XIMLUCI INJ.SOL 10MG/ML

RANIBIZUMAB

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΕ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ: ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΧΡΗΣΗ ΑΠΟ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ ΚΑΙ ΕΜΠΕΙΡΙΑ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

XIMLUCI INJ.SOL 10MG/ML

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΝΕΣΙΜΟ ΔΙΑΛΥΜΑ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

STADA ARZNEIMITTEL AG, GERMANY

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - XIMLUCI 10MG/ML

Ενδείξεις

Το Ximluci ενδείκνυται σε ενήλικες για:

Τη θεραπεία της νεοαγγειακής (υγρής μορφής) ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας
Τη θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε οίδημα της ωχράς κηλίδας διαβητικής αιτιολογίας (DME)
Τη θεραπεία της παραγωγικής διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (PDR)
Τη θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (RVO κλάδου ή κεντρική RVO)
Τη θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε χοριοειδική νεοαγγείωση (CNV).

Δοσολογία

Το Ximluci πρέπει να χορηγείται από οφθαλμίατρο με εμπειρία στις ενδοϋαλώδεις ενέσεις. Δοσολογία

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση του Ximluci σε ενήλικες είναι 0,5 mg χορηγούμενα ως εφάπαξ ενδοϋαλώδης ένεση. Αυτό αντιστοιχεί σε όγκο ένεσης 0,05 mL. Το μεσοδιάστημα μεταξύ της χορήγησης δύο δόσεων με ένεση στον ίδιο οφθαλμό θα πρέπει να είναι τουλάχιστον τέσσερεις εβδομάδες.

Η θεραπεία σε ενήλικες ξεκινά με μία ένεση ανά μήνα έως ότου επιτευχθεί μέγιστη οπτική οξύτητα ή/και δεν υπάρχουν σημεία δραστηριότητας της νόσου δηλαδή καμία μεταβολή στην οπτική οξύτητα και σε άλλα σημεία και συμπτώματα της νόσου υπό συνεχιζόμενη θεραπεία. Σε ασθενείς με υγρή

μορφή AMD, DME, PDR και RVO, αρχικά μπορεί να χρειαστούν τρείς ή περισσότερες διαδοχικές μηνιαίες ενέσεις.

Στη συνέχεια, η παρακολούθηση και τα μεσοδιαστήματα της θεραπείας θα πρέπει να καθορίζονται από τον ιατρό και θα πρέπει να βασίζεται στην δραστηριότητα της νόσου, όπως αυτή αξιολογείται από την οπτική οξύτητα ή/και τις ανατομικές παραμέτρους.

Εάν κατά την άποψη του ιατρού, οι οπτικές και ανατομικές παράμετροι καταδεικνύουν ότι ο ασθενής δεν ωφελείται από την συνεχιζόμενη θεραπεία, το Ximluci θα πρέπει να διακόπτεται.

Η παρακολούθηση για δραστηριότητα της νόσου μπορεί να περιλαμβάνει κλινική εξέταση, ελέγχους λειτουργικότητας ή απεικονιστικές τεχνικές (π.χ. τομογραφία οπτικής πυκνότητας ή αγγειογραφία με φλουορεσεΐνη).

Εάν οι ασθενείς λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με το σχήμα χορήγηση θεραπείας –και- παράταση, τα μεσοδιαστήματα της θεραπείας θα μπορούν σταδιακά να παραταθούν έως ότου επανεμφανιστούν σημεία δραστηριότητας της νόσου. Τα μεσοδιαστήματα της θεραπείας θα πρέπει να παρατείνονται κατά όχι περισσότερο από δύο εβδομάδες κάθε φορά για την AMD και μπορεί να παραταθούν έως ένα μήνα κάθε φορά για το DME. Για την PDR και την RVO τα μεσοδιαστήματα θεραπείας μπορούν επίσης να παραταθούν σταδιακά, εντούτοις δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα ως προς την διάρκεια των μεσοδιαστημάτων. Αν η δραστηριότητα της νόσου επανεμφανισθεί, τα μεσοδιαστήματα θα πρέπει να συντομευθούν ανάλογα.

H θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε CNV θα πρέπει να καθορίζεται ξεχωριστά για κάθε ασθενή με βάση τη δραστηριότητα της νόσου. Κάποιοι ασθενείς μπορεί να χρειαστούν μόνο μία ή δύο ενέσεις κατά τους πρώτους 12 μήνες της θεραπείας. Άλλοι μπορεί να χρειάζονται πιο συχνή θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της μηνιαίας ένεσης. Σε δευτεροπαθή CNV από παθολογική μυωπία (PM), πολλοί ασθενείς μπορεί να χρειαστούν μόνο μία ή δύο ενέσεις κατά το πρώτο έτος (βλ. παράγραφο 5.1).

Ximluci και φωτοπηξία με laser στο DME και σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από BRVO Υπάρχει κάποια εμπειρία από την χορήγηση του ranibizumab ταυτόχρονα με φωτοπηξία με laser (βλ. παράγραφο 5.1) Όταν χορηγείται την ίδια ημέρα, το Ximluci θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον

30 λεπτά μετά τη φωτοπηξία με laser. Το Ximluci μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε φωτοπηξία με laser.

Ximluci και φωτοδυναμική θεραπεία με verteporfin σε δευτεροπαθή CNV από PM

Δεν υπάρχει εμπειρία από την ταυτόχρονη χορήγηση ranibizumab και verteporfin.

Eιδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης στους ηλικιωμένους. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών με DME.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το ranibizumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, δεν απαιτείται ειδική αντιμετώπιση για το συγκεκριμένο πληθυσμό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ximluci σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε CNV περιγράφονται στην παράγραφο 5.1 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση

για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Φιαλίδιο μίας χρήσης αποκλειστικά για ενδοϋαλώδη χορήγηση.

Δεδομένου ότι ο όγκος που περιέχεται στο φιαλίδιο (0,23 mL) είναι μεγαλύτερος από την συνιστώμενη δόση (0,05 ml για ενήλικες), ένα μέρος του όγκου που περιέχεται στο φιαλίδιο πρέπει να απορρίπτεται πριν από τη χορήγηση.

Το Ximluci πρέπει να ελέγχεται οπτικά για τυχόν ύπαρξη σωματιδίων και αποχρωματισμού πριν από τη χορήγηση.

Η διαδικασία της ένεσης πρέπει να πραγματοποιείται υπό άσηπτες συνθήκες, στις οποίες περιλαμβάνεται η χειρουργική αντισηψία των χεριών, η χρήση αποστειρωμένων γαντιών, αποστειρωμένου ιματίου και αποστειρωμένου διαστολέα βλεφάρων (ή ισοδύναμου), καθώς και η δυνατότητα διενέργειας αποστειρωμένης παρακέντησης (εάν χρειαστεί). Πριν από τη διενέργεια της ενδοϋαλώδους ένεσης, πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά το ιατρικό ιστορικό του ασθενούς για αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλ. παράγραφο 4.4). Πριν από την ένεση, πρέπει να εφαρμόζεται κατάλληλη αναισθησία και να εφαρμόζεται ένα τοπικό μικροβιοκτόνο ευρέως φάσματος για την απολύμανση του περιοφθαλμικού δέρματος, του βλεφάρου και της οφθαλμικής επιφάνειας, σύμφωνα με την ισχύουσα τοπική πρακτική.

Ενήλικες

Σε ενήλικες η βελόνα ένεσης πρέπει να εισάγεται 3,5-4,0 mm πίσω από τη σκληροκερατοειδή στεφάνη στην υαλοειδή κοιλότητα, αποφεύγοντας τον οριζόντιο μεσημβρινό και στοχεύοντας προς το κέντρο του οφθαλμικού βολβού. Κατόπιν, χορηγείται η ποσότητα ένεσης 0,05 mL. Στις μετέπειτα ενέσεις, θα πρέπει να χρησιμοποιείται διαφορετικό σημείο του σκληρού χιτώνα.

Για πληροφορίες σχετικά με την προετοιμασία του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.6.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ασθενείς με ενεργές ή πιθανολογούμενες οφθαλμικές ή περιοφθαλμικές λοιμώξεις. Ασθενείς με ενεργή σοβαρή ενδοφθάλμια φλεγμονή.

Προειδοποιήσεις

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την ενδοϋαλώδη ένεση

Οι ενδοϋαλώδεις ενέσεις, στις οποίες συμπεριλαμβάνονται αυτές με το ranibizumab , έχουν συνδεθεί με ενδοφθαλμίτιδα, ενδοφθάλμια φλεγμονή, ρηγματογενή αποκόλληση αμφιβληστροειδούς, ρήξη αμφιβληστροειδούς και ιατρογενή τραυματικό καταρράκτη (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη χορήγηση του Ximluci, πρέπει να εφαρμόζονται πάντα κατάλληλες άσηπτες τεχνικές ένεσης. Επιπλέον, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της εβδομάδας μετά την ένεση προκειμένου να επιτραπεί η έγκαιρη θεραπεία τυχόν λοίμωξης. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνονται οδηγίες να αναφέρουν τυχόν συμπτώματα ενδεικτικά ενδοφθαλμίτιδας ή οποιουδήποτε από τα προαναφερθέντα χωρίς καμία καθυστέρηση.

Αυξήσεις της ενδοφθάλμιας πίεσης

Εντός 60 λεπτών από την ένεση του ranibizumab , έχουν παρατηρηθεί σε ενήλικες παροδικές αυξήσεις της ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ). Εμμένουσες αυξήσεις της ΕΟΠ έχουν επίσης ταυτοποιηθεί (βλ. παράγραφο 4.8). Πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα και η ενδοφθάλμια πίεση και η αιμάτωση της κεφαλής του οπτικού νεύρου.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα συμπτώματα αυτών των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών, και να τους δίνεται οδηγία να ενημερώνουν τον γιατρό τους εάν παρουσιάσουν σημεία όπως οφθαλμικό πόνο ή αυξημένη δυσφορία, ερυθρότητα του οφθαλμού που επιδεινώνεται, θολή ή μειωμένη όραση, αυξανόμενο αριθμό μικρών σωματιδίων στην όρασή τους, ή αυξημένη ευαισθησία στο φως (βλ. παράγραφο 4.8).

Αμφοτερόπλευρη θεραπεία

Περιορισμένα δεδομένα από την αμφοτερόπλευρη χρήση του ranibizumab (περιλαμβανομένης της χορήγησης την ίδια μέρα) δεν καταδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με την μονόπλευρη θεραπεία.

Ανοσογονικότητα

Υπάρχει πιθανότητα ανοσογονικότητας με το ranibizumab. Καθώς υπάρχει η πιθανότητα αυξημένης συστηματικής έκθεσης σε ασθενείς με DME, δεν μπορεί να αποκλεισθεί ένας αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης υπερευαισθησίας σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών. Θα πρέπει επίσης να δίδονται οδηγίες στους ασθενείς να αναφέρουν αν αυξάνεται η σοβαρότητα μιας ενδοφθάλμιας φλεγμονής καθώς αυτό μπορεί να αποτελεί κλινικό σημείο που να αποδίδεται στον ενδοφθάλμιο σχηματισμό αντισωμάτων.

Ταυτόχρονη χορήγηση άλλου αντι-VEGF (αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας)

Το Ximluci δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν άλλους αντι-VEGF (συστηματικούς ή οφθαλμικούς).

Παράληψη δόσης Ximluci σε ενήλικες

Η δόση θα πρέπει να παραλείπεται και η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξαναρχίζει νωρίτερα από την επόμενη προγραμματισμένη θεραπεία σε περίπτωση:

Μείωσης της καλύτερα βελτιωμένης οπτικής οξύτητας (BCVA) κατά ≥30 γράμματα σε σύγκριση με την τελευταία εκτίμηση της οπτικής οξύτητας
ενδοφθάλμιας πίεσης ≥30 mmHg
ρήξης του αμφιβληστροειδούς
υπαμφιβληστροειδικής αιμορραγίας που εμπλέκει το κέντρο του βοθρίου, ή αν το μέγεθος της αιμορραγίας είναι ≥50%, της συνολικής περιοχής της βλάβης
διεξαγωγής ή προγραμματισμού ενδοφθάλμιας χειρουργικής επέμβασης εντός των προηγούμενων ή επόμενων 28 ημερών.

Ρήξη του μελαχρόου επιθηλίου

Παράγοντες κινδύνου σχετιζόμενοι με την εμφάνιση ρήξης του μελαχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς μετά από αντι-VEGF θεραπεία για υγρή AMD, και πιθανά και για άλλες μορφές CNV, περιλαμβάνουν μεγάλη και /ή υψηλή αποκόλληση μελαχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς. Όταν ξεκινά θεραπεία με ranibizumab, θα πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς με αυτούς του παράγοντες κινδύνου για ρήξη του μελαχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς.

Ρηγματογενής αποκόλληση αμφιβληστροειδούς ή οπές της ωχράς κηλίδας σε ενήλικες

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με ρηγματογενή αποκόλληση αμφιβληστροειδούς ή οπές της ωχράς κηλίδας σταδίου 3 ή 4.

Πληθυσμοί για τους οποίους υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα

Υπάρχει μόνο περιορισμένη εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με DME που οφείλεται σε διαβήτη τύπου Ι. Το ranibizumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με ενδοϋαλώδεις ενέσεις, σε ασθενείς με ενεργές συστηματικές λοιμώξεις ή σε ασθενείς με συνυπάρχουσες οφθαλμικές παθήσεις όπως η αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή οπή ωχράς κηλίδας. Επίσης υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη θεραπεία με ranibizumab σε ασθενείς με HbA1c πάνω από 108 mmol/mol (12%) και καμία εμπειρία σε ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση. Αυτή έλλειψη δεδομένων θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψη από τον ιατρό όταν υποβάλλει σε θεραπεία τέτοιους ασθενείς.

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα για το αποτέλεσμα του ranibizumab σε ασθενείς με RVO που παρουσιάζουν μη αναστρέψιμη ισχαιμική απώλεια της οπτικής λειτουργίας.

Σε ασθενείς με PM, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για το αποτέλεσμα του ranibizumab σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε ανεπιτυχή φωτοδυναμική θεραπεία με verteporfin (vPDT). Επίσης, ενώ παρατηρήθηκε ένα σταθερό αποτέλεσμα σε ασθενείς με υποβοθρικές και παραβοθρικές βλάβες, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να εξαχθούν συμπεράσματα για τη δράση του ranibizumab σε ασθενείς με PM και εξωβοθριακές βλάβες.

Συστηματικές ενέργειες μετά από ενδοϋαλώδη ένεση

Συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες περιλαμβάνουν μη-οφθαλμικές αιμορραγίες και αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια έχουν αναφερθεί μετά από ενδοϋαλώδη ένεση αναστολέων VEGF.

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια στη θεραπεία ασθενών με DME, οίδημα της ωχράς κηλίδας που οφείλεται σε RVO και δευτεροπαθή CNV από PM με προηγούμενο ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων. Πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή όταν αυτοί οι ασθενείς υποβάλλονται σε θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8).

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.

Για τη συμπληρωματική χρήση φωτοδυναμικής θεραπείας (PDT) με βερτεπορφίνη και Ximluci στην υγρή AMD και την PM βλ. παράγραφο 5.1.

Για τη συμπληρωματική χρήση φωτοπηξίας με laser και Ximluci στο DME και τη BRVO βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1.

Σε κλινικές μελέτες για τη θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε DME, το αποτέλεσμα ως προς την οπτική οξύτητα ή το πάχος του κεντρικού υποπεδίου του αμφιβληστροειδούς σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ranibizumab δεν επηρεάστηκε από την ταυτόχρονη θεραπεία με θειζολιδινεδιόνες.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε γυναίκες

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Κύηση

Δεν είναι διαθέσιμα κλινικά δεδομένα από έκθεση κυήσεων για τo ranibizumab. Μελέτες σε πιθήκους cynomolgus δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην εγκυμοσύνη, ή την εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Η συστηματική έκθεση στο ranibizumab είναι χαμηλή μετά από οφθαλμική χορήγηση, αλλά λόγω του μηχανισμού δράσης του, το ranibizumab πρέπει να θεωρείται ότι έχει δυνητικά τερατογόνο και εμβρυοτοξική δράση. Επομένως, το ranibizumab δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο. Σε γυναίκες που επιθυμούν να μείνουν έγκυες και έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με ranibizumab συνιστάται να περιμένουν το λιγότερο 3 μήνες μετά την τελευταία δόση ranibizumab πριν τη σύλληψη παιδιού.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το ranibizumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο θηλασμός δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της χρήσης του Ximluci.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη γονιμότητα.

Οδήγηση

Η διαδικασία της θεραπείας ενδέχεται να προκαλέσει παροδικές οπτικές διαταραχές, που μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς που εμφανίζουν τέτοια συμπτώματα δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα έως ότου αυτές οι παροδικές οπτικές διαταραχές υποχωρήσουν.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν μετά τη χορήγηση του ranibizumab

συνδέονται με την διαδικασία της ενδοϋαλώδους ένεσης.

Η συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την ένεση του ranibizumab είναι: οφθαλμικός πόνος, οφθαλμική υπεραιμία, αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, φλεγμονή του υαλοειδούς σώματος, αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος, αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς, οπτική διαταραχή, εξιδρώματα του υαλοειδούς, αιμορραγία του επιπεφυκότα, οφθαλμικός ερεθισμός, αίσθημα ξένου σώματος στους οφθαλμούς, αυξημένη δακρύρροια, βλεφαρίτιδα, ξηροφθαλμία και οφθαλμικός κνησμός.

Οι συχνότερα αναφερόμενες μη οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κεφαλαλγία, ρινοφαρυγγίτιδα και αρθραλγία.

Λιγότερο συχνά αναφερόμενες αλλά σοβαρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ενδοφθαλμίτιδα, τύφλωση, αποκόλληση αμφιβληστροειδούς, η ρήξη αμφιβληστροειδούς και ο ιατρογενής τραυματικός καταρράκτης (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάσθηκαν μετά τη χορήγηση του ranibizumab σε κλινικές μελέτες συνοψίζονται στον πίνακα παρακάτω.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα^#

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται με ταξινόμηση κατά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως

<1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε

κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πολύ συχνές	Ρινοφαρυγγίτιδα
Συχνές	Ουρολοίμωξη*
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Συχνές	Αναιμία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Συχνές	Υπερευαισθησία
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές	Άγχος
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές	Κεφαλαλγία
Οφθαλμικές διαταραχές
Πολύ συχνές	Φλεγμονή του υαλοειδούς σώματος, αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος, αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς, οπτική διαταραχή,πόνος του οφθαλμού,εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος, αιμορραγία του επιπεφυκότα, ερεθισμός του οφθαλμού,αίσθηση παρουσίας ξένου σώματος στους οφθαλμούς, δακρύρροια αυξημένη,βλεφαρίτιδα, ξηροφθαλμία,υπεραιμία του οφθαλμού, κνησμός του οφθαλμού
Συχνές	Εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς, διαταραχή του αμφιβληστροειδούς, αποκόλληση αμφιβληστροειδούς, ρήξη του αμφιβληστροειδούς,αποκόλληση του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς,ρήξη του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς, μειωμένη οπτική οξύτητα,αιμορραγία του υαλοειδούς σώματος, διαταραχή του υαλοειδούς σώματος, ραγοειδίτιδα,

	ιρίτιδα, ιριδοκυκλίτιδα, καταρράκτης,καταρράκτης υποκάψιος,θολερότητα του οπίσθιου περιφακίου, στικτή κερατίτιδα,εκδορά του κερατοειδούς, ερύθημα του προσθίου θαλάμου, θόλωση της όρασης,αιμορραγία στη θέση της ένεσης, αιμορραγία του οφθαλμού, επιπεφυκίτιδα,αλλεργική επιπεφυκίτιδα, οφθαλμικό έκκριμα, φωτοψία,φωτοφοβία, οφθαλμική δυσφορία, οίδημα του βλεφάρου, άλγος του βλεφάρου,υπεραιμία του επιπεφυκότα.
Όχι συχνές	Τύφλωση, ενδοφθαλμίτιδα, υπόπυο, ύφαιμα, κερατοπάθεια,συμφύσεις της ίριδας, εναποθέσεις του κερατοειδούς, οίδημα του κερατοειδούς, γραμμώσεις του κερατοειδούς, άλγος στη θέσης ένεσης, ερεθισμός στη θέσης ένεσης,μη φυσιολογικό αίσθημα στον οφθαλμό, ερεθισμός του βλεφάρου.
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος,του θώρακα και του μεσοθωράκιου
Συχνές	Βήχας
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Συχνές	Ναυτία
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Συχνές	Αλλεργικές αντιδράσεις (εξάνθημα, κνίδωση, κνησμός, ερύθημα)
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Πολύ συχνές	Αρθραλγία

Παρακλινικές εξετάσεις
Πολύ συχνές	Ενδοφθάλμια πίεση αυξημένη

# Ως ανεπιθύμητες ενέργειες ορίστηκαν ανεπιθύμητα συμβάματα (σε τουλάχιστον 0,5 ποσοστιαίες μονάδες ασθενών) οι οποίες παρουσιάσθηκαν σε υψηλότερο ποσοστό (τουλάχιστον 2 εκατοστιαίες μονάδες) σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με ranibizumab 0,5 mg από ότι σε εκείνους που ελάμβαναν θεραπεία ελέγχου (ψευδή θεραπεία ή PDT με Verteporfin).

*παρατηρήθηκε μόνο στον πληθυσμό με DME

Ανεπιθύμητες ενέργειες του προϊόντος που σχετίζονται με την κατηγορία

Στις μελέτες φάσης ΙΙΙ για την υγρή AMD, η συνολική συχνότητα των μη οφθαλμικών αιμορραγιών, μιας ανεπιθύμητης ενέργειας που δυνητικά συνδέεται με τη συστηματική αναστολή του VEGF (ανθρώπινου αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα), ήταν ελαφρά αυξημένη στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ranibizumab. Εν τούτοις δεν υπήρχε ακολουθία στην εμφάνιση και εξέλιξη των διαφορετικών περιστατικών αιμορραγίας. Μετά την ενδοϋαλώδη χορήγηση αναστολέων του VEGF, υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων, περιλαμβανομένων εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου. Στις κλινικές δοκιμές του ranibizumab σε ασθενείς με AMD, DME, PDR, RVO και CNV παρατηρήθηκε μια χαμηλή συχνότητα εμφάνισης αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων, χωρίς να υπάρχουν μεγάλες διαφορές μεταξύ των ομάδων που έλαβαν θεραπεία με ranibizumab σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Περιστατικά τυχαίας υπερδοσολογίας έχουν αναφερθεί από τις κλινικές μελέτες στην υγρή AMD και τα δεδομένα που συλλέχθηκαν μετά την τοποθέτηση του στην αγορά. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίσθηκαν συχνότερα με αυτά τα περιστατικά ήταν η αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης, η παροδική τύφλωση, η μειωμένη οπτική οξύτητα, το οίδημα του κερατοειδούς ο πόνος του κερατοειδούς και ο οφθαλμικός πόνος. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η ενδοφθάλμια πίεση πρέπει να παρακολουθείται και να αντιμετωπίζεται καταλλήλως, εάν κρίνεται απαραίτητο από το θεράποντα ιατρό.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - XIMLUCI 10MG/ML

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά, αντινεοαγγειωτικοί παράγοντες, κωδικός ATC:

S01LA04

Το Ximluci είναι βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu.

Μηχανισμός δράσης

Το ranibizumab είναι ένα τμήμα ανασυνδυασμένου ανθρωποποιημένου μονοκλωνικού αντισώματος που δρα κατά του ανθρώπινου αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα Α (VEGF-A).

Συνδέεται με μεγάλη συγγένεια με τις ισομορφές του VEGF-A (π.χ. VEGF110, VEGF121 και VEGF165), αποτρέποντας με αυτό τον τρόπο τη σύνδεση του VEGF-A με τους υποδοχείς του VEGFR-1 και

VEGFR-2. Η σύνδεση του VEGF-A με τους υποδοχείς του οδηγεί σε πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων και νεοαγγείωση, καθώς και σε διαρροή των αγγείων. Όλα αυτά θεωρείται ότι συμβάλλουν στην εξέλιξη της νεοαγγειακής μορφής της ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας, της παθολογικής μυωπίας και CNV ή της έκπτωσης της όρασης που προκαλείται είτε από οίδημα της ωχράς κηλίδας διαβητικής αιτιολογίας ή δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO σε ενήλικες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Θεραπεία της υγρής AMD

Στην υγρή AMD η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab έχουν αξιολογηθεί σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες είτε με εικονική αγωγή είτε με δραστική ουσία μελέτες διάρκειας 24 μηνών σε ασθενείς με νεοαγγειακή AMD. Συνολικά 1.323 ασθενείς (879 έλαβαν δραστικό φάρμακο και 444 έλαβαν φάρμακο ελέγχου) συμμετείχαν σε αυτές τις μελέτες.

Στη μελέτη FVF2598g (MARINA), 716 ασθενείς με ελάχιστα κλασικές ή λανθάνουσες χωρίς κλασικά στοιχεία αλλοιώσεις τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν μηνιαίες ενέσεις ranibizumab 0,3 mg, ranibizumab 0,5 mg, ή εικονικές ενέσεις.

Στη μελέτη FVF2587g (ANCHOR), 423 ασθενείς με αλλοιώσεις κυρίως κλασικής CNV τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν ranibizumab 0,3 mg μηνιαία, ranibizumab

0,5 mg μηνιαία, είτε PDT με βερτεπορφίνη (αρχικά και κατόπιν κάθε 3 μήνες, εάν η αγγειογραφία με φλουορεσεΐνη έδειχνε επίμονή ή υποτροπιάζουσα διαρροή των αγγείων).

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων συνοψίζονται στον Πίνακα 1 και την Εικόνα 1.

Πίνακας 1 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 12 και το μήνα 24 στις μελέτες FVF2598g (MARINA) και FVF2587g (ANCHOR)

		FVF2598g (MARINA)		FVF2587g (ANCHOR)
Μέτρηση αποτελέσματος	Μήνας	Εικονική αγωγή(n=238)	Ranibizumab0,5 mg(n=240)	PDT με βερτεπορφίνη(n=143)	Ranibizumab 0,5 mg(n=140)
Απώλεια<15 γραμμάτων στον έλεγχο οπτικής οξύτητας (%)^a (διατήρηση της όρασης, κύριο καταληκτικόσημείο)	Μήνας 12	62%	95%	64%	96%
	Μήνας 24	53%	90%	66%	90%
Κέρδος≥15 γραμμάτωνστον έλεγχο οπτικής οξύτητας (%)^a	Μήνας 12	5%	34%	6%	40%
Κέρδος≥15 γραμμάτωνστον έλεγχο οπτικής οξύτητας (%)^a	Μήνας 24	4%	33%	6%	41%
Μέση μεταβολή οπτικής οξύτητας (γράμματα) (SD)^a	Μήνας 12	-10,5(16.6)	+7,2 (14,4)	-9,5 (16,4)	+11,3 (14,6)
Μέση μεταβολή οπτικής οξύτητας (γράμματα) (SD)^a	Μήνας 24	-14,9(18,7)	+6,6 (16,5)	-9,8 (17,6)	+10,7 (16,5)
a p<0,01

Εικόνα 1 Μέση μεταβολή της οπτικής οξύτητας από την έναρξη έως το Μήνα 24 στη μελέτη FVF2598g (MARINA) και στη μελέτη FVF2587g (ANCHOR)

Τα αποτελέσματα και από τις δύο μελέτες έδειξαν ότι η συνεχιζόμενη θεραπεία με ranibizumab μπορεί να ωφελήσει και τους ασθενείς που απώλεσαν ≥15 γράμματα από την καλύτερα διορθωμένη οπτική οξύτητα (BVCA) κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας.

Στατιστικά σημαντικά αναφερόμενα από ασθενείς οφέλη της οπτικής λειτουργίας παρατηρήθηκαν τόσο στην MARINA όσο και στην ANCHOR με τη θεραπεία με ranibizumab έναντι της ομάδας ελέγχου όπως μετρήθηκε από το ερωτηματολόγιο NEI VFQ-25.

Στη μελέτη FVF3192g (PIER) 184 ασθενείς με όλες τις μορφές της νεοαγγειακής AMD τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν ranibizumab 0,3 mg μηνιαία, ranibizumab 0,5 mg μηνιαία, είτε ranibizumab 0,3 mg, ή 0,5 mg ή εικονικές ενέσεις μία φορά το μήνα για

3 συνεχόμενες δόσεις, ακολουθούμενες από χορήγηση μίας δόσης μία φορά κάθε 3 μήνες. Από το Μήνα 14 της μελέτης, επετράπη οι ασθενείς που υποβάλλονταν σε ψευδή θεραπεία να λάβουν ranibizumab και από τον Μήνα 19 ήταν δυνατόν να γίνονται συχνότερες θεραπείες. Οι ασθενείς που έλαβαν ranibizumab στη μελέτη PIER έλαβαν κατά μέσο όρο συνολικά 10 θεραπείες.

Μετά από αρχική αύξηση κατά τον έλεγχο οπτικής οξύτητας (μετά από τη μηνιαία χορήγηση) κατά μέσο όρο, η οπτική οξύτητα, των ασθενών ελαττώθηκε με τριμηνιαία δόση επιστρέφοντας στην αρχική της τιμή το μήνα 12 και το αποτέλεσμα αυτό διατηρήθηκε στους περισσότερους ασθενείς που

έλαβαν θεραπεία με ranibizumab (82%) τον Μήνα 24. Περιορισμένα δεδομένα από ασθενείς που έλαβαν ranibizumab μετά από ψευδή θεραπεία υποδεικνύουν ότι η πρώιμη έναρξη της θεραπείας μπορεί να συνδέεται με καλύτερη διατήρηση της οπτικής οξύτητας.

Δεδομένα από δύο μελέτες (MONT BLANC, BPD952A2308 και DENALI, BPD952A2309) που διεξήχθησαν μετά την έγκριση επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα του ranibizumab αλλά δεν κατέδειξαν επιπρόσθετη δράση από τη συνδυασμένη χορήγηση verteporfin (Visudyne PDT) και ranibizumab σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ranibizumab.

Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθή CNV από PM

Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε CNV στην ΡΜ αξιολογήθηκαν με βάση τα δεδομένα 12 μηνών της διπλής απόκρυψης, ελεγχόμενης ζωτικής μελέτης F2301 (RADIANCE). Σε αυτή τη μελέτη 277 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:2:1 στα ακόλουθα σκέλη:

Ομάδα Ι (δοσολογικό σχήμα ranibizumab 0,5 mg καθοδηγούμενο από κριτήρια

«σταθερότητας» που ορίζονται ως καμία μεταβολή στη βέλτιστα διορθωμένη οπτική οξύτητα

(BCVA) σε σύγκριση με δύο προηγούμενες μηνιαίες αξιολογήσεις.
Ομάδα ΙΙ (δοσολογικό σχήμα ranibizumab 0,5 mg καθοδηγούμενο από κριτήρια

«δραστηριότητας της νόσου» που ορίζονται ως έκπτωση της όρασης που χαρακτηρίζεται από ενδο- ή υπόαμφιβληστροειδικό υγρό ή ενεργή διαρροή που οφείλεται σε βλάβη από CNV όπως αξιολογείται από τομογραφία οπτικής συνοχής (OCT) και /ή φλουοροαγγειογραφία (FA).

Ομάδα ΙΙΙ (επετράπει σε ασθενείς που υποβάλονταν σε vPDT να λάβουν θεραπεία με

ranibizumab από το Μήνα 3).

Στην ομάδα ΙΙ, η οποία είναι η συνιστώμενη δοσολογία (βλ. παράγραφο 4.2) 50,9% των ασθενών απαίτησαν 1 ή 2 ενέσεις, 34,5% απαίτησαν 3 έως 5 ενέσεις και 14,7% απαίτησαν 6 έως 12 ενέσεις κατά τη 12μηνη περίοδο της μελέτης. Για το 62,9% των ασθενών της ομάδας ΙΙ δεν απαιτήθηκαν ενέσεις στο δεύτερο 6μηνο της μελέτης.

Τα βασικά αποτελέσματα της RADIANCE συνοψίζονται στον Πίνακα 2 και την Εικόνα 2.

Πίνακας 2 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 3 και 12 (RADIANCE)

	Ομάδα I Ranibizumab 0,5 mg “οπτική σταθερότητα”(n=105)	Ομάδα II Ranibizumab 0,5 mg “Δραστηριότητα της νόσου”(n=116)	Ομάδα III vPDTβ(n=55)
Μήνας 3
Μέση εκτίμηση μεταβολής της BCVA από το Μήνα 1 έως το Μήνα 3 σε σύγκριση με την αρχική^α (γράμματα)	+10,5	+10,6	+2,2
Ποσοστό ασθενών που κέρδισαν:≥15 γράμματα, ή επέτυχαν ≥84 γράμματα στη BCVA	38,1%	43,1%	14,5%
Μήνας 12
Αριθμός ενέσεων έως το μήνα 12: ΜέσοςΔιάμεσος	4,64,0	3,52,5	N/A N/A
Μέση εκτίμηση μεταβολής της BCVA από το Μήνα 1 έως το Μήνα 12 σε σύγκριση με την αρχική (γράμματα)	+12,8	+12,5	N/A
Ποσοστό ασθενών που κέρδισαν:≥15 γράμματα, ή επέτυχαν ≥84 γράμματα στη BCVA	53,3%	51,7%	N/A

α p<0.00001 σύγκριση με ομάδα ελέγχου vPDT

β Συγκριτικός έλεγχος έως το Μήνα 3. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε vPDT και επετράπη να λάβουν θεραπεία με ranibizumab από τον Μήνα 3 (στην ομάδα ΙΙΙ 38 ασθενείς έλαβαν ranibizumab από το Μήνα 3)

Εικόνα 2 Μέση μεταβολή από την αρχική BCVA με το χρόνο έως το Μήνα 12 (RADIANCE)

Η βελτίωση της όρασης συνοδεύτηκε από μείωση στο πάχος του κεντρικού αμφιβληστροειδούς. Τα αναφερόμενα από τους ασθενείς οφέλη παρατηρήθηκαν στα σκέλη θεραπείας με ranibizumab

έναντι της vPDT (τιμή p <0,05) ως προς τη βελτίωση στη σύνθετη βαθμολογία και σε αρκετές υποκλίμακες (γενική όραση, κοντινές δραστηριότητες, ψυχική υγεία και εξάρτηση) του ερωτηματολόγιο NEI VFQ-25.

Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε CNV (εκτός από την δευτεροπαθή από PM και την υγρής μορφής AMD)

Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε CNV αξιολογήθηκαν με βάση τα δεδομένα 12 μηνών της διπλής απόκρυψης, ελεγχόμενης με εικονική θεραπεία ζωτικής μελέτης G2301 (MINERVA). Σε αυτή τη μελέτη

178 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1ωστε να λάβουν:

ranibizumab 0,5 mg αρχικά, ακολουθούμενο από εξατομικευμένο δοσολογικό σχήμα καθοδηγούμενο από τη δραστηριότητα της νόσου όπως αυτή αξιολογείται από την οπτική οξύτητα ή/και ανατομικές παραμέτρους (π.χ. έκπτωση της οπτικής οξύτητας (VA) ενδο- ή υποαμφιβληστροειδικό υγρό ή διαρροή.
Εικονική ένεση αρχικά, ακολουθούμενη από εξατομικευμένο θεραπευτικό σχήμα καθοδηγούμενο από τη δραστηριότητα της νόσου.

Κατά το Μήνα 2, όλοι οι ασθενείς έλαβαν ανοιχτής επισήμανσης θεραπεία με ranibizumab σύμφωνα με τις ανάγκες τους.

Τα βασικά αποτελέσματα της MINERVA συνοψίζονται στον Πίνακα 3 και την Εικόνα 3. Παρατηρήθηκε βελτίωση της όρασης που συνοδεύτηκε από μείωση στο πάχος του κεντρικού υποπεδίου κατά την περίοδο των 12 μηνών.

Ο μέσος αριθμός των ενέσεων που χορηγήθηκαν σε διάστημα 12 μηνών ήταν 5,8 στον κλάδο του ranibizumab έναντι 5,4 στους ασθενείς στον κλάδο της εικονικής ένεσης οι οποίοι ήταν κατάλληλοι για να λάβουν ranibizumab μετά τον Μήνα 2. Στον κλάδο της εικονικής θεραπείας 7 από τους

59 ασθενείς δεν έλαβαν θεραπεία με ranibizumab στον υπό μελέτη οφθαλμό κατά τη διάρκεια της περιόδου των 12 μηνών.

Πίνακας 3 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 2 (MINERVA)

	Ranibizumab0,5 mg (n=119)	Εικονική θεραπεία (n=59)
Μέση μεταβολή της BCVA από την έναρξη έως το Μήνα 2 ^α	9,5 γράμματα	-0.4 γράμματα
Ασθενείς που κέρδισαν ≥15 γράμματα από την έναρξη ή επέτυχαν 84 γράμματα τον Μήνα 2	31,4%	12,3%
Ασθενείς που δεν έχασαν >15 γράμματα από την έναρξη έως τον Μήνα 2	99,2%	94,7%
Μείωση της CSFT^β από την έναρξη έως το Μήνα 2 ^α	77 µm	-9,8 µm

α Μονόπλευρη σύγκριση p<0,001 με την ομάδα ελέγχου εικονικής θεραπείας

β CSFT - πάχος του κεντρικού υποπεδίου του αμφιβληστροειδούς.

Εικόνα 3 Μέση μεταβολή από την αρχική BCVA με το χρόνο έως το Μήνα 12 (MINERVA)

Όταν συγκρίνεται το ranibizumab έναντι ελέγχου με εικονική ένεση κατά το Μήνα 2 παρατηρήθηκε σταθερό αποτέλεσμα της θεραπείας τόσο συνολικά όσο και στο εύρος των υποομάδων αιτιολόγησης κατά την έναρξη:

Πίνακας 4 Αποτέλεσμα θεραπείας συνολικά και στο εύρος των υποομάδων αιτιολόγησης κατά την έναρξη

Συνολικά και ανά αιτιολόγηση κατά την έναρξη	Αποτέλεσμα θεραπείας έναντι εικονικής ένεσης[γράμματα]	Αριθμός ασθενών [n] (θεραπεία +εικονικήένεση)
Συνολικά	9,9	178
Αγγειοειδείς ταινίες	14,6	27
Μεταφλεγμονώδης αμφιβληστροχοριοειδοπάθεια,	6,5	28
Κεντρική ορώδηςχοριοαμφιβληστροειδοπάθεια	5,0	23
Ιδιοπαθής χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια	11,4	63
Ποικίλες αιτιολογίες^a	10,6	37

α περιλαμβάνει διάφορες αιτιολογίες χαμηλής συχνότητας εμφάνισης που δεν περιλαμβάνονται στις άλλες υποομάδες

Στη ζωτική μελέτη G2301 (MINERVA), πέντε έφηβοι ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών με δευτεροπαθή έκπτωση της όρασης από CNV έλαβαν ανοικτής επισήμανσης θεραπεία με ranibizumab 0,5 mg κατά την έναρξη ακολουθούμενη από εξατομικευμένο θεραπευτικό σχήμα όπως και για τους ενήλικες ασθενείς. Η BCVA παρουσίασε βελτίωση από την έναρξη έως το Μήνα 12 και στους πέντε ασθενείς η οποία κυμαίνονταν από 5 έως 38 γράμματα (μέσος όρος 16,6 γράμματα). Η βελτίωση της όρασης συνοδεύονταν από μια σταθεροποίηση ή μείωση στο πάχος του κεντρικού υποπεδίου. Σε μία περίοδο 12 μηνών. Ο μέσος αριθμός των ενέσεων που χορηγήθηκε στον υπό μελέτη οφθαλμό σε διάστημα 12 μηνών ήταν 3 (κυμαίνονται απ΄2 έως 5) Συνολικά η θεραπεία με ranibizumab ήταν καλά ανεκτή.

Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε DME

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ranibizumab αξιολογήθηκαν σε τρείς τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες διάρκειας τουλάχιστον 12 μηνών. Συνολικά 868 ασθενείς (708 ενεργοί και 160 ελέγχου) συμμετείχαν σε αυτές τις μελέτες.

Στη μελέτη φάσης ΙΙ D2201(RESOLVE). 151 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ranibizumab (6mg/mL, n=51, 10 mg/ml n=51) ή εικονική θεραπεία (n=49) με μηνιαίες ενδουαλώδεις ενέσεις. Η μεσοσταθμική μεταβολή στην BCVA από το μήνα 1 έως το μήνα 12 σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα ήταν +7,8 (±7,72) γράμματα συγκεντρωτικά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ranibizumab (n=102 σε σύγκριση με -0,1 (±9,77) γράμματα για τους ασθενείς υπό εικονική αγωγή και η μέση αλλαγή στη BCVA κατά το Μήνα 12 από τα αρχικά επίπεδα ήταν 10,3 (±9,1) γράμματα σε σύγκριση 1.4 (±14.2) γράμματα αντίστοιχα (p<0,0001 για τη διαφορά της θεραπείας).

Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ D2301 (RESTORE), 345 τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν μονοθεραπεία με ranibizumab 0,5 mg και εικονική αγωγή φωτοπηξίας με laser συνδυασμό ranibizumab 0,5 mg και φωτοπηξίας με laser, είτε εικονική ένεση και φωτοπηξία με laser

240 ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως ολοκληρώσει τη 12μηνη μελέτη RESTORE, εντάχθηκαν στην ανοιχτή πολυκεντρική 24μηνη παράταση της μελέτη (RESTORE Extension). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ranibizumab 0,5 mg pro re nata (PRN) στον ίδιο οφθαλμό με την κύρια μελέτη (D2301 RESTORE).

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων συνοψίζονται στον Πίνακα 5 (RESTORE και Extension) και την Εικόνα 4 (RESTORE).

Εικόνα 4 Μέση μεταβολή της οπτικής οξύτητας από την έναρξη με την πάροδο του χρόνου στη μελέτη D2301 (RESTORE)

Το αποτέλεσμα στους 12 μήνες ήταν σταθερό στις περισσότερες υποομάδες. Εντούτοις, άτομα με αρχική BCVA > 73 γράμματα και οίδημα της ωχράς κηλίδας με πάχος κεντρικού αμφιβληστροειδούς

<300 μm δεν φάνηκε να επωφελούνται από τη θεραπεία με ranibizumab σε σύγκριση με φωτοπηξία

laser.

Πίνακας 5 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 12 στη μελέτη D2301 (RESTORE) και κατά το Μήνα 36 στη Μελέτη D2301-E1 (RESTORE Extension)

Μέτρηση αποτελεσμάτων κατά τον Μήνα 12 σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα στη μελέτη D2301 (RESTORE)	Ranibizumab 0,5 mg n=115	Ranibizumab 0,5 mg + Laser n=118	Lasern=110
Μεσοσταθμική μεταβολή στην BCVAαπό το Μήνα 1 έως το Μήνα 12^a (±SD)	6,1 (6,4)^a	5,9 (7,9)^a	0,8 (8,6)
Μέση μεταβολή στην BCVA Κατά τοΜήνα 12 (±SD)	6,8 (8,3)^a	6,4 (11,8)^a	0,9 (11,4)
Κέρδος ≥15 γράμματα ή BCVA ≥84γράμματα κατά το Μήνα 12 (%)	22,6	22,9	8,2
Μέσος αριθμός ενέσεων (Μήνες 0-11)	7,0	6,8	7,3(εικονική ένεση)

Μέτρηση αποτελέσματος κατά το Μήνα 36 σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα της D2301 (RESTORE) στημελέτη D2301-E1 (RESTORE Extension)	Prior ranibizumab0.5 mgn=83	Prior ranibizumab0.5 mg + lasern=83	Prior lasern=74
Μέση μεταβολή στη BCVA κατά το Μήνα 24 (SD)	7,9 (9,0)	6,7 (7,9)	5,4 (9,0)
Μέση μεταβολή στη BCVA κατά το Μήνα 36 (SD)	8,0 (10.1)	6,7 (9,6)	6,0 (9.4)
Κέρδος ≥15 γράμματα ή BCVA ≥84 γράμματα κατά το Μήνα 36 (%)	27,7	30,1	21,6
Μέσος αριθμός ενέσεων (Μήνες 12-35)*	6,8	6,0	6,5

ap<0,0001 για συγκρίσεις των σκελών του ranibizumab έναντι του σκέλους του laser

n στην D2301-E1 (RESTORE Extension) είναι ο αριθμός των ασθενών με μέτρηση τόσο στην αρχική μέτρηση της D2301 (RESTORE) (Μήνας 0) όσο και κατά την επίσκεψη του Μήνα 36.

* Το ποσοστό των ασθενών που δεν χρειάστηκαν θεραπεία με ranibizumab κατά τη διάρκεια της μελέτης επέκτασης ήταν 19%, 25% και 20% στις ομάδες ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως ranibizumab, ranibizumab +laser και laser αντίστοιχα.

Στατιστικώς σημαντικά αναφερόμενα από τους ασθενείς οφέλη για τις περισσότερες σχετιζόμενες με την όραση λειτουργίες παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με ranibizumab (με ή χωρίς laser) έναντι της ομάδας ελέγχου όπως μετρήθηκε από το ερωτηματολόγιο NEI VFQ-25. Δεν μπόρεσαν να τεκμηριωθούν διαφορές στη θεραπεία για άλλες υποκλίμακες αυτού του ερωτηματολογίου.

Το προφίλ μακροπρόθεσμης ασφάλειας του ranibizumab που παρατηρήθηκε στην 24μηνη μελέτη επέκτασης είναι σύμφωνες με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του ranibizumab.

Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ D2304 (RETAIN), 372 ασθενείς με έκπτωση της όρασης λόγω DME

τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 ώστε να λάβουν:

ranibizumab 0,5 mg με ταυτόχρονη φωτοπηξία με laser σύμφωνα με θεραπευτικό σχήμα χορήγηση θεραπείας και παράτασης (TE),
μονοθεραπεία ranibizumab 0,5 mg σύμφωνα με θεραπευτικό σχήμα TE,
ranibizumab 0,5 mg σύμφωνα με θεραπευτικό σχήμα PRN.

Σε όλες τις ομάδες το ranibizumab χορηγήθηκε σε μηνιαία μεσοδιαστήματα έως ότου η BVCA ήταν σταθερή για τουλάχιστον 3 συνεχόμενες μηνιαίες αξιολογήσεις. Υπό ΤΕ το ranibizumab χορηγήθηκε σε μεσοδιαστήματα θεραπείας 2-3 μηνών. Σε όλες τις ομάδες η μηνιαία θεραπεία άρχιζε ξανά σε περίπτωση μείωσης της BCVA λόγω εξέλιξης του DME κα συνεχίζονταν έως την επανεπίτευξη σταθερής BCVA.

Ο αριθμός των προγραμματισμένων επισκέψεων με χορήγηση θεραπείας μετά τις αρχικές 3 ενέσεις, ήταν 13 και 20 για το θεραπευτικό σχήμα TE και το θεραπευτικό σχήμα PRN αντίστοιχα. Με τα δύο θεραπευτικά σχήματα TE περισσότερο από 70% των ασθενών διατήρησαν την BCVA με μια συχνότητα επισκέψεων ≥2 μηνών.

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων συνοψίζονται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6 Αποτελέσματα στη μελέτη D2304 (RETAIN)

Μέτρηση αποτελέσματος σε σύγκριση με τα αρχικάεπίπεδα	TE ranibizumab 0,5 mg + laser n=117	TE ranibizumab 0,5 mg μόνο n=125	PRN ranibizumab 0,5 mg n=117
Μεσοσταθμική μεταβολή στην BCVAαπό το Μήνα 1έως το Μήνα 12 (SD)	5,9 (5,5) ^a	6,1 (5,7) ^a	6,2 (6,0)
Μεσοσταθμική μεταβολή στην BCVA από το Μήνα 1έως τοΜήνα 24(SD)	6,8 (6,0)	6,6 (7,1)	7,0 (6,4)
Μέση μεταβολή στην BCVA Κατά τομήνα 24 (SD)	8,3 (8,1)	6,5 (10,9)	8,1 (8,5)
Κέρδος ≥15 γράμματα ή BCVA≥84 γράμματα κατά το Μήνα 24(%)	25,6	28,0	30,8
Μέσος αριθμός ενέσεων (μήνες 0-23)	12,4	12,8	10,7

ap<0,0001 για αξιολόγηση μη κατωτερότητας έναντι του PRN

Στις μελέτες του DME η βελτίωση της BCVA συνοδεύτηκε από μια μείωση με το χρόνο της μέσης CSFT σε όλες της ομάδες θεραπείας.

Θεραπεία της PDR

Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με PDR έχει αξιολογηθεί από το Protocol S το οποίο αξιολόγησε τις ενδουαλώδεις ενέσεις με ranibizumab 0,5 mg συγκρινόμενο με την παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία (PRP). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η μέση αλλαγή οπτικής οξύτητας στο έτος 2. Επίσης, η μεταβολή της σοβαρότητας της DPR αξιολογήθηκε με βάση τις φωτογραφίες βυθού χρησιμοποιώντας την βαθμολογία σοβαρότητας DR (κλίμακα DRSS).

Το Protocol S ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ενεργά-ελεγχόμενη, παράλληλης εγγραφής, μη κατωτερότητας μελέτη φάσης ΙΙΙ, στην οποία ενεγράφησαν κατά την έναρξη 305 ασθενείς

(394 μελετώμενοι οφθαλμοί) με PDR με ή χωρίς DME. Η μελέτη συνέκρινε ενδουαλώδης ενέσεις ranibizumab 0,5 mg έναντι βασικής αγωγής με παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία (PRP). Συνολικά 191 μάτια (48,5%) τυχαιοποιήθηκαν σε ranibizumab 0,5 mg και 203 μάτια (51,5%) τυχαιοποιήθηκαν

σε PRP. Συνολικά 88 οφθαλμοί (22,3%) είχαν DME στην έναρξη: 42 (22,0%) και 46 (22,7%) οφθαλμοί στις ομάδες ranibizumab και PRP, αντίστοιχα.

Σε αυτή τη μελέτη, η μέση μεταβολή της οπτικής οξύτητας στο έτος 2 ήταν +2,7 γράμματα στην ομάδα ranibizumab σε σύγκριση με 0,7 γράμματα στην ομάδα PRP. Η διαφορά με την μέθοδο ελαχίστων τετραγώνων ήταν 3,5 γράμματα (95% CI: [0,2 έως 6,7]).

Το έτος 1, 41,8% των οφθαλμών εμφάνισε βελτίωση ≥2 βαθμίδες στην κλίμακα DRSS όταν έλαβαν αγωγή με ranibizumab (n=189) συγκριτικά με το 14,6% των οφθαλμών που έλαβε θεραπεία με PRP

(n=199). Η εκτιμώμενη διαφορά ανάμεσα στο ranibizumab και το laser ήταν 27,4% (95% CI: [18,9, 35,9]).

Πίνακας 7 Βελτίωση ή επιδεινωση στην κλίμακα DRSS κατά ≥2 ή ≥3 βαθμίδες τον χρόνο 1 στο Protocol S (Μέθοδος LOCF)

Κατηγοριοποίηση μεταβολής από την έναρξη	Protocol S
Κατηγοριοποίηση μεταβολής από την έναρξη	Ranibizumab0,5 mg (N=189)	PRP (N=199)	Διαφορά στην ποσόστωση(%), CI
≥2 βαθμίδες βελτίωση
n (%)	79	29	27,4
	(41,8%)	(14,6%)	(18,9, 35,9)
≥3 βαθμίδες βελτίωση
n (%)	54	6	25,7
	(28,6%)	(3,0%)	(18,9, 32,6)
≥2 βαθμίδες επιδείνωση
n (%)	3	23	-9,9
	(1,6%)	(11,6%)	(-14,7, -5,2)
≥3 βαθμίδες επιδείνωση
n (%)	1	8	-3,4
	(0,5%)	(4,0%)	(-6,3, -0,5)
DRSS = diabetic retinopathy severity score – βαθμολογία σοβαρότητας διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας, n = αριθμός ασθενών που πληρούσαν τα κριτήρια κατά την επίσκεψη, N =συνολικός αριθμός μελετώμενων οφθαλμών.

Τον χρόνο 1 στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με ranibizumab στο Protocol S, η βελτίωση ≥2 βαθμίδες κλίμακας DRSS ήταν σταθερή σε οφθαλμούς χωρίς DME (39,9%) και με DME κατά την έναρξη (48,8%).

Μια ανάλυση από τα αποτελέσματα στο έτος 2 από το Protocol S παρουσίασε ότι 42,3% (n=80) των οφθαλμών στην ομάδα που έλαβε ranibizumab είχε βελτίωση ≥2 βαθμίδες στην κλίμακα DRSS από την έναρξη συγκρινόμενο με 23,1% (n=46) των οφθαλμών στην ομάδα PRP. Στην ομάδα που έλαβε ranibizumab, παρατηρήθηκε βελτίωση ≥2 βαθμίδες στην κλίμακα DRSS από την αρχική τιμή στο 58,5% (n=24) των οφθαλμών με DME στην έναρξη και 37,8% (n=56) των οφθαλμών χωρίς DME.

Η βαθμολογία της DRSS αξιολογήθηκε επίσης σε τρεις ξεχωριστές μελέτες φάσης III DME (ranibizumab 0,5 mg PRN έναντι laser) που συμπεριελάμβαναν συνολικά 875 ασθενείς, εκ των οποίων το 75% ήταν ασιατικής καταγωγής. Σε μια μετα-ανάλυση αυτών των μελετών, το 48,4% των 315 ασθενών με βαθμίδες βαθμολογίας DRSS στην υποομάδα ασθενών με μέτρια σοβαρή μη παραγωγική DR (NPDR) ή χειρότερα κατά την έναρξη της μελέτης εμφάνισαν ≥2-βαθμίδες βελτίωση στο DRSS στο Μήνα 12 όταν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ranibizumab (n=192) έναντι 14,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με laser (n=123). Η εκτιμώμενη διαφορά μεταξύ ranibizumab και laser ήταν 29,9% (95% CI: [20,0-39,7]). Σε 405 ασθενείς βαθμολογημένους κατά DRSS με μέτρια ή καλύτερη NPDR, παρατηρήθηκε ≥2-βαθμίδες βελτίωση DRSS σε 1,4% και 0,9% των ομάδων ranibizumab και laser, αντίστοιχα.

Θεραπεία της έκπτωσης της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO Η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO αξιολογήθηκε στις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες μελέτες BRAVO και CRUISE στις οποίες εντάχθηκαν ασθενείς με BRVO (n=397) και CRVO (n=392), αντίστοιχα. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς έλαβαν είτε 0,3 mg ή 0,5 mg ranibizumab ή ψευδείς ενέσεις. Μετά από 6 μήνες οι ασθενείς του σκέλους ελέγχου που ελάμβαναν ψευδή θεραπεία μετακινήθηκαν σε ranibizumab 0,5 mg.

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων από τις μελέτες BRAVO και CRUISE συνοψίζονται στον Πίνακα 8 και τις Εικόνες 5 και 6.

Πίνακας 8 Αποτελέσματα κατά το Μήνα 6 και 12 (BRAVO και CRUISE)

	BRAVO		CRUISE
	Ψευδής θεραπεία/ Ranibizumab0,5 mg (n=132)	Ranibizumab 0,5 mg (n=131)	Ψευδής θεραπεία/ Ranibizumab0,5 mg (n=130)	Ranibizumab 0,5 mg (n=130)
Μέση μεταβολή στην οπτική οξύτητα κατά το Μήνα 6^α (γράμματα) (SD) (κύριοκαταληκτικό σημείο)	7,3 (13,0)	18,3 (13,2)	0,8 (16,2)	14,9 (13,2)
Μέση μεταβολή στη BCVA κατά το Μήνα 12 (γράμματα)(SD)	12,1 (14,4)	18,3 (14,6)	7,3 (15,9)	13,9 (14,2)
Κέρδος ≥15 γράμματα στην οπτική οξύτητα κατά το Μήνα 6^α (%)	28,8	61,1	16,9	47,7
Κέρδος ≥15 γράμματα στην οπτική οξύτητακατά το Μήνα 12 (%)	43,9	60,3	33,1	50,8
Ποσοστό (%) που έλαβε θεραπεία διάσωσης με laser κατάτη διάρκεια 12 μηνών	61,4	34,4	NA	NA

αp<0,0001 και για τις δύο μελέτες

Εικόνα 5 Μέση μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα της BCVA με το χρόνο ως το Μήνα 6 και το Μήνα 12 (BRAVO)

Εικόνα 6 Μέση μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα της BCVA με το χρόνο ως το Μήνα 6 και το Μήνα 12 (CRUISE)

Και στις δύο μελέτες η βελτίωση της όρασης συνοδεύονταν από μια συνεχή και σημαντική μείωση του οιδήματος της ωχράς κηλίδας όπως μετρήθηκε από το πάχος του κεντρικού αμφιβληστροειδούς.

Σε ασθενείς με CRVO (CRUISE και επέκταση μελέτης HORIZON): Οι ασθενείς που ελάμβαναν ψευδή θεραπεία κατά τους πρώτους 6 μήνες και ακολούθως έλαβαν ranibizumab δεν επέτυχαν συγκρίσιμα κέρδη στην οπτική οξύτητα έως το Μήνα 24 (~6 γράμματα) σε σύγκριση με ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ranibizumab από την έναρξη της μελέτης (~12 γράμματα).

Στατιστικώς σημαντικά οφέλη αναφερόμενα από ασθενείς σε υποκλίμακες που σχετίζονται με τη δραστηριότητα σε κοντινή και μακρινή απόσταση παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με ranibizumab έναντι της ομάδας ελέγχου όπως μετρήθηκαν από το Ερωτηματολόγιο για την Οπτική Λειτουργία του National Eye Institute (ΝΕΙ VFQ-25).

Η μακροπρόθεσμη κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ranibizumab σε ασθενείς με έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO αξιολογήθηκαν στις μελέτες BRIGHTER (BRVO) και CRYSTAL (CRVO). Και στις 2 μελέτες οι ασθενείς έλαβαν δοσολογικό σχήμα 0,5 mg ranibizumab PRN καθοδηγούμενο από εξατομικευμένα κριτήρια σταθεροποίησης. Η BRIGHTER ήταν μία μελέτη με 3 σκέλη, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία όπου συγκρίθηκαν τα 0,5 mg ranibizumab χορηγούμενα ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με προστιθέμενη φωτοπηξία με laser με την φωτοπηξία με laser μόνο. Μετά από 6 μήνες, οι ασθενείς στο σκέλος της φωτοπηξίας με laser μπορούσαν να λάβουν 0,5 mg ranibizumab. Η CRYSTAL ήταν μία μελέτη με μονό σκέλος με μονοθεραπεία 0,5 mg ranibizumab.

Οι κύριες μετρήσεις των αποτελεσμάτων από τις BRIGHTER και CRYSTAL συνοψίζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9 Αποτελέσματα στους Μήνες 6 και 24 (BRIGHTER και CRYSTAL)

	BRIGHTER			CRYSTAL
	Ranibizumab 0,5 mgN=180	Ranibizumab0,5 mg + LaserN=178	Laser*N=90	Ranibizumab0,5 mgN=356
Μέση μεταβολή στην οπτική οξύτητα κατά τοΜήνα 6^α (γράμματα) (SD)	+14,8(10,7)	+14,8(11,13)	+6,0(14,27)	+12,0(13,95)
Μέση μεταβολή στην οπτική οξύτητα κατά το Μήνα 24^β(γράμματα) (SD)	+15,5(13,91)	+17,3(12,61)	+11,6(16,09)	+12,1(18,60)
Κέρδος≥15 γράμματα στην οπτικήοξύτητα κατά το Μήνα 24 (%)	52,8	59,6	43,3	49,2
Μέσος αριθμός ενέσεων (SD)(Μήνες 0-23)	11,4(5,81)	11,3 (6,02)	NA	13,1 (6,39)
a p<0,0001 και για τις 2 συγκρίσεις στην BRIGHTER τον Μήνα 6: ranibizumab 0,5 mg έναντιLaser και ranibizumab 0,5 mg + Laser έναντι Laser.b p<0,0001 για την μηδενική υπόθεση στην CRYSTAL ότι η μέση μεταβολή στον Μήνα 24 από τα αρχικά επίπεδα είναι μηδέν.* Ξεκινώντας από τον Μήνα 6 η θεραπεία με ranibizumab 0,5 mg επιτρεπόταν (24 ασθενείς έλαβαν μόνο θεραπεία laser).

Στην BRIGHTER η θεραπεία με ranibizumab 0,5 mg με προστιθέμενη φωτοπηξία με laser επέδειξε μη-κατωτερότητα έναντι της μονοθεραπείας ranibizumab από τα αρχικά επίπεδα έως το Μήνα 24 (95% CI -2,8, 1,4)

Και στις δύο μελέτες παρατηρήθηκε ταχεία και στατιστικά σημαντική μείωση από τα αρχικά επίπεδα του πάχους του κεντρικού υποπεδίου αμφιβληστροειδούς τον Μήνα 1. Αυτό το αποτέλεσμα διατηρήθηκε έως τον Μήνα 24.

Το αποτέλεσμα της θεραπείας με ranibizumab ήταν παρόμοιο ανεξάρτητα από την παρουσία ισχαιμίας αμφιβληστροειδούς. Στην BRIGHTER, οι ασθενείς με παρουσία (N=46) ή απουσία (N=133) ισχαιμίας όπου έλαβαν μονοθεραπεία ranibizumab είχαν μία μέση μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα +15,3 και +15,6 γραμμάτων, αντίστοιχα, τον Μήνα 24. Στην CRYSTAL οι ασθενείς με παρουσία (N=53) ή απουσία (N=300) ισχαιμίας όπου έλαβαν μονοθεραπεία ranibizumab είχαν μία μέση μεταβολή από τα αρχικά επίπεδα +15,0 και +11,5 γραμμάτων, αντίστοιχα.

Το αποτέλεσμα ως προς την οπτική βελτίωση παρατηρήθηκε σε όλους τους ασθενείς όπου έλαβαν μονοθεραπεία 0,5 mg ranibizumab ανεξαρτήτως από τη διάρκεια της νόσου των και στις δύο μελέτες, BRIGHTER και CRYSTAL. Στους ασθενείς με διάρκεια νόσου <3 μήνες παρατηρήθηκε αύξηση της οπτικής οξύτητας κατά 13,3 και 10,0 γραμμάτων τον Μήνα 1, και 17,7 και 13,2 γραμμάτων τον Μήνα 24 στην BRIGHTER και την CRYSTAL, αντίστοιχα. Το αντίστοιχο κέρδος οπτικής οξύτητας σε ασθενείς με διάρκεια νόσου ≥12 μήνες ήταν 8,6 και 8,4 γράμματα στις αντίστοιχες μελέτες. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν η έναρξη της θεραπευτικής αγωγής κατά την διάγνωση.

Το προφίλ μακροπρόθεσμης ασφάλειας του ranibizumab που παρατηρήθηκε στις 24μηνες μελέτες είναι σύμφωνο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του ranibizumab.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει ranibizumab σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην νεοαγγειακή AMD, στην έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε DME, στην έκπτωση της όρασης που οφείλεται σε δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO, στην έκπτωση της όρασης από CNV και στην διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μετά από μηνιαία ενδοϋαλώδη χορήγηση ranibizumab σε ασθενείς με νεοαγγειακή AMD, οι συγκεντρώσεις του ranibizumab στον ορό ήταν γενικά χαμηλές, με τα μέγιστα επίπεδα (Cmax) να κυμαίνονται γενικά κάτω από τη συγκέντρωση του ranibizumab που είναι απαραίτητη για την αναστολή της βιολογικής δράσης του VEGF κατά 50% (11-27 ng/mL, όπως εκτιμήθηκε σε μια in vitro δοκιμασία κυτταρικού πολλαπλασιασμού). Η Cmax ήταν ανάλογη προς τη δόση σε εύρος δόσης 0,05 έως 1,0 mg/οφθαλμό. Οι συγκεντρώσεις στον ορό σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με DME δείχνουν ότι μια ελαφρά υψηλότερη συστηματική έκθεση δεν μπορεί να αποκλεισθεί σε σύγκριση με αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με νεοαγγειακή ΑMD. Οι συγκεντρώσεις ranibizumab στον ορό σε ασθενείς με RVO ήταν παρόμοια ή ελαφρά υψηλότερη σε σύγκριση με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με νεοαγγειακή AMD.

Βάσει της ανάλυσης των δεδομένων φαρμακοκινητικής του πληθυσμού και της εξαφάνισης του ranibizumab από τον ορό για τους ασθενείς με νεοαγγειακή AMD που έλαβαν δόση 0,5 mg, η μέση ημιζωή απομάκρυνσης του ranibizumab από το υαλοειδές σώμα είναι περίπου 9 ημέρες. Μετά από μηνιαία ενδοϋαλώδη χορήγηση του ranibizumab σε δόση 0,5 mg/οφθαλμό, η Cmax του ranibizumab στον ορό, που επετεύχθη περίπου 1 ημέρα μετά τη δόση, αναμένεται να κυμαίνεται γενικά μεταξύ 0,79 και 2,90 ng/mL, και η Cmin αναμένεται να κυμαίνεται γενικά μεταξύ 0,07 και 0,49 ng/mL. Οι συγκεντρώσεις ranibizumab στον ορό αναμένεται να είναι περίπου κατά 90.000 φορές μικρότερες απ’ ό,τι οι συγκεντρώσεις ranibizumab στο υαλοειδές.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες με σκοπό να εξεταστεί η φαρμακοκινητική του ranibizumab σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού των ασθενών με νεοαγγειακή AMD το 68% (136 από τους 200) των ασθενών παρουσίαζαν νεφρική δυσλειτουργία (46,5% ελαφριά [50-80 mL/min], 20% μέτρια [30-50 mL/min] και 1,5% σοβαρή [<30 mL/min]).

Στους ασθενείς με RVO το 48,2% (253 από 525) είχαν νεφρική δυσλειτουργία (36,4% ήπια, 9,5% μέτρια και 2,3% σοβαρή). Η συστηματική κάθαρση ήταν ελαφρώς μικρότερη, κάτι όμως που δεν ήταν κλινικά σημαντικό.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες με σκοπό να εξεταστεί η φαρμακοκινητική του ranibizumab σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - XIMLUCI 10MG/ML

Κατάλογος εκδόχων

Τρεχαλόζη διϋδρική

Μονοϋδρική υδροχλωρική ιστιδίνη Ιστιδίνη

Πολυσορβικό 20 Ύδωρ για ενέσιμα

Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Διάρκεια ζωής

4 χρόνια

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Πριν από τη χρήση, το μη ανοιγμένο φιαλίδιο μπορεί να φυλαχθεί σε θερμοκρασία δωματίου (25°C) για έως 48 ώρες.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασία που περιέχει μόνο φιαλίδιο.

Ένα φιαλίδιο (γυαλί τύπου I) με πώμα εισχώρησης (ελαστικό βρωμοβουτυλίου) το οποίο περιέχει 0,23 ml στείρου διαλύματος.

Συσκευασία που περιέχει φιαλίδιο + διηθητική βελόνα.

Ένα φιαλίδιο (γυαλί τύπου I) με πώμα εισχώρησης (ελαστικό βρωμοβουτυλίου) το οποίο περιέχει 0,23 ml στείρου διαλύματος και μια αμβλεία διηθητική βελόνα 5 µm (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Συσκευασία που περιέχει μόνο φιαλίδιο.

Το φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση. Μετά την ένεση το μη χρησιμοποιημένο προϊόν πρέπει να απορρίπτεται. Οποιοδήποτε φιαλίδιο παρουσιάζει σημεία φθοράς ή παραποίησης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται. Η αποστείρωση δεν είναι εγγυημένη παρά μόνο εάν η σφράγιση της συσκευασίας παραμένει άθικτη

Για την προετοιμασία και την ενδοϋαλώδη ένεση χρειάζονται τα ακόλουθα ιατροτεχνολογικά προϊόντα μίας χρήσης

μία αποστειρωμένη διηθητική βελόνα 5 µm (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm)
μία αποστειρωμένη σύριγγα 1 ml (που περιλαμβάνει επισήμανση στο 0,05 mL) και μία βελόνα σύριγγας (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm)

Αυτά τα ιατροτεχνολογικά προϊόντα δεν περιλαμβάνονται σε αυτήν τη συσκευασία. Συσκευασία που περιέχει φιαλίδιο + διηθητική βελόνα.

Το φιαλίδιο και η διηθητική βελόνα προορίζονται για μία μόνο χρήση. Eπαναχρησιμοποίηση μπορεί να οδηγήσει σε λοίμωξη ή άλλο νόσημα/τραύμα. Όλα τα στοιχεία της συσκευασίας είναι αποστειρωμένα. Οποιοδήποτε στοιχείο η συσκευασία του οποίου παρουσιάζει σημεία φθοράς ή παραποίησης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται. Η αποστείρωση δεν είναι εγγυημένη παρά μόνο εάν η σφράγιση του στοιχείου της συσκευασίας παραμένει άθικτη.

Για την προετοιμασία και την ενδοϋαλώδη ένεση χρειάζονται τα ακόλουθα ιατροτεχνολογικά προϊόντα μίας χρήσης:
μία αποστειρωμένη διηθητική βελόνα 5 µm (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, περιλαμβάνεται στη συσκευασία)
μία αποστειρωμένη σύριγγα 1 ml (που περιλαμβάνει επισήμανση στο 0,05 mL, δεν περιλαμβάνεται σε αυτήν τη συσκευασία) και μία βελόνα σύριγγας (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm, δεν περιλαμβάνεται σε αυτήν τη συσκευασία) για ενήλικες ασθενείς

Για να ετοιμάσετε το Ximluci για ενδοϋαλώδη χορήγηση σε ενήλικες, παρακαλούμε ακολουθήστε

πιστά τις παρακάτω οδηγίες:

Πριν την αναρρόφηση, αφαιρέστε το κάλυμμα του φιαλιδίου και καθαρίστε το διάφραγμα του φιαλιδίου (π.χ. με μαντηλάκι με 70% οινόπνευμα).
Συνδέστε μία διηθητική βελόνα 5 µm (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, ) σε μία σύριγγα 1 ml χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική. Πιέστε την αμβλεία διηθητική βελόνα στο κέντρο του πώματος εισχώρησης του φιαλιδίου έως ότου η βελόνα αγγίξει την κάτω πλευρά του φιαλιδίου.
Αναρροφήστε όλο το υγρό από το φιαλίδιο, κρατώντας το φιαλίδιο σε όρθια θέση, με ελαφρά κλίση για να διευκολυνθεί η πλήρης αναρρόφηση.
Βεβαιωθείτε ότι όταν αδειάζετε το φιαλίδιο το έμβολο είναι αρκετά τραβηγμένο προς τα πίσω ώστε να αδειάσει εντελώς η διηθητική βελόνα.
Αφήστε την αμβλεία διηθητική βελόνα στο φιαλίδιο και αποσυνδέστε τη σύριγγα από την αμβλεία διηθητική βελόνα. Η διηθητική βελόνα πρέπει να απορρίπτεται μετά την αναρρόφηση του περιεχομένου του φιαλιδίου και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την ενδοϋαλώδη ένεση.
Με άσηπτο τρόπο προσαρμόστε σταθερά μία βελόνα σύριγγας (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm,) στη σύριγγα.
Με προσοχή αφαιρέστε το πώμα από τη βελόνα σύριγγας χωρίς να την αποσυνδέσετε από την σύριγγα.

Σημείωση: κρατήστε σφιχτά την σύνδεση της βελόνας της σύριγγας ενόσω αφαιρείτε το πώμα.
Προσεκτικά εκδιώξτε τον αέρα μαζί με την περίσσεια του διαλύματος και προσαρμόστε τη δόση στην ένδειξη 0,05 ml της σύριγγας. Η σύριγγα είναι έτοιμη για ένεση.

Σημείωση: Μην σκουπίσετε τη βελόνα για την ένεση. Μην τραβήξετε πίσω το έμβολο.

Μετά την ένεση, μην επανατοποθετήσετε το πώμα στη βελόνα και μην την αποσπάσετε από τη σύριγγα. Απορρίψτε τη χρησιμοποιημένη σύριγγα μαζί με τη βελόνα σε δοχείο απόρριψης αιχμηρών αντικειμένων σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.