέπεια αυτής της βιοχημικής δράσης, η νιλοτινίμπη αναστέλλει εκλεκτικά τον πολλαπλασιασμό και επάγει την απόπτωση σε κυτταρικές σειρές και σε πρωτογενή λευχαιμικά κύτταρα θετικά για το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας από ασθενείς με ΧΜΛ. Σε μοντέλα μυών με ΧΜΛ, και ως μονοθεραπεία, η νιλοτινίμπη μειώνει το φορτίο του όγκου και επιμηκύνει την επιβίωση μετά την από στόματος χορήγηση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η νιλοτινίμπη έχει ελάχιστη ή μηδαμινή επίδραση έναντι της πλειονότητας των άλλων πρωτεϊνικών κινασών που εξετάστηκαν, περιλαμβανομένης της Src, εξαιρουμένων των PDGF, KIT και κινασών υποδοχής της εφρίνης, τις οποίες αναστέλλει σε συγκεντρώσεις εντός του εύρους που επιτυγχάνεται μετά από χορήγηση από στόματος στις συνιστώμενες θεραπευτικές δόσεις για τη θεραπεία της ΧΜΛ (βλ. Πίνακα 4).

Πίνακας 4 Προφίλ κινασών της νιλοτινίμπης (φωσφορυλίωση IC⁵⁰ nM)

BCR-ABL	PDGFR	KIT
20	69	210

Κλινική αποτελεσματικότητα

Κλινικές μελέτες σε νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ σε χρόνια φάση

Για να προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητα της νιλοτινίμπης έναντι της ιματινίμπης διεξήχθη μια ανοικτή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε 846 ενήλικες ασθενείς με κυτταρογενετικά επιβεβαιωμένη νεοδιαγνωσθείσα θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας ΧΜΛ στη χρόνια φάση. Οι ασθενείς βρίσκονταν μέσα σε έξι μήνες από τη διάγνωση και δεν είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία, με εξαίρεση υδροξυουρία ή/και αναγρελίδη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1 για να λάβουν νιλοτινίμπη 300 mg δύο φορές ημερησίως (n=282), νιλοτινίμπη 400 mg δύο φορές ημερησίως (n=281) ή ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως (n=283). Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε σύμφωνα με τη βαθμολογία κινδύνου Sokal τη στιγμή της διάγνωσης.

Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν καλά ισορροπημένα ανάμεσα στα τρία σκέλη θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 47 έτη στα δύο σκέλη με νιλοτινίμπη και 46 έτη στο σκέλος με ιματινίμπη, με το 12,8 %, το 10,0 % και το 12,4 % των ασθενών να είναι ηλικίας ≥ 65 ετών στο σκέλος θεραπείας με νιλοτινίμπη 300 mg δύο φορές ημερησίως, νιλοτινίμπη 400 mg δύο φορές ημερησίως και ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως αντίστοιχα. Υπήρχαν ελαφρώς περισσότεροι άνδρες σε σχέση με γυναίκες ασθενείς (56,0 %, 62,3 % και 55,8 %, στο σκέλος με νιλοτινίμπη 300 mg δύο φορές ημερησίως,

400 mg δύο φορές ημερησίως και ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως αντίστοιχα). Ποσοστό μεγαλύτερο του 60 % όλων των ασθενών ήταν Καυκάσιοι και το 25 % όλων των ασθενών ήταν Ασιάτες.

Το χρονικό σημείο για την κύρια ανάλυση δεδομένων ήταν όταν και οι 846 ασθενείς ολοκλήρωσαν 12 μήνες θεραπείας (ή διέκοψαν νωρίτερα). Οι επακόλουθες αναλύσεις απεικονίζουν χρονικά σημεία κατά τα οποία οι ασθενείς ολοκλήρωσαν 24, 36 και 48, 60 και 72 μήνες θεραπείας (ή διέκοψαν νωρίτερα). Ο διάμεσος χρόνος υπό θεραπεία ήταν περίπου 70 μήνες στις ομάδες θεραπείας με νιλοτινίμπη και 64 μήνες στις τρεις ομάδες θεραπείας με ιματινίμπη. Η διάμεση πραγματική ένταση της δόσης ήταν 593 mg/ημέρα για την νιλοτινίμπη 300 mg δύο φορές ημερησίως, 772 mg/ημέρα για την νιλοτινίμπη 400 mg δύο φορές ημερησίως και 400 mg/ημέρα για την ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως. Η μελέτη συνεχίζεται.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μείζων μοριακή ανταπόκριση (MMR) στους 12 μήνες. Ως MMR ορίστηκε ως ≤ 0,1 % BCR-ABL/ABL % σύμφωνα με διεθνή κλίμακα (IS) μετρούμενη με RQ-PCR, η οποία αντιστοιχεί σε μείωση ≥ 3 log του μεταγράφου BCR-ABL σε σχέση με την τυποποιημένη τιμή κατά την έναρξη της μελέτης. Το ποσοστό MMR στους 12 μήνες ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερο για την νιλοτινίμπη 300 mg δύο φορές ημερησίως σε σχέση με την ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως (44,3 % έναντι 22,3 %, p< 0,0001). Το ποσοστό MMR στους 12 μήνες ήταν επίσης στατιστικά σημαντικά υψηλότερο για την νιλοτινίμπη 400 mg δύο φορές ημερησίως σε σχέση με την ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως (42,7 % έναντι 22,3 %, p< 0,0001).

Τα ποσοστά MMR στους 3, 6, 9 και 12 μήνες ήταν 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % και 44,3 % για την νιλοτινίμπη 300 mg δύο φορές ημερησίως, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % και 42,7 % για την νιλοτινίμπη 400 mg δύο φορές ημερησίως και 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % και 22,3 % για την ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως.

Τα ποσοστά ΜΜΡ στους 12, 24, 36, 48, 60 και 72 μήνες παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5 Ποσοστό MMR

	Νιλοτινίμπη 300 mg δύο φορές ημερησίως n=282(%)	Νιλοτινίμπη 400 mg δύο φορές ημερησίως n=281(%)	Iματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως n=283 (%)
MMR στους 12 μήνες
Ανταπόκριση (95 % CI)	44,3¹ (38,4, 50,3)	42,7¹ (36,8, 48,7)	22,3 (17,6, 27,6)
MMR στους 24 μήνες
Ανταπόκριση (95 % CI)	61,7¹ (55,8, 67,4)	59,1¹ (53,1, 64,9)	37,5 (31,8, 43,4)
MMR στους 36 μήνες 2
Ανταπόκριση (95 % CI)	58,5¹ (52,5, 64,3)	57,3¹ (51,3, 63,2)	38,5 (32,8, 44,5)
MMR στους 48 μήνες 3
Ανταπόκριση (95 % CI)	59,9¹ (54,0, 65,7)	55,2 (49,1, 61,1)	43,8 (38,0, 49,8)
MMR στους 60 μήνες 4
Ανταπόκριση (95 % CI)	62,8 (56,8, 68,4)	61,2 (55,2, 66,9)	49,1 (43,2, 55,1)
MMR στους 72 μήνες 5
Ανταπόκριση (95 % CI)	52,5 (46,5, 58,4)	57,7 (51,6, 63,5)	41,7 (35,9, 47,7)

1 Δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) τιμή –p για το ποσοστό ανταπόκρισης (έναντι ιματινίμπης 400 mg) < 0,0001

2 Μόνο ασθενείς σε MMR σε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο. Συνολικά 199 (35,2 %) όλων των ασθενών ήταν μη αξιολογήσιμοι για MMR στους 36 μήνες (87 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 300 mg δύο φορές ημερησίως και 112 στην ομάδα της ιματινίμπης) εξαιτίας χαμένων/μη αξιολογήσιμων εκτιμήσεων PCR (n=17), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=7), ή διακοπή πριν από το χρονικό σημείο των 36 μηνών (n=175).

3 Μόνο ασθενείς σε MMR σε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο. Συνολικά 305 (36,1 %) από όλους τους ασθενείς ήταν μη αξιολογήσιμοι για MMR στους 48 μήνες (98 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 300 mg δύο φορές ημερησίως, 88 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 400 mg δύο φορές ημερησίως και 119 στην ομάδα της ιματινίμπης) εξαιτίας χαμένων/μη αξιολογήσιμων εκτιμήσεων PCR (n=18), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=8), ή διακοπή πριν από το χρονικό σημείο των 48 μηνών (n=279).

4 Μόνο ασθενείς σε MMR σε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο. Συνολικά 332 (38,1 %) όλων των ασθενών ήταν μη αξιολογήσιμοι για MMR στους 60 μήνες (99 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 300 mg δύο φορές ημερησίως, 93 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 400 mg δύο φορές ημερησίως και 130 στην ομάδα της ιματινίμπης) εξαιτίας χαμένων/μη αξιολογήσιμων εκτιμήσεων PCR (n=9), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=8), ή διακοπή πριν από το χρονικό σημείο των 60 μηνών (n=305).

5 Μόνο ασθενείς σε MMR σε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο περιλαμβάνονται ως ανταποκρινόμενοι για αυτό το χρονικό σημείο. Συνολικά 395 (46,7 %) όλων των ασθενών ήταν μη αξιολογήσιμοι για MMR στους 72 μήνες (130 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 300 mg δύο φορές

ημερησίως, 110 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 400 mg δύο φορές ημερησίως και 155 στην ομάδα της ιματινίμπης) εξαιτίας χαμένων/μη αξιολογήσιμων εκτιμήσεων PCR (n=25), άτυπων μεταγράφων στην αρχική φάση (n=8), ή διακοπή πριν από το χρονικό σημείο των 72 μηνών (n=362).

Τα ποσοστά MMR ανά διαφορετικά χρονικά σημεία (περιλαβανομένων των ασθενών που επέτυχαν MMR σε αυτά τα χρονικά σημεία ή νωρίτερα ως ανταποκρινόμενοι) παρουσιάζονται στην αθροιστική επίπτωση MMR (βλ. Εικόνα 1).

Εικόνα 1 Αθροιστική επίπτωση MMR

Για όλες τις ομάδες κινδύνου Sokal τα ποσοστά MMR παρέμειναν συνεχώς υψηλότερα στις δύο ομάδες της νιλοτινίμπης από ότι στην ομάδα της ιματινίμπης σε όλα τα χρονικά σημεία.

Σε μια αναδρομική ανάλυση, το 91 %(234/258) των ασθενών σε νιλοτινίμπη 300 mg δύο φορές ημερησίως επέτυχαν επίπεδα BCR-ABL≤ 10 % στους 3 μήνες της θεραπείας σε σύγκριση με το 67 % (176/264) των ασθενών σε ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως. Οι ασθενείς με επίπεδα BCR-

ABL≤ 10 % στους 3 μήνες της θεραπείας έδειξαν μεγαλύτερη συνολική επιβίωση στους 72 μήνες σε σύγκριση με αυτούς που δεν επέτυχαν αυτό το επίπεδο μοριακής ανταπόκρισης (94,5 % έναντι 77,1 % αντίστοιχα [p=0,0005]).

Με βάση την ανάλυση Kaplan-Meier του χρόνου έως την πρώτη MMR η πιθανότητα επίτευξης MMR σε διαφορετικά χρονικά σημεία ήταν υψηλότερη για τη νιλοτινίμπη στα 300 mg και 400 mg δύο φορές ημερησίως σε σχέση με την ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως (HR=2,17 και διαστρωματωμένο log-rank p< 0,0001 ανάμεσα στη νιλοτινίμπη 300 mg δύο φορές ημερησίως και την ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως, HR=1,88 και διαστρωματωμένο log-rank p< 0,0001 ανάμεσα στη νιλοτινίμπη 400 mg δύο φορές ημερησίως και την ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως).

Η αναλογία ασθενών που είχαν μοριακή ανταπόκριση ≤ 0,01 % και ≤ 0,0032 % σύμφωνα με το IS σε διαφορετικά χρονικά σημεία παρουσιάζονται στον Πίνακα 6 και η αναλογία των ασθενών που είχαν μοριακή ανταπόκριση ≤ 0,01 % και ≤ 0,0032 % σύμφωνα με το IS ανά διαφορετικό χρονικό σημείο παρουσιάζονται στις Εικόνες 2 και 3. Μοριακή ανταπόκριση ≤ 0,01 % και ≤ 0,0032 % σύμφωνα με το IS αντιστοιχεί σε μείωση των μεταγράφων BCR-ABL κατά ≥ 4 log και ≥ 4,5 log αντίστοιχα σε σχέση με την τυποποιημένη τιμή κατά την έναρξη της μελέτης.

Πίνακας 6 Αναλογίες ασθενών που είχαν μοριακή ανταπόκριση ≤ 0,01 % (μείωση 4 log) και

≤ 0,0032 % (μείωση 4,5 log)

	Nιλοτινίμπη 300 mg δύο φορές ημερησίως n=282(%)		Nιλοτινίμπη 400 mg δύο φορές ημερησίως n=281(%)		Ιματινίμπη400 mg άπαξ ημερησίως n=283(%)
	≤ 0,01 %	≤ 0,0032 %	≤ 0,01 %	≤ 0,0032 %	≤ 0,01 %	≤ 0,0032 %
Στους 12 μήνες	11,7	4,3	8,5	4,6	3,9	0,4
Στους 24 μήνες	24,5	12,4	22,1	7,8	10,2	2,8
Στους 36 μήνες	29,4	13,8	23,8	12,1	14,1	8,1
Στους 48 μήνες	33,0	16,3	29,9	17,1	19,8	10,2
Στους 60 μήνες	47,9	32,3	43,4	29,5	31,1	19,8
Στους 72 μήνες	44,3	31,2	45,2	28,8	27,2	18,0

Εικόνα 2 Αθροιστική επίπτωση μοριακής ανταπόκρισης ≤ 0,01 % (μείωση 4-log)

Εικόνα 3 Αθροιστική επίπτωση μοριακής ανταπόκρισης ≤ 0,0032 % (μείωση4.5 log)

Με βάση τις εκτιμήσεις της διάρκειας της πρώτης MMR της Kaplan-Meier, τα ποσοστά των ασθενών που διατηρούσαν την ανταπόκριση μετά από 72 μήνες μεταξύ αυτών που πέτυχαν ΜΜR ήταν 92,5 % (95 % CI: 88,6-96,4 %) στην ομάδα της νιλοτινίμπης 300 mg δύο φορές ημερησίως, 92,0 % (95 % CI: 88,5-95,9 %) στην ομάδα της νιλοτινίμπης 400 mg δύο φορές ημερησίως και 88,0 % (95 % CI: 83,0-93,1 %) στην ομάδα της ιματινίμπης 400 mg άπαξ ημερησίως.

Ως πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση (CCyR) ορίστηκε το 0 % Ph+ μεταφάσεις στον μυελό των οστών με βάση αξιολόγηση τουλάχιστον 20 μεταφάσεων. Το καλύτερο ποσοστό CCyR έως τους

12 μήνες (συμπεριλαμβάνονται ασθενείς που πέτυχαν CCyR στο χρονικό σημείο των 12 μηνών ή πριν από αυτό ως ανταποκρινόμενοι) ήταν στατιστικά υψηλότερο για τη νιλοτινίμπη 300 mg και 400 mg δύο φορές ημερησίως σε σχέση με την ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως, βλ. Πίνακα 7.

Το ποσοστό της CCyR έως τους 24 μήνες (συμπεριλαμβάνονται ασθενείς που πέτυχαν CCyR στο χρονικό σημείο των 24 μηνών ή πριν από αυτό ως ανταποκρινόμενοι) ήταν στατιστικά υψηλότερο και για τις δύο ομάδες της νιλοτινίμπης 300 mg δύο φορές ημερησίως και 400 mg δύο φορές ημερησίως σε σύγκριση με την ομάδα της ιματινίμπης 400 mg άπαξ ημερησίως.

Πίνακας 7 Βέλτιστο ποσοστό πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (CCyR)

	Nιλοτινίμπη 300 mg δύο φορές ημερησίως n=282(%)	Νιλοτινίμπη 400 mg δύο φορές ημερησίως n=281(%)	Ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως n=283(%)
Έως τους 12 μήνες
Ανταπόκριση (95 % CI)	80,1 (75,0, 84,6)	77,9 (72,6, 82,6)	65,0 (59,2, 70,6)
Χωρίς ανταπόκριση	19,9	22,1	35,0
p-τιμή ελέγχου CMH για ποσοστό ανταπόκρισης (έναντι ιματινίμπης 400 mg άπαξ ημερησίως)	< 0,0001	0,0005
Έως τους 24 μήνες
Ανταπόκριση (95 % CI)	86,9 (82,4, 90,6)	84,7 (79,9, 88,7)	77,0 (71,7, 81,8)
Χωρίς ανταπόκριση	13,1	15,3	23,0

p-τιμή ελέγχου CMH για ποσοστό ανταπόκρισης (έναντι ιματινίμπης 400 mg άπαξ ημερησίως)

0,0018

0,0160

Με βάση τις εκτιμήσεις της Kaplan-Meier, τα ποσοστά των ασθενών που διατηρούσαν την ανταπόκριση για 72 μήνες μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν CCyR ήταν 99,1 % (95 % CI: 97,9-100 %) στην ομάδα της νιλοτινίμπης 300 mg δύο φορές ημερησίως, 98,7 % (95 % CI: 97,1-100 %) στην ομάδα της νιλοτινίμπης 400 mg δύο φορές ημερησίως και 97,0 % (95 % CI: 94,7-99,4 %) στην ομάδα της ιματινίμπης 400 mg άπαξ ημερησίως.

Εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση (AP) ή βλαστική κρίση (BC) υπό θεραπεία ορίζεται ως ο χρόνος από την ημέρα της τυχαιοποίησης έως την πρώτη εξέλιξη της νόσου σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση ή θάνατο σχετιζόμενο με τη ΧΜΛ. Εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση υπό θεραπεία παρατηρήθηκε σε συνολικά 17 ασθενείς: 2 ασθενείς σε νιλοτινίμπη 300 mg δύο φορές ημερησίως, 3 ασθενείς σε νιλοτινίμπη 400 mg δύο φορές ημερησίως και 12 ασθενείς σε ιματινίμπη 400 mg άπαξ ημερησίως. Τα υπολογιζόμενα ποσοστά των ελεύθερων εξέλιξης ασθενών, προς επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση στους 72 μήνες ήταν 99,3 %, 98,7 % και 95,2 % αντίστοιχα. (HR=0,1599 και τιμή p=0,0059 για διαστρωματωμένo log- rank μεταξύ νιλοτινίμπης 300 mg δύο φορές ημερησίως και ιματινίμπης άπαξ ημερησίως, HR=0,2457 και τιμή p=0,0185 για διαστρωματωμένo log-rank μεταξύ νιλοτινίμπης 400 mg δύο φορές ημερησίως και ιματινίμπης άπαξ ημερησίως). Δεν αναφέρθηκαν νέα περιστατικά εξέλιξης σε επιταχυνόμενη φάση (AP)/βλαστική κρίση (BC) υπό θεραπεία από την ανάλυση των 2 ετών.

Συμπεριλαμβανομένης της κλωνικής εξέλιξης ως κριτήριο για εξέλιξη, συνολικά 25 ασθενείς εξελίχθηκαν σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση υπό θεραπεία ως την ημέρα αποκοπής, (3 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 300 mg δύο φορές ημερησίως, 5 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 400 mg δύο φορές ημερησίως και 17 στην ομάδα της ιματινίμπης 400 mg άπαξ ημερησίως). Τα εκτιμώμενα ποσοστά των ελεύθερων εξέλιξης ασθενών, προς επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική κρίση συμπεριλαμβανομένης της κλωνικής εξέλιξης στους 72 μήνες ήταν 98,7 %, 97,9 % και 93,2 %, αντίστοιχα (HR=0,1626 και τιμή p=0,0009 για διαστρωματωμένη δοκιμασία long rank μεταξύ νιλοτινίμπης 300 mg δύο φορές ημερησίως και ιματινίμπης άπαξ ημερησίως, HR=0,2848 και τιμή p=0,0085 για διαστρωματωμένη δοκιμασία log-rank μεταξύ νιλοτινίμπης 400 mg δύο φορές ημερησίως και ιματινίμπης άπαξ ημερησίως).

Συνολικά 55 ασθενείς απεβίωσαν κατά τη διάρκεια τη θεραπείας ή κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά τη διακοπή της θεραπείας (21 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 300 mg δύο φορές ημερησίως, 11 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 400 mg δύο φορές ημερησίως και 23 στην ομάδα της ιματινίμπης 400 mg άπαξ ημερησίως). Eίκοσι-έξι (26) από αυτούς τους 55 θανάτους συνδέονταν με τη ΧΜΛ (6 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 300 mg δύο φορές ημερησίως, 4 στην ομάδα της νιλοτινίμπης 400 mg δύο φορές ημερησίως και 16 στην ομάδα της ιματινίμπης 400 mg άπαξ ημερησίως). Τα εκτιμώμενα ποσοστά ζώντων ασθενών στους 72 μήνες ήταν 91,6 %, 95,8 % και 91,4 %, αντίστοιχα (HR=0,8934 και τιμή p=0,7085 για διαστωματωμένο log – rank μεταξύ νιλοτινίμπης 300 mg δύο φορές ημερησίως και ιματινίμπης, HR=0,4632 και τιμή p=0,0314 για διαστωματωμένο log–rank μεταξύ νιλοτινίμπης 400 mg δύο φορές ημερησίως και ιματινίμπης). Λαμβάνοντας υπ’ όψη μόνο τους σχετιζόμενους με την ΧΜΛ θανάτους ως συμβάματα, τα εκτιμώμενα ποσοστά συνολικής επιβίωσης στους 72 μήνες ήταν 97,7 %, 98,5 % και 93,9 % αντίστοιχα (HR=0,3694 και τιμή p=0,0302 για διαστωματωμένο log-rank μεταξύ νιλοτινίμπης 300 mg δύο φορές ημερησίως και ιματινίμπης, HR=0,2433 και τιμή p=0,0061 για διαστωματωμένο log-rank μεταξύ νιλοτινίμπης 400 mg δύο φορές ημερησίως και ιματινίμπης).

Κλινικές μελέτες σε ανθεκτική ή με δυσανεξία στην ιματινίμπη ΧΜΛ σε χρόνια φάση και επιταχυνόμενη φάση

Διεξήχθη μια ανοικτή, μη ελεγχόμενη, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙ με σκοπό να καθοριστεί η αποτελεσματικότητα της νιλοτινίμπης σε ενήλικες ασθενείς με ΧΜΛ που παρουσιάζουν ανθεκτικότητα ή δυσανεξία στην ιματινίμπη με διαφορετικά θεραπευτικά σκέλη για τη νόσο σε χρόνια φάση και σε επιταχυνόμενη φάση. Η αποτελεσματικότητα βασίστηκε σε 321 ασθενείς με νόσο σε χρόνια φάση και 137 ασθενείς με νόσο σε επιταχυνόμενη φάση που συμμετείχαν στη μελέτη. Η

διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 561 ημέρες για τους ασθενείς με νόσο σε χρόνια φάση και 264 ημέρες για τους ασθενείς με νόσο σε επιταχυνόμενη φάση (βλ. Πίνακα 8). Το Nilotinib/Olpha χορηγήθηκε σε συνεχή βάση (δύο φορές ημερησίως 2 ώρες μετά από γεύμα και χωρίς να καταναλώνεται καμία τροφή για τουλάχιστον μία ώρα μετά τη χορήγηση) εκτός και αν υπήρχαν ενδείξεις ανεπαρκούς ανταπόκρισης ή εξέλιξης της νόσου. Η δόση ήταν 400 mg δύο φορές ημερησίως και επιτράπηκε κλιμάκωση της δόσης στα 600 mg δύο φορές ημερησίως.

Πίνακας 8 Διάρκεια της έκθεσης με νιλοτινίμπη

	Χρόνια φάση n=321	Επιταχυνόμενη φάση n=137
Διάμεση διάρκεια της θεραπείας σε ημέρες	561	264
(25ο-75ο εκατοστημόριο)	(196-852)	(115-595)

Η ανθεκτικότητα στην ιματινίμπη περιλάμβανε αποτυχία επίτευξης πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης (έως τους 3 μήνες), κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (έως τους 6 μήνες) ή μείζονος κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (έως τους 12 μήνες) ή εξέλιξη της νόσου μετά από προηγούμενη κυτταρογενετική ή αιματολογική ανταπόκριση. Η δυσανεξία στην ιματινίμπη περιλάμβανε ασθενείς που διέκοψαν τη λήψη της ιματινίμπης εξαιτίας τοξικότητας και δεν είχαν επιτύχει μείζονα κυτταρογενετική ανταπόκριση τη στιγμή της ένταξης στη μελέτη.

Συνολικά, το 73 % των ασθενών είχαν ανθεκτικότητα στην ιματινίμπη, ενώ το 27 % είχαν δυσανεξία στην ιματινίμπη. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν μακρύ ιστορικό ΧΜΛ που περιλάμβανε εκτεταμένη προηγούμενη θεραπεία με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες, περιλαμβανομένης της ιματινίμπης, της υδροξυουρίας, και της ιντερφερόνης, ενώ ορισμένοι ασθενείς είχαν υποβληθεί ακόμα και σε αποτυχημένη μεταμόσχευση οργάνου (Πίνακας 9). Η διάμεση υψηλότερη προηγούμενη δόση ιματινίμπης ήταν 600 mg/ημέρα. Η υψηλότερη προηγούμενη δόση ιματινίμπης ήταν

≥ 600 mg/ημέρα στο 74 % όλων των ασθενών, με το 40 % των ασθενών να έχουν λάβει δόσεις ιματινίμπης ≥800 mg/ημέρα.

Πίνακας 9 Χαρακτηριστικά του ιστορικού της νόσου ΧΜΛ

	Χρόνια φάση (n=321)	Επιταχυνόμενη φάση (n=137)*
Διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση σε μήνες(εύρος)	58(5-275)	71(2-298)
Ιματινίμπη ΑνθεκτικότηταΔυσανεξία χωρίς MCyR	226 (70 %)95 (30 %)	109 (80 %)27 (20 %)
Διάμεση διάρκεια της θεραπείας με ιματινίμπη σε ημέρες(25ο-75ο εκατοστημόριο)	975(519-1.488)	857(424-1.497)
Προηγούμενη λήψη υδροξυουρίας	83 %	91 %
Προηγούμενη λήψη ιντερφερόνης	58 %	50 %
Προηγούμενη μεταμόσχευση μυελού των οστών	7 %	8 %
* Ελλιπείς πληροφορίες για το καθεστώς ανθεκτικότητας/δυσανεξίας στην ιματινίμπη για έναν ασθενή

Το κύριο καταληκτικό σημείο στους ασθενείς σε χρόνια φάση ήταν η μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση (MCyR), οριζόμενη ως εξάλειψη (CCyR, πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση) ή σημαντική μείωση σε < 35 % Ph+ μεταφάσεις (μερική κυτταρογενετική ανταπόκριση) των Ph+ αιμοποιητικών κυττάρων. Η πλήρης αιματολογική ανταπόκριση (CHR) σε ασθενείς σε χρόνια φάση αξιολογήθηκε ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Το κύριο καταληκτικό σημείο στους ασθενείς σε επιταχυνόμενη φάση ήταν η συνολικά επιβεβαιωθείσα αιματολογική ανταπόκριση (HR), οριζόμενη

είτε ως πλήρης αιματολογική ανταπόκριση, καμία ένδειξη λευχαιμίας είτε ως επιστροφή στη χρόνια φάση.

Χρόνια φάση

Το ποσοστό της MCyR στους 321 ασθενείς σε χρόνια φάση ήταν 51 %. Οι περισσότεροι ασθενείς με ανταπόκριση πέτυχαν MCyR γρήγορα, εντός 3 μηνών (διάμεσος χρόνος 2,8 μήνες) από την έναρξη της θεραπείας με νιλοτινίμπη και διατήρησαν αυτές τις ανταποκρίσεις. Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη CCyR ήταν μόλις πάνω από 3 μήνες (διάμεσο 3,4 μήνες). Από τους ασθενείς που επέτυχαν ΜCyR, 77 % (95 % CI: 70 % - 84 %) διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της MCyR δεν έχει καθοριστεί. Από τους ασθενείς που επέτυχαν CCyR, 85 % (95 %

CI:78 % - 93 %) διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της CCyR δεν έχει καθοριστεί. Οι ασθενείς με CHR κατά την έναρξη της μελέτης πέτυχαν MCyR ταχύτερα (1,9 έναντι 2,8 μηνών). Από τους ασθενείς σε χρόνια φάση χωρίς CHR κατά την έναρξη της θεραπείας, το 70 % πέτυχαν CHR, ο διάμεσος χρόνος μέχρι την CHR ήταν 1 μήνας, και η διάμεση διάρκεια της CHR ήταν 32,8 μήνες. Το υπολογιζόμενο συνολικό 24-μηνο ποσοστό επιβίωσης σε ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση ήταν 87 %.

Επιταχυνόμενη φάση

Το ποσοστό συνολικά επιβεβαιωθείσας HR σε 137 ασθενείς σε επιταχυνόμενη φάση ήταν 50 %. Οι περισσότεροι ασθενείς με ανταπόκριση πέτυχαν HR σε σύντομο διάστημα από την έναρξη της θεραπείας με νιλοτινίμπη (διάμεσος χρόνος 1,0 μήνες) και αυτή η ανταπόκριση διατηρήθηκε (η διάμεση διάρκεια επιβεβαιωμένης ΗR ήταν 24,2 μήνες. Από τους ασθενείς που επέτυχαν HR, 53 % (95 % CI: 39 % - 67 %) διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Το ποσοστό MCyR ήταν

30 % με διάμεσο χρόνο έως την ανταπόκριση τους 2,8 μήνες. Από τους ασθενείς που επέτυχαν HR, το 63 % (95 % CI: 45 % -80 %) διατηρούσαν την ανταπόκριση στους 24 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της MCyR ήταν 32,7 μήνες. Το υπολογιζόμενο συνολικό 24-μηνο ποσοστό επιβίωσης σε ασθενείς με ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη φάση ήταν 70 %.

Τα ποσοστά ανταπόκρισης για τα δύο θεραπευτικά σκέλη αναφέρονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10 Ανταπόκριση στην ΧΜΛ

(Ποσοστά βέλτιστης ανταπόκρισης)	Χρόνια φάση (CP)			Επιταχυνόμενη φάση (AP)
	Δυσανεξία (n=95)	Ανθεκτικότ ητα (n=226)	Σύνολο (n=321)	Δυσανεξία (n=27)	Ανθεκτικότ ητα (n=109)	Σύνολο* (n=137)
Αιματολογική ανταπόκριση ( %)
Συνολική (95 %CI) ΠλήρηςNELΕπιστροφή σε χρόνια φάση	-87 (74-94)--	-65 (56-72)--	-70¹ (63-76)-	48 (29-68)3774	51 (42-61)281013	50(42-59)30911
Κυτταρογενετική ανταπόκριση ( %)
Μείζων (95 %CI) ΠλήρηςΜερική	57 (46-67)4116	49 (42-56)3514	51 (46-57)3715	33 (17-54)2211	29 (21-39)1910	30 (22-38)2010

NEL = καμία ένδειξη λευχαιμίας/ανταπόκριση του μυελού

1 114 ασθενείς σε χρόνια φάση είχαν CHR κατά την έναρξη της μελέτης και επομένως δεν μπορούσαν να αξιολογηθούν ως προς την πλήρη αιματολογική ανταπόκριση

* Ελλιπείς πληροφορίες για το καθεστώς ανθεκτικότητας/δυσανεξίας στην ιματινίμπη για έναν ασθενή

Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με ΧΜΛ σε βλαστική κρίση δεν είναι ακόμα διαθέσιμα.

Συμπεριλήφθηκαν επίσης διαφορετικά σκέλη θεραπείας στη μελέτη φάσης ΙΙ προκειμένου να διερευνηθεί το Nilotinib/Olpha σε μια ομάδα ασθενών σε χρόνια φάση και σε επιταχυνόμενη φάση που είχαν λάβει εκτεταμένη προηγούμενη θεραπεία με διάφορους παράγοντες περιλαμβανομένου ενός αναστολέα της κινάσης της τυροσίνης μαζί με ιματινίμπη. Από αυτούς τους 36 ασθενείς, οι 30 (83 %) παρουσίαζαν ανθεκτικότητα και όχι δυσανεξία στη θεραπεία. Σε 22 ασθενείς σε χρόνια φάση στους οποίους αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα, η νιλοτινίμπη οδήγησε σε MCyR σε ποσοστό 32 % και σε CHR σε ποσοστό 50 %. Σε 11 ασθενείς σε επιταχυνόμενη φάση που αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα, η θεραπεία οδήγησε σε συνολική HR σε ποσοστό 36 %.

Μετά από αποτυχία στην ιματινίμπη, παρατηρήθηκαν 24 διαφορετικές μεταλλάξεις του BCR-ABL στο 42 % των ασθενών με ΧΜΛ σε χρόνια φάση και στο 54 % των ασθενών σε επιταχυνόμενη φάση που αξιολογήθηκαν ως προς τις μεταλλάξεις. Το Nilotinib/Olpha επέδειξε αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με διάφορες μεταλλάξεις του BCR-ABL που συνδέονται με ανθεκτικότητα στην ιματινίμπη, με εξαίρεση την T315I.

Διακοπή θεραπείας σε ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (Ph+ ΧΜΛ) σε χρόνια φάση οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με νιλοτινίμπη ως θεραπεία πρώτης γραμμής και οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση

Σε μια ανοικτή μελέτη ενός σκέλους, 215 ενήλικες ασθενείς με θετική για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση υπό θεραπεία πρώτης γραμμής με νιλοτινίμπη για ≥ 2 χρόνια οι οποίοι επέτυχαν MR4,5 όπως μετρήθηκε με τη δοκιμασία MolecularMD MRDx BCR-ABL εντάχθηκαν ώστε να συνεχίσουν τη θεραπεία με νιλοτινίμπη για επιπλέον 52 εβδομάδες (φάση παγίωσης νιλοτινίμπης). 190 από τους 215 ασθενείς (88,4 %) εισήλθαν στην φάση TFR αφού είχαν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση κατά τη φάση παγίωσης όπως αυτή ορίζεται από τα παρακάτω κριτήρια:

οι 4 τελευταίες τριμηνιαίες αξιολογήσεις (που λαμβάνονται κάθε 12 εβδομάδες) ήταν τουλάχιστον MR4,0 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), και διατηρήθηκαν για ένα χρόνο
η τελευταία αξιολόγηση είναι MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS)
όχι περισσότερες από δύο αξιολογήσεις να είναι μεταξύ MR4,0 and MR4,5 (0,0032 % IS

< BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS).

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών σε MMR στις 48 εβδομάδες μετά την έναρξη της φάσης TFR (θεωρώντας κάθε ασθενή για τον οποίον απαιτήθηκε επανέναρξη της θεραπείας ως μη ανταποκρινόμενο).

Πίνακας 11 Ύφεση χωρίς θεραπεία μετά από θεραπεία πρώτης γραμμής με νιλοτινίμπη

Ασθενείς που εισήλθαν σε φάση TFR	190
εβδομάδες μετά την έναρξη φάσης TFR	48 εβδομάδες	264 εβδομάδες
ασθενείς που παρέμειναν σε MMR ήκαλύτερα	98 (51,6 %, [95 % CI: 44,2,58,9])	79^[2] (41,6 %, 95 % CI: 34,5,48,9)
Ασθενείς που διέκοψαν τη φάση TFR	93 [1]	109
λόγω απώλειας MMR	88 (46,3 %)	94 (49,5 %)
λόγω άλλων αιτιών	5	15
Ασθενείς που ξεκίνησαν ξανά θεραπεία μετά από απώλεια MMR	86	91
ανάκτησαν την MMR	85 (98,8 %)	90 (98,9 %)
ανάκτησαν την MR4.5	76 (88,4 %)	84 (92,3 %)

Ένας ασθενής δεν έχασε την MMR ως την εβδομάδα 48 αλλά διέκοψε την φάση TFR.
Για 2 ασθενείς, δεν ήταν διαθέσιμη η εκτίμηση PCR την εβδομάδα 264 συνεπώς η ανταπόκρισή τους δεν ελήφθη υπόψη στην ανάλυση των δεδομένων της εβδομάδας 264.

Ο χρόνος έως τον οποίο το 50 % όλων των ασθενών που επανα-υποβλήθηκαν σε θεραπεία επανέκτησαν MMR και MR4,5 ήταν 7 και 12,9 εβδομάδες, αντίστοιχα. Το αθροιστικό ποσοστό επανάκτησης της MMR στις 24 εβδομάδες μετά την επανέναρξη της θεραπείας ήταν 97,8 % (89/91 ασθενείς) και επανάκτησης της MR4,5 στις 48 εβδομάδες ήταν 91,2 % (83/91 ασθενείς).

Η εκτιμώμενη από την Κaplan-Μeier διάμεση χωρίς θεραπεία επιβίωση (TFS) ήταν 120,1 εβδομάδες (95 % CI: 36,9, μη εκτιμώμενο [NE]) (Εικόνα 4), 91 από τους 190 ασθενείς (47,9 %) δεν είχαν περιστατικό TFS.

Εικόνα 4 Kaplan-Meier εκτίμηση της επιβίωσης χωρίς θεραπεία μετά την έναρξη της TFR (πλήρης ανάλυση)

Διακοπή θεραπείας σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) σε χρόνια φάση οι οποίοι έχουν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση υπό θεραπεία με νιλοτινίμπη μετά από προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη

Σε μια ανοικτή μελέτη ενός σκέλους, 163 ενήλικες ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση οι οποίοι ελάμβαναν αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (TKIs) για ≥ 3 έτη (ιματινίμπη ως αρχική θεραπεία ΤΚΙ για περισσότερο από 4 εβδομάδες χωρίς τεκμηριωμένη MR4,5 υπό ιματινίμπη κατά τη στιγμή της αλλαγής σε νιλοτινίμπη, στη συνέχεια άλλαξαν σε νιλοτινίμπη για τουλάχιστον δύο έτη), και οι οποίοι επέτυχαν MR4,5 υπό θεραπεία με νιλοτινίμπη όπως μετρήθηκε με τη δοκιμασία MolecularMD MRDx BCR-ABL εντάχθηκαν ώστε να συνεχίσουν τη θεραπεία με νιλοτινίμπη για επιπλέον 52 εβδομάδες (φάση παγίωσης νιλοτινίμπης). 126 από τους 163 ασθενείς (77,3 %) εισήλθαν στην φάση TFR αφού είχαν επιτύχει παρατεταμένη βαθιά μοριακή ανταπόκριση κατά τη φάση παγίωσης όπως αυτή ορίζεται από τα παρακάτω κριτήρια:

- Οι 4 τελευταίες τριμηνιαίες αξιολογήσεις (που λαμβάνονται κάθε 12 εβδομάδες) δεν έδειξαν επιβεβαιωμένη απώλεια της MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS) κατά τη διάρκεια ενός έτους.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών χωρίς επιβεβαιωμένη απώλεια MR4,0 ή απώλεια MMR εντός 48 εβδομάδων από τη διακοπή της θεραπείας.

Πίνακας 12 Ύφεση χωρίς θεραπεία μετά από θεραπεία νιλοτινίμπη ακολουθούμενη από προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη

Ασθενείς που εισήλθαν σε φάση TFR

126

εβδομάδες μετά την έναρξη φάσης TFR	48 εβδομάδες	264 εβδομάδες
ασθενείς που παρέμειναν σε MMR, χωρίς επιβεβαιωμένη απώλεια MR4.0, και χωρίς επανέναρξη με νιλοτινίμπη	73 (57,9 %, [95 % CI: 48,8,66,7])	54 (42,9 % [54/126, 95 %CI: 34,1, 52,0])
Ασθενείς που διέκοψαν τη φάση TFR	53	74 [1]
λόγω επιβεβαιωμένης απώλειας MR4.0 ή απώλειας MMR	53 (42,1 %)	61 (82,4 %)
λόγω άλλων αιτιών	0	13
Ασθενείς που ξεκίνησαν ξανά θεραπεία μετά από απώλεια MMR ή επιβεβαιωμένη απώλεια MR4.0	51	59
ανάκτησαν την MR4.0	48 (94,1 %)	56 (94,9 %)
ανάκτησαν την MR4.5	47 (92,2 %)	54 (91,5 %)

[1] δύο ασθενείς είχαν MMR (εκτίμηση PCR) την εβδομάδα 264 αλλά διέκοψαν την μελέτη αργότερα και δεν είχαν περαιτέρω αξιολόγηση PCR.

Ο εκτιμώμενος από την Kaplan-Meier διάμεσος χρόνος για την επανάκτηση της MR4,0 και MR4,5 ήταν 11,1 εβδομάδες (95 % CI: 8,1, 12,1) και 13,1 εβδομάδες (95 % CI: 12,0, 15,9), αντίστοιχα. Το αθροιστικό ποσοστό επανάκτησης των MR4 και MR4,5 ως τις 48 εβδομάδες μετά την επανέναρξη της θεραπείας ήταν 94,9 % (56/59 ασθενείς) και 91,5 % (54/59 ασθενείς), αντίστοιχα.

Η εκτιμώμενη από την Κaplan-Μeier διάμεση χωρίς θεραπεία επιβίωση (TFS) είναι 224 εβδομάδες (95 % CI: 39,9, NE) (Εικόνα 5), 63 από τους 126 ασθενείς (50,0 %) δεν είχαν περιστατικό TFS.

Εικόνα 5 Kaplan-Meier εκτίμηση της επιβίωσης χωρίς θεραπεία μετά την έναρξη της TFR (πλήρης ανάλυση)

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στην κύρια παιδιατρική μελέτη που διεξήχθη με νιλοτινίμπη, συνολικά 58 ασθενείς ηλικίας από 2 έως

< 18 ετών (25 ασθενείς που διαγνώστηκαν πρόσφατα με Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση και 33 ασθενείς με ανθεκτικότητα σε ιματινίμπη/δασατινίμπη ή δυσανεξία σε ιματινίμπη με Ph+ΧΜΛ σε χρόνια φάση) έλαβαν θεραπεία νιλοτινίμπη σε δόση των 230 mg/m² δύο φορές ημερησίως, στρογγυλοποιημένη στην πλησιέστερη δόση των 50 mg (σε μία μέγιστη εφάπαξ δόση των 400 mg).

Τα κύρια δεδομένα της μελέτης συνοψίζονται στον Πίνακα 13.

Πίνακας 13 Συνοπτικά δεδομένα για την κύρια παιδιατρική μελέτη που διεξήχθη με νιλοτινίμπη

	Νεοδιαγνωσμένοι Ph+ ΧΜΛ- ΧΦ (n=25)	Ph+ ΧΜΛ-ΧΦ με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία(n=33)
Διάμεσος χρόνος θεραπείας σε μήνα, (εύρος)	51,9 (1,4 – 61,2)	60,5 (0,7 – 63,5)
Διάμεση (εύρος) πραγματικήένταση της δόσης (mg/m²/μέρα)	377,0 (149 - 468)	436,9 (196 - 493)
Σχετική ένταση της δόσης (%) συγκρινόμενη με την προγραμματισμένη δόση των 230 mg/m² δύο φορές τη μέρα Διάμεσος (εύρος)Αριθμός ασθενών με> 90 %	82,0 (32-102)12 (48,0 %)	95,0 (43-107)19 (57,6 %)
MMR (BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 %IS) στους 12 κύκλους, (95 % CI)	60 %, (38,7, 78,9)	48,5 %, (30,8, 66,5)
MMR έως τον κύκλο 12, (95 % CI)	64,0 %, (42,5, 82,0)	57,6 %, (39,2, 74,5)
MMR έως τον κύκλο 66, (95 %CI)	76,0 %, (54,9, 90,6)	60,6 %, (42,1, 77,1)
Διάμεσος χρόνος έως την MMR σε μήνες (95 % CI)	5,56 (5,52, 10,84)	2,79 (0,03, 5,75)
Αρ. ασθενών ( %) που πέτυχε MR4.0 (BCR-ABL/ABL≤ 0,01 % IS) έως τον κύκλο 66	14 (56,0 %)	9 (27,3 %)
Αρ. ασθενών ( %) που πέτυχε MR4.5 (BCR-ABL/ABL≤ 0,0032 % IS) έως τον κύκλο 66	11 (44,0 %)	4 (12,1 %)
Επιβεβαιωμένη απώλεια MMR μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν MMR	3 από 19	Καμία από 20
Νεο-εμφανιζόμενη μετάλλαξηκατά τη διάρκεια της θεραπείας	Καμία	Καμία
Εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας	1 ασθενής προσωρινά πληρούσε τον τεχνικό ορισμό για την εξέλιξη σε AP/BC *	1 ασθενής εξελίχθηκε σε AP/BC μετά από 10,1 μήνες θεραπείας
Συνολική επιβίωση Αρ. περιστατικώνΘάνατος κατά τη θεραπεία Θάνατος κατά τη διάρκεια παρακολούθησης επιβίωσης	03 (12 %)Δεν εκτιμάται	01 (3 %)Δεν εκτιμάται

* ένας ασθενής προσωρινά πληρούσε τον τεχνικό ορισμό για την εξέλιξη σε AP/BC (λόγω του αυξημένου αριθμού βασεόφιλων), ένα μήνα μετά την έναρξη της νιλοτινίμπης (με προσωρινή διακοπή της θεραπείας 13 ημερών κατά τον πρώτο κύκλο). Ο ασθενής παρέμεινε στη μελέτη, επέστρεψε στην χρόνια φάση και ήταν σε CHR και CCyR με 6 κύκλους θεραπείας με νιλοτινίμπη.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της νιλοτινίμπης επιτυγχάνονται 3 ώρες μετά από χορήγηση από στόματος. Η απορρόφηση της νιλοτινίμπης μετά από χορήγηση από στόματος ήταν περίπου 30 %. H

απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της νιλοτινίμπης δεν έχει καθοριστεί. Σε σύγκριση με ένα από στόματος πόσιμο διάλυμα (με pH 1,2 έως 1,3), η σχετική βιοδιαθεσιμότητα του καψακίου νιλοτινίμπης είναι περίπου 50 %. Σε υγιείς εθελοντές, η C^max και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης της νιλοτινίμπης στον ορό σε συνάρτηση με τον χρόνο (AUC) αυξάνονται κατά 112 % και 82 % αντίστοιχα, σε σχέση με καταστάσεις νηστείας, όταν το Nilotinib/Olpha χορηγείται με τροφή. Η χορήγηση του Nilotinib/Olpha 30 λεπτά ή 2 ώρες μετά από την κατανάλωση τροφής αύξησε τη βιοδιαθεσιμότητα της νιλοτινίμπης κατά 29 % και 15 % αντίστοιχα (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).

Η απορρόφηση της νιλοτινίμπης (σχετική βιοδιαθεσιμότητα) θα μπορούσε να ελαττωθεί κατά περίπου 48 % και 22 % σε ασθενείς με ολική γαστρεκτομή και μερική γαστρεκτομή, αντίστοιχα.

Κατανομή

Η αναλογία συγκέντρωσης της νιλοτινίμπης στο αίμα προς το πλάσμα είναι 0,71. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 98 % βάσει πειραμάτων in vitro.

Βιομετασχηματισμός

Οι κύριες μεταβολικές οδοί που εντοπίστηκαν σε υγιείς εθελοντές είναι η οξείδωση και η υδροξυλίωση. Η νιλοτινίμπη είναι το κύριο στοιχείο που κυκλοφορεί στον ορό. Κανένας από τους μεταβολίτες δεν συμβάλλει σημαντικά στη φαρμακολογική δράση της νιλοτινίμπης. Η νιλοτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4, με ενδεχόμενη ελάχιστη συμβολή του CYP2C8.

Αποβολή

Μετά από εφάπαξ δόση ραδιοσημασμένης νιλοτινίμπης σε υγιείς εθελοντές, περισσότερο από το 90 % της δόσης αποβλήθηκε εντός 7 ημερών, κυρίως στα κόπρανα (94 % της δόσης). Η αμετάβλητη νιλοτινίμπη αντιστοιχούσε στο 69 % της δόσης.

Ο εμφανής χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή που υπολογίστηκε από τη φαρμακοκινητική πολλαπλών δόσεων με ημερήσια χορήγηση ήταν περίπου 17 ώρες. Η διακύμανση των παραμέτρων φαρμακοκινητικής της νιλοτινίμπης μεταξύ των ασθενών ήταν μέτρια προς υψηλή.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η έκθεση στη νιλοτινίμπη σε σταθερή κατάσταση ήταν δοσοεξαρτώμενη, με λιγότερο από αναλογικές προς τις δόσεις αυξήσεις της συστηματικής έκθεσης σε επίπεδα δόσης υψηλότερα από 400 mg χορηγούμενα σε δοσολογία άπαξ ημερησίως. Η ημερήσια συστηματική έκθεση στη νιλοτινίμπη σε δόση 400 mg δύο φορές ημερησίως σε σταθερή κατάσταση ήταν κατά 35 % υψηλότερη απ’ ό,τι με τη δόση των 800 mg άπαξ ημερησίως. Συστηματική έκθεση (AUC) σε νιλοτινίμπη σε σταθερή κατάσταση σε επίπεδο δόσης 400 mg δύο φορές ημερησίως ήταν περίπου 13,4 % υψηλότερη σε σχέση με επίπεδο δόσης 300 mg δύο φορές ημερησίως. Η μέση κατώτατη και ανώτατη συγκέντρωση νιλοτινίμπης μέσα σε 12 μήνες ήταν περίπου 15,7 % και 14,8 % υψηλότερη μετά από δοσολογία

400 mg δύο φορές ημερησίως σε σχέση με 300 mg δύο φορές ημερησίως. Δεν καταγράφηκε σχετική αύξηση της έκθεσης στη νιλοτινίμπη όταν η δόση αυξήθηκε από 400 mg δύο φορές ημερησίως σε 600 mg δύο φορές ημερησίως.

Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε κατά κύριο λόγο μέχρι την ημέρα 8. Η αύξηση της έκθεσης του ορού στη νιλοτινίμπη μεταξύ της πρώτης δόσης και της σταθερής κατάστασης ήταν περίπου διπλάσια για τη δόση άπαξ ημερησίως και 3,8 φορές υψηλότερη για τη δόση δύο φορές ημερησίως.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μετά τη χορήγηση νιλοτινίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς σε δόση 230 mg/m2 δύο φορές ημερησίως, στρογγυλοποιημένη προς την πλησιέστερη δόση 50 mg (έως μία μέγιστη εφάπαξ δόση των 400 mg), η έκθεση κατά τη σταθερή κατάσταση και η κάθαρση της νιλοτινίμπης βρέθηκε ότι

είναι παρόμοια (εντός διπλασιασμού) με των ενηλίκων ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 400 mg δύο φορές ημερησίως. Η φαρμακοκινητική έκθεση στη νιλοτινίμπη μετά από εφάπαξ χορήγηση ή μετά από πολλαπλές χορηγήσεις εμφανίστηκε συγκρίσιμη μεταξύ παιδιατρικών ασθενών από 2 ετών έως

< 10 ετών και από ≥ 10 ετών έως < 18 ετών.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - NILOTINIB/OLPHA 150MG/CAP

Κατάλογος εκδόχων

Nilotinib/Olpha 150 mg σκληρά καψάκια

Περιεχόμενο καψακίου Μονοϋδρική λακτόζη Κροσποβιδόνη Πολοξαμερή

Πυριτίου οξείδιο κολλοειδές άνυδρο Στεατικό μαγνήσιο

Περίβλημα καψακίου

Ζελατίνη

Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172) Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Ερυθρό Allura AC – ερυθρό FD&C 40 (E129)

Μελάνι εκτύπωσης

Κόμμεα λάκκας (E904)

Μέλαν οξείδιο του σιδήρου (E172) Προπυλενογλυκόλη

Καλίου υδροξείδιο

Nilotinib/Olpha 200 mg σκληρά καψάκια

Περιεχόμενο καψακίου Μονοϋδρική λακτόζη Κροσποβιδόνη Πολοξαμερή

Πυριτίου οξείδιο κολλοειδές άνυδρο Στεατικό μαγνήσιο

Περίβλημα καψακίου

Ζελατίνη

Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Ταρτραζίνη – κίτρινο FD&C 5 (Ε102)

Μελάνι εκτύπωσης

Κόμμεα λάκκας (Ε904)

Μέλαν οξείδιο του σιδήρου (E172) Προπυλενογλυκόλη

Καλίου υδροξείδιο

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το Nilotinib/Olpha διατίθεται στα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας: Nilotinib/Olpha 150 mg σκληρά καψάκια

Κυψέλες PVC/PVDC/Alu

Μονές συσκευασίες που περιέχουν 28 σκληρά καψάκια.
Πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 112 (4 συσκευασίες των 28) σκληρά καψάκια.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. Nilotinib/Olpha 200 mg σκληρά καψάκια

Κυψέλες PVC/PVDC/Alu
Μονές συσκευασίες που περιέχουν 28 σκληρά καψάκια.
Πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 112 (4 συσκευασίες των 28) σκληρά καψάκια.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.