Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ZOKINVY 75MG/CAP
Το Zokinvy ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών ηλικίας 12 μηνών και άνω με γενετικά επιβεβαιωμένη διάγνωση του συνδρόμου προγηρίας Hutchinson-Gilford ή της προγηροειδούς λαμινοπάθειας ανεπαρκούς στην επεξεργασία που σχετίζεται είτε με ετερόζυγη μετάλλαξη του LMNA με συσσώρευση πρωτεϊνών που ομοιάζουν με προγηρίνη είτε με ομόζυγη ή σύνθετη ετερόζυγη μετάλλαξη του ZMPSTE24.
Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να πραγματοποιείται από ιατρό με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με επιβεβαιωμένα προγηροειδή σύνδρομα ή με σπάνια γενετικά, μεταβολικά σύνδρομα.
Δοσολογία
Δόση έναρξης
Για όλες τις ενδείξεις, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 115 mg/m2 δύο φορές ημερησίως. Ο μαθηματικός τύπος Du Bois χρησιμοποιήθηκε σε κλινικές δοκιμές και θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό της επιφάνειας του σώματος για τη χορήγηση της δόσης. Όλες οι συνολικές ημερήσιες δόσεις θα πρέπει να στρογγυλοποιούνται στην πλησιέστερη προσαύξηση των 25 mg και να διαιρούνται σε δύο ίσες ή σχεδόν ίσες δόσεις (βλ. Πίνακα 1). Οι δόσεις θα πρέπει να λαμβάνονται με διαφορά περίπου 12 ωρών μεταξύ τους (πρωί και βράδυ).
Πίνακας 1: Συνιστώμενη δόση έναρξης και δοσολογικό σχήμα για χορήγηση δόσης βάσει επιφάνειας σώματος 115 mg/m2| Επιφάνει α σώματος (m2) | Συνολική ημερήσια δόση στρογγυλοποιημέν η στα πλησιέστερα25 mg | Πρωινή δόση αριθμός καψακίων | Βραδινή δόση αριθμός καψακίων | ||
| λοναφαρνίμπ η 50 mg | λοναφαρνίμπ η 75 mg | λοναφαρνίμπ η 50 mg | λοναφαρνίμπ η 75 mg | ||
| 0,30 –0,38 | 75 | 1* | 1* | ||
| 0,39 –0,48 | 100 | 1 | 1 | ||
| 0,49 –0,59 | 125 | 1 | 1 | ||
| 0,6 – 0,7 | 150 | 1 | 1 | ||
| 0,71 –0,81 | 175 | 2 | 1 | ||
| 0,82 –0,92 | 200 | 2 | 2 | ||
| 0,93 – 1 | 225 | 1 | 1 | 2 | |
* Για ασθενείς με επιφάνεια σώματος από 0,30 m2 έως 0,38 m2, το περιεχόμενο ενός καψακίου των 75 mg πρέπει να αναμιχθεί με 10 mL μαλακής τροφής (βλ. Τρόπος χορήγησης). Η δόση αυτή παρασκευάζεται και καταναλώνεται δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 6.6).
Δόση συντήρησης
Μετά από 4 μήνες θεραπείας με δόση έναρξης 115 mg/m2 δύο φορές ημερησίως, η δόση πρέπει να αυξηθεί στη δόση συντήρησης των 150 mg/m2 δύο φορές ημερησίως (πρωί και βράδυ). Όλες οι συνολικές ημερήσιες δόσεις θα πρέπει να στρογγυλοποιούνται στην πλησιέστερη προσαύξηση των 25 mg και να διαιρούνται σε δύο ίσες ή σχεδόν ίσες δόσεις (βλ. Πίνακα 2).
Πίνακας 2: Συνιστώμενη δόση συντήρησης και δοσολογικό σχήμα για χορήγηση δόσης βάσει επιφάνειας σώματος 150 mg/m2| Επιφάνει α σώματος (m2) | Συνολική ημερήσια δόση στρογγυλοποιημέν η στα πλησιέστερα25 mg | Πρωινή δόση αριθμός καψακίων | Βραδινή δόση αριθμός καψακίων | ||
| λοναφαρνίμπ η 50 mg | λοναφαρνίμπ η 75 mg | λοναφαρνίμπ η 50 mg | λοναφαρνίμπ η 75 mg | ||
| 0,30 –0,37 | 100 | 1 | 1 | ||
| 0,38 –0,45 | 125 | 1 | 1 | ||
| 0,46 –0,54 | 150 | 1 | 1 | ||
| 0,55 –0,62 | 175 | 2 | 1 | ||
| 0,63 – 0,7 | 200 | 2 | 2 | ||
| 0,71 –0,79 | 225 | 1 | 1 | 2 | |
| 0,8 – 0,87 | 250 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 0,88 –0,95 | 275 | 2 | 1 | 1 | |
| 0,96 – 1 | 300 | 2 | 2 | ||
Παράλειψη δόσης
Εάν παραλειφθεί μια δόση, η δόση θα πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατόν, έως 8 ώρες πριν από την επόμενη προγραμματισμένη δόση με τροφή. Εάν απομένουν λιγότερες από 8 ώρες πριν από την επόμενη προγραμματισμένη δόση, η δόση που παραλείφθηκε θα πρέπει να παραλειφθεί και το δοσολογικό σχήμα θα πρέπει να συνεχιστεί με την επόμενη προγραμματισμένη δόση.
Ασθενείς που λαμβάνουν δόση έναρξης 115 mg/m2με επιφάνεια σώματος από 0,30 m2έως 0,38 m2Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν ημερήσια δόση 75 mg (37,5 mg δύο φορές την ημέρα). Το περιεχόμενο ενός καψακίου 75 mg θα πρέπει να αναμειχθεί με 10 mL μαλακής τροφής (βλ. Τρόπος χορήγησης). Η δόση αυτή θα προετοιμάζεται και θα καταναλώνεται δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 6.6).
Προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με επίμονο έμετο ή/και διάρροια που οδηγεί σε αφυδάτωση ή απώλεια βάρους
Στους ασθενείς που έχουν αυξήσει τη δόση τους σε 150 mg/m2 δύο φορές την ημέρα και παρουσιάζουν επαναλαμβανόμενα επεισόδια εμέτου ή/και διάρροιας που οδηγούν σε αφυδάτωση ή απώλεια βάρους (βλ. παράγραφο 4.4), η δόση μπορεί να μειωθεί στη δόση έναρξης των 115 mg/m2 δύο φορές την ημέρα. Όλες οι ημερήσιες δόσεις πρέπει να στρογγυλοποιούνται στην πλησιέστερη προσαύξηση των 25 mg και να διαιρούνται σε δύο ίσες ή σχεδόν ίσες δόσεις (βλ. Πίνακα 1).
Πρόληψη ή θεραπεία του εμέτου ή/και της διάρροιας που οδηγεί σε αφυδάτωση ή απώλεια βάρους Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο πρόληψης ή θεραπείας του εμέτου ή/και της διάρροιας με αντιεμετικό ή/και αντιδιαρροϊκό φαρμακευτικό προϊόν (βλ. παράγραφο 4.4).
Προσαρμογή της δόσης για ασθενείς που ήδη λαμβάνουν έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5)
Κατά την προσθήκη λοναφαρνίμπης σε ένα υπάρχον θεραπευτικό σχήμα που περιέχει έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A, μια χαμηλότερη δόση έναρξης λοναφαρνίμπης μπορεί να είναι εύλογη. Εάν ο συγχορηγούμενος μέτριος αναστολέας του CYP3A διακοπεί, η δόση της λοναφαρνίμπης μπορεί να αυξηθεί (δοσολογία με βάση την επιφάνεια του σώματος).
Προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με γνωστούς δυσλειτουργικούς πολυμορφισμούς του CYP3A4
Η ημερήσια δόση λοναφαρνίμπης του ασθενούς θα πρέπει να μειωθεί κατά 50% και η μειωμένη ημερήσια δόση θα πρέπει να διαιρεθεί σε δύο ισοδύναμες δόσεις. Κάθε δόση θα πρέπει να στρογγυλοποιείται στην πλησιέστερη προσαύξηση των 25 mg. Το δοσολογικό σχήμα θα είναι είτε 25 mg δύο φορές ημερησίως, 50 mg δύο φορές ημερησίως ή 75 mg δύο φορές ημερησίως. Για παράδειγμα, ασθενείς που λαμβάνουν μειωμένη ημερήσια δόση 50 mg (25 mg δύο φορές την ημέρα) πρέπει να αναμιγνύουν το περιεχόμενο ενός καψακίου 50 mg λοναφαρνίμπης με 10 mL μαλακής τροφής (βλ. Τρόπος χορήγησης). Θα πρέπει να χορηγηθεί το ήμισυ (5 mL) του μείγματος (5 mL ή 1 κουταλάκι του γλυκού) που ισοδυναμεί με δόση 25 mg λοναφαρνίμπης. Το υπόλοιπο μείγμα πρέπει να απορρίπτεται και να προετοιμάζεται μια νέα δόση για κάθε χορήγηση (βλ. παράγραφο 6.6).
Συνιστάται παρακολούθηση του διαστήματος QTc.
Προσαρμογή της δόσης για ασθενείς που χρειάζονται παρεντερική χορήγηση μιδαζολάμης για χειρουργική επέμβαση
Η ταυτόχρονη χρήση της μιδαζολάμης αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5). Οι ασθενείς που χρήζουν παρεντερικής μιδαζολάμης για χειρουργική επέμβαση θα πρέπει να διακόπτουν τη λοναφαρνίμπη για 14 ημέρες πριν και για 2 ημέρες μετά τη χορήγηση μιδαζολάμης.
Ειδικές αλληλεπιδράσεις με τρόφιμα και ποτά
Η λοναφαρνίμπη δεν θα πρέπει να λαμβάνεται με τροφές ή χυμούς που περιέχουν γκρέιπφρουτ, μύρτιλλα, ρόδια ή πορτοκάλια Σεβίλλης (π.χ. μαρμελάδα πορτοκαλιού), αλλιώς γνωστά ως ξινά ή πικρά πορτοκάλια (βλ. παράγραφο 4.5). Η λήψη λοναφαρνίμπης με τρόφιμα ή ποτά που περιέχουν αυτά τα φρούτα ή τους χυμούς φρούτων μπορεί να αυξήσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη λοναφαρνίμπη.
Προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με παράταση του διαστήματος QTc
Τα ηλεκτροκαρδιογραφήματα (ΗΚΓ) πρέπει να λαμβάνονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με λοναφαρνίμπη και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τη λοναφαρνίμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Για ασθενείς με διαστήματα QTc ≥ 500 ms , η θεραπεία με λοναφαρνίμπη θα πρέπει να αναστέλλεται έως ότου παρατηρηθούν φυσιολογικά διαστήματα QTc μετά από επαναλαμβανόμενη παρακολούθηση με ΗΚΓ. Στη συνέχεια, η χορήγηση της λοναφαρνίμπης πρέπει να συνεχιστεί στην ίδια δόση. Εάν παρατηρηθούν διαστήματα QTc ≥ 500 ms κατά την επαναλαμβανόμενη παρακολούθηση με ΗΚΓ σε ασθενείς, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με λοναφαρνίμπη.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α ή B κατά Child-Pugh, αντίστοιχα). Η λοναφαρνίμπη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Η λοναφαρνίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επειδή η λοναφαρνίμπη και ο μεταβολίτης HM21 απεκκρίνονται μόνο σε περιορισμένο βαθμό μέσω των ούρων, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η δοσολογία είναι η ίδια σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 12 μηνών και άνω.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λοναφαρνίμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 μηνών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. παράγραφο 5.1).
Τρόπος χορήγησης
Η λοναφαρνίμπη προορίζεται για από του στόματος χρήση. Το καψάκιο θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο. Δεν πρέπει να μασώνται τα καψάκια. Κάθε δόση πρέπει να λαμβάνεται με τροφή.
Για τους ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν ολόκληρο το καψάκιο, οι οδηγίες για την ανάμειξη του περιεχομένου του καψακίου με χυμό πορτοκαλιού, λιωμένη μπανάνα, γιαούρτι και κρέμα σιμιγδάλι παρέχονται στην παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε άλλο μέλος της κατηγορίας της φαρνεσυλοτρανσφεράσης ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).
Ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A4, όπως μιδαζολάμη, ατορβαστατίνη, λοβαστατίνη και σιμβαστατίνη (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηλικία κατά την έναρξη της θεραπείας
Η θεραπεία με λοναφαρνίμπη θα πρέπει να ξεκινά αμέσως μετά την ολοκλήρωση της διάγνωσης. Τα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι το αναμενόμενο όφελος επιβίωσης από τη θεραπεία με λοναφαρνίμπη σε ασθενείς με σύνδρομο προγηρίας Hutchinson-Gilford (HGPS) που ξεκίνησαν τη θεραπεία σε ηλικία 10 ετών ή μεγαλύτερη είναι μικρότερο σε σύγκριση με τους ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία σε μικρότερη ηλικία (βλ. παράγραφο 5.1).
Η έναρξη της θεραπείας με λοναφαρνίμπη σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας θα πρέπει να αντισταθμίζεται με τις ανεπιθύμητες ενέργειες (δηλ. έμετος, ναυτία και διάρροια) κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας.
Παράταση διαστήματος QTc
Η λοναφαρνίμπη έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί παράταση της καρδιακής κοιλιακής επαναπόλωσης, όπως μετράται από το διάστημα QTc στο ΗΚΓ επιφάνειας, με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση σε ενήλικες υγιείς εθελοντές. Η παράταση του διαστήματος QTc αυξάνει τον κίνδυνο κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes), άλλων σοβαρών αρρυθμιών και αιφνίδιου θανάτου. Σε υποθεραπευτικές εκθέσεις, έχει παρατηρηθεί παράταση του διαστήματος QTc έως και
20 ms (βλ. παράγραφο 5.1).
Με βάση αυτό το εύρημα, η χρήση της λοναφαρνίμπης θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με ιστορικό καρδιακών αρρυθμιών ή με καταστάσεις που αυξάνουν τον κίνδυνο κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes) ή αιφνίδιου θανάτου, όπως το σύνδρομο μακρού QT, η συμπτωματική βραδυκαρδία, η υποκαλιαιμία, η υπομαγνησιαιμία ή η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Σημαντική παράταση του διαστήματος QTc μπορεί να συμβεί όταν η λοναφαρνίμπη λαμβάνεται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή άλλα φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (βλ. παράγραφο 4.5). Αυτός ο κίνδυνος μπορεί να επιδεινωθεί παρουσία υποκαλιαιμίας ή υπομαγνησιαιμίας, αυξάνοντας περαιτέρω την πιθανότητα εμφάνισης απειλητικών για τη ζωή αρρυθμιών.
Τα ΗΚΓ και οι ηλεκτρολύτες ορού θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με λοναφαρνίμπη και να παρακολουθούνται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με λοναφαρνίμπη, με άμεση διόρθωση τυχόν ηλεκτρολυτικών ανισορροπιών.
Ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού και αφυδάτωση
Έχουν αναφερθεί διαταραχές ηλεκτρολυτών (υπερμαγνησιαιμία, υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία) (βλ. παράγραφο 4.8). Η σοβαρότητα των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών, ιδίως κατά τους πρώτους 4 μήνες της θεραπείας, θα πρέπει να παρακολουθείται στενά. Όταν εκδηλώνονται γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, η παρακολούθηση του βάρους, της θερμιδικής κατανάλωσης και της πρόσληψης όγκου υγρών του ασθενούς θα πρέπει να πραγματοποιείται σε τακτική βάση. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η εμμένουσα διάρροια μπορεί να προκαλέσει υποογκαιμία, η οποία θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με έγχυση ή από του στόματος.
Οι ασθενείς που εμφανίζουν διάρροια και λαμβάνουν θεραπεία με αντιδιαρροϊκή αγωγή λοπεραμίδης θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με αυξημένη έκθεση στη λοπεραμίδη (βλ. παράγραφο 4.5).
Ασθενείς που χρειάζονται παρεντερική χορήγηση μιδαζολάμης για χειρουργική επέμβαση
Η ταυτόχρονη χορήγηση λοναφαρνίμπης και μιδαζολάμης αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3
και 4.5) λόγω του αυξημένου κινδύνου για ακραία καταστολή και αναπνευστική καταστολή. Για τους ασθενείς που χρειάζονται μιδαζολάμη ως συστατικό αναισθησίας για χειρουργική επέμβαση, η θεραπεία με λοναφαρνίμπη θα πρέπει να διακόπτεται για 14 ημέρες πριν και 2 ημέρες μετά τη χορήγηση παρεντερικής μιδαζολάμης.
Παθολογική ηπατική λειτουργία
Έχουν αναφερθεί αυξημένα ηπατικά ένζυμα, όπως ασπαρτική αμινοτρανσφεράση ή αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (βλ. παράγραφο 4.8). Τα σημεία και τα συμπτώματα της μειωμένης ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να αξιολογούνται σε σταθερή βάση. Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να μετράται ετησίως ή κατά την εμφάνιση νέων ή επιδεινούμενων σημείων ή συμπτωμάτων ηπατικής δυσλειτουργίας.
Νεφροτοξικότητα
Η λοναφαρνίμπη προκάλεσε νεφροτοξικότητα σε αρουραίους με κλινικές χημικές μεταβολές και μεταβολές στην ανάλυση ούρων, ενώ οι εκθέσεις στο πλάσμα ήταν περίπου ίσες με την ανθρώπινη δόση (βλ. παράγραφο 5.3). Τα σημεία και τα συμπτώματα της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να αξιολογούνται σε σταθερή βάση. Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να μετράται ετησίως ή κατά την έναρξη οποιωνδήποτε νέων ή επιδεινούμενων σημείων ή συμπτωμάτων που σχετίζονται με τη νεφρική δυσλειτουργία.
Τοξικότητα στον αμφιβληστροειδή
Σε πιθήκους, η λοναφαρνίμπη προκάλεσε εξαρτώμενη από τα ραβδία μείωση της όρασης σε συνθήκες χαμηλού φωτισμού, σε εκθέσεις στο πλάσμα παρόμοιες με την ανθρώπινη δόση (βλ. παράγραφο 5.3). Θα πρέπει να πραγματοποιείται οφθαλμολογική αξιολόγηση ετησίως και κατά την έναρξη εμφάνισης τυχόν νέων διαταραχών της όρασης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Ταυτόχρονη χρήση μέτριων και ισχυρών επαγωγέων του CYP3A
Η ταυτόχρονη χρήση μέτριων και ισχυρών επαγωγέων του CYP3A μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της λοναφαρνίμπης και θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).
Ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του CYP3A
Η ταυτόχρονη χρήση λοναφαρνίμπης και ισχυρών αναστολέων του CYP3A αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).
Ταυτόχρονη χρήση ασθενών επαγωγέων του CYP3A
Η ταυτόχρονη χρήση ασθενών επαγωγέων του CYP3A μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της λοναφαρνίμπης και θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η χρήση τους είναι αναπόφευκτη, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λοναφαρνίμπης (βλ. παράγραφο 4.5).
Άτομα με γνωστούς δυσλειτουργικούς πολυμορφισμούς στο CYP3A4
Άτομα με γνωστό δυσλειτουργικό πολυμορφισμό στο CYP3A4 θα πρέπει να ξεκινούν τη θεραπεία με το 50% της ενδεικνυόμενης δόσης. Είναι απαραίτητη η παρακολούθηση του QTc (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).
Άλλα προγηροειδή σύνδρομα
Η λοναφαρνίμπη δεν αναμένεται να είναι αποτελεσματική για τη θεραπεία προγηροειδών συνδρόμων που προκαλούνται από μεταλλάξεις σε γονίδια διαφορετικά από το LMNA ή το ZMPSTE24 και λαμινοπαθειών που δεν σχετίζονται με τη συσσώρευση πρωτεϊνών που ομοιάζουν με προγερίνη. Η λοναφαρνίμπη δεν αναμένεται να είναι αποτελεσματική στη θεραπεία των ακόλουθων προγηροειδών συνδρόμων: Σύνδρομο Werner, σύνδρομο Bloom, σύνδρομο Rothmund–Thomson, σύνδρομο Cockayne, μελαγχρωματική ξηροδερμία, τριχοθειοδυστροφία και αταξία-τηλαγγειεκτασία.
Έκδοχα με γνωστή δράση
Το Zokinvy περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή είναι ουσιαστικά
«ελεύθερο νατρίου».
Η λοναφαρνίμπη μεταβολίζεται από τα CYP3A4 και 3A5 και είναι επίσης γνωστό ότι αποτελεί μέτριο αναστολέα του CYP3A4. Ως εκ τούτου, αυτό-αναστέλλει τον μεταβολισμό του. Υπάρχει περίπου τετραπλάσια αύξηση της Cmax μετά από πολλαπλές δόσεις λοναφαρνίμπης (75 mg δύο φορές ημερησίως για 6 ημέρες) σε σχέση με εφάπαξ δόση λοναφαρνίμπης (75 mg). Με βάση τις τιμές Cmax και AUC, μια συσσώρευση της δραστικής ουσίας σε σταθερή κατάσταση ήταν εμφανής. Το ίδιο ίσχυε και για τον κύριο μεταβολίτη της λοναφαρνίμπης, αλλά με μειωμένη έκταση.
H λοναφαρνίμπη ως φάρμακο που επηρεάζεται σε αλληλεπιδράσεις (victim)
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A
Όταν η λοναφαρνίμπη συγχορηγήθηκε με κετοκοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A, σε υγιή ενήλικα άτομα, η κετοκοναζόλη (200 mg για 5 δόσεις) αύξησε τη Cmax της λοναφαρνίμπης (εφάπαξ δόση 50 mg) κατά 3,7 φορές και την AUC κατά 5,3 φορές. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Ως εκ τούτου, η ταυτόχρονη χρήση λοναφαρνίμπης και ισχυρών αναστολέων του CYP3A αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A
Όταν η φλουκοναζόλη (200 mg εφάπαξ ημερησίως για 4 ημέρες), ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4, προστίθεται σε ένα σχήμα πολλαπλών δόσεων της λοναφαρνίμπης (75 mg δύο φορές ημερησίως για 6 ημέρες και στη συνέχεια συγχορήγηση με φλουκοναζόλη για 4 ημέρες), οι διαφορές στις εκθέσεις στη λοναφαρνίμπη δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές (καμία μεταβολή στη Cmax και μείωση κατά 1,2 φορές στην AUC). Δεν παρατηρείται περαιτέρω αναστολή εκτός από την αυτο-ανασταλτική δράση μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων της λοναφαρνίμπης κατά την προσθήκη του μέτριου αναστολέα του CYP3A4, της φλουκοναζόλης, στο θεραπευτικό σχήμα. Ωστόσο, η προσθήκη λοναφαρνίμπης σε ένα υπάρχον σχήμα που περιέχει έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A απαιτεί προσοχή και μια χαμηλότερη δόση έναρξης μπορεί να είναι εύλογη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Ασθενείς αναστολείς του CYP3A
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με ασθενή αναστολέα του CYP3A. Δεν θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης. Ωστόσο, εάν η ταυτόχρονη χρήση ενός ασθενούς αναστολέα του CYP3A προκαλεί εμμένουσα τοξικότητα, η δόση της λοναφαρνίμπης θα πρέπει να μειωθεί κατά 50% και συνιστάται η παρακολούθηση του QTc (βλ. παραγράφους 4.2 και 6.6).
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A
Η συγχορήγηση εφάπαξ από του στόματος δόσης 50 mg λοναφαρνίμπης (σε συνδυασμό με εφάπαξ από του στόματος δόση 100 mg ριτοναβίρης) μετά από 600 mg ριφαμπίνης άπαξ ημερησίως για 8 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της Cmax της λοναφαρνίμπης κατά 12,5 φορές και της AUC κατά 50 φορές, σε σύγκριση με μονοθεραπεία με ριφαμπίνη σε υγιή ενήλικα άτομα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα αποτελεσματικότητας που να καταδεικνύουν ότι η λοναφαρνίμπη παραμένει αποτελεσματική όταν χορηγείται ταυτόχρονα με έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση της λοναφαρνίμπης και ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A και να αναζητούνται εναλλακτικές θεραπείες (βλ. παράγραφο 4.4).
Μέτριοι επαγωγείς του CYP3A
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με μέτριο επαγωγέα του CYP3A. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα αποτελεσματικότητας που να καταδεικνύουν ότι η λοναφαρνίμπη παραμένει αποτελεσματική όταν χορηγείται ταυτόχρονα με έναν μέτριο επαγωγέα του CYP3A. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση της λοναφαρνίμπης και ενός μέτριου επαγωγέα του CYP3A και να αναζητούνται εναλλακτικές θεραπείες (βλ. παράγραφο 4.4).
Ασθενείς επαγωγείς του CYP3A
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με ασθενή επαγωγέα του CYP3A. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα αποτελεσματικότητας που να καταδεικνύουν ότι η λοναφαρνίμπη παραμένει αποτελεσματική όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ασθενή επαγωγέα του CYP3A. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση της λοναφαρνίμπης και ενός ασθενούς επαγωγέα του CYP3A και να αναζητούνται εναλλακτικές θεραπείες (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Εάν η συγχορήγηση με ασθενή επαγωγέα του CYP3A είναι αναπόφευκτη, πρέπει να διατηρείται η τρέχουσα δόση λοναφαρνίμπης. Εάν στον ασθενή δεν έχει ήδη πραγματοποιηθεί κλιμάκωση στη δόση συντήρησης των 150 mg/m2 δύο φορές ημερησίως, ο χρόνος της προγραμματισμένης αύξησης της δόσης θα πρέπει να διατηρηθεί.
Τροφές και επιλεγμένοι χυμοί που επηρεάζουν τον μεταβολισμό της λοναφαρνίμπης
Τα γκρέιπφρουτ, τα μύρτιλλα, τα ρόδια και τα πορτοκάλια της Σεβίλλης (π.χ. μαρμελάδα πορτοκαλιού), που είναι γνωστά ως ξινά ή πικρά πορτοκάλια, αναστέλλουν το σύστημα CYP3A. Η λήψη τροφών ή χυμών που περιέχουν αυτά τα φρούτα θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη λήψη λοναφαρνίμπης (βλ. παράγραφο 4.2).
H λοναφαρνίμπη ως φάρμακο που προκαλεί αλληλεπιδράσεις (perpetrator)
Υποστρώματα του CYP3A4
Η λοναφαρνίμπη είναι αναστολέας του CYP3A4. Όταν η λοναφαρνίμπη συγχορηγήθηκε με το υπόστρωμα του CYP3A4, μιδαζολάμη, σε υγιή ενήλικα άτομα, οι πολλαπλές δόσεις λοναφαρνίμπης (100 mg δύο φορές ημερησίως για 5 διαδοχικές ημέρες) αύξησαν τη Cmax της μιδαζολάμης (εφάπαξ από του στόματος δόση 3 mg) κατά 2,8 φορές και την AUC κατά 7,4 φορές. Η αλληλεπίδραση αυτή αυξάνει συνεπώς τον κίνδυνο ακραίας καταστολής και αναπνευστικής καταστολής. Ως εκ τούτου, η ταυτόχρονη χρήση λοναφαρνίμπης και μιδαζολάμης αντενδείκνυται (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Οι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης ατορβαστατίνη, λοβαστατίνη και σιμβαστατίνη εξαρτώνται όλοι από το CYP3A για τον μεταβολισμό. Η λοναφαρνίμπη είναι ένας ισχυρός in vivo αναστολέας του μηχανισμού του CYP3A και, όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ατορβαστατίνη, λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη, η λοναφαρνίμπη αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των στατινών στο πλάσμα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ως εκ τούτου, η ταυτόχρονη χρήση λοναφαρνίμπης και ατορβαστατίνης, λοβαστατίνης και σιμβαστατίνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Λοπεραμίδη
Όταν η λοναφαρνίμπη συγχορηγήθηκε με λοπεραμίδη σε υγιή ενήλικα άτομα, η χορήγηση πολλαπλών δόσεων λοναφαρνίμπης (100 mg δύο φορές ημερησίως για 5 διαδοχικές ημέρες) αύξησε τη Cmax της λοπεραμίδης (εφάπαξ από του στόματος δόση 2 mg) κατά 3,1 φορές και την AUC κατά 4,0 φορές. Η δόση της λοπεραμίδης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει το 1 mg ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.4). Στην περίπτωση που πρόκειται να χορηγηθούν περισσότερα από 1 mg λοπεραμίδης ημερησίως, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται με αργό τρόπο με προσοχή, όπως απαιτείται για τη θεραπεία της διάρροιας.
Υποστρώματα του CYP2C19
Όταν η λοναφαρνίμπη συγχορηγήθηκε με το υπόστρωμα του CYP2C19 ομεπραζόλη, σε υγιή ενήλικα άτομα, η χορήγηση πολλαπλών δόσεων λοναφαρνίμπης (75 mg δύο φορές ημερησίως για 5 διαδοχικές ημέρες) αύξησε τη Cmax της ομεπραζόλης (εφάπαξ από του στόματος δόση 40 mg) κατά 28% και την AUC κατά 60%. Οι ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP2C19 θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες, με προσαρμογές της δόσης ανάλογα με τις ανάγκες.
MATE1 και MATE2-K
Με βάση in vitro δεδομένα, η λοναφαρνίμπη είναι αναστολέας του MATE1/MATE2-K σε κλινικά σημαντικές μέγιστες συστημικές συγκεντρώσεις και θα μπορούσε δυνητικά να οδηγήσει σε επιτάχυνση κλινικά σημαντικής αλληλεπίδρασης. Επί του παρόντος, το μοναδικό κλινικά σημαντικό υπόστρωμα του MATE1/MATE2-K που έχει προσδιοριστεί είναι η μετφορμίνη. Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση μετφορμίνης και λοναφαρνίμπης. Εάν απαιτείται μετφορμίνη, οι κλινικοί ιατροί πρέπει να παρακολουθούν προσεκτικά τον ασθενή για τυχόν αλληλεπιδράσεις με τη λοναφαρνίμπη.
Υποστρώματα της p-γλυκοπρωτεΐνης
Όταν η λοναφαρνίμπη συγχορηγήθηκε με το υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης, φεξοφεναδίνη, σε υγιή ενήλικα άτομα, η χορήγηση πολλαπλών δόσεων λοναφαρνίμπης (100 mg δύο φορές ημερησίως για 5 διαδοχικές ημέρες) αύξησε τη Cmax της φεξοφεναδίνης (εφάπαξ από του στόματος δόση 180 mg) κατά 21% και την AUC κατά 24%. Όταν η λοναφαρνίμπη συγχορηγείται με υποστρώματα της
P-γλυκοπρωτεΐνης (π.χ., διγοξίνη, δαβιγατράνη) όπου οι ελάχιστες μεταβολές στη συγκέντρωση μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή-τοξικότητες, πρέπει να παρακολουθούνται οι ανεπιθύμητες ενέργειες και να μειώνεται η δόση του υποστρώματος της P-γλυκοπρωτεΐνης σύμφωνα με την εγκεκριμένη επισήμανση του προϊόντος.
Υποστρώματα OCT1
Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η λοναφαρνίμπη είναι αναστολέας της OCT1 σε κλινικά συναφείς συστημικές συγκεντρώσεις. Ωστόσο, η κλινική συνάφεια είναι επί του παρόντος άγνωστη.
Αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες ουσίες που μπορεί να παρατείνουν το διάστημα QT
Η λοναφαρνίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή ενδέχεται να αναπτύξουν παράταση του διαστήματος QT, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα όπως η αμιωδαρόνη, η δισοπυραμίδη, η προκαϊναμίδη, η κινιδίνη και η σοταλόλη ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να οδηγήσουν σε παράταση του διαστήματος QT όπως η χλωροκίνη, η αλοφαντρίνη, η κλαριθρομυκίνη, η αλοπεριδόλη, η μεθαδόνη και η μοξιφλοξασίνη (βλ. παράγραφο 4.4). Αυτός ο κατάλογος δεν είναι εξαντλητικός και όλα τα αντιαρρυθμικά φάρμακα θα πρέπει να αξιολογούνται για πιθανή δράση παράτασης του QT.
Αντισυλληπτικά από του στόματος
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αξιολόγηση της αλληλεπίδρασης της συγχορηγούμενης λοναφαρνίμπης και από του στόματος αντισυλληπτικού. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Zokinvy και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελική δόση (βλ. παράγραφο 4.6).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Zokinvy και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά την τελική δόση. Οι άνδρες με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Zokinvy και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελική δόση.
Οι επιδράσεις του Zokinvy στα αντισυλληπτικά στεροειδή δεν έχουν μελετηθεί. Πρέπει να προστεθεί μια μέθοδος φραγμού σε περίπτωση χρήσης συστηματικών στεροειδών για σκοπούς αντισύλληψης.
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της λοναφαρνίμπης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η λοναφαρνίμπη δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αντισύλληψης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η λοναφαρνίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει απέκκριση της λοναφαρνίμπης στο γάλα (για λεπτομέρειες, βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με τη λοναφαρνίμπη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της λοναφαρνίμπης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Σε μελέτες σε ζώα, η λοναφαρνίμπη είχε ως αποτέλεσμα αλλαγές στις αναπαραγωγικές οδούς και την απορρόφηση των αρσενικών και θηλυκών ζώων (βλ. παράγραφο 5.3). Η πιθανή επίδραση της λοναφαρνίμπης στη γονιμότητα του ανθρώπου είναι επί του παρόντος άγνωστη.
ν
Η λοναφαρνίμπη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Μετά τη χορήγηση της λοναφαρνίμπης ενδέχεται να παρατηρηθεί κόπωση (βλ. παράγραφο 4.8).
Σύνοψη της εικόνας ασφάλειας
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται συχνότερα είναι: έμετος (86%), διάρροια (78%), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (64%), αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (50%), μειωμένη όρεξη (41%), ναυτία (38%), κοιλιακό άλγος (35%), κόπωση (29%), μειωμένο βάρος (27%), δυσκοιλιότητα (18%) και λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (11%). Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν εντός των πρώτων 4 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας και γενικά μειώθηκαν σταθερά με την αύξηση της διάρκειας της θεραπείας.
Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (3,6%), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (3,6%), ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (3,2%), πυρεξία (1,6%) και αφυδάτωση (1,6%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται στις κλινικές δοκιμές παρουσιάζονται στον πίνακα 3 ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και προτιμώμενο όρο. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Για κάθε κατηγορία συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα συχνότητα εμφάνισης σε κάθε κατηγορία/οργανικό σύστημα.
Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος | Λοίμωξη Ρινίτιδα Γαστρεντερίτιδα Γρίπη Στοματικά έλκηΠεριεδρικό απόστημα Πνευμονία Παραρρινοκολπίτιδα |
| Διαταραχές τουαιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Αιμοσφαιρίνη μειωμένη | Αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων μειωμένος |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Όρεξη μειωμένη Σωματικό βάρος μειωμένο | Αφυδάτωση Υπερμαγνησιαιμία Υποκαλιαιμία ΥπολευκωματιναιμίαΥπονατριαιμία |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Καταθλιπτική διάθεση | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο ΚεφαλαλγίαΖάλη Παραισθησία | |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, τουθώρακα και του μεσοθωράκιου | Βήχας ΕπίσταξηΛαρυγγικό/στοματοφαρυγγικό άλγος Ρινική συμφόρηση | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Έμετος Διάρροια Ναυτία Κοιλιακό άλγοςα Δυσκοιλιότητα | Μετεωρισμός Κολίτιδα Δυσπεψία ΓαστρίτιδαΑιμορραγία του κατώτερου γαστρεντερικού |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένηΑμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένηΔιττανθρακικά αίματος μειωμένα | Κρεατινίνη αίματος μειωμένη |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα Κνησμός ΞηροδερμίαΥπερμελάγχρωση του δέρματος | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Μυοσκελετικός πόνος ΟσφυαλγίαΠόνος στα άκρα | |
| Γενικές διαταραχές καικαταστάσεις της οδού χορήγησης | Κόπωση | ΠυρετόςΘωρακικό άλγος Ρίγη |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικώνχειρισμών | Κάταγμα δοντιού |
α Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει το κοιλιακό άλγος και το άλγος της άνω κοιλιακής χώρας
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού (έμετος [85,7%], διάρροια [77,8%], ναυτία [38,1%]) ήταν οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Από τους ασθενείς με έμετο σχετιζόμενο με τη θεραπεία, 29 (53,7%) ασθενείς εμφάνισαν έμετο Βαθμού 1 (δεν απαιτείται παρέμβαση) και 25 (46,3%) έμετο Βαθμού 2 (οριζόμενος ως ανάγκη ενδοφλέβιας ενυδάτωσης σε εξωτερικά ιατρεία, ανάγκη ιατρικής παρέμβασης). Από τους εν λόγω ασθενείς με ναυτία σχετιζόμενη με τη θεραπεία, 23 (95,8%) εμφάνισαν ναυτία Βαθμού 1 (ορίζεται ως απώλεια της όρεξης χωρίς μεταβολή των διατροφικών συνηθειών) και 1 (4,2%) είχε ναυτία Βαθμού 2 (που ορίζεται ως η από του στόματος μειωμένη πρόσληψη χωρίς σημαντική απώλεια βάρους, αφυδάτωση ή υποσιτισμό). Κατά τους πρώτους 4 μήνες θεραπείας στη μελέτη ProLon1, 19 (67,9%) ασθενείς εμφάνισαν έμετο και 10 (35,7%) ασθενείς είχαν ναυτία. Έως το τέλος της θεραπείας, 4 ασθενείς (14,3%) χρειάστηκαν αντιεμετικά ή φάρμακα κατά της ναυτίας (βλ. παράγραφο 4.4). Συνολικά 4 ασθενείς διέκοψαν τη θεραπεία, κυρίως λόγω ναυτίας ή εμέτου.
Οι περισσότεροι ασθενείς με σχετιζόμενη με τη θεραπεία διάρροια (περίπου το 94%) εμφάνισαν ήπια ή μέτρια διάρροια, 38 (77,6%) ασθενείς ανέφεραν σχετιζόμενη με τη θεραπεία διάρροια Βαθμού 1 (ορίζεται ως αύξηση μικρότερη από 4 κενώσεις την ημέρα σε σχέση με την έναρξη της μελέτης) και 8 (16,3%) ασθενείς Βαθμού 2 (ορίζεται ως αύξηση 4 έως 6 κενώσεων την ημέρα σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, με περιορισμό των λειτουργικών καθημερινών δραστηριοτήτων). Τρεις (6,1%) ασθενείς ανέφεραν διάρροια Βαθμού 3 (οριζόμενη ως αύξηση κατά 7 ή περισσότερες κενώσεις την ημέρα σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, ένδειξη νοσηλείας, σοβαρή αύξηση των εκκρίσεων της στομίας σε σύγκριση με την έναρξη της μελέτης, με περιορισμό των καθημερινών δραστηριοτήτων αυτοφροντίδας). Κατά τους πρώτους 4 μήνες θεραπείας στο ProLon1, 23 (82,1%) ασθενείς είχαν διάρροια. Έως το τέλος της θεραπείας, 3 (10,7%) ασθενείς είχαν διάρροια. Δώδεκα (42,9%) ασθενείς έλαβαν θεραπεία με λοπεραμίδη.
Διαταραχές ηλεκτρολυτών
Διαταραχές ηλεκτρολυτών (υπερμαγνησιαιμία, υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία) παρατηρήθηκαν σε 4 (6,3%) ασθενείς. Από τους 2 ασθενείς που εμφάνισαν υπερμαγνησιαιμία, 2 (100%) ασθενείς είχαν υπερμαγνησιαιμία Βαθμού 1 (οριζόμενη ως > ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN] έως 3,0 mg/dL,
>ULN έως 1,23 mmol/L). Από τους 2 ασθενείς που παρουσίασαν υποκαλιαιμία, 1 ασθενής (50%) εμφάνισε υποκαλιαιμία Βαθμού 1 (οριζόμενη ως < κατώτερο φυσιολογικό όριο [LLN] έως
3,0 mmol/L) και 1 ασθενής (50%) εμφάνισε υποκαλιαιμία Βαθμού 3 (οριζόμενη ως <3,0 έως
2,5 mmol/L, ένδειξη νοσηλείας). Από τους 1 ασθενείς που εκδήλωσαν υπονατριαιμία, 1 (100%) ασθενής παρουσίασε υπονατριαιμία Βαθμού 1 (οριζόμενη ως <LLN έως 130 mmol/L). Αφυδάτωση παρατηρήθηκε σε 3 ασθενείς (4,8%). Από τους 3 ασθενείς που εμφάνισαν αφυδάτωση, 1 (33,3%) ασθενής παρουσίασε αφυδάτωση Βαθμού 1 (που ορίζεται ως ένδειξη για από του στόματος χορήγηση αυξημένης ποσότητας υγρών, ξηρότητα βλεννογόνων, μειωμένη σπαργή του δέρματος) και 2 (66,7%) ασθενείς εμφάνισαν αφυδάτωση Βαθμού 2 (ορίζεται ως ένδειξη ενδοφλέβιας χορήγησης υγρών).
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης καταγράφηκε για 14 ασθενείς (50,0% των ασθενών) που συμμετείχαν στη μελέτη ProLon1. Από τους ασθενείς με αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, 11 (78,6%) ασθενείς παρουσίασαν αύξηση Βαθμού 1 (που ορίζεται ως τιμή μεγαλύτερη από ULN έως 3,0 φορές την ULN εάν η αρχική τιμή ήταν φυσιολογική· 1,5 έως 3,0 φορές την αρχική τιμή εάν η αρχική τιμή ήταν μη φυσιολογική), 1 (7,1%) ασθενής παρουσίασε αύξηση Βαθμού 2 (που ορίζεται ως
>3,0 έως 5,0 φορές την ULN εάν η αρχική τιμή ήταν φυσιολογική· >3,0 έως 5,0 φορές την αρχική τιμή εάν η αρχική τιμή ήταν μη φυσιολογική) και 2 (14,3%) ασθενείς παρουσίασαν αύξηση Βαθμού 3 (που ορίζεται ως >5,0 έως 20,0 x ULN εάν η αρχική τιμή ήταν φυσιολογική· >5,0 έως 20,0 x την αρχική τιμή εάν η αρχική τιμή ήταν μη φυσιολογική).
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση καταγράφηκε για 18 ασθενείς (64,3%) που συμμετείχαν στη μελέτη ProLon1. Από αυτούς τους ασθενείς, 17 (94,4%) ασθενείς παρουσίασαν αύξηση Βαθμού 1 (μεγαλύτερη από την ULN έως 3,0 φορές την ULN εάν η αρχική τιμή ήταν φυσιολογική· 1,5 έως 3,0
φορές την αρχική τιμή εάν η αρχική τιμή ήταν μη φυσιολογική) και 1 (5,6%) ασθενής παρουσίασε αύξηση Βαθμού 3 (που ορίστηκε ως >5,0 έως 20,0 x ULN εάν η αρχική τιμή ήταν φυσιολογική· >5,0 έως 20,0 x την αρχική τιμή εάν η αρχική τιμή ήταν μη φυσιολογική).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε περίπτωση οξείας υπερδοσολογίας, θα πρέπει να παρέχεται υποστηρικτική ιατρική φροντίδα, όπως ενδείκνυται κλινικά, συμπεριλαμβανομένης της υποκατάστασης των υγρών για την αποφυγή της διαταραχής του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών και της στενής παρακολούθησης των ζωτικών σημείων. Δεν υπάρχει αντίδοτο στη λοναφαρνίμπη για την αναστροφή της υπερδοσολογίας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ZOKINVY 75MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα προϊόντα της πεπτικής οδού και του μεταβολισμού, Διάφορα προϊόντα της πεπτικής οδού και του μεταβολισμού, κωδικός ATC: A16AX20
Μηχανισμός δράσης
Η λοναφαρνίμπη είναι ένας τροποποιητικός της νόσου παράγοντας που προλαμβάνει τη φαρνεσυλίωση και, ως εκ τούτου, μειώνει τη συσσώρευση μη φυσιολογικής προγηρίνης και πρωτεϊνών που ομοιάζουν με προγηρίνη στην εσωτερική πυρηνική μεμβράνη του κυττάρου. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη διατήρηση της ακεραιότητας και της φυσιολογικής λειτουργίας των κυττάρων. Η συσσώρευση προγηρίνης και πρωτεϊνών που ομοιάζουν με προγηρίνη στα κύτταρα εντός των τοιχωμάτων των μεγάλων αιμοφόρων αγγείων προκαλεί φλεγμονή και ίνωση.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Παράταση διαστήματος QTc
Κατά τη χορήγηση 200 mg λοναφαρνίμπης δύο φορές την ημέρα (συνολική δόση 400 mg/ημέρα) σε υγιείς εθελοντές, η παρατηρηθείσα Cmax την Ημέρα 10 ήταν 2233 ng/mL, συγκρίσιμη με τη μέση Cmax των 2695 ng/mL που παρατηρήθηκε στον πληθυσμό ασθενών με HGPS. Σε αυτήν την έκθεση στη λοναφαρνίμπη, την Ημέρα 10 παρατηρήθηκαν διορθωμένες ως προς το εικονικό φάρμακο μέσες μεταβολές ελαχίστων τετραγώνων μεταξύ 0 και 20 ms από την έναρξη της μελέτης στο διορθωμένο ως προς τον καρδιακό ρυθμό διάστημα QTc με τη χρήση του τύπου Fridericia (QTcF).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λοναφαρνίμπης έχουν αξιολογηθεί σε δύο μελέτες Φάσης 2 (ProLon1 και ProLon2). Και οι δύο μελέτες ήταν μονοκεντρικές, ανοιχτής επισήμανσης δοκιμές ενός σκέλους, οι οποίες αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της λοναφαρνίμπης σε ασθενείς με HGPS ή ανεπαρκή στην επεξεργασία προγηροειδή λαμινοπάθεια που έχουν επιβεβαιωθεί γενετικά. Η ανάλυση διενεργήθηκε συνδυάζοντας τις μελέτες σε μια συγκεντρωτική ανάλυση για την αξιολόγηση των διαφορών στην επιβίωση μεταξύ των ασθενών με HGPS που έλαβαν θεραπεία με λοναφαρνίμπη και εκείνων που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με λοναφαρνίμπη. Οι αναλύσεις επιβίωσης διενεργήθηκαν στα 1, 2 και 3 έτη βάσει της
περιόδου μονοθεραπείας με λοναφαρνίμπη είτε στο ProLon1 είτε στο ProLon2 και με χρήση της κατάστασης ζωτικών σημείων κατά την 1η Αυγούστου 2021, η οποία αποκαλείται άλλως «τελευταία παρακολούθηση».
Στη μελέτη ProLon1 συμμετείχαν 28 ασθενείς (26 ασθενείς με κλασσικό HGPS, 1 ασθενής με μη κλασσικό HGPS και 1 ασθενής με προγηροειδή λαμινοπάθεια με ετερόζυγη μετάλλαξη του LMNA με συσσώρευση πρωτεϊνών που ομοιάζουν με προγηρίνη). Οι ασθενείς έλαβαν λοναφαρνίμπη σε διάστημα 24 έως 30 μηνών. Οι ασθενείς ξεκίνησαν θεραπεία με λοναφαρνίμπη 115 mg/m2 δύο φορές ημερησίως. Μετά από 4 μήνες θεραπείας, οι ασθενείς με ανοχή στη θεραπεία υποβλήθηκαν σε αύξηση της δόσης στα 150 mg/m2 δύο φορές ημερησίως. Από τους 28 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, 27 ασθενείς με HGPS (16 γυναίκες, 11 άνδρες) συμπεριλήφθηκαν στην αξιολόγηση επιβίωσης. Η διάμεση ηλικία κατά την έναρξη της θεραπείας για τους 27 ασθενείς ήταν 7,5 έτη (εύρος: 3 έως 16 έτη). Κατά την έναρξη της μελέτης όλοι οι ασθενείς ήταν ηλικίας κάτω των 18 ετών.
Στη μελέτη ProLon2 συμμετείχαν 35 ασθενείς (34 ασθενείς με κλασικό HGPS και 1 ασθενής με μη κλασικό HGPS). Οι ασθενείς έλαβαν λοναφαρνίμπη σε διάστημα 12 έως 36 μηνών. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με λοναφαρνίμπη 150 mg/m2 δύο φορές ημερησίως. Και οι 35 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συμπεριλήφθηκαν στην αξιολόγηση επιβίωσης. Η διάμεση ηλικία κατά την έναρξη της θεραπείας ήταν τα 6,0 έτη (εύρος: 2 έως 17 έτη). Κατά την έναρξη της μελέτης όλοι οι ασθενείς ήταν ηλικίας κάτω των 18 ετών.
Από τους 63 ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη ProLon1 και στη μελέτη ProLon2, 15 (24%) χρειάστηκαν κάποια μορφή προσαρμογής της δοσολογίας. Ένας (2%) ασθενής διέκοψε τη θεραπεία, 11 (17%) ασθενείς διέκοψαν τη δόση και 3 (5%) ασθενείς μείωσαν τη δόση. Για 10 ασθενείς (10/63, 16%), απαιτήθηκε η λήψη μέτρων λόγω γαστρεντερικών διαταραχών, μια γνωστή και συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια της λοναφαρνίμπης.
Η αναδρομική ανάλυση της επιβίωσης διάρκειας 3-ετών βασίστηκε στα δεδομένα θνησιμότητας από 62 ασθενείς με HGPS (27 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία στη μελέτη ProLon1 και 35 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία στη μελέτη ProLon2) οι οποίοι έλαβαν μονοθεραπεία με λοναφαρνίμπη, καθώς και σε δεδομένα από αντίστοιχους ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία σε ξεχωριστή κοόρτη φυσικού ιστορικού.
Η μέση διάρκεια ζωής των ασθενών με HGPS που έλαβαν θεραπεία με λοναφαρνίμπη αυξήθηκε κατά μέσο όρο κατά 0,44 έως 0,47 έτη (με και χωρίς προσαρμογή ανάλογα με την ηλικία κατά την έναρξη της θεραπείας, αντίστοιχα) κατά τα 3 πρώτα έτη παρακολούθησης. Ωστόσο, λόγω της αβεβαιότητας των διαθέσιμων δεδομένων, ο χρόνος αυτός μπορεί να είναι έως και 2,4 μήνες.
Κατά την τελευταία περίοδο παρακολούθησης (δηλαδή την 1η Αυγούστου 2021), η μέση διάρκεια ζωής των ασθενών με HGPS που έλαβαν θεραπεία με λοναφαρνίμπη αυξήθηκε κατά μέσο όρο κατά 4,3 έτη. Λόγω των περιορισμένων πληροφοριών που περιέχονται στα σύνολα δεδομένων, η διάρκεια αυτή μπορεί να φτάσει έως και τα 2,6 έτη. Τα αποτελέσματα για την τελευταία περίοδο παρακολούθησης θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, καθώς οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε πρόσθετες (δυνητικά επωφελείς) θεραπείες.
Η περίληψη της ανάλυσης επιβίωσης παρέχεται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4: Σύνοψη της ανάλυσης επιβίωσης για ασθενείς με σύνδρομο προγηρίας Hutchinson-Gilford (θεραπεία με λοναφαρνίμπη έναντι εξωτερικής κοόρτης φυσικού ιστορικού)| Διαφορά στο RMST* σε έτη (95%-CI) | Αναλογία κινδύνου* (95%-CI) | |
| Τριετής παρακολούθηση | 0,466 (0,204, 0,728) P1+P20,414 (0,042, 0,785) P10,172 (-0,101, 0,445) P2 | 0,28 (0,107, 0,756) P1+P20,15 (0,017, 1,263) P10,71 (0,199, 2,556) P2 |
| τελευταία παρακολούθηση (1η Αυγούστου 2021) | 4,338 (2,551, 6,126) P1+P2 | 0,28 (0,154, 0,521) P1+P2 |
| Παρακολούθηση 2 ετών | 0,237 (0,074, 0,401) P1+P2 | 0,29 (0,097, 0,838) P1+P2 |
| Παρακολούθηση 1 έτους | 0,094 (0,034, 0,154) P1+P2 | 0,20 (0,054, 0,732) P1+P2 |
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, P1 = ProLon1, P2 = ProLon2, RMST = περιορισμένος μέσος χρόνος επιβίωσης
27 ασθενείς συμμετείχαν στη μελέτη ProLon1 και 35 ασθενείς στη μελέτη ProLon2.
* Οι εκτιμήσεις βασίζονται στην εξής αντιστοίχιση: για κάθε ασθενή υπό θεραπεία με λοναφαρνίμπη επιλέχθηκε τυχαία ένας ασθενής ιδίου φύλου και από την ίδια ήπειρο που δεν έλαβε θεραπεία. Οι ασθενείς υπό θεραπεία με λοναφαρνίμπη αντιστοιχίστηκαν διαδοχικά ξεκινώντας από τον ασθενή υπό θεραπεία με λοναφαρνίμπη με τη μεγαλύτερη ηλικία κατά την έναρξη έως τον νεότερο. Η ηλικία κατά την έναρξη της θεραπείας του ασθενούς που δεν έλαβε θεραπεία καθορίστηκε σε σχέση με την ηλικία του ασθενούς υπό θεραπεία με λοναφαρνίμπη με τον οποίο αντιστοιχίστηκε. Εάν ένας ασθενής που δεν έλαβε θεραπεία είχε υποβληθεί σε πιο μακροχρόνια παρακολούθηση από τον ασθενή που έλαβε θεραπεία με λοναφαρνίμπη στο αντιστοιχισμένο ζεύγος, η εν λόγω παρακολούθηση περιορίστηκε με βάση τη διάρκεια της παρακολούθησης του ασθενούς που έλαβε θεραπεία με λοναφαρνίμπη. Η ανάλυση παλινδρόμησης RMST και η ανάλυση παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων κατά Cox για την αναλογία κινδύνου είχε ως παράγοντες διαστρωμάτωσης το φύλο και την ήπειρο και ως συμμεταβλητή την ηλικία κατά την έναρξη της θεραπείας.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία των «εξαιρετικών περιστάσεων». Αυτό σημαίνει ότι λόγω της σπανιότητας της ασθένειας δεν έχει καταστεί δυνατό να ληφθεί πλήρης πληροφόρηση για το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί ετησίως κάθε νέα πληροφορία που θα είναι διαθέσιμη και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.
Απορρόφηση
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί. Η λοναφαρνίμπη απορροφάται μέσω της στοματικής οδού. Ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη της μέγιστης ανώτατης συγκέντρωσης (tmax) ήταν 2 έως 4 ώρες. Μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων λοναφαρνίμπης (100 mg δύο φορές την ημέρα για 5 ημέρες) σε υγιείς εθελοντές, η μέση μέγιστη συγκέντρωση ήταν 964 ng/mL που παρατηρήθηκε σε διάμεσο χρόνο 4 ωρών (εύρος 2 έως 5 ώρες).
Σε υγιείς εθελοντές, η έκθεση μετά από εφάπαξ χορηγούμενη από το στόμα δόση 75 mg λοναφαρνίμπης λαμβανόμενη ως ακέραιο καψάκιο συγκρίθηκε με την έκθεση μετά από εφάπαξ χορηγούμενη από το στόμα δόση 75 mg λοναφαρνίμπης, ως περιεχόμενο καψακίου αναμεμειγμένο με χυμό πορτοκαλιού, λιωμένη μπανάνα, γιαούρτι και κρέμα σιμιγδάλι (για οδηγίες σχετικά με την ανάμειξη του περιεχομένου του καψακίου με χυμό πορτοκαλιού, λιωμένη μπανάνα, γιαούρτι και κρέμα σιμιγδάλι βλ. παράγραφο 6.6). Μετά από αυτήν την ανάμειξη, η έκθεση στη λοναφαρνίμπη βρέθηκε να αυξάνεται ή να μειώνεται όπως σημειώνεται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5: Επίδραση στις εκθέσεις λοναφαρνίμπης όταν το περιεχόμενο του καψακίου αναμειγνύεται με τροφή| Μαλακή τροφή | Cmax | AUC |
| Χυμός πορτοκαλιού | ↓9% | ↓8% |
| Λιωμένη μπανάνα | ↓11% | ↓7% |
| Κρέμα σιμιγδάλι | ↑7% | ↓9% |
| Γιαούρτι | ↑4% | ↓12% |
↑ = αύξηση, ↓ = μείωση, AUC = περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης, Cmax = μέγιστη παρατηρηθείσα συγκέντρωση
Σε υγιείς εθελοντές, μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 100 mg λοναφαρνίμπης, η τροφή μείωσε την απορρόφηση της λοναφαρνίμπης και η σχετική από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα υπό συνθήκες σίτισης σε σύγκριση με τις συνθήκες νηστείας ήταν 48% και 77% με βάση τη Cmax και την AUC, αντίστοιχα. Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων λοναφαρνίμπης με τροφή σε υγιή ενήλικα άτομα δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα και είχε ως αποτέλεσμα χαμηλότερη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων (~16%).
Σε υγιείς εθελοντές, ο λόγος συσσώρευσης εκτιμάται ότι είναι 4,46 για την AUCTAU/AUC0-12 και 3,36 για την Cmax.
Η μεταβλητότητα εντός του ατόμου είναι 20,79% για την Cmax και 21,13% για την AUCTAU και η μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων είναι 36,92% για την Cmax και 50,75% για την AUCTAU.
Κατανομή
Η in vitro δέσμευση της λοναφαρνίμπης στις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν ≥99% εντός του εύρους συγκέντρωσης από 0,5 έως 40,0 μικρογραμμάρια/mL. Η αναλογία αίματος/πλάσματος ήταν 0,992 έως 1,56.
Η λοναφαρνίμπη παρουσιάζει χρονοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική. Μελέτες σύγκρισης σε υγιείς ενήλικες εθελοντές με εφάπαξ δόση 75 mg λοναφαρνίμπης έως 75 mg λοναφαρνίμπης δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες δείχνει ότι ο εμφανής όγκος κατανομής της λοναφαρνίμπης μειώνεται κατά 60% (242 L και 97,4 L, αντίστοιχα) μετά από πολλαπλές δόσεις λοναφαρνίμπης για 5 ημέρες.
Βιομετασχηματισμός
Η λοναφαρνίμπη μεταβολίζεται εκτενώς μέσω του ήπατος. Η λοναφαρνίμπη αναλογεί στο 50% έως 57% της κατατμηθείσας ραδιενέργειας στο πλάσμα. Συνολική ανάκτηση πλάσματος για τους δύο υπό εξέταση μεταβολίτες: HM17 (15,1%) και HM21 (13,9%). Ως εκ τούτου, ανακτήθηκε συνολικό ποσοστό 79% έως 86% της ραδιενέργειας στο πλάσμα. Οι συχνές μεταβολικές οδοί περιλάμβαναν οξείδωση, αφυδρογόνωση και συνδυασμούς αυτών των δύο διεργασιών. Οι περισσότεροι μεταβολίτες προέκυψαν από δομικές αλλαγές στην αντίστοιχη δακτυλιοειδή περιοχή της λοναφαρνίμπης που περιέχει πιπεριδίνη.
Το HM21 είναι ο φαρμακολογικά δραστικός μεταβολίτης. Μετά την από του στόματος χορήγηση 100 mg λοναφαρνίμπης δύο φορές την ημέρα για 5 ημέρες, ο HM21 έχει μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα 94,8 ng/mL περίπου, η οποία επιτυγχάνεται μετά από 4 ώρες περίπου (εύρος: 3 έως 6), με AUCTAU 864 ng·h/mL. Μετά την από του στόματος χορήγηση 75 mg λοναφαρνίμπης δύο φορές ημερησίως για 5 ημέρες, το HM21 έχει μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα 82,1 ng/mL μετά από περίπου 3 ώρες (εύρος: 3 έως 5), με AUCTAU 767 ng·h/mL.
Μελέτες μεταβολισμού in vitro υποδεικνύουν ότι τα CYP3A4 και CYP3A5 είναι κυρίως υπεύθυνα για τον οξειδωτικό μεταβολισμό της λοναφαρνίμπης και ότι η λοναφαρνίμπη είναι ένα ευαίσθητο in vivo υπόστρωμα του CYP3A4.
Είκοσι ένας μεταβολίτες χαρακτηρίστηκαν/ταυτοποιήθηκαν στα ούρα και στα κόπρανα. Κανένας από τους μη χαρακτηρισμένους μεταβολίτες δεν αντιπροσώπευε ποσοστό μεγαλύτερο από 5% της δόσης.
Μεταφορείς
Βάσει των in vitro δεδομένων, η λοναφαρνίμπη είναι πιθανότατα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης και όχι υπόστρωμα των BCRP, OCT1, OATP1B1 και OATP1B3.
Αποβολή
Μια δοκιμή απορρόφησης, μεταβολισμού και απέκκρισης του A 14C που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές μετά από χορήγηση μίας δόσης λοναφαρνίμπης έδειξε ότι η ραδιενέργεια που προέρχεται από το φάρμακο απεκκρίνεται κυρίως μέσω των κοπράνων. Η μέση αθροιστική απέκκριση της ραδιενέργειας ήταν 61% στα κόπρανα και λιγότερο από 1% στα ούρα έως και 24 ώρες μετά τη δόση (η συνολική ανάκτηση ήταν ~62% στη μελέτη ισοζυγίου μάζας).
Η λοναφαρνίμπη παρουσιάζει χρονοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική. Οι μελέτες σύγκρισης σε υγιείς ενήλικες εθελοντές της εφάπαξ δόσης 75 mg λοναφαρνίμπης έως 75 mg λοναφαρνίμπης δύο φορές
ημερησίως για 5 ημέρες δείχνει ότι η κάθαρση της λοναφαρνίμπης μειώθηκε κατά 75% (48,2 L/h και 12,1 L/h, αντίστοιχα) και ότι ο χρόνος t1/2 αυξήθηκε κατά 60% (3,5 h έναντι 5,6 h, αντίστοιχα) μετά από τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων λοναφαρνίμπης για 5 ημέρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική δυσλειτουργία
Η λοναφαρνίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η συγχορήγηση μίας εφάπαξ από του στόματος δόσης 50 mg λοναφαρνίμπης (σε συνδυασμό με μία εφάπαξ από του στόματος δόση 100 mg ριτοναβίρης) σε άτομα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία κατέδειξε παρόμοια έκθεση στη λοναφαρνίμπη σε σχέση με την αντίστοιχη φυσιολογική ομάδα ελέγχου (φυσιολογική ηπατική λειτουργία). Τα αποτελέσματα αυτά υποδεικνύουν ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Η λοναφαρνίμπη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3) λόγω του προβλεπόμενου ζητήματος της ασφάλειας της μη αντιστάθμισης που οφείλεται στον κίνδυνο διάρροιας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Η λοναφαρνίμπη (και κατά πάσα πιθανότητα ο HM21) μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ. Ως εκ τούτου, η μειωμένη ηπατική λειτουργία θα οδηγήσει κατά πάσα πιθανότητα σε αύξηση της έκθεσης στη λοναφαρνίμπη (η επίδραση στον HM21 είναι άγνωστη) (βλ. παράγραφο 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η λοναφαρνίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4). Η λοναφαρνίμπη και ο HM21 απεκκρίνονται μόνο σε περιορισμένο βαθμό μέσω των ούρων. Ως εκ τούτου, δεν αναμένεται ότι η νεφρική δυσλειτουργία θα επηρεάσει την έκθεση στη λοναφαρνίμπη και τον HM21.
Φύλο
Σε υγιείς εθελοντές, μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 100 mg λοναφαρνίμπης, τα φαρμακοκινητικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η έκθεση στη λοναφαρνίμπη (AUC0-inf) είναι υψηλότερη σε γυναίκες ασθενείς (44% υψηλότερη) σε σύγκριση με τους άνδρες. Το φύλο είχε μικρότερη επίδραση (26%) στη Cmax σε σύγκριση με την AUC0-inf.
Ηλικία
Σε υγιείς εθελοντές, μετά από μία εφάπαξ από του στόματος χορηγούμενη δόση 100 mg λοναφαρνίμπης, τα φαρμακοκινητικά δεδομένα δείχνουν ότι η έκθεση στη λοναφαρνίμπη (AUC0-inf) είναι υψηλότερη σε ηλικιωμένους ασθενείς (59% υψηλότερη στους ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω) σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς ηλικίας 18 έως 45 ετών. Η ηλικία είχε μικρότερη επίδραση (27%) στη Cmax σε σύγκριση με την AUC0-inf.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ZOKINVY 75MG/CAP
Περιεχόμενο καψακίου
Ποβιδόνη Πολοξαμερή
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Διοξείδιο του πυριτίου, κολλοειδές άνυδρο Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη καψακίου
Ζελατίνη (E 171) Τιτανίου διοξείδιο
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E 172)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E 172) (μόνο καψάκια 75 mg) Λεκιθίνη ηλίανθου (E 322)
Μαύρο μελάνι
Κόμμεα λάκκας
Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E 172) Προπυλενογλυκόλη
Διάλυμα αμμωνίας Καλίου υδροξείδιο
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη για να προστατεύεται από την υγρασία. Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.
Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), που περιέχει αφυγραντικό σε περιέκτη και καψάκια, με παρέμβυσμα επαγωγικής σφράγισης και πώμα πολυπροπυλενίου. Μέγεθος συσκευασίας των 30 σκληρών καψακίων.
και άλλος χειρισμός
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν τα καψάκια ολόκληρα
Σε περίπτωση που τα καψάκια δεν μπορούν να καταπίνονται ολόκληρα, τα καψάκια μπορούν να ανοίγονται και το περιεχόμενο του καψακίου μπορεί να αναμειγνύεται με χυμό πορτοκαλιού, λιωμένη μπανάνα, γιαούρτι ή κρέμα σιμιγδάλι. Το περιεχόμενο του καψακίου δεν πρέπει να αναμειγνύεται με σάλτσα μήλου, φυστικοβούτυρο ή βρώμη.
Βήμα 1: Αν αναμείξετε με χυμό πορτοκαλιού, χρησιμοποιώντας ένα καθαρό κύπελλο φαρμάκου, μετρήστε είτε 5 mL είτε 10 mL χυμού πορτοκαλιού. Μπορείτε να χρησιμοποιήσετε 5 mL ή 10 mL χυμού πορτοκαλιού.
Αν αναμείξετε με μαλακή τροφή, μετρήστε 1 ή 2 κουταλάκια του γλυκού λιωμένη μπανάνα, γιαούρτι ή κρέμα σιμιγδάλι. Μπορείτε να χρησιμοποιήσετε 1 ή 2 κουταλάκια του γλυκού λιωμένη μπανάνα, γιαούρτι ή κρέμα σιμιγδάλι.
Βήμα 2: Βάλτε τον χυμό πορτοκαλιού, τη λιωμένη μπανάνα, το γιαούρτι ή την κρέμα σιμιγδάλι όπως μετρήθηκε στο Βήμα 1, μέσα σε ένα καθαρό κύπελλο.
Βήμα 3: Κρατήστε ένα καψάκιο πάνω από το κύπελλο που περιέχει τον χυμό πορτοκαλιού, τη λιωμένη μπανάνα, το γιαούρτι ή την κρέμα σιμιγδάλι. Κρατήστε το καψάκιο ανάμεσα στον αντίχειρα και το δάχτυλο σας και στις δύο πλευρές. Περιστρέψτε απαλά και ανοίξτε το καψάκιο.
Βήμα 4: Προσθέστε το περιεχόμενο του καψακίου απευθείας μέσα στο κύπελλο που περιέχει τον χυμό πορτοκαλιού, τη λιωμένη μπανάνα, το γιαούρτι ή την κρέμα σιμιγδάλι.
Βήμα 5: Με τη χρήση ενός καθαρού κουταλιού, αναμείξτε καλά το περιεχόμενο του καψακίου και τον χυμό πορτοκαλιού, τη λιωμένη μπανάνα, το γιαούρτι ή την κρέμα σιμιγδάλι. Εάν πρέπει να ληφθεί μόνο 1 καψάκιο, μεταβείτε στο Βήμα 7. Εάν πρέπει να ληφθούν 2 καψάκια, συνεχίστε στο Βήμα 6.
Βήμα 6: Εάν πρόκειται να ληφθούν 2 καψάκια, επαναλάβετε τα βήματα 1 έως 5 για το δεύτερο καψάκιο. Αφού ολοκληρώσετε, ανατρέξτε στα Βήματα 7, 8 και 9.
Βήμα 7: Λαμβάνετε όλο το μείγμα με τροφή εντός περίπου 10 λεπτών από την παρασκευή του. Κάθε δόση πρέπει να αναμειγνύεται και να καταναλώνεται εντός 10 λεπτών. Το μείγμα πρέπει να παρασκευάζεται μόνο τη στιγμή της κατανάλωσής του.
Βήμα 8: Αν χρησιμοποιείτε χυμό πορτοκαλιού, ξεπλύνετε το κύπελλο του φαρμάκου που χρησιμοποιείται για τη μέτρηση του χυμού πορτοκαλιού και γεμίστε με 5 mL νερού για κάθε καψάκιο αναμεμειγμένο με χυμό πορτοκαλιού. Αν χρησιμοποιείτε μαλακή τροφή, γεμίστε ένα καθαρό κύπελλο του φαρμάκου με 5 mL νερό για κάθε καψάκιο που έχει αναμιχθεί με λιωμένη μπανάνα, γιαούρτι ή κρέμα σιμιγδάλι.
Βήμα 9: Προσθέστε το νερό που μετρήθηκε στο Βήμα 8 στο κύπελλο που χρησιμοποιήθηκε για την ανάμειξη του Zokinvy με τον χυμό πορτοκαλιού ή μαλακή τροφή. Περιδινήστε απαλά το νερό γύρω από το κύπελλο. Καταναλώστε το νερό.
Ασθενείς που χρήζουν μειωμένης ημερήσιας δόσης του Zokinvy