Το φάρμακο πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν, κατά την κρίση του ιατρού, τα οφέλη της θεραπείας είναι περισσότερα από τους πιθανούς κινδύνους. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες σχετικά με την κατάλληλη χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων και τον τοπικό επιπολασμό αντοχής των μικροοργανισμών σε αυτούς.

Η in vitro ευαισθησία των βακτηριδίων στα αντιβιοτικά διαφέρει γεωγραφικά και χρονικά. Η επικρατούσα στην περιοχή κατάσταση, όσον αφορά την ανθεκτικότητα, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν γίνεται επιλογή αντιμικροβιακής θεραπείας. To Bactrimel θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για τη θεραπεία ή την πρόληψη των λοιμώξεων που έχει αποδειχτεί ή πιθανολογείται έντονα ότι προκαλούνται από ευαίσθητα βακτήρια ή άλλους μικροργανισμούς. Επί απουσίας αυτών των δεδομένων, τα τοπικά επιδημιολογικά μοντέλα και τα μοντέλα ευαισθησίας μπορεί να συμβάλλουν στην εμπειρική επιλογή κατάλληλης αντιβιοτικής θεραπείας.

Για τις από του στόματος μορφές οι θεραπευτικές ενδείξεις είναι οι εξής:

α) Για τη θεραπεία της αποδεδειγμένης πνευμονίας από Pneumocystis jiroveci (PJP) (πρώην Pneumocystis carinii) και για προφύλαξη από PJP σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, εφόσον θεωρείται ότι βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν πνευμονία από P. jiroveci.

β) Για τη θεραπεία ουρολοιμώξεων που οφείλονται σε ευαίσθητα είδη των πιο κάτω μικροοργανισμών: E. coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Morganella morganii, Proteus

mirabilis, P. vulgaris.

γ) Οξεία μέση ωτίτιδα σε παιδιά, που οφείλεται σε ευαίσθητα είδη Streptococcus pneumoniae ή Haemophilus Influenzae (ως φάρμακο δεύτερης ή τρίτης επιλογής), εφόσον κατά την κρίση του γιατρού το φάρμακο παρέχει συγκεκριμένα πλεονεκτήματα σε σύγκριση με άλλους αντιμικροβιακούς παράγοντες. Τα μέχρι σήμερα δεδομένα που αφορούν την ασφάλεια επανειλημμένων χορηγήσεων του φαρμάκου σε παιδιά κάτω των δύο ετών είναι περιορισμένα. Το φάρμακο δεν ενδείκνυται για προφυλακτική ή μακρά χορήγηση σε μέση ωτίτιδα, σε οποιαδήποτε ηλικία.

δ) Οξεία παρόξυνση χρόνιας βρογχίτιδας σε ενήλικες (ως φάρμακο δεύτερης ή τρίτης επιλογής). Το φάρμακο χορηγείται για τη θεραπεία οξείας παρόξυνσης χρόνιας βρογχίτιδας που οφείλεται σε ευαίσθητα είδη S. pneumoniae ή H. influenzae, εφόσον κατά την κρίση του γιατρού πλεονεκτεί από τη χρήση ενός άλλου αντιμικροβιακού παράγοντα.

ε) Διάρροια των ταξιδιωτών σε ενήλικες, που οφείλεται σε ευαίσθητα είδη εντεροτοξινογόνου

E.coli.

στ) Εντερίτιδα από Shigella flexneri ή S. sonnei και εφόσον ενδείκνυται αντιμικροβιακή θεραπεία.

ζ) Νοκαρδίαση (θεραπεία και πρόληψη). η) Τοξοπλάσμωση.

θ) Βρουκέλλωση (θεραπεία δεύτερης γραμμής) όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με γενταμικίνη ή ριφαμπικίνη.

ι) Μελιοείδωση, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κεφταζιδίμη ή κεφοπεραζόνη/σουλμπακτάμη.

Για τη μορφή πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, οι θεραπευτικές ενδείξεις είναι οι εξής:

α) Πνευμονία από Pneumocystis jiroveci σε παιδιά και ενήλικες.

β) Εντερίτιδα από Shigella flexneri ή S. sonnei σε παιδιά και ενήλικες.

γ) Επιπλεγμένες ουρολοιμώξεις με βαριά πορεία, που οφείλονται σε ευαίσθητους μικροοργανισμούς όπως: E. coli, είδη Klebsiella spp, Enterobacter spp, Morganella morganii, Proteus spp., μόνον όταν η από του στόματος χορήγηση δεν είναι εφικτή και εφόσον ο απομονωθείς μικροοργανισμός δεν είναι ευαίσθητος σε άλλο αντιμικροβιακό φάρμακο, δραστικό στις λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος.

δ) Το Bactrimel IV ενδείκνυται για σοβαρές λοιμώξεις που προκαλούνται από οργανισμούς ευαίσθητους στο Bactrimel.

Από του στόματος χορήγηση

Καθιερωμένη δοσολογία για ενήλικες και παιδιά άνω των 12 ετών

Δισκία

Πρωί Βράδυ

Kαθιερωμένη δοσολογία 1 1

Ελάχιστη δοσολογία και δοσολογία για μακροχρόνια ½ ½ θεραπεία (περισσότερο από 14 ημέρες)

Yψηλή δοσολογία (για ιδιαίτερα σοβαρά περιστατικά) 1¹/² 1¹/²

Διάρκεια θεραπείας

Σε οξείες λοιμώξεις, το Bactrimel πρέπει να χορηγείται για τουλάχιστον 5 ημέρες ή έως ότου ο ασθενής παραμείνει ελεύθερος συμπτωμάτων για τουλάχιστον 2 ημέρες. Εάν η κλινική βελτίωση δεν είναι

εμφανής έπειτα από θεραπεία επτά ημερών ο ασθενής πρέπει να επανεξετασθεί.

Οξείες μη επιπλεγμένες λοιμώξεις του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος

Σε γυναίκες με οξεία λοίμωξη του κατώτερου ουροποιητικού χωρίς επιπλοκές, αν και σε παλαιότερες μελέτες η μονοήμερη θεραπεία ήταν αποτελεσματική, σήμερα συνιστάται η χορήγηση βραχυχρόνιας θεραπείας διάρκειας τουλάχιστον 3 ημερών.

Πνευμονία από Pneumocystis jiroveci

Θεραπεία

Η συνιστώμενη δοσολογία είναι έως 15-20 mg τριμεθοπρίμης και 75-100 mg σουλφαμεθοξαζόλης, ανά κιλό βάρους και ανά ημέρα, χορηγούμενες σε ίσες διηρημένες δόσεις κάθε 6 ή 8 ώρες για 21 ημέρες. Σε περίπτωση έναρξης θεραπείας ενδοφλεβίως η χορήγηση πρέπει να μετατραπεί από ενδοφλέβια σε χορήγηση από του στόματος όσο το δυνατόν συντομότερα.

Στον παρακάτω πίνακα παρέχονται οδηγίες για την ανώτατη δοσολογία σύμφωνα με το σωματικό βάρος των ασθενών που πάσχουν από πνευμονία από Pneumocystis jiroveci.

Βάρος Σώματος Δόση-Κάθε 6 ώρες kg Δισκία

32 1

48 1¹/²

64 2

80 2¹/²

Προφύλαξη

Η συνιστώμενη δόση προφύλαξης για ασθενείς με πνευμονία από Pneumocystis jiroveci είναι για τους ενήλικες και εφήβους 1 δισκίο Bactrimel την ημέρα. Εναλλακτικά προτείνεται 1 δισκίο τρεις φορές την εβδομάδα.

Βλέπε παράγραφο 1. Ειδικές οδηγίες για τη δοσολογία σε παιδιά.

Νοκαρδίαση

Η συνιστώμενη ημερήσια δόση σε ασθενείς με νοκαρδίαση είναι 3-4 δισκία για τουλάχιστον 3 μήνες. Η δόση πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την ηλικία του ασθενή, το σωματικό βάρος, τη νεφρική λειτουργία και τη σοβαρότητα της νόσου. Έχει αναφερθεί διάρκεια θεραπείας 18 μηνών.

Τοξοπλάσμωση

Δεν υπάρχει ομοφωνία για την κατάλληλη θεραπευτική δόση.

Για προφύλαξη συνιστάται η δόση που έχει καθοριστεί για προφύλαξη από πνευμονία από

Pneumocystis jiroveci.

Βρουκέλλωση

Συνιστάται στην αρχή να χρησιμοποιείται υψηλότερη από την κανονική δοσολογία. Η θεραπεία (πάντα σε συνδυασμό με άλλο ή άλλα αντιβιοτικά με αντιβρουκελλική δράση) πρέπει να συνεχίζεται για τουλάχιστον 6 εβδομάδες. Το Bactrimel πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με γενταμικίνη (στα παιδιά) ή με ριφαμπικίνη (στην εγκυμοσύνη – βλέπε επίσης 4.6, Κύηση και γαλουχία).

Μελιοείδωση

8mg/kg/ημέρα τριμεθοπρίμης και 40 mg/kg/ημέρα σουλφαμεθοξαζόλης σε διηρημένες δόσεις, 3 ή 4 φορές την ημέρα για 6 μήνες, χορηγούμενα σε συνδυασμό με κεφταζιδίμη ή κεφοπεραζόνη/σουλμπακτάμη. Αν χορηγείται ενέσιμη μορφή η θεραπεία πρέπει να αλλάζει σε από του στόματος όσο το δυνατόν συντομότερα και να συνεχίζεται για συνολικά 6 μήνες.

Τρόπος χορήγησης

Τα δισκία είναι προτιμότερο να λαμβάνονται ταυτόχρονα με τη λήψη ποσότητας φαγητού ή με αρκετή ποσότητα υγρού για να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα γαστρεντερικών διαταραχών.

Ενδοφλέβια έγχυση

Η παρεντερική χορήγηση του Bactrimel ενδείκνυται στις περιπτώσεις εκείνες που η από του στόματος δοσολογία δεν είναι εφικτή.

Καθιερωμένη δοσολογία

Εάν η από του στόματος χορήγηση δεν είναι δυνατή ή αντενδείκνυται, τότε μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο η φύσιγγα με το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση αφού προηγηθεί η αραίωσή του με το κατάλληλο διάλυμα έγχυσης.

Η καθιερωμένη δοσολογία για ενήλικες και παιδιά άνω των 12 ετών είναι: 2 φύσιγγες των 5 ml 2 φορές ημερησίως (10 ml b.i.d.) μετά την κατάλληλη αραίωση.

Υψηλή δοσολογία (σε ιδιαίτερα σοβαρά περιστατικά): 3 φύσιγγες των 5 ml 2 φορές ημερησίως (15 ml b.i.d.),

Παιδιά από 6 εβδομάδων μέχρι 12 ετών: Βλ. παράγραφο 1. Ειδικές οδηγίες για τη δοσολογία σε παιδιά.

Διάρκεια θεραπείας

Ως γενικός κανόνας, η μορφή Bactrimel για παρεντερική χορήγηση πρέπει να χορηγείται μόνο όταν η από του στόματος θεραπεία δεν είναι εφικτή. H χορήγηση θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι ο ασθενής να είναι ελεύθερος συμπτωμάτων για δύο ημέρες. Στην πλειοψηφία των ασθενών απαιτείται θεραπεία για 5 ημέρες τουλάχιστον.

Τρόπος χορήγησης

Η χορήγηση του ενεσίμου διαλύματος προς έγχυση να γίνεται αποκλειστικά ενδοφλέβια και μόνο μετά από αραίωση.

Η αραίωση πρέπει να γίνεται αμέσως πριν από τη χορήγηση.

Μετά την προσθήκη του φαρμάκου στο διάλυμα έγχυσης ανακινήστε καλά. Εάν εμφανισθεί θολερότητα ή κρυστάλλωση οποιαδήποτε στιγμή πριν ή κατά την έγχυση το μίγμα πρέπει να απορριφθεί.

Συνιστάται το φάρμακο να αραιώνεται ως εξής:

1. φύσιγγα (5 ml) σε 125 ml διαλύματος έγχυσης

2. φύγιγγες (10 ml) σε 250 ml διαλύματος έγχυσης

3. φύσιγγες (15 ml) σε 500 ml διαλύματος έγχυσης

Το φάρμακο είναι γνωστό ότι είναι συμβατό με τα ακόλουθα διαλύματα: Glucose I.V. Infusion BP (5% W/V & 10% W/V)

Sodium chloride I.V. infusion BP (0,9% W/V)

Sodium chloride (0,18% W/V) & Glucose (4% W/V) I.V. infusion BP Dextran 70 injection BP (6% W/V) σε Glucose (5% W/V) ή φυσιολογικό ορό

Dextran 40 injection BP (10% W/V) σε Glucose (5% W/V) ή φυσιολογικό ορό Ringer’s solution for injection

Καμία άλλη ουσία δεν πρέπει να αναμιγνύεται με το διάλυμα έγχυσης.

Η διάρκεια της έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 1,5 ώρες, αλλά αυτό πρέπει να ρυθμίζεται ανάλογα με τις ανάγκες σε υγρά του ασθενούς. Η συνήθης διάρκεια είναι 30-60 λεπτά.

Όταν υπάρχει περιορισμός στη λήψη υγρών το φάρμακο μπορεί να χορηγηθεί σε υψηλότερη συγκέντρωση, δηλ. 5 ml να αραιώνονται με 75 ml διαλύματος γλυκόζης 5% W/V σε νερό.

Το διάλυμα που προκύπτει πρέπει να φαίνεται καθαρό με γυμνό οφθαλμό.

Το διάλυμα που δεν έχει χρησιμοποιηθεί πρέπει να απορρίπτεται.

Πνευμονία από Pneumocystis jiroveci

Η συνιστώμενη δοσολογία είναι 15-20 mg τριμεθοπρίμης και 75-100 mg σουλφαμεθοξαζόλης, ανά κιλό βάρους και ανά ημέρα, χορηγούμενα σε ίσες διηρημένες δόσεις κάθε 6 ώρες για 21 ημέρες. Σε περίπτωση έναρξης θεραπείας ενδοφλεβίως η χορήγηση πρέπει να μετατραπεί από ενδοφλέβια σε χορήγηση από του στόματος όσο το δυνατόν συντομότερα. Η συνολική διάρκεια της θεραπείας να είναι 3 εβδομάδες. Ο σκοπός είναι να επιτευχθούν μέγιστα επίπεδα τριμεθοπρίμης στο πλάσμα ή στον ορό 5 μg/ml ή μεγαλύτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν μίας ώρας ενδοφλέβια έγχυση του φαρμάκου (βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Νοκαρδίαση

Η συνιστώμενη ημερήσια δόση σε ασθενείς με νοκαρδίαση είναι 480-540 mg τριμεθοπρίμης και 2400- 3200 mg σουλφαμεθοξαζόλης για τουλάχιστον 3 μήνες. Η δόση πρέπει να προσαρμόζεται στην ηλικία του ασθενή, το σωματικό βάρος, τη νεφρική λειτουργία και τη σοβαρότητα της νόσου. Έχει αναφερθεί διάρκεια θεραπείας 18 μηνών.

1. Ειδικές οδηγίες δοσολογίας σε παιδιά Παιδιά (ηλικίας από 6 εβδομάδων μέχρι 12 ετών) Από του στόματος χορήγηση

   Πνευμονία από Pneumocystis jiroveci ( θεραπεία προφύλαξης)

   Για τα παιδιά η συνιστώμενη δοσολογία είναι 150mg/m²/ημέρα τριμεθοπρίμης και 750mg/m²/ημέρα σουλφαμεθοξαζόλης, χορηγούμενα από του στόματος σε ίσες διηρημένες δόσεις δύο φορές την ημέρα, για 3 συνεχόμενες ημέρες ανά εβδομάδα. Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 320mg τριμεθοπρίμης και 1600mg σουλφαμεθοξαζόλης.

   Στον παρακάτω πίνακα παρέχονται οδηγίες για τη διατήρηση της συνιστώμενης δόσης ανάλογα με το εμβαδό του σώματος για παιδιά για την προφύλαξη από πνευμονία από Pneumocystis jiroveci.

   Κατευθυντήριες  οδηγίες  για  τη  διατήρηση  της  συνιστώμενης  δόσης  σε  παιδιά  για  τη  θεραπεία προφύλαξης από την πνευμονία από Pneumocystis jiroveci.

   Εμβαδό σώματος	Δόση κάθε 12 ώρες
   (m2)	Δισκία
   0,53	1/2
   1,06	1

   Ενδοφλέβια έγχυση

   Καθιερωμένη δοσολογία για παιδιά από 6 εβδομάδων μέχρι 12 ετών:

   H μέση ημερήσια δόση είναι 2 ml/5kg βάρους σώματος την ημέρα, διηρημένα σε 2 ίσες δόσεις.

   Η συνιστώμενη βασική δοσολογία σε παιδιά είναι 6 mg τριμεθοπρίμης και 30 mg σουλφαμεθοξαζόλης ανά kg βάρους σώματος την ημέρα.

   Μειωμένη νεφρική λειτουργία

   Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα για ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία παρατίθεται στον πίνακα παρακάτω:

   Συνιστώμενη δοσολογία για ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία

   Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min)	Προτεινόμενη Δοσολογία
   >30	Καθιερωμένη Δοσολογία
   15-30	Το μισό της καθιερωμένης Δοσολογίας
   <15	To Bactrimel δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται (βλέπε παράγραφο 4.3 Αντενδείξεις)

   Μετρήσεις της συγκέντρωσης στο πλάσμα της σουλφαμεθοξαζόλης σε διαστήματα 2-3 ημερών πρέπει να γίνονται σε δείγματα που λαμβάνονται 12 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου. Εάν η συγκέντρωση της συνολικής σουλφαμεθοξαζόλης υπερβαίνει τα 150 μg/ml, τότε η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται μέχρι οι συγκεντρώσεις να πέσουν κάτω από 120 μg/ml.

   Ηλικιωμένοι/γηριατρικοί ασθενείς

   Οι ηλικιωμένοι ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία πρέπει να λαμβάνουν τη συνήθη δοσολογία ενηλίκων.

   Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4 “Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση”

   Ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση

   Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση θα πρέπει να λάβουν αρχικά κανονική δόση εφόδου τριμεθοπρίμης-σουλφαμεθοξαζόλης, ακολουθούμενη από επιπλέον μισή δόση μετά από κάθε συνεδρία αιμοκάθαρσης.

   Η περιτοναϊκή κάθαρση οδηγεί σε ελάχιστη κάθαρση της χορηγούμενης τριμεθοπρίμης και σουλφαμεθοξαζόλης. Η χρήση τριμεθοπρίμης και σουλφαμεθοξαζόλης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε περιτοναϊκή κάθαρση δεν συνιστάται.

Το φάρμακο δεν πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με ιστορικό υπερευαισθησίας στις σουλφοναμίδες, τριμεθοπρίμη ή κο-τριμοξαζόλη και σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη μεγαλοβλαστική αναιμία που οφείλεται σε ανεπάρκεια φυλλικού οξέος.

Σε ασθενείς με σοβαρές αιματολογικές βλάβες το φάρμακο να χορηγείται μόνο κάτω από στενή παρακολούθηση (βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη έχει χορηγηθεί σε ασθενείς που ελάμβαναν κυτταροτοξική θεραπεία με μικρή ή καμία επιπλέον επίδραση στο μυελό των οστών ή στο περιφερικό αίμα.

Δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή βλάβη του ηπατικού παρεγχύματος και σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια η οποία χαρακτηρίζεται από κάθαρση κρεατινίνης <15 ml/min (βλ. παράγραφο 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης).

Το φάρμακο δεν πρέπει να χορηγείται σε πρόωρα ή τελειόμηνα νεογνά, ηλικίας μικρότερης των 6 εβδομάδων.

Επίσης αντενδείκνυται κατά την περίοδο του τρίτου τριμήνου της κυήσεως και κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.

Το φάρμακο δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με ντοφετιλίδη (βλέπε παράγραφο 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε ηλικιωμένους ασθενείς ή όταν συνυπάρχουν περιπλεγμένες καταστάσεις, π.χ. νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, ή ταυτόχρονη χρήση άλλων φαρμάκων (σε αυτή την περίπτωση ο κίνδυνος σχετίζεται με την δόση και τη διάρκεια θεραπείας).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες

Έχουν αναφερθεί θάνατοι από τη χορήγηση σουλφοναμιδών που αν και σπάνιοι οφείλονται σε: σοβαρές αντιδράσεις του δέρματος όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson (μείζον εξιδρωματικό πολύμορφο ερύθημα), το σύνδρομο Lyell (τοξική επιδερμική νεκρόλυση), το φαρμακευτικό εξάνθημα με

ηωσινοφιλία και συστημικά συμπτώματα (DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) και η οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP), σε κεραυνοβόλο ηπατοκυτταρική νέκρωση, σε ακοκκιοκυτταραιμία, σε απλαστική αναιμία και σε άλλες αιματολογικές διαταραχές καθώς και σε αντιδράσεις υπερευαισθησίας από το αναπνευστικό σύστημα.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας και αλλεργικές αντιδράσεις

Το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται αμέσως μόλις παρουσιαστεί δερματικό εξάνθημα ή οποιοδήποτε σύμπτωμα ή σημείο που να δηλώνει ανεπιθύμητη ενέργεια.

Σημειώνεται ότι κλινικά σημεία όπως: εξάνθημα, πυρετός, αρθραλγίες, βήχας, δύσπνοια, ωχρότητα, πορφύρα ή ίκτερος μπορεί να θεωρηθούν πρώιμες ενδείξεις σοβαρών αντιδράσεων.

Ο βήχας, η δύσπνοια και τα πνευμονικά διηθήματα μπορεί να είναι ένδειξη υπερευαισθησίας του αναπνευστικού συστήματος στις σουλφοναμίδες.

Σε σπάνιες περιπτώσεις μια δερματική αντίδραση μπορεί να εξελιχθεί με βαριά κλινική εικόνα όπως εκείνη του συνδρόμου Stevens-Johnson, τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης, ηπατικής νέκρωσης, ή βαριάς αιματολογικής δυσκρασίας.

Για να ελαχιστοποιηθούν οι κίνδυνοι από τις ανεπιθύμητες ενέργειες, η θεραπεία πρέπει να διαρκεί το συντομότερο δυνατό χρονικό διάστημα, ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Το φάρμακο πρέπει να δίδεται με προσοχή σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική και ηπατική λειτουργία, σ’ εκείνους με πιθανή έλλειψη φυλλικού (π.χ. ηλικιωμένους, καταχραστές αιθανόλης, λαμβάνοντες αντιεπιληπτικά, πάσχοντες από σύνδρομο δυσαπορρόφησης, κακώς διατρεφόμενους) και σε εκείνους με σοβαρές αλλεργίες και βρογχικό άσθμα.

Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HLH)

Περιπτώσεις αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή με κοτριμοξαζόλη. Η αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση είναι ένα απειλητικό για τη ζωή σύνδρομο παθολογικής ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος που χαρακτηρίζεται από κλινικά σημεία και συμπτώματα υπερβολικής συστημικής φλεγμονής (π.χ. πυρετό, ηπατοσπληνομεγαλία, υπερτριγλυκεριδαιμία, υποϊνωδογοναιμία, υψηλή φερριτίνη ορού, κυτταροπενία και αιμοφαγοκυττάρωση). Οι ασθενείς που εμφανίζουν πρώιμες εκδηλώσεις παθολογικής ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος πρέπει να αξιολογούνται αμέσως. Εφόσον η διάγνωση αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϊστιοκυττάρωσης τεκμηριωθεί, θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση αγωγής με κοτριμοξαζόλη.

Aναπνευστική τοξικότητα

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κοτριμοξαζόλη αναφέρθηκαν πολύ σπάνια, σοβαρά περιστατικά αναπνευστικής τοξικότητας, τα οποία ορισμένες φορές εξελίχθηκαν σε σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS). Η εμφάνιση πνευμονικών σημείων όπως ο βήχας, ο πυρετός και η δύσπνοια σε συνδυασμό με ακτινολογικά σηµεία πνευµονικών διηθήσεων, καθώς και η επιδείνωση της πνευµονικής λειτουργίας ενδέχεται να αποτελούν πρώιμες ενδείξεις ARDS. Υπό τέτοιες συνθήκες, θα πρέπει να διακόπτεται η χρήση κοτριμοξαζόλης και να χορηγείται κατάλληλη αγωγή.

Νεφρικές επιδράσεις

Οι σουλφοναμίδες, συμπεριλαμβανομένου του Bactrimel, μπορεί να προκαλέσουν αυξημένη διούρηση, ειδικά σε ασθενείς με οίδημα καρδιακής προελεύσεως.

Η στενή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου ορού και της νεφρικής λειτουργίας είναι αιτιολογημένη σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλή δόση Bactrimel, όπως χρησιμοποιείται σε ασθενείς με πνευμονία από Pneumocystis jirovecii, ή σε ασθενείς που λαμβάνουν σταθερή δόση Bactrimel με υποκείμενες διαταραχές του μεταβολισμού του καλίου ή νεφρική ανεπάρκεια, ή οι οποίοι λαμβάνουν φάρμακα, τα οποία προκαλούν υπερκαλιαιμία (βλέπε παράγραφο 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).

Σε άτομα με έλλειψη G-6-PD μπορεί να προκαλέσει αιμόλυση. Η αντίδραση αυτή συχνά είναι

δοσοεξαρτώμενη. Εξαιτίας του κινδύνου αυτού το Bactrimel πρέπει να χορηγείται μόνο όταν είναι απολύτως απαραίτητο και μόνο σε χαμηλές δόσεις.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πανκυτταροπενίας σε ασθενείς που λαμβάνουν τον συνδυασμό τριμεθοπρίμης και μεθοτρεξάτης (βλ. παράγραφο 4.5 “Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης”).

Κατάλληλη λήψη υγρών πρέπει να διατηρείται συνεχώς ώστε να υπάρχει επαρκής διούρηση. Ενδείξεις κρυσταλλουρίας in vivo είναι σπάνιες, αν και κρύσταλλοι σουλφοναμίδης έχουν εμφανισθεί σε μη πρόσφατα ούρα ασθενών.

Να γίνεται συχνά εξέταση ούρων και εξετάσεις της νεφρικής λειτουργίας ιδιαίτερα σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Όταν το ενέσιμο διάλυμα περιέχει θειώδη άλατα μπορεί να προκαλέσει σε ευαίσθητους ασθενείς αλλεργικές αντιδράσεις, όπως αναφυλακτικές αντιδράσεις και ασθματικά επεισόδια διαφόρου βαθμού σοβαρότητας - ήπια μέχρι επικίνδυνα για τη ζωή του ασθενούς.

Μακροπρόθεσμη θεραπεία

Όταν το φάρμακο δίδεται για μεγάλες χρονικές περιόδους πρέπει να γίνονται συχνές αιματολογικές εξετάσεις, διότι υπάρχει η πιθανότητα να συμβούν αλλαγές στις αιματολογικές παραμέτρους χωρίς να συνοδεύονται από συμπτώματα, λόγω έλλειψης φυλλικού οξέος. Αυτές οι αλλαγές μπορεί να αντιστραφούν με χορήγηση φυλλινικού οξέος (5-10 mg την ημέρα), χωρίς επιπτώσεις επί της αντιβακτηριακής δραστικότητας.

Εκτός από εξαιρετικές περιπτώσεις, το φάρμακο δε θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρές αιματολογικές διαταραχές.

Το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται όταν παρουσιασθεί μείωση οποιασδήποτε έμμορφης σειράς στο περιφερικό αίμα.

Συμπληρωματική χορήγηση φυλλικού στη διατροφή πρέπει να εξετάζεται για τις περιπτώσεις όπου δίδονται υψηλές δόσεις φαρμάκου για μεγάλα χρονικά διαστήματα.

Το φάρμακο δεν πρέπει να χορηγείται σε στρεπτοκοκκική φαρυγγοαμυγδαλίτιδα που οφείλεται στον τύπου-Α β-αιμολυτικό στρεπτόκοκκο, διότι η εκρίζωση του μικροοργανισμού από το στοματοφάρυγγα είναι λιγότερο αποτελεσματική από ότι με την πενικιλλίνη.

Χορήγηση του φαρμάκου σε ασθενείς με γνωστό ή ύποπτο ιστορικό οξείας πορφυρίας πρέπει να αποφεύγεται. Η τριμεθοπρίμη ή/και σουλφοναμίδες (αν και όχι ειδικά η σουλφαμεθοξαζόλη) έχουν συνδυασθεί με κλινικές εξάρσεις πορφυρίας.

Όπως και με όλα τα φάρμακα που περιέχουν σουλφαμίδες, απαιτείται προσοχή επίσης κατά τη χορήγηση σε ασθενείς με δυσλειτουργία του θυρεοειδούς.

Ασθενείς που ακετυλιώνουν αργά “slow acetylators” μπορεί να έχουν τάση για ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις στις σουλφαμίνες.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στους ηλικιωμένους, ιδίως όταν υπάρχουν και άλλα παθολογικά προβλήματα όπως διαταραχές της ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας ή γίνεται ταυτόχρονη χρήση και άλλων φαρμάκων.

Οι πιο συχνά περιγραφόμενες σοβαρές αντιδράσεις σε ηλικιωμένους είναι βαριά δερματικά εξανθήματα, καταστολή μυελού, μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων με ή χωρίς κλινική πορφύρα. Σε εκείνους που λαμβάνουν ταυτόχρονα διουρητικά όπως θειαζίδες έχει περιγραφεί αυξημένη συχνότητα θρομβοκυτταροπενίας. Η δόση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια πρέπει να εξατομικεύεται (βλ. σχετ. λήμμα).

Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (δηλ. με κάθαρση κρεατινίνης 15-30 mL/min) που λαμβάνουν τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα και σημεία τοξικότητας όπως είναι η ναυτία, ο έμετος και η υπερκαλιαιμία.

Ασθενείς με Pneumocystis jiroveci

Στις υψηλές δοσολογίες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία πνευμονίας από Pneumocystis jiroveci σε ασθενείς με Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσοανεπάρκειας (AIDS), έχουν αναφερθεί εξάνθημα, πυρετός, ουδετεροπενία, θρομβοκυτταροπενία, υψηλές τιμές ηπατικών ενζύμων, υπερκαλιαιμία και υπονατριαιμία που καθιστούν αναγκαία τη διακοπή της θεραπείας. Αν υπάρξουν ενδείξεις καταστολής του μυελού των οστών, ο ασθενής πρέπει να λάβει συμπλήρωμα φυλλικού ασβεστίου (5- 10 mg ημερησίως). Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με AIDS, όταν τους επαναχορηγήθηκε τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη, μερικές φορές και με διάστημα μεταξύ των δόσεων, μερικών ημερών.

Το συμπυκνωμένο πυκνό διάλυμα Bactrimel για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει προπυλενογλυκόλη, αλκοόλη (αιθανόλη) και νάτριο

Το Bactrimel πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει 2.050 mg προπυλενογλυκόλης σε κάθε φύσιγγα, που ισοδυναμεί με 410 mg/ml.

Συγχορήγηση με οποιοδήποτε υπόστρωμα αλκοολικής αφυδρογονάσης όπως η αιθανόλη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιά κάτω των 5 ετών. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν χρησιμοποιείται σε παιδιά κάτω των 5 ετών, ειδικά εάν ο ασθενής λαμβάνει επίσης άλλα προϊόντα που περιέχουν προπυλενογλυκόλη ή αλκοόλη.

Ενώ δεν έχει καταδειχθεί ότι η προπυλενογλυκόλη προκαλεί τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα ή στην ανάπτυξη, σε ζώα ή σε ανθρώπους, μπορεί να περάσει στο έμβρυο και έχει βρεθεί στο γάλα. Συνεπώς η χορήγηση προπυλενογλυκόλης στις έγκυες ή σε ασθενείς που θηλάζουν, πρέπει να αξιολογείται κατά περίπτωση.

Ιατρική παρακολούθηση απαιτείται στους ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία διότι διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες, που αποδίδονται στην προπυλενογλυκόλη έχουν αναφερθεί, όπως νεφρική δυσλειτουργία (οξεία σωληναριακή νέκρωση), οξεία νεφρική ανεπάρκεια και ηπατική δυσλειτουργία.

Το Bactrimel πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει 500 mg αλκοόλης (αιθανόλης) ανά φύσιγγα, που είναι ισοδύναμη με 100 mg/ml (10% w/v). Η ποσότητα ανά φύσιγγα αυτού του φαρμάκου είναι ισοδύναμη με λιγότερο από 13 ml μπύρας ή 5 ml κρασιού.

Μία δόση (3 φύσιγγες) αυτού του φαρμάκου χορηγούμενο σε έναν ενήλικα 70 kg θα οδηγήσει σε έκθεση 21,4 mg/kg αιθανόλης η οποία μπορεί να προκαλέσει αύξηση της συγκέντρωσης αλκοόλης στο αίμα (BAC) κατά περίπου 3,6 mg/100 ml.

Όταν χορηγείται δόση 18 mg/kg κο-τριμοξαζόλης σε παιδί 5 μηνών βάρους 5 kg, αυτό οδηγεί σε έκθεση 18,75 mg/kg αιθανόλης. Αυτό μπορεί να προκαλέσει αύξηση της συγκέντρωσης αλκοόλ στο αίμα (BAC) κατά περίπου 3,125 mg ανά 100 ml.

Προς σύγκριση, για έναν ενήλικα που πίνει ένα ποτήρι κρασιού ή 500 ml μπύρας, η BAC είναι πιθανό να είναι περίπου 50 mg/100 ml.

Συγχορήγηση με φάρμακα που περιέχουν π.χ. προπυλενογλυκόλη ή αιθανόλη μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση αιθανόλης και να προκληθούν ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδιαίτερα σε νεαρά παιδιά με χαμηλή ή ανώριμη μεταβολική ικανότητα.

Το Bactrimel πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει 33,67 mg νατρίου ανά φύσιγγα, που ισοδυναμεί με 1,68% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής, για έναν ενήλικα.

Το Bactrimel δισκία Forte περιέχει νάτριο

To Bactrimel δισκία Forte περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, και ως εκ τούτου χαρακτηρίζεται ως «ελεύθερο νατρίου».

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Σε ηλικιωμένους ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα διουρητικά, κυρίως θειαζίδια, φαίνεται ότι υπάρχει μεγαλύτερος κίνδυνος θρομβοκυτταροπενίας και πορφύρας.

Έχει αναφερθεί ανάπτυξη μεγαλοβλαστικής αναιμίας σε ασθενείς που έπαιρναν ταυτόχρονα τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη με πυριμεθαμίνη, ως θεραπεία προφύλαξης για την ελονοσία σε δόσεις μεγαλύτερες των 25 mg την εβδομάδα.

Η συγχορήγηση με ζιδοβουδίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καταστολής του μυελού των οστών. Εάν η συγχορήγηση είναι απαραίτητη πρέπει να υπάρχει τακτική παρακολούθηση της γενικής αίματος. Μειώνει τη νεφρική απέκκριση της ζιδοβουδίνης και μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης της.

Η κοτριμοξαζόλη μπορεί να αυξήσει την αντιπηκτική δράση της βαρφαρίνης μέσω στερεοεπιλεκτικής αναστολής του μεταβολισμού της.

Η σουλφαμεθοξαζόλη μπορεί να εκτοπίσει τη βαρφαρίνη in vitro από τις θέσεις σύνδεσής της με τις λευκωματίνες του πλάσματος.

Συνιστάται προσεκτικός έλεγχος της αντιπηκτικής θεραπείας στη διάρκεια της θεραπείας με τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη. Σε αυτή την περίπτωση, πρέπει να προσδιορίζεται συχνά ο χρόνος πήξης και ο χρόνος προθρομβίνης.

Η τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη επιμηκύνει το χρόνο υποδιπλασιασμού της φαινυτοΐνης λόγω αναστολής του μεταβολισμού της φαινυτοΐνης στο ήπαρ. Γι’ αυτό ο γιατρός πρέπει να αναμένει αυξημένη δράση αυτού του φαρμάκου σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης. Μετά τη χορήγηση καθιερωμένων δόσεων τριμεθοπρίμης/σουλφαμεθοξαζόλης, παρατηρήθηκε αύξηση του χρόνου ημιζωής κατά 39% και μείωση της κάθαρσης της φαινυτοΐνης κατά 27%. Οι ασθενείς που λαμβάνουν φαινυτοΐνη θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία τοξικότητας από φαινυτοΐνη.

Έχει αναφερθεί ότι μπορεί να επιτείνει τη δράση των αντιδιαβητικών της ομάδος της σουλφονυλουρίας.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν παράγωγα σουλφονυλουρίας (συμπεριλαμβανομένης της γλιβενκλαμίδης, της γλικλαζίδης, της γλιπιζίδης, της χλωροπροπαμίδης και της τολβουταμίδης) θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για υπογλυκαιμία.

Ταυτόχρονη χορήγηση ριφαμπικίνης με τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του χρόνου υποδιπλασιασμού στο πλάσμα της τριμεθοπρίμης μετά την πάροδο μιας περίπου εβδομάδας. Αυτό όμως δεν θεωρείται σημαντικό κλινικά.

Όταν η τριμεθοπρίμη χορηγείται ταυτόχρονα με φάρμακα που ευρίσκονται ως κατιόντα σε φυσιολογικό pH και απεκκρίνονται μερικώς με ενεργό νεφρική απέκκριση (π.χ. προκαϊναμίδη, αμανταδίνη), υπάρχει πιθανότητα ανταγωνιστικής αναστολής αυτής της διαδικασίας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα του ενός ή και των δύο φαρμάκων.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν αμανταδίνη ή μεμαντίνη ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο νευρολογικών ανεπιθύμητων συμβάντων, όπως είναι το ντελίριο και η μυοκλονία.

Ταυτόχρονη χορήγηση τριμεθοπρίμης και διγοξίνης, έχει αναφερθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα της διγοξίνης στο πλάσμα, σε ένα ποσοστό ηλικιωμένων ασθενών. Στις περιπτώσεις αυτές συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων διγοξίνης στον ορό.

Η τριμεθοπρίμη είναι αναστολέας του Οργανικού Μεταφορέα Κατιόντων 2 (OCT2), και ασθενής αναστολέας του CYP2C8. Η σουλφαμεθοξαζόλη είναι ασθενής αναστολέας του CYP2C9.

Η συστημική έκθεση στα φάρμακα που μεταφέρονται από τον μεταφορέα OCT2 ενδέχεται να αυξηθεί κατά τη συγχορήγηση με τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη. Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν τη ντοφετιλίδη, την αμανταδίνη, τη μεμαντίνη και τη λαμιβουδίνη.

Η τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με ντοφελιτίδη (βλ. παράγραφο 4.3 Αντενδείξεις). Υπάρχουν ενδείξεις ότι η τριμεθοπρίμη αναστέλλει τη νεφρική απέκκριση της ντοφετιλίδης. Η συγχορήγηση 160 mg τριμεθοπρίμης σε συνδυασμό με 800 mg σουλφαμεθοξαζόλης, με 500 mcg ντοφετιλίδης δύο φορές ημερησίως για τέσσερις ημέρες, είχε ως αποτέλεσμα αύξηση στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης – χρόνου (AUC) της ντοφετιλίδης κατά 103% και αύξηση της μέγιστης συγκέντρωσης (C^max) κατά 93%. Η ντοφετιλίδη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές κοιλιακές αρρυθμίες σχετιζόμενες με παρατεταμένο διάστημα QT, συμπεριλαμβανομένης κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes), οι οποίες είναι άμεσα σχετιζόμενες με τη συγκέντρωση της ντοφετιλίδης στο πλάσμα.

Η συστημική έκθεση σε φάρμακα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C8 ενδέχεται να αυξηθεί κατά τη συγχορήγηση με τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη. Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν την πακλιταξέλη, την αμιωδαρόνη, τη δαψόνη, τη ρεπαγλινίδη, τη ροζιγλιταζόνη και την πιογλιταζόνη.

Η πακλιταξέλη και η αμιωδαρόνη έχουν στενό θεραπευτικό δείκτη. Επομένως, η ταυτόχρονη χορήγηση με τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη δεν συνιστάται.

Αμφότερες η δαψόνη και η τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη μπορούν να προκαλέσουν μεθαιμοσφαιριναιμία, και υπάρχει, επομένως, πιθανότητα τόσο φαρμακοκινητικών όσο και φαρμακοδυναμκών αλληλεπιδράσεων. Οι ασθενείς που λαμβάνουν τόσο δαψόνη όσο και τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη θα πρέπει να παρακολουθούνται για μεθαιμοσφαιριναιμία. Θα πρέπει να εξετάζονται οι εναλλακτικές θεραπείες, εάν είναι δυνατό.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν ρεπαγλινίδη, ροσιγλιταζόνη ή πιογλιταζόνη θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για υπογλυκαιμία.

Η συστημική έκθεση σε φάρμακα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C9 ενδέχεται να αυξηθεί κατά τη συγχορήγηση με τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη. Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν τις κουμαρίνες (βαρφαρίνη, ακενοκουμαρόλη, φενπροκουμόνη), τη φαινυτοΐνη, και τα προϊόντα των σουλφονυλουριών (γλιβενκλαμίδη, γλικλαζίδη, γλιπιζίδη, χλωροπροπαμίδη και τολβουταμίδη).

Η πηκτικότητα θα πρέπει να παρακολουθείται στους ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρίνες.

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις και αλληλεπιδράσεις με μη προσδιορισμένο μηχανισμό

Η ποσοστιαία επίπτωση και σφοδρότητα των μυελοτοξικών και νεφροτοξικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων μπορεί να αυξηθεί όταν η τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα που είναι γνωστό ότι ασκούν μυελοκατασταλτική δράση ή σχετίζονται με νεφρική ανεπάρκεια όπως είναι τα νουκλεοσιδικά ανάλογα, το tacrolimus, η αζαθειοπρίνη ή η μερκαπτοπουρίνη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη ταυτόχρονα με τέτοιου είδους φάρμακα θα πρέπει να παρακολουθούνται για αιματολογική και/ή νεφρική τοξικότητα.

Η συγχορήγηση με κλοζαπίνη, ένα φάρμακο που είναι γνωστό ότι είναι ιδιαίτερα πιθανό να προκαλέσει ακοκκιοκυττάρωση, θα πρέπει να αποφεύγεται.

Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συχνότητα θρομβοκυτταροπενίας στους ηλικιωμένους ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συγκεκριμένα διουρητικά, και κυρίως θειαζίδες. Τα αιμοπετάλια θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά στους ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά.

Τα σουλφοναμίδια, συμπεριλαμβανομένης της σουλφαμεθοξαζόλης, μπορούν να συναγωνιστούν τη δέσμευση από τις πρωτεΐνες και τη μεταφορά της μεθοτρεξάτης στα νεφρά, με αποτέλεσμα να αυξάνεται το ποσοστό της ελεύθερης μεθοτρεξάτης και η συστηματική έκθεση στη μεθοτρεξάτη.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πανκυτταροπενίας σε ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα τριμεθοπρίμη και μεθοτρεξάτη (βλ. παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση»). H τριμεθοπρίμη έχει χαμηλή συγγένεια με την διϋδροφυλλική αναγωγάση των θηλαστικών, η οποία μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα της μεθοτρεξάτης ιδιαίτερα παρουσία και παραγόντων κινδύνου όπως η μεγάλη ηλικία, η υποαλβουμιναιμία, η νεφρική δυσλειτουργία και τα μειωμένα αποθέματα μυελού των οστών, και σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις μεθοτρεξάτης. Οι ασθενείς σε κίνδυνο θα πρέπει να λάβουν θεραπεία με φυλλικό οξύ ή φυλλικό ασβέστιο ώστε να αντισταθμίζονται οι επιδράσεις της μεθοτρεξάτης στην αιμοποίηση.

Περιστασιακές αναφορές προτείνουν ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν πυριμεθαμίνη ως θεραπεία προφύλαξης για την ελονοσία σε δόσεις μεγαλύτερες των 25 mg την εβδομάδα ενδέχεται να αναπτύξουν μεγαλοβλαστική αναιμία εάν η τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη συνταγογραφείται ταυτόχρονα.

Λόγω των καλιοσυντηρητικών επιδράσεων της τριμεθοπρίμης-σουλφαμεθοξαζόλης, θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη συγχορηγείται με άλλους παράγοντες που αυξάνουν το κάλλιο ορού, όπως είναι οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης και οι αποκλειστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης, τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά και η πρεδνιζολόνη.

Αναστρέψιμη επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν συγχρόνως τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη και κυκλοσπορίνη μετά από μεταμόσχευση νεφρού.

Επίδραση στις διαγνωστικές μεθόδους

Η τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη, ειδικά το συστατικό TMP, μπορεί να παρεμβληθεί στον προσδιορισμό της δοκιμασίας μεθοτρεξάτης του ορού χρησιμοποιώντας ανταγωνιστική τεχνική πρωτεϊνικής δέσμευσης, όταν η βακτηριακή αναγωγάση του διυδροφυλλικού χρησιμοποιείται ως πρωτεΐνη δέσμευσης. Ωστόσο, δεν παρατηρείται παρεμβολή όταν η μεθοτρεξάτη μετράται με ραδιοανοσολογική μέθοδο.

Η παρουσία τριμεθοπρίμης και σουλφαμεθοξαζόλης ενδέχεται να παρεμβληθεί, επίσης, στη δοκιμασία αντίδρασης αλκαλικού πικρικού διαλύματος Jaffé για την κρεατινίνη, προκαλώντας αύξηση των τιμών εντός του φυσιολογικού εύρους κατά 10% περίπου.

Η τριμεθοπρίμη μπορεί να παρεμποδίσει τον υπολογισμό της κρεατινίνης του ορού/πλάσματος, όταν χρησιμοποιείται η αντίδραση αλκαλικού άλατος του πικρικού οξέος. Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα να υπερεκτιμηθεί κατά 10% η κρεατινίνη του ορού/πλάσματος.

Χρήση κατά την κύηση:

Δεν έχει καταδειχθεί με συνέπεια ο κίνδυνος εκ γενετής δυσπλασιών με τη θεραπεία με κο-τριμοξαζόλη σε γυναίκες κατά τη διάρκεια των πρώιμων σταδίων της κύησης.

Δύο μεγάλες μελέτες παρατήρησης υποδηλώνουν αύξηση του κινδύνου αυτόματης έκτρωσης από 2 έως 3,5 φορές σε γυναίκες που έλαβαν μόνο τριμεθοπρίμη και σε συνδυασμό με σουλφαμεθοξαζόλη κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου σε σύγκριση είτε με καθόλου έκθεση σε αντιβιοτικά είτε με την έκθεση σε πενικιλλίνες.

Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι οι πολύ υψηλές δόσεις κο-τριμοξαζόλης οδήγησαν σε δυσπλασίες του εμβρύου, οι οποίες είναι χαρακτηριστικές του ανταγωνισμού του φυλλικού οξέος (βλ. παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια/ Τερατογένεση).

Η ασφάλεια χορήγησης του φαρμάκου σε γυναίκες κατά την περίοδο της κύησης δεν έχει αποδειχθεί. Σε δόσεις πολύ μεγαλύτερες από τις ενδεικνυόμενες ως θεραπευτικές δόσεις για τον άνθρωπο, η

τριμεθοπρίμη έχει αναφερθεί ότι έχει προκαλέσει τερατογένεση (κυρίως υπερωιοσχιστίες) σε επίμυες, με αποτελέσματα τυπικά ενός ανταγωνιστή του φυλλικού οξέος.

Δεν υπήρξε καμία σημαντική δυσπλασία οφειλόμενη στο φάρμακο, σε μελέτες σε κουνέλια, αλλά σε δόσεις τριμεθοπρίμης περίπου εξαπλάσιες αυτών που δίδονται ως θεραπευτικές δόσεις στον άνθρωπο, παρατηρήθηκε αύξηση στους θανάτους των νεογνών.

Η τριμεθοπρίμη και η σουλφαμεθοζαζόλη μπορεί να παρέμβουν στο μεταβολισμό του φυλλικού οξέος, γι’ αυτό η κοτριμοξαζόλη δεν πρέπει να δίδεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν κατά τη γνώμη του ιατρού, το θεραπευτικό όφελος για τη μητέρα υπερβαίνει τον πιθανό κίνδυνο για το νεογνό. Συνιστάται στις έγκυες γυναίκες, ή στις γυναίκες που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη να δίνονται 5 mg φυλλικού οξέος την ημέρα κατά τη διάρκεια της θεραπείας τους με Bactrimel.

Αντενδείκνυται πλήρως κατά το τελευταίο τρίμηνο της κύησης.

Χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας:

Η τριμεθοπρίμη και η σουλφαμεθοξαζόλη απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα δια τούτο, η χορήγηση του φαρμάκου σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της γαλουχίας αντενδείκνυται. Μπορεί να προκαλέσει πυρηνικό ίκτερο.

ν

Καμία γνωστή.

Ο τύπος και η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών με το φάρμακο σχετίζονται με την τριμεθοπρίμη και τη σουλφαμεθοξαζόλη που περιέχει. Στη συνήθη δοσολογία το φάρμακο είναι καλά ανεκτό.

Οι περισσότερες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ελαφρές και είναι συνήθως γαστρεντερικές διαταραχές και δερματικά εξανθήματα.

Οι παρακάτω κατηγορίες ανεπιθύμητων ενεργειών κατατάσσονται σύμφωνα με τη συχνότητα εμφάνισής τους:

Πολύ συχνές ≥ 1/10, συχνές ≥ 1/100 και < 1/10, όχι συχνές ≥1/1000 και < 1/100, σπάνιες ≥ 1/10.000 και < 1/1000 και πολύ σπάνιες < 1/10.000. Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Ανεπιθύμητες Ενέργειες Αναφερθείσες στον γενικό πληθυσμό των ασθενών που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με τριμεθοπρίμη και σουλφαμεθοξαζόλη.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων συμβάντων

Οι περισσότερες αιματολογικές μεταβολές που έχουν παρατηρηθεί ήταν ήπιες, ασυμπτωματικές και αναστρέψιμες με την απόσυρση της θεραπείας.

Όπως και με οποιοδήποτε άλλο φάρμακο, αλλεργικές αντιδράσεις μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς με υπερευαισθησία στα συστατικά του φαρμάκου. Οι συχνότερες δερματικές αντιδράσεις που έχουν

παρατηρηθεί με το Bactrimel ήταν σε γενικές γραμμές ήπιες και γρήγορα αναστρέψιμες μετά από την απόσυρση της φαρμακευτικής αγωγής.

Οι πνευμονικές διηθήσεις που αναφέρθηκαν στο πλαίσιο ηωσινοφιλικής ή αλλεργικής κυψελίτιδας μπορεί να εκδηλωθούν μέσω συμπτωμάτων όπως είναι ο βήχας λόγω δύσπνοιας (βλέπε παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Η υψηλή δόση τριμεθοπρίμης, όπως χρησιμοποιείται σε ασθενείς με πνευμονία από Pneumocystis jirovecii, προκαλεί εξελισσόμενη αλλά αναστρέψιμη αύξηση των συγκεντρώσεων του καλίου στον ορό σε σημαντικό αριθμό ασθενών. Ακόμα και στις συνιστώμενες δόσεις, η τριμεθοπρίμη μπορεί να προκαλέσει υπερκαλιαιμία όταν χορηγείται σε ασθενείς με υποκείμενες διαταραχές του μεταβολισμού του καλίου ή νεφρική ανεπάρκεια, ή σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που προκαλούν υπερκαλιαιμία (βλέπε παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Περιστατικά υπογλυκαιμίας έχουν αναφερθεί σε μη διαβητικούς ασθενείς υπό θεραπεία με τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη, συνήθως μετά από λίγες μέρες θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης). Οι ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία, ηπατική νόσο ή υποσιτισμό, ή οι ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις τριμεθοπρίμης-σουλφαμεθοξαζόλης διατρέχουν ιδιαίτερα κίνδυνο.

Αρκετοί από τους ασθενείς με οξεία παγκρεατίτιδα είχαν σοβαρές νόσους, συμπεριλαμβανομένου του AIDS.

Περιστατικά ουρολιθίασης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με co-trimoxazole. Έχουν περιγραφεί νεφρικοί λίθοι που σχηματίστηκαν από συσσωμάτωση κρυστάλλων N- ακετυλοσουλφαμεθοξαζόλης (είτε 100% είτε μερικώς). Μια αιτιώδης συσχέτιση ορίζεται ειδικά για την ουρολιθίαση που αποτελείται από μεταβολίτες του Bactrimel (είτε 100% είτε μερικώς), όταν πληρούνται συγκεκριμένοι παράγοντες κινδύνου για τον ασθενή.

Ασφάλεια τριμεθοπρίμης/σουλφαμεθοξαζόλης σε ασθενείς με λοίμωξη-HIV.

Ο πληθυσμός με λοίμωξη-ΗΙV είναι παρόμοιος με το γενικό πληθυσμό των ασθενών όσον αφορά στο εύρος των ανεπιθύμητων ενεργειών που μπορεί να συμβούν.

Εν τούτοις ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να συμβούν με μεγαλύτερη συχνότητα και με διαφοροποίηση ως προς την κλινική εικόνα.

Αυτές οι διαφοροποιήσεις αφορούν τις ακόλουθες Kατηγορίες Oργανικών Συστημάτων:

Kατηγορία οργανικού συστήματος Πολύ συχνή Όχι συχνή

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Διαταραχές    του    γαστρεντερικού συστήματος

Γενικές  διαταραχές  και  καταστάσεις της οδού χορήγησης

Λευκοπενία, κοκκιοκυτταροπενία Θρομβοκυτταροπενία

Ανορεξία, ναυτία, έμετος, διάρροια

Πυρετός (συνήθως σε συνδυασμό με κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα)

Διαταραχές ήπατος και χοληφόρων Αυξημένες τρανσαμινάσες

Παρακλινικές εξετάσεις Υπερκαλιαιμία Υπονατριαιμία

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, κνησμός

Υπογλυκαιμία

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. λεπτομέρειες παρακάτω).

Κύπρος

Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας

CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607

Φαξ: + 357 22608669

Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

Ελλάδα

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337

Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Σημεία και συμπτώματα οξείας υπερδοσολογίας

Επειδή δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία σε ανθρώπους με εφάπαξ δόση φαρμάκου ενδοφλεβίως άνω των 25 ml (400 mg Trimethoprim και 2000 mg Sulfamethoxazole) είναι άγνωστη η ανώτερη ανεκτή δόση στον άνθρωπο.

Σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας που αναφέρθηκαν με σουλφοναμίδες περιλαμβάνουν ανορεξία, κολικό, ναυτία, έμετο, διάρροια, ίλιγγο, ζάλη, κεφαλαλγία, υπνηλία, ψυχικές διαταραχές, διαταραχές της όρασης και απώλεια συνειδήσεως. Μπορεί να εμφανιστούν πυρετός, αιματουρία, ανουρία και κρυσταλλουρία. Δυσκρασίες του αίματος και ίκτερος είναι πιθανά συμπτώματα, από τα τελευταία που μπορεί να εμφανισθούν. Σημεία και συμπτώματα οξείας υπερδοσολογίας με τριμεθοπρίμη περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, ζάλη, κεφαλαλγία, κατάθλιψη, σύγχυση και καταστολή του μυελού των οστών.

Αντιμετώπιση

Ανάλογα με τα συμπτώματα, πρέπει να εφαρμόζονται τα παρακάτω γενικά υποστηρικτικά μέτρα: αποφυγή περαιτέρω απορρόφησης και ενίσχυση της νεφρικής απέκκρισης με διούρηση.

Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει τη χορήγηση υγρών ενδοφλεβίως, εάν η διούρηση είναι μικρή και η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική.

Η οξίνιση των ούρων αυξάνει τη νεφρική απέκκριση της τριμεθοπρίμης.

Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά με μέτρηση των εμόρφων συστατικών του αίματος και τις απαραίτητες εργαστηριακές εξετάσεις περιλαμβανομένων των ηλεκτρολυτών.

Εάν συμβεί σημαντική δυσκρασία του αίματος ή ίκτερος πρέπει να δοθεί η ειδική θεραπεία για αυτές

τις καταστάσεις.

Η περιτοναϊκή διύλιση δεν είναι αποτελεσματική και η αιμοδιύλιση είναι μέτρια αποτελεσματική στην απομάκρυνση της τριμεθοπρίμης και της σουλφαμεθοξαζόλης.

Σημεία και συμπτώματα χρονίας υπερδοσολογίας

Η χρήση του φαρμάκου ενδοφλεβίως σε μεγάλες δόσεις και/ή για παρατεταμένες χρονικές περιόδους μπορεί να προκαλέσει καταστολή του μυελού των οστών, που εκδηλώνεται ως θρομβοκυτταροπενία, λευκοπενία και/ή μεγαλοβλαστική αναιμία.

Αντιμετώπιση

Εάν παρουσιασθούν σημεία καταστολής του μυελού των οστών ο ασθενής πρέπει να λάβει leucovorin. Από κάποιους ερευνητές συνιστάται ημερήσια δόση 5 έως 15 mg leucovorin.

Τοξικότητα σε ζώα

Η LD⁵⁰ της τριμεθοπρίμης και της σουλφαμεθοξαζόλης IV σε ποντικούς είναι 700 mg/kg, ενώ σε αρουραίους και κουνέλια είναι >500 mg/kg. Τα σημεία και συμπτώματα που παρατηρήθηκαν στα παραπάνω ζώα σε υψηλές IV δόσεις τριμεθοπρίμης και σουλφαμεθοξαζόλης που χρησιμοποιήθηκαν σε μελέτες οξείας τοξικότητας ήταν αταξία, μειωμένη κινητικότητα, τρόμος ή σπασμοί και/ή αναπνευστική καταστολή.

Μορφές χορηγούμενες από του στόματος

Σημεία και συμπτώματα οξείας υπερδοσολογίας

Η ποσότητα της εφάπαξ δόσης του φαρμάκου που είτε σχετίζεται με συμπτώματα υπερδοσολογίας ή είναι πιθανώς απειλητική για τη ζωή δεν έχει αναφερθεί.

Τα σημεία και τα συμπτώματα υπερδοσολογίας που έχουν αναφερθεί με τις σουλφοναμίδες ή την τριμεθοπρίμη αναφέρονται ανωτέρω (βλ. ενέσιμο διάλυμα για έγχυση).

Αντιμετώπιση

Τα γενικά υποστηρικτικά μέτρα περιλαμβάνουν: αποφυγή περαιτέρω απορρόφησης, χορήγηση υγρών από του στόματος και χορήγηση υγρών ενδοφλεβίως, εάν η διούρηση είναι μικρή και η νεφρική λειτουργία φυσιολογική.

Η οξίνιση των ούρων αυξάνει τη νεφρική απέκκριση της τριμεθοπρίμης. Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά όπως περιγράφεται ανωτέρω (βλ. Ενέσιμο διάλυμα για έγχυση).

Σημεία και συμπτώματα χρονίας υπερδοσολογίας

Όπως στην υπερδοσολογία από ενέσιμο διάλυμα για έγχυση.