NAVERUCLIF PD.DIS.INF 5MG/ML

PACLITAXEL

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το πακέτο δεν περιλαμβάνεται στη λίστα ασφάλισης.

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΕ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ.ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΧΡΗΣΗ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

NAVERUCLIF PD.DIS.INF 5MG/ML

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΚΟΝΙΣ ΓΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΔΙΑΣΠΟΡΑΣ ΠΡΟΣ ΕΓΧΥΣΗ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

ACCORD HEALTHCARE S.L.U., SPAIN

Τελευταία ενημέρωση SmPC

8/12/2025

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - NAVERUCLIF 5MG/ML

Ενδείξεις

Η μονοθεραπεία με Naveruclif ενδείκνυται για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του μαστού σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι απέτυχαν στη θεραπεία πρώτης γραμμής για τη μεταστατική νόσο και για τους οποίους δεν ενδείκνυται η συνήθης, περιέχουσα ανθρακυκλίνη θεραπεία (βλ.

παράγραφο 4.4).

Το Naveruclif σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενηλίκων ασθενών με µεταστατικό αδενοκαρκίνωµα του παγκρέατος.

Το Naveruclif σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι δεν είναι υποψήφιοι για δυνητικά θεραπευτική χειρουργική επέμβαση και/ή ακτινοθεραπεία.

Δοσολογία

Το Naveruclif πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη ειδικού ογκολόγου σε μονάδες που ειδικεύονται στη χορήγηση κυτταροτοξικών παραγόντων. Δεν θα πρέπει να υποκαθίσταται από ή με άλλα σκευάσματα πακλιταξέλης.

Δοσολογία

Καρκίνος του μαστού

Η συνιστώμενη δόση του Naveruclif είναι 260 mg/m² χορηγούμενη ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 3 εβδομάδες.

Προσαρμογές δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας του καρκίνου του μαστού

Σε ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρή ουδετεροπενία (επίπεδο ουδετερόφιλων <500 κύτταρα/mm³ για μία εβδομάδα ή περισσότερο) ή σοβαρή αισθητική νευροπάθεια κατά τη θεραπεία με Naveruclif, η δόση πρέπει να μειώνεται στα 220 mg/m² στους επόμενους κύκλους θεραπείας. Μετά από υποτροπή σοβαρής ουδετεροπενίας ή σοβαρής αισθητικής νευροπάθειας, η δόση πρέπει να μειώνεται περαιτέρω στα 180 mg/m². Το Naveruclif δεν πρέπει να χορηγείται έως ότου το επίπεδο των ουδετερόφιλων

επανέλθει στην τιμή >1.500 κύτταρα/mm³. Για την αισθητική νευροπάθεια 3ου Βαθμού, αναστείλατε τη θεραπεία έως ότου βελτιωθεί σε 1ου ή 2ου Βαθμού και κατόπιν μειώστε τη δόση για όλους τους επόμενους κύκλους θεραπείας.

Αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος

Η συνιστώμενη δόση του Naveruclif σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη είναι 125 mg/m² χορηγούμενη ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών τις Ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 28 ημερών. Η ταυτόχρονη συνιστώμενη δόση της γεμσιταβίνης είναι 1.000 mg/m² χορηγούμενη ενδοφλεβίως σε διάστημα

30 λεπτών αμέσως μετά την ολοκλήρωση της χορήγησης του Naveruclif τις Ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 28 ημερών.

Προσαρμογές δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας του αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος

Πίνακας 1: Μειώσεις του επιπέδου δόσης για ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος

Επίπεδο δόσης	Δόση του Naveruclif (mg/m2)	Δόση της γεμσιταβίνης (mg/m2)
Πλήρης δόση	125	1000
1^η μείωση του επιπέδου δόσης	100	800
2^η μείωση του επιπέδου δόσης	75	600
Εάν απαιτείται επιπρόσθετη μείωση δόσης	Διακοπή θεραπείας	Διακοπή θεραπείας

Πίνακας 2: Τροποποιήσεις δόσης για ουδετεροπενία και/ή θρομβοπενία κατά την έναρξη ενός κύκλου ή κατά τη διάρκεια ενός κύκλου για ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος

Ημέρα κύκλου	Αριθμός ANC (κύτταρα/mm3)		Αριθμός αιμοπεταλίων(κύτταρα/mm3)	Δόση του Naveruclif	Δόση της γεμσιταβίνης
Ημέρα 1	< 1.500	Ή	< 100.000	Καθυστερήστε τις δόσεις μέχρι τηνανάρρωση
Ημέρα 8	≥ 500 αλλά <1.000	Ή	≥ 50.000 αλλά < 75.000	Μειώστε τις δόσεις 1 επίπεδοδόσης
	< 500	Ή	< 50.000	Αναστείλετε τις δόσεις
Ημέρα 15:		Εάν οι δόσεις της Ημέρας 8 χορηγήθηκαν χωρίς τροποποίηση:
Ημέρα 15	≥ 500 αλλά< 1.000	Ή	≥ 50.000 αλλά < 75.000	Χορηγήστε το επίπεδο δόσης της Ημέρας 8 και συνεχίστε με αυξητικούς παράγοντες WBCΉΜειώστε τις δόσεις 1 επίπεδο δόσης από τις δόσεις της Ημέρας 8
	< 500	Ή	< 50.000	Αναστείλετε τις δόσεις
Ημέρα 15:		Εάν οι δόσεις της Ημέρας 8 μειώθηκαν:
Ημέρα 15	≥ 1.000	ΚΑΙ	≥ 75.000	Επιστρέψτε στα επίπεδα δόσης της Ημέρας 1 και συνεχίστε με αυξητικούς παράγοντες WBCΉΧορηγήστε τις ίδιες δόσεις με της Ημέρας 8
	≥ 500 αλλά< 1.000	Ή	≥ 50.000 αλλά < 75.000	Χορηγήστε τα επίπεδα δόσης της Ημέρας 8 και συνεχίστε με αυξητικούς παράγοντες WBCΉΜειώστε τις δόσεις 1 επίπεδο δόσης από τις δόσεις της Ημέρας 8
	< 500	Ή	< 50.000	Αναστείλετε τις δόσεις
Ημέρα 15:		ΕΑΝ οι δόσεις της Ημέρας 8 ανεστάλησαν:
Day 15	≥ 1.000	ΚΑΙ	≥ 75.000	Επιστρέψτε στα επίπεδα δόσης της

			Ημέρας 1 και συνεχίστε με αυξητικούς παράγοντες WBC ΉΜειώστε τις δόσεις 1 επίπεδοδόσης από τις δόσεις της Ημέρας 1
≥ 500 αλλά< 1.000	Ή	≥ 50,000 but < 75,000	Μειώστε 1 επίπεδο δόσης και συνεχίστε με αυξητικούς παράγοντες WBCΉΜειώστε τις δόσεις 2 επίπεδα δόσης από τις δόσεις της Ημέρας 1
< 500	Ή	< 50.000	Αναστείλετε τις δόσεις

Συντμήσεις: ANC=Απόλυτος Αριθμός Ουδετερόφιλων (ANC=Absolute Neutrophil Count), WBC=λευκά αιμοσφαίρια (WBC=white blood cell)

Πίνακας 3: Τροποποιήσεις δόσης για άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος

Ανεπιθύμητη ΑντίδρασηΦαρμάκου (ADR)	Δόση του Naveruclif	Δόση της γεμσιταβίνης
Εμπύρετη Ουδετεροπενία:3ου ή 4ου Βαθμού	Αναστείλετε τις δόσεις μέχρι να υποχωρήσει ο πυρετός και ο αριθμός των ANC να γίνει ≥ 1.500, ξαναρχίστε στο αμέσωςχαμηλότερο επίπεδο δόσης^α
Περιφερική Νευροπάθεια:3ου ή 4ου Βαθμού	Αναστείλετε τη δόση μέχρι να βελτιωθεί σε ≤ 1ου Βαθμού,ξαναρχίστε στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης^α	Χορηγήστε την ίδια δόση
Δερματική Τοξικότητα:2ου ή 3ου Βαθμού	Μειώστε στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης^α, διακόψτε τη θεραπεία εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου (ADR) δενυποχωρεί
Γαστρεντερική Τοξικότητα:Βλεννογονίτιδα 3ου Βαθμού ή διάρροια	Αναστείλετε τις δόσεις μέχρι να βελτιωθεί σε ≤ 1ου Βαθμού, ξαναρχίστε στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης^α

α. Βλ. Πίνακα 1 για μειώσεις του επιπέδου δόσης

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα:

Η συνιστώμενη δόση του Naveruclif είναι 100 mg/m² χορηγούμενη ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30 λεπτών τις Ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 21 ημερών. Η συνιστώμενη δόση της καρβοπλατίνης είναι AUC = 6 mg•min/ml μόνο την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 21 ημερών, ξεκινώντας αμέσως μετά το τέλος της χορήγησης του Naveruclif.

Προσαρμογές δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα: Το Naveruclif δεν θα πρέπει να χορηγείται την Ημέρα 1 του κύκλου έως ότου ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) είναι ≥ 1.500 κύτταρα/mm³ και ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι

≥ 100.000 κύτταρα/mm³. Για κάθε επόμενη εβδομαδιαία δόση του Naveruclif, οι ασθενείς πρέπει να έχουν ANC ≥ 500 κύτταρα/mm³ και αιμοπετάλια > 50.000 κύτταρα/mm³ ή η δόση να αναστέλλεται έως ότου ανακάμψουν οι τιμές. Όταν οι τιμές ανακάμψουν, ξαναρχίστε τη δοσολογία την επόμενη εβδομάδα, σύμφωνα με τα κριτήρια στον Πίνακα 4. Μειώστε την επόμενη δόση μόνο αν τα κριτήρια στον Πίνακα 4 πληρούνται.

Πίνακας 4: Μειώσεις δόσης για αιματολογικές τοξικότητες σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα

Αιματολογική Τοξικότητα	Εμφάνιση	Δόση του Naveruclif (mg/m2)1	Δόση της καρβοπλατίνης(AUC mg•min/mL)1
Ναδίρ ANC <500/mm³με ουδετεροπενικό πυρετό > 38°C	Πρώτη	75	4,5
	Δεύτερη	50	3,0
	Τρίτη	Διακόψτε τη θεραπεία

ΉΚαθυστέρηση του επόμενου κύκλου λόγω επιμένουσας ουδετεροπενίας² (Ναδίρ ANC<1.500/mm³) ΉΝαδίρ ANC <500/mm³για > 1 εβδομάδα
Nadir platelets<50,000/mm³	Πρώτη	75	4,5
	Δεύτερη	Διακόψτε τη θεραπεία

1Την Ημέρα 1 του κύκλου 21 ημερών μειώστε τη δόση του Naveruclif και της καρβοπλατίνης ταυτόχρονα. Τις Ημέρες 8 ή 15 του κύκλου 21 ημερών μειώστε τη δόση του Naveruclif. Μειώστε τη δόση της καρβοπλατίνης στον επόμενο κύκλο.

2Μέγιστος αριθμός 7 ημερών μετά την προγραμματισμένη δόση της Ημέρας 1 του επόμενου κύκλου.

Για τη δερματική τοξικότητα 2ου ή 3ου Βαθμού, τη διάρροια 3ου Βαθμού ή τη βλεννογονίτιδα 3ου Βαθμού, διακόψτε τη θεραπεία έως ότου η τοξικότητα βελτιωθεί σε ≤1ου Βαθμού, και κατόπιν ξαναρχίστε τη θεραπεία σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές στον Πίνακα 5. Για την περιφερική νευροπάθεια ≥ Βαθμού 3, αναστείλατε τη θεραπεία έως ότου υποχωρήσει σε

≤1ου Βαθμού. Η θεραπεία μπορεί να ξαναρχίσει στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης στους επόμενους κύκλους, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές στον Πίνακα 5. Για κάθε άλλη μη αιματολογική τοξικότητα 3ου ή 4ου Βαθμού, διακόψτε τη θεραπεία έως ότου η τοξικότητα βελτιωθεί σε ≤2ου Βαθμού, και κατόπιν ξαναρχίστε τη θεραπεία σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Μειώσεις δόσης για μη αιματολογικές τοξικότητες σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα

Μη αιματολογική Τοξικότητα	Εμφάνιση	Δόση του Naveruclif (mg/m2)1	Δόση τηςκαρβοπλατίνης (AUC mg•min/mL)1
Δερματική τοξικότητα 2ου ή 3ου Βαθμού Διάρροια 3ου Βαθμού Βλεννογονίτιδα 3ου ΒαθμούΠεριφερική νευροπάθεια≥3ου Βαθμού Κάθε άλλη μη αιματολογική τοξικότητα 3ου ή4ου Βαθμού	Πρώτη	75	4,5
	Δεύτερη	50	3,0
	Τρίτη	Διακόψτε τη θεραπεία
Δερματική τοξικότητα 4ου Βαθμού, διάρροιαή βλεννογονίτιδα	Πρώτη	Διακόψτε τη θεραπεία

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτούνται προσαρμογές δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (συνολική χολερυθρίνη > 1 έως ≤ 1,5 x ULN και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST] ≤ 10 x ULN), ανεξάρτητα από την ένδειξη. Χορηγήστε δόσεις ίδιες με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού και ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (συνολική χολερυθρίνη > 1,5 έως ≤ 5 x ULN και AST ≤ 10 x ULN), συνιστάται μείωση της δόσης κατά 20%. Η μειωμένη δόση μπορεί να αυξηθεί κλιμακωτά έως τη δόση των ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, εάν ο ασθενής ανέχεται τη θεραπεία για τουλάχιστον δύο κύκλους (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Για ασθενείς με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος που έχουν μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, τα διαθέσιμα δεδομένα είναι ανεπαρκή ώστε να επιτρέπουν συστάσεις δοσολογίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Για ασθενείς με συνολική χολερυθρίνη > 5 x ULN ή AST > 10 x ULN, τα διαθέσιμα δεδομένα είναι ανεπαρκή ώστε να επιτρέπουν συστάσεις δοσολογίας, ανεξάρτητα από την ένδειξη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Nεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης του Naveruclif για ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης ≥30 έως <90 ml/min). Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι ανεπαρκή για να συσταθούν τροποποιήσεις δόσεων του Naveruclif σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης

<30 ml/min) (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι

Δεν συνιστώνται περαιτέρω μειώσεις της δοσολογίας, εκτός από εκείνες που ισχύουν για όλους τους ασθενείς, για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.

Από τους 229 ασθενείς στην τυχαιοποιημένη μελέτη που έλαβαν μονοθεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων για τον καρκίνο του μαστού, το 13% ήταν ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών και < 2% ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Δεν παρουσιάστηκαν τοξικότητες με μεγαλύτερη συχνότητα μεταξύ ασθενών ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών που έλαβαν πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων. Ωστόσο, μια μεταγενέστερη ανάλυση σε 981 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων για μεταστατικό καρκίνο του μαστού, εκ των οποίων το 15% ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και το 2% ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών, έδειξε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης επίσταξης, διάρροιας, αφυδάτωσης, κόπωσης και περιφερικού οιδήματος σε ασθενείς ηλικίας

≥ 65 ετών.

Από τους 421 ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος στην τυχαιοποιημένη μελέτη που έλαβαν πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη, το 41% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και το 10% ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω που έλαβαν πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων και γεμσιταβίνη, υπήρξε μια υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων και ανεπιθύμητων αντιδράσεων που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος ηλικίας 75 ετών και άνω θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά πριν εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Από τους 514 ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα στην τυχαιοποιημένη μελέτη που έλαβαν πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη, το 31% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και το 3,5% ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω.

Συμβάματα μυελοκαταστολής, συμβάματα περιφερικής νευροπάθειας και αρθραλγία ήταν πιο συχνά σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη χρήση πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/καρβοπλατίνης σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω.

Φαρμακοκινητικά/φαρμακοδυναμικά μοντέλα τα οποία χρησιμοποιούν δεδομένα από 125 ασθενείς με προχωρημένου σταδίου συμπαγείς όγκους, υποδηλώνουν ότι οι ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών μπορεί να είναι πιο επιρρεπείς στην ανάπτυξη ουδετεροπενίας εντός του πρώτου κύκλου θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Δεν υπάρχει σχετική χρήση της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη του μεταστατικού καρκίνου του μαστού ή του αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος ή του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα.

Τρόπος χορήγησης

Το Naveruclif προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Χορηγήστε την ανασυσταθείσα διασπορά Naveruclif ενδοφλεβίως χρησιμοποιώντας ένα σετ έγχυσης στο οποίο ενσωματώνεται φίλτρο των 15 μm. Μετά τη χορήγηση, συνιστάται η έκπλυση της ενδοφλέβιας γραμμής με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για να εξασφαλιστεί η χορήγηση ολόκληρης της δόσης.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6).

Ασθενείς με επίπεδο ουδετερόφιλων κυττάρων κατά την έναρξη της θεραπείας <1.500 κύτταρα/mm³.

Προειδοποιήσεις

Το Naveruclif είναι πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων που ενδεχομένως να έχει σημαντικά διαφορετικές φαρμακολογικές ιδιότητες σε σύγκριση με άλλες μορφές της πακλιταξέλης (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2). Δεν θα πρέπει να υποκαθίσταται από ή με άλλα σκευάσματα πακλιταξέλης.

Υπερευαισθησία

Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων πολύ σπάνιων συμβαμάτων αναφυλακτικών αντιδράσεων με θανατηφόρα έκβαση. Σε περίπτωση εμφάνισης αντίδρασης υπερευαισθησίας, πρέπει να διακοπεί αμέσως η χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος, να αρχίσει συμπτωματική θεραπεία ενώ δεν πρέπει να χορηγηθεί εκ νέου πακλιταξέλη στον ασθενή.

Αιματολογία

Η πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων προκαλεί συχνά καταστολή του μυελού των οστών (ιδιαίτερα ουδετεροπενία). Η ουδετεροπενία είναι δοσοεξαρτώμενη και δοσοπεριοριστικής τοξικότητας. Η συγκέντρωση των αιμοσφαιρίων πρέπει να παρακολουθείται συχνά κατά τη θεραπεία με Naveruclif. Οι ασθενείς δεν πρέπει να λαμβάνουν επαναληπτικούς κύκλους θεραπείας με Naveruclif έως ότου το επίπεδο των ουδετερόφιλων επανέλθει στην τιμή >1.500 κύτταρα/mm³ και τα αιμοπετάλια στην τιμή >100.000 κύτταρα/mm³ (βλ. παράγραφο 4.2).

Νευροπάθεια

Η αισθητική νευροπάθεια εμφανίζεται συχνά με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων, αν και η ανάπτυξη σοβαρών συμπτωμάτων είναι λιγότερο συχνή. Η εμφάνιση αισθητικής νευροπάθειας 1ου ή 2ου Βαθμού δεν απαιτεί γενικά μείωση της δόσης. Όταν το Naveruclif χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία, σε περίπτωση ανάπτυξης αισθητικής νευροπάθειας 3ου Βαθμού, συνιστάται η αναστολή της θεραπείας έως τη μείωση της σοβαρότητας σε 1ου ή 2ου Βαθμού, και κατόπιν η μείωση της δόσης για όλους τους επόμενους κύκλους θεραπείας με Naveruclif (βλ. παράγραφο 4.2). Για τη χρήση του Naveruclif σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη, σε περίπτωση ανάπτυξης περιφερικής νευροπάθειας 3ου Βαθμού ή άνω, αναστείλετε την χορήγηση του Naveruclif και συνεχίστε τη θεραπεία με γεμσιταβίνη στην ίδια δόση. Ξαναρχίστε το Naveruclif σε μειωμένη δόση όταν η περιφερική νευροπάθεια βελτιωθεί σε 0ου ή 1ου Βαθμού (βλ. παράγραφο 4.2). Για τη χρήση του Naveruclif σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη, σε περίπτωση εμφάνισης περιφερικής νευροπάθειας 3ου Βαθμού ή άνω, η θεραπεία θα πρέπει να αναστέλλεται έως τη βελτίωση σε μηδενικού ή 1ου Βαθμού, και κατόπιν να μειώνεται η δόση για όλουςτους επόμενους κύκλους θεραπείας με Naveruclif και καρβοπλατίνη (βλ. παράγραφο 4.2).

Σηψαιμία

Σηψαιμία αναφέρθηκε σε ποσοστό 5% σε ασθενείς με ή χωρίς ουδετεροπενία που έλαβαν πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη. Επιπλοκές λόγω του υποκείμενου καρκίνου του παγκρέατος, ειδικά απόφραξη των χοληφόρων ή παρουσία ενδοπροθέσεων των χοληφόρων, προσδιορίστηκαν ως σημαντικοί παράγοντες που συμβάλλουν. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει πυρετό (ανεξάρτητα από τον αριθμό των ουδετερόφιλων), ξεκινήστε θεραπεία με αντιβιοτικά ευρέος φάσματος. Για εμπύρετη ουδετεροπενία, αναστείλετε το Naveruclif και τη γεμσιταβίνη μέχρι να υποχωρήσει ο πυρετός και ο αριθμός των ANC να γίνει ≥ 1.500 κύτταρα/mm³, κατόπιν ξαναρχίστε τη θεραπεία σε μειωμένα επίπεδα δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Πνευμονίτιδα

Πνευμονίτιδα εμφανίστηκε στο 1% των ασθενών όταν η πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία και στο 4% των ασθενών όταν η πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με τη γεμσιταβίνη. Παρακολουθήστε στενά όλους τους ασθενείς για σημεία και συμπτώματα πνευμονίτιδας. Αφού αποκλείσετε τη λοιμώδη αιτιολογία και μετά τη διάγνωση της πνευμονίτιδας, διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με Naveruclif και γεμσιταβίνη και ξεκινήστε αμέσως κατάλληλη θεραπεία και υποστηρικτικά μέτρα (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Επειδή η τοξικότητα της πακλιταξέλης μπορεί να αυξηθεί στην περίπτωση ηπατικής δυσλειτουργίας, η χορήγηση του Naveruclif σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να διενεργείται με προσοχή. Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ενδέχεται να αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας, ειδικά από μυελοκαταστολή. Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν ανάπτυξη σοβαρής μυελοκαταστολής.

Το Naveruclif δεν συνιστάται σε ασθενείς που έχουν συνολική χολερυθρίνη > 5 x ULN ή AST

10 x ULN. Επιπλέον, το Naveruclif δεν συνιστάται σε ασθενείς με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος που έχουν μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (συνολική χολερυθρίνη
1,5 x ULN και AST ≤ 10 x ULN) (βλ. παράγραφο 5.2). Καρδιοτοξικότητα

Σπάνιες αναφορές συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και δυσλειτουργίας αριστερής κοιλίας έχουν παρατηρηθεί μεταξύ ατόμων που λαμβάνουν πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων. Τα περισσότερα από τα άτομα αυτά είχαν εκτεθεί στο παρελθόν σε καρδιοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως ανθρακυκλίνες ή είχαν ιστορικό υποκείμενης καρδιακής νόσου. Έτσι, οι ασθενείς που λαμβάνουν Naveruclif πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά από ιατρούς για τυχόν εκδήλωση καρδιακών συμβαμάτων.

Μεταστάσεις του ΚΝΣ

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε ασθενείς με μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) δεν έχει τεκμηριωθεί. Οι μεταστάσεις στο ΚΝΣ γενικά δεν ελέγχονται καλά μέσω συστηματικής χημειοθεραπείας.

Γαστρεντερικά συμπτώματα

Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν ναυτία, έμετο και διάρροια μετά τη χορήγηση του Naveruclif, μπορούν να λάβουν θεραπεία με τους κοινά χρησιμοποιούμενους αντιεμετικούς και αντιδιαρροϊκούς παράγοντες.

Οφθαλμικές διαταραχές

Κυστεοειδές οίδημα της ωχράς κηλίδας (Cystoid macular oedema, CMO) έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων. Ασθενείς με επηρεασμένη όραση θα πρέπει να υποβληθούν σε άμεση και πλήρη οφθαλμολογική εξέταση. Σε περίπτωση που διαγνωστεί CMO, η θεραπεία με Naveruclif θα πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8).

Ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω

Για ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, δεν έχει αποδειχθεί όφελος για τη θεραπεία συνδυασμού της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων και της γεμσιταβίνης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με γεμσιταβίνη. Στους πολύ ηλικιωμένους (≥75 ετών) που έλαβαν πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων και γεμσιταβίνη, υπήρξε μια υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων και ανεπιθύμητων αντιδράσεων που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων των αιματολογικών τοξικοτήτων, της περιφερικής νευροπάθειας, της μειωμένης όρεξης και της αφυδάτωσης. Ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος ηλικίας 75 ετών και άνω θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά σχετικά με την ικανότητά τους να ανεχθούν το Naveruclif σε συνδυασμό με τη γεμσιταβίνη δίνοντας ιδιαίτερη προσοχή στην φυσική κατάσταση, τις συννοσηρότητες και τον αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Άλλες

Μολονότι τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα, δεν έχει καταδειχθεί σαφές όφελος αναφορικά με την παρατεταμένη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος με φυσιολογικά επίπεδα του CA 19-9 πριν από την έναρξη της θεραπείας με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων και γεμσιταβίνη (βλ. παράγραφο 5.1).

Η ερλοτινίμπη δεν θα πρέπει να συγχορηγείται με το Naveruclif σε συνδυασμό με τη γεμσιταβίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Έκδοχα

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 100 mg, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Ο μεταβολισμός της πακλιταξέλης καταλύεται μερικώς από τα ισοένζυμα CYP2C8 και CYP3A4 του κυτοχρώματος Ρ450 (βλ. παράγραφο 5.2). Συνεπώς, απουσία ΦΚ μελέτης αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση της πακλιταξέλης ταυτόχρονα με φάρμακα, τα οποία είναι γνωστό ότι αναστέλλουν είτε το CYP2C8 είτε το CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη και άλλα αντιμυκητιασικά ιμιδαζόλης, ερυθρομυκίνη, φλουοξετίνη, γεμφιβροζίλη, κλοπιδογρέλη, σιμετιδίνη, ριτοναβίρη, σακιναβίρη, ινδιναβίρη και νελφιναβίρη) επειδή η τοξικότητα της πακλιταξέλης μπορεί να αυξηθεί λόγω υψηλότερης έκθεσης στην πακλιταξέλη. Η χορήγηση της πακλιταξέλης ταυτόχρονα με φάρμακα, τα οποία είναι γνωστό ότι επάγουν είτε το CYP2C8 είτε το CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη) δεν συνιστάται, επειδή η αποτελεσματικότητα μπορεί να έχει μειωθεί λόγω χαμηλότερης έκθεσης στην πακλιταξέλη.

Η πακλιταξέλη και η γεμσιταβίνη δεν έχουν κοινή μεταβολική οδό. Η κάθαρση της πακλιταξέλης καθορίζεται κυρίως από το μεταβολισμό μέσω CYP2C8 και CYP3A4 που ακολουθείται από απέκκριση μέσω της χολής, ενώ η γεμσιταβίνη αδρανοποιείται από την απαμινάση της κυτιδίνης που ακολουθείται από απέκκριση στα ούρα. Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Naveruclif και της γεμσιταβίνης δεν έχουν αξιολογηθεί στον άνθρωπο.

Διεξήχθη μια φαρμακοκινητική μελέτη με την πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων και την καρβοπλατίνη σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων και της καρβοπλατίνης.

Το Naveruclif ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τον καρκίνο του μαστού, σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη για το αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος ή σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (βλ. παράγραφο 4.1).

Το Naveruclif δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Κύηση

Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον έξι μήνες μετά από τη λήψη θεραπείας με Naveruclif.

Στους άνδρες ασθενείς με συντρόφους γυναίκες αναπαραγωγικής ικανότητας συνιστάται να χρησιμοποιήσουν αποτελεσματική αντισύλληψη και να αποφύγουν να τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Naveruclif και για τουλάχιστον τρεις μήνες μετά την τελευταία δόση του Naveruclif.

Κύηση

Είναι πολύ περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της πακλιταξέλης στην ανθρώπινη κύηση. Υπάρχουν υπόνοιες ότι η πακλιταξέλη προκαλεί σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες όταν χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Για τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να πραγματοποιείται δοκιμασία κύησης πριν από την έναρξη της θεραπείας με Naveruclif. Το Naveruclif δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγική ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της μητέρας απαιτεί θεραπεία με πακλιταξέλη.

Θηλασμός

Η πακλιταξέλη ή/και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν είναι γνωστό εάν η πακλιταξέλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω των ενδεχόμενων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε θηλάζοντα βρέφη, το Naveruclif αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Γονιμότητα

Η πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων προκάλεσε στειρότητα σε αρσενικούς ποντικούς (βλ. παράγραφο 5.3). Με βάση τα ευρήματα σε ζώα, η ανδρική και γυναικεία γονιμότητα ενδέχεται να μειωθεί. Οι άνδρες ασθενείς πρέπει να συμβουλευτούν ειδικό για τη διατήρηση σπέρματος πριν από τη θεραπεία, λόγω του ενδεχόμενου μη αναστρέψιμης στειρότητας οφειλόμενης στη θεραπεία με Naveruclif.

Οδήγηση

Η πακλιταξέλη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η πακλιταξέλη μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες όπως κόπωση (πολύ συχνή) και ζάλη (συχνή) που μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγούν ή να χρησιμοποιούν μηχανήματα εάν νιώθουν κουρασμένοι ή ζαλισμένοι.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Οι πιο συχνές κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται με τη χρήση της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων υπήρξαν η ουδετεροπενία, η περιφερική νευροπάθεια, η αρθραλγία/μυαλγία και οι γαστρεντερικές διαταραχές.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο πίνακας 6 αναφέρει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται με τη μονοθεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε οποιαδήποτε δόση και για οποιαδήποτε ένδειξη κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών (Ν = 789), η πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη για το παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα από την κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ (Ν = 421), η πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα από την κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ (N = 514) και από τη χρήση μετά από την κυκλοφορία.

Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10,000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 6: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν με την πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων

	Μονοθεραπεία (N=789)	Θεραπεία συνδυασμού με γεμσιταβίνη(N =421)	Θεραπεία συνδυασμού με καρβοπλατίνη(N = 514)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Συχνές:	Λοίμωξη, λόιμωξη ουροποιητικού συστήματος, μόλυνση των θυλακίων, λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού, καντιντίαση, κολπίτιδα	Σηψαιμία, πνευμονία, καντιντίαση του στόματος	Πνευμονία, βρογχίτιδα, λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού, λόιμωξη ουροποιητικούσυστήματος
Όχι συχνές:	Σηψαιμία¹, ουδετεροπενική σηψαιμία¹, πνευμονία, καντιντίαση του στόματος, ρινοφαρυγγίτιδα, κυτταρίτιδα, απλός έρπης, ιογενής λοίμωξη, έρπης ζωστήρας, μυκητιασική λοίμωξη, λοίμωξη οφειλόμενη σε καθετήρα, λοίμωξη τηςθέσης ένεσης		Σηψαιμία, καντιντίαση του στόματος
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (συμπ. κύστεων και πολύποδων)

Όχι συχνές:	Νέκρωση του όγκου, μεταστατικό άλγος
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές:	Καταστολή του μυελού των οστών, ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία,λευκοπενία, λεμφοπενία	Ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία	Ουδετεροπενία³, θρομβοπενία³, αναιμία³, λευκοπενία³
Συχνές:	Εμπύρετη ουδετεροπενία	Πανκυτταροπενία	Εμπύρετη ουδετεροπενία,λεμφοπενία
Όχι συχνές:		Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα	Πανκυτταροπενία
Σπάνιες:	Πανκυτταροπενία
Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος
Όχι συχνές:	Υπερευαισθησία		Υπερευαισθησία σεφάρμακο, υπερευαισθησία
Σπάνιες:	Σοβαρή υπερευαισθησία¹
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Πολύ συχνές:	Ανορεξία	Αφυδάτωση, μειωμένη όρεξη, υποκαλιαιμία	Μειωμένη όρεξη
Συχνές:	Αφυδάτωση, μειωμένη όρεξη, υποκαλιαιμία		Αφυδάτωση
Όχι συχνές:	Υποφωσφοραιμία, κατακράτηση υγρών, υπολευκωματιναιμία, πολυδιψία, υπεργλυκαιμία, υπασβεστιαιμία, υπογλυκαιμία,υπονατριαιμία
Μη γνωστές:	Σύνδρομο λύσης όγκου¹
Ψυχιατρικές διαταραχές
Πολύ συχνές:		Κατάθλιψη, αϋπνία
Συχνές:	Κατάθλιψη, αϋπνία, άγχος	Άγχος
Όχι συχνές:	Ανησυχία		Αϋπνία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές:	Περιφερική νευροπάθεια,νευροπάθεια, υπαισθησία, παραισθησία	Περιφερικήνευροπάθεια, ζάλη, κεφαλαλγία, δυσγευσία	Περιφερική νευροπάθεια
Συχνές:	Περιφερική αισθητική νευροπάθεια, ζάλη, περιφερική κινητική νευροπάθεια, αταξία, κεφαλαλγία, αισθητηριακήδιαταραχή, υπνηλία, δυσγευσία		Ζάλη, κεφαλαλγία, δυσγευσία
Όχι συχνές:	Πολυνευροπάθεια, έλλειψη αντανακλαστικών, συγκοπή, ορθοστατική ζάλη, δυσκινησία, υποαντανακλαστικότητα, νευραλγία, νευροπαθητικός πόνος, τρόμος, αισθητηριακήαπώλεια	Παράλυση της 7^ης εγκεφαλικής συζυγίας
Μη γνωστές:	Παραλύσεις κρανιακού νεύρου πολλαπλές¹
Διαταραχές του οφθαλμού
Συχνές:	Όραση θαμπή, δακρύρροια αυξημένη, ξηροφθαλμία, ξηρά	Δακρύρροια αυξημένη	Όραση θαμπή

	κερατοεπιπεφυκίτιδα, μαδάρωση
Όχι συχνές:	Μειωμένη οπτική οξύτητα, μη φυσιολογική όραση, ερεθισμός οφθαλμού, άλγος του οφθαλμού, επιπεφυκίτιδα, οπτική διαταραχή, κνησμόςοφθαλμού, κερατίτιδα	Κυστοειδές οίδημα της ωχράς κηλίδας
Σπάνιες:	Κυστοειδές οίδημα ωχράς κηλίδας¹
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Συχνές:	Ίλιγγος
Όχι συχνές:	Εμβοές, ωταλγία
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές:	Αρρυθμία, ταχυκαρδία, υπερκοιλιακή ταχυκαρδία	Συμφορητική καρδιακήανεπάρκεια, ταχυκαρδία
Σπάνιες:	Καρδιακή ανακοπή, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας,κολποκοιλιακός αποκλεισμός¹, βραδυκαρδία
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές:	Υπέρταση, λεμφοίδημα, ερυθρίαση, εξάψεις	Υπόταση, υπέρταση	Υπόταση, υπέρταση
Όχι συχνές:	Υπόταση, ορθοστατική υπόταση, περιφερική αίσθησηψυχρού	Ερυθρίαση	Ερυθρίαση
Σπάνιες:	Θρόμβωση
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου
Πολύ συχνές:		Δύσπνοια, επίσταξη, βήχας	Δύσπνοια
Συχνές:	Διάμεση πνευμονίτιδα², δύσπνοια, επίσταξη, φαρυγγολαρυγγικό άλγος,βήχας, ρινίτιδα, ρινόρροια	Πνευμονίτιδα, ρινική συμφόρηση	Αιμόπτυση, επίσταξη, βήχας
Όχι συχνές:	Πνευμονική εμβολή, πνευμονική θρομβοεμβολή, υπεζωκοτική συλλογή, δύσπνοια μετά κόπωσης, συμφόρηση παραρρινίου κόλπου, μειωμένοι αναπνευστικοί ήχοι, παραγωγικός βήχας, αλλεργική ρινίτιδα, βράγχος, ρινική συμφόρηση, ξηρότητα ρινικού βλεννογόνου, συρίττουσααναπνοή	Ξηρός λαιμός, ξηρότητα ρινικού βλεννογόνου	Πνευμονίτιδα
Μη γνωστές:	Πάρεση φωνητικών χορδών¹
Γαστρεντερικές διαταραχές
Πολύ συχνές:	Διάρροια, έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα, στοματίτιδα	Διάρροια, έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, άλγοςάνω κοιλιακής χώρας	Διάρροια, έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα

Συχνές:	Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, δυσπεψία, κοιλιακό άλγος, διάταση της κοιλίας, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, υπαισθησία τουστόματος	Απόφραξη του γαστρεντερικού σωλήνα, κολίτιδα, στοματίτιδα, ξηροστομία	Στοματίτιδα, δυσπεψία, δυσφαγία, κοιλιακό άλγος
Όχι συχνές:	Αιμορραγία ορθού, δυσφαγία, μετεωρισμός, γλωσσοδυνία, ξηροστομία, άλγος των ούλων, υδαρή κόπρανα, οισοφαγίτιδα, άλγος κάτω κοιλιακής χώρας, στοματική εξέλκωση,στοματικό άλγος
Ηπατοχολικές διαταραχές
Συχνές:		Χολαγγειίτιδα	Υπερχολερυθριναιμία
Όχι συχνές:	Ηπατομεγαλία
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές:	Αλωπεκία, εξάνθημα	Αλωπεκία, εξάνθημα	Αλωπεκία, εξάνθημα
Συχνές:	Κνησμός, ξηροδερμία, διαταραχή ονύχων, ερύθημα, χρώση/δυσχρωματισμός ονύχων, υπέρχρωση δέρματος,ονυχόλυση, μεταβολές ονύχων	Κνησμός, ξηροδερμία, διαταραχή ονύχων	Κνησμός, διαταραχή ονύχων
Όχι συχνές:	Αντίδραση φωτοευαισθησίας, κνίδωση, δερματικός πόνος, γενικευμένος κνησμός, κνησμώδες εξάνθημα, διαταραχή δέρματος, διαταραχή μελάγχρωσης, υπεριδρωσία, τέλεια απόπτωση των ονύχων, ερυθηματώδες εξάνθημα, γενικευμένο εξάνθημα, δερματίτιδα, νυκτερινοί ιδρώτες, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, λεύκη, υποτρίχωση, ευαισθησία κοίτης όνυχα, δυσανεξία όνυχα, κηλιδώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, βλάβη δέρματος,οίδημα προσώπου		Αποφολίδωση δέρματος, αλλεργική δερματίτιδα, κνίδωση
Πολύ σπάνιες:	Σύνδρομο Stevens-Johnson¹, τοξική επιδερμική νεκρόλυση¹
Μη γνωστές:	Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας^1,⁴,σκληρόδερμα¹
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Πολύ συχνές:	Αρθραλγία, μυαλγία	Αρθραλγία, μυαλγία, άλγος σε άκρο	Αρθραλγία, μυαλγία
Συχνές:	Οσφυαλγία, πόνος σε άκρο,οστικός πόνος, μυϊκές κράμπες, άλγος σε άκρο	Μυϊκή αδυναμία, οστικός πόνος	Οσφυαλγία, άλγος σεάκρο, μυοσκελετικός πόνος
Όχι συχνές:	Άλγος θωρακικού τοιχώματος, μυϊκή αδυναμία, αυχεναλγία, άλγος βουβώνων, μυϊκοίσπασμοί, μυοσκελετικό άλγος,

	άλγος στα πλευρά, δυσφορία άκρου, μυική αδυναμία
Διαταραχές νεφρών και ουροποιητικού συστήματος
Συχνές:		Οξεία νεφρική ανεπάρκεια
Όχι συχνές:	Αιματουρία, δυσουρία, συχνουρία, νυκτουρία,πολυουρία, ακράτεια ούρων	Αιμολυτικό-ουραιμικό σύνδρομο
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Όχι συχνές:	Μαστοδυνία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
Πολύ συχνές:	Κόπωση, εξασθένιση, πυρεξία	Κόπωση, εξασθένιση, πυρεξία, περιφερικό οίδημα, ρίγη	Κόπωση, εξασθένιση, περιφερικό οίδημα
Συχνές:	Αίσθημα κακουχίας, λήθαργος, αδυναμία, περιφερικό οίδημα, φλεγμονή βλεννογόνου, άλγος, ρίγη, οίδημα, ελαττωμένη φυσική κατάσταση, θωρακικό άλγος, γριππώδης συνδρομή,υπερπυρεξία	Αντίδραση στη θέση έγχυσης	Πυρεξία, θωρακικό άλγος
Όχι συχνές:	Θωρακική δυσφορία, μη φυσιολογικό βάδισμα, διόγκωση, αντίδραση της θέσης ένεσης		Φλεγμονή βλεννογόνου, εξαγγείωση της θέσης έγχυσης, φλεγμονή της θέσης έγχυσης,εξάνθημα στη θέση έγχυσης
Σπάνιες:	Εξαγγείωση
Διερευνήσεις
Πολύ συχνές:		Σωματικό βάρος μειωμένο, αυξημένη αμινοτρανσφεράση τηςαλανίνης
Συχνές:	Σωματικό βάρος μειωμένο, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, μειωμένος αιματοκρίτης, μειωμένος αριθμός ερυθροκυττάρων, αυξημένη θερμοκρασία σώματος, αυξημένη γ- γλουταμυλτρανσφεράση, αυξημένη αλκαλικήφωσφατάση αίματος	Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη χολερυθρίνη αίματος, αυξημένη κρεατινίνη αίματος	Σωματικό βάρος μειωμένο, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος
Όχι συχνές:	Αυξημένη αρτηριακή πίεση, σωματικό βάρος αυξημένο, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος, αυξημένη κρεατινίνη αίματος, αυξημένη γλυκόζη αίματος, αυξημένος φώσφορος αίματος, μειωμένο κάλιο αίματος,αυξημένη χολερυθρίνη
Κάκωση, δηλητηρίαση και επιπλοκές κατά την επέμβαση

Όχι συχνές:	Θλάση
Σπάνιες:	Φαινόμενο από αναμνηστική ακτινοβολία, πνευμονία από ακτινοβολία

1Όπως αναφέρθηκε κατά την παρακολούθηση της πακλιταξέλης συνδεδεμένςη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων μετά την κυκλοφορία.

2Η συχνότητα της πνευμονίτιδας υπολογίζεται με βάση συγκεντρωτικά δεδομένα σε 1.310 ασθενείς σε κλινικές δοκιμές που έλαβαν μονοθεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων για καρκίνο του μαστού και για άλλες ενδείξεις.

3Βάσει εργαστηριακών αξιολογήσεων: μέγιστος βαθμός μυελοκαταστολής (πληθυσμός υπό θεραπεία).

4Σε ορισμένους ασθενείς που είχαν εκτεθεί προηγουμένως σε καπεσιταβίνη. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η ενότητα αυτή περιλαμβάνει τις πιο συχνές και κλινικά σχετιζόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται με ένεση πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις αξιολογήθηκαν σε 229 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 260 mg/m² πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων μία φορά κάθε τρεις εβδομάδες στη βασική φάσης ΙΙΙ κλινική μελέτη (μονοθεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων).

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις αξιολογήθηκαν σε 421 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη (125 mg/m² πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη σε δόση 1.000 mg/m² που χορηγήθηκε τις Ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 28 ημερών) και 402 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μονοθεραπεία με γεμσιταβίνη και έλαβαν συστηματική θεραπεία πρώτης γραμμής για μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος ( πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων /γεμσιταβίνη).

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις αξιολογήθηκαν σε 514 ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη (100 mg/m² πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων που χορηγήθηκε τις Ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου

21 ημερών σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη που χορηγήθηκε την Ημέρα 1 κάθε κύκλου) στην τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ ( πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων /καρβοπλατίνη). Η τοξικότητα των ταξανών που αναφέρθηκε από ασθενείς αξιολογήθηκε με τις 4 υποκλίμακες του ερωτηματολογίου για τη Λειτουργική Αξιολόγηση της Θεραπείας του Καρκίνου (FACT)-Ταξάνη. Χρησιμοποιώντας ανάλυση επαναλαμβανόμενων μετρήσεων, 3 από τις 4 υποκλίμακες (περιφερική νευροπάθεια, πόνος χέρια/πόδια και ακοή) ευνόησαν την πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων και την καρβοπλατίνη

(p ≤ 0,002). Για την άλλη υποκλίμακα (οίδημα), δεν υπήρχε διαφορά στα σκέλη της θεραπείας.

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων /γεμσιταβίνη

Σηψαιμία αναφέρθηκε σε ποσοστό 5% των ασθενών με ή χωρίς ουδετεροπενία που έλαβαν πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη κατά τη διεξαγωγή μιας δοκιμής σε αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος. Από τις 22 περιπτώσεις σηψαιμίας που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη, οι 5 είχαν θανατηφόρο έκβαση. Επιπλοκές λόγω του υποκείμενου καρκίνου του παγκρέατος, ειδικά απόφραξη των χοληφόρων ή παρουσία ενδοπροθέσεων των χοληφόρων, προσδιορίστηκαν ως σημαντικοί παράγοντες που συμβάλλουν. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει πυρετό (ανεξάρτητα από τον αριθμό των ουδετερόφιλων), ξεκινήστε θεραπεία με αντιβιοτικά ευρέος φάσματος. Για εμπύρετη ουδετεροπενία, αναστείλετε το Naveruclif και τη γεμσιταβίνη μέχρι να υποχωρήσει ο πυρετός και ο αριθμός των ANC

να γίνει ≥ 1.500 κύτταρα/mm³, κατόπιν ξαναρχίστε τη θεραπεία σε μειωμένα επίπεδα δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος

Μονοθεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων –

μεταστατικός καρκίνος του μαστού

Στους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η ουδετεροπενία ήταν η πλέον αξιοσημείωτη σημαντική αιματολογική τοξικότητα (αναφέρθηκε στο 79% των ασθενών) και ήταν ταχέως αναστρέψιμη και δοσοεξαρτώμενη. Λευκοπενία αναφέρθηκε στο 71% των ασθενών. Ουδετεροπενία 4ου Bαθμού (<500 κύτταρα/mm³) εμφανίστηκε στο 9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων. Εμπύρετη ουδετεροπενία εμφανίστηκε σε τέσσερις ασθενείς υπό θεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων. Αναιμία (Hb < 10 g/dl) παρατηρήθηκε στο 46% των ασθενών που έλαβαν πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων και σε τρεις περιπτώσεις ήταν σοβαρής μορφής (Hb < 8 g/dl). Λεμφοπενία παρατηρήθηκε στο 45% των ασθενών.

πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/γεμσιταβίνη

Ο Πίνακας 7 παρέχει τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των εργαστηριακώς ανιχνευμένων αιματολογικών ανωμαλιών για ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη ή με γεμσιταβίνη.

Πίνακας 7: Εργαστηριακώς ανιχνευμένες αιματολογικές ανωμαλίες σε δοκιμή για το αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος

	Πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων(125 mg/ m2)/γεμσιταβίνη		Γεμσιταβίνη
	1ου-4ουΒαθμού (%)	3ου-4ουΒαθμού (%)	1ου-4ουΒαθμού (%)	3ου-4ουΒαθμού (%)
Αναιμία^α,β	97	13	96	12
Ουδετεροπενία ^α,β	73	38	58	27
Θρομβοπενία^β,γ	74	13	70	9

α405 ασθενείς αξιολογήθηκαν στην ομάδα που υποβλήθηκε σε θεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/γεμσιταβίνη

β388 ασθενείς αξιολογήθηκαν στην ομάδα που υποβλήθηκε σε θεραπεία με γεμσιταβίνη

γ404 ασθενείς αξιολογήθηκαν στην ομάδα που υποβλήθηκε σε θεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/γεμσιταβίνη

Πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/καρβοπλατίνη

Αναιμία και θρομβοπενία αναφέρθηκαν πιο συχνά στο σκέλος της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων και στο σκέλος της καρβοπλατίνης από ότι στο σκέλος του Taxol και της καρβοπλατίνης (54% έναντι 28% και 45% έναντι 27%, αντίστοιχα).

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Μονοθεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων –

μεταστατικός καρκίνος του μαστού

Γενικά, η συχνότητα και σοβαρότητα της νευροτοξικότητας ήταν δοσοεξαρτώμενη σε ασθενείς που ελάμβαναν πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων. Περιφερική νευροπάθεια (ιδιαίτερα αισθητική νευροπάθεια 1ου ή 2ου Bαθμού) παρατηρήθηκε στο 68% των ασθενών που ελάμβαναν πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων με το 10% εξ αυτών να είναι 3ου Bαθμού και καμία περίπτωση 4ου Bαθμού.

Πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/γεμσιταβίνη

Για ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη, ο διάμεσος χρόνος για την πρώτη εμφάνιση περιφερικής νευροπάθειας 3ου Βαθμού ήταν 140 ημέρες. Ο διάμεσος χρόνος για τη βελτίωση κατά

τουλάχιστον 1 βαθμό ήταν 21 ημέρες και ο διάμεσος χρόνος για τη βελτίωση από περιφερική νευροπάθεια 3ου Βαθμού σε 0ου ή 1ου Βαθμού ήταν 29 ημέρες. Από τους ασθενείς με διακοπή της θεραπείας λόγω περιφερικής νευροπάθειας, 44% (31/70 ασθενείς) μπόρεσαν να ξαναρχίσουν την πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε μειωμένη δόση. Κανείς από τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη δεν είχε περιφερική νευροπάθεια 4ου Βαθμού.

Πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/καρβοπλατίνη

Για ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων και καρβοπλατίνη, ο διάμεσος χρόνος για την πρώτη εμφάνιση περιφερικής νευροπάθειας σχετιζόμενης με τη θεραπεία 3ου Βαθμού ήταν 121 ημέρες, και ο διάμεσος χρόνος για τη βελτίωση της περιφερικής νευροπάθειας σχετιζόμενης με τη θεραπεία από 3ου Βαθμού σε 1ου Βαθμού ήταν 38 ημέρες. Κανείς από τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων και καρβοπλατίνη δεν εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια 4ου Βαθμού.

Διαταραχές του οφθαλμού

Υπήρξαν σπάνιες αναφορές, κατά τη διάρκεια της μετεγκριτικής παρακολούθησης, μειωμένης οπτικής οξύτητας λόγω κυστοειδούς οιδήματος ωχράς κηλίδας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές, και διαταραχές του μεσοθωρακίου Πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων /γεμσιταβίνη

Έχει αναφερθεί πνευμονίτιδα σε ποσοστό 4% με τη χρήση της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη. Από τις 17 περιπτώσεις πνευμονίτιδας που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη, 2 είχαν μοιραία κατάληξη. Παρακολουθήστε στενά όλους τους ασθενείς για σημεία και συμπτώματα πνευμονίτιδας.

Αφού αποκλείσετε τη λοιμώδη αιτιολογία και μετά τη διάγνωση της πνευμονίτιδας, διακόψτε οριστικά τη θεραπεία με Naveruclif και γεμσιταβίνη και ξεκινήστε αμέσως κατάλληλη θεραπεία και υποστηρικτικά μέτρα (βλ. παράγραφο 4.2).

Γαστρεντερικές διαταραχές

Μονοθεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων –

μεταστατικός καρκίνος του μαστού

Ναυτία εμφανίστηκε στο 29% των ασθενών και διάρροια στο 25% των ασθενών.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Μονοθεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων –

μεταστατικός καρκίνος του μαστού

Αλωπεκία παρατηρήθηκε στο > 80% των ασθενών που ελάμβαναν θεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων. Η πλειοψηφία των περιστατικών αλωπεκίας εμφανίστηκε σε λιγότερο από ένα μήνα μετά την έναρξη της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων. Αναμένεται έντονη απώλεια μαλλιών ≥ 50% για την πλειοψηφία των ασθενών που παρουσιάζει αλωπεκία.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Μονοθεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων –

μεταστατικός καρκίνος του μαστού

Αρθραλγία εμφανίστηκε στο 32% των ασθενών που ελάμβαναν θεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων, και στο 6% των περιπτώσεων ήταν σοβαρής μορφής. Μυαλγία εμφανίστηκε στο 24% των ασθενών που ελάμβαναν θεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων, και στο 7% των περιπτώσεων ήταν σοβαρής μορφής. Τα συμπτώματα ήταν συνήθως παροδικά, εμφανίζονταν συνήθως τρεις ημέρες

μετά τη χορήγηση της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων και υποχωρούσαν εντός μίας εβδομάδας.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης

Μονοθεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων –

μεταστατικός καρκίνος του μαστού

Αναφέρθηκαν εξασθένιση/κόπωση στο 40% των ασθενών. Παιδιατρικός πληθυσμός

Στη μελέτη συμμετείχαν 106 ασθενείς, 104 εκ των οποίων ήταν παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 6 μηνών έως κάτω των 18 ετών (βλ. παράγραφο 5.1). Κάθε ασθενής εκδήλωσε τουλάχιστον

1 ανεπιθύμητη ενέργεια. Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ουδετεροπενία, αναιμία, λευκοπενία και πυρεξία. Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε πάνω από 2 ασθενείς ήταν πυρεξία, οσφυαλγία, περιφερικό οίδημα και έμετος. Δεν εντοπίστηκαν νέες ενδείξεις ασφάλειας στον περιορισμένο αριθμό παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων και το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό των ενηλίκων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με πακλιταξέλη. Στην περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η θεραπεία πρέπει να κατευθυνθεί στις σημαντικότερες αναμενόμενες τοξικότητες, που είναι η καταστολή μυελού οστών, η βλεννογονίτιδα και η περιφερική νευροπάθεια.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - NAVERUCLIF 5MG/ML

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, φυτικά αλκαλοειδή και άλλα φυσικά προϊόντα, ταξάνες, κωδικός ATC: L01CD01

Μηχανισμός δράσης

Η πακλιταξέλη είναι ένας παράγοντας αντι-μικροσωληνίσκων που προάγει τη συνάθροιση μικροσωληνίσκων από διμερή τουμπουλίνης και σταθεροποιεί τους μικροσωληνίσκους μέσω αποτροπής του αποπολυμερισμού. Αυτή η σταθεροποίηση έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της φυσιολογικής δυναμικής αναδιοργάνωσης του δικτύου μικροσωληνίσκων που είναι απαραίτητη για τη ζωτικής σημασίας ενδιάμεση φάση και τις μιτωτικές κυτταρικές λειτουργίες. Επιπλέον, η πακλιταξέλη οδηγεί στη δημιουργία μη φυσιολογικών διατάξεων ή «δεσμών» μικροσωληνίσκων καθ' όλη τη διάρκεια του κυτταρικού κύκλου, καθώς και πολλαπλών αστέρων μικροσωληνίσκων κατά τη διάρκεια της μίτωσης.

Το Naveruclif περιέχει νανοσωματίδια ανθρώπινης λευκωματίνης ορού-πακλιταξέλης μεγέθους περίπου 180 nm, όπου η πακλιταξέλη είναι παρούσα σε μια μη-κρυσταλλική άμορφη κατάσταση. Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, τα νανοσωματίδια διαχωρίζονται ταχέως σε διαλυτά σύμπλοκα πακλιταξέλης συνδεδεμένη με λευκωματίνη μεγέθους περίπου 10 nm. Η λευκωματίνη είναι γνωστή

ως μεσολαβητής ενδοθηλιακής διακυττάρωσης διαμέσου καβεοσωμάτων των συστατικών του πλάσματος και μελέτες in vitro επέδειξαν ότι η παρουσία λευκωματίνης ενισχύει τη μεταφορά της πακλιταξέλης μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων. Διατυπώνεται η υπόθεση ότι για αυτή την ενισχυμένη διαενδοθηλιακή μεταφορά διαμέσου καβεοσωμάτων μεσολαβεί ο υποδοχέας gp-60 της λευκωματίνης και ότι υπάρχει ενισχυμένη συσσώρευση πακλιταξέλης στην περιοχή του όγκου λόγω της Εκκρινόμενης Πρωτεΐνης Πλούσιας Οξεϊκά σε Κυστεΐνη που δεσμεύεται με τη λευκωματίνη (πρωτεΐνη SPARC).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Καρκίνος του μαστού

Διατίθενται δεδομένα από 106 ασθενείς που προέκυψαν από δύο ανοικτής επισήμανσης μελέτες μονού σκέλους και από 454 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία τυχαιοποιημένης συγκριτικής μελέτης Φάσης ΙΙΙ, για να υποστηρίξουν τη χρήση της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων στο μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Αυτές οι πληροφορίες παρουσιάζονται παρακάτω.

Ανοικτής επισήμανσης μελέτες μονού σκέλους

Σε μία μελέτη, η πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων χορηγήθηκε ως έγχυση διαρκείας 30 λεπτών σε δόση 175 mg/m² σε 43 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Η δεύτερη δοκιμή χρησιμοποίησε μια δόση των 300 mg/m² σε έγχυση 30 λεπτών σε

63 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία χωρίς προ- θεραπεία με στεροειδή ή προγραμματισμένη υποστήριξη με G-CSF. Οι κύκλοι θεραπείας χορηγήθηκαν σε διαστήματα 3 εβδομάδων. Τα ποσοστά απόκρισης σε όλους τους ασθενείς ήταν 39,5% (95% CI: 24,9% -54,2%) και 47,6% (95% CI: 35,3% - 60,0%), αντίστοιχα. Ο μέσος χρόνος

εξέλιξης της νόσου ήταν 5,3 μήνες (175 mg/m², 95% CI: 4,6 – 6,2 μήνες) και 6,1 μήνες (300 mg/m²,

95% CI: 4,2 – 9,8 μήνες).

Τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη

Αυτή η πολυκεντρική δοκιμή έλαβε χώρα σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία κάθε 3 εβδομάδες με πακλιταξέλη ως μονοθεραπεία, είτε ως πακλιταξέλη σε διαλύτη 175 mg/m² μέσω χορήγησης έγχυσης 3 ωρών με προληπτική φαρμακευτική αγωγή για την αποφυγή υπερευαισθησίας (Ν = 225), είτε ως πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων 260 mg/m² μέσω χορήγησης έγχυσης 30 λεπτών χωρίς προληπτική αγωγή (Ν = 229).

Εξήντα τέσσερα τοις εκατό των ασθενών παρουσίασε επιδείνωση της κατάστασης απόδοσης (ECOG 1 ή 2) κατά την εισαγωγή τους στη μελέτη. Το 79% παρουσίασε σπλαχνικές μεταστάσεις και το 76% παρουσίασε > 3 θέσεις μεταστάσεων. Δεκατέσσερα τοις εκατό των ασθενών δεν είχε λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία. Το 27% είχε λάβει χημειοθεραπεία μόνο ως επικουρική θεραπεία, το 40% μόνο για τη μεταστατική φάση και το 19% σε αμφότερες τη μεταστατική και την επικουρική φάση. Πενήντα εννέα τοις εκατό έλαβαν φάρμακο μελέτης ως δεύτερης ή μεγαλύτερης από τη δεύτερης γραμμής θεραπεία. Εβδομήντα επτά τοις εκατό των ασθενών είχε εκτεθεί στο παρελθόν σε ανθρακυκλίνες.

Τα αποτελέσματα για το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης και τον χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου, και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου και την επιβίωση ασθενών που ελάμβαναν θεραπεία >1^ης γραμμής, παρουσιάζονται παρακάτω.

Πίνακας 8: Αποτελέσματα για το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, το μέσο χρόνο για την εξέλιξη της νόσου και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου όπως αποτιμήθηκαν από τον ερευνητή

Μεταβλητή αποτελεσματικότητας	Πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων (260 mg/m²)	Πακλιταξέλη σε διαλύτη (175 mg/m²)	τιμή p
Ποσοστό ανταπόκρισης [95% CI] (%)
Θεραπεία	26,5 [18,98, 34,05]	13,2 [7,54, 18,93]	0,006^α
>1^ης γραμμής	(n = 132)	(n = 136)	0,006^α
* Μέσος χρόνος για την εξέλιξη της νόσου [95% CI] (εβδομάδες)
Θεραπεία	20,9 [15,7, 25,9]	16,1 [15,0, 19,3]	0,011^β
>1^ης γραμμής	(n = 131)	(n = 135)	0,011^β
* Μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου [95% CI] (εβδομάδες)
Θεραπεία	20,6 [15,6, 25,9]	16,1 [15,0, 18,3]	0,010^β
>1^ης γραμμής	(n = 131)	(n = 135)	0,010^β
* Επιβίωση [95% CI] (εβδομάδες)
Θεραπεία	56,4 [45,1, 76,9]	46,7 [39,0, 55,3]	0,020^β
>1^ης γραμμής	(n = 131)	(n = 136)	0,020^β

* Αυτά τα δεδομένα βασίζονται στην Αναφορά Κλινικής Μελέτης: Προσθήκη CA012 0, Τελικό, με ημερομηνία 23 Μαρτίου 2005

αΤεστ Chi-squared

βΤεστ Log-rank

Διακόσιοι είκοσι εννέα ασθενείς που έλαβαν πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή αξιολογήθηκαν για την ασφάλεια. Η νευροτοξικότητα στην πακλιταξέλη αξιολογήθηκε μέσω βελτίωσης ενός βαθμού για ασθενείς που εμφάνιζαν περιφερική νευροπάθεια 3ου Βαθμού σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η φυσική πορεία της περιφερικής νευροπάθειας έως την υποχώρηση στη γραμμή αναφοράς λόγω της συσσωρευτικής τοξικότητας του της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων μετά από > 6 κύκλους θεραπείας δεν αξιολογήθηκε και παραμένει άγνωστη.

Αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος

Μια πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης μελέτη διεξήχθη σε 861 ασθενείς για τη σύγκριση της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/γεμσιταβίνης έναντι της μονοθεραπείας με γεμσιταβίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος. Η πακλιταξέλη

συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων χορηγήθηκε σε ασθενείς (N = 431) ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30-40 λεπτών σε δόση 125 mg/m² ακολουθούμενη από γεμσιταβίνη ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 30-40 λεπτών σε δόση 1.000 mg/m² χορηγούμενη τις Ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 28 ημερών. Στο συγκριτικό σκέλος της θεραπείας, η μονοθεραπεία με γεμσιταβίνη χορηγήθηκε σε ασθενείς (N = 430) σύμφωνα με τη συνιστώμενη δόση και σχήμα. Η θεραπεία χορηγήθηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την ανάπτυξη μιας μη αποδεκτής τοξικότητας. Από τους 431 ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη, η πλειοψηφία των ασθενών (93%) ήταν λευκοί, 4% ήταν μαύροι και 2% ήταν Ασιάτες. Το 16% των ασθενών είχε φυσική κατάσταση κατά τη κλίμακα Karnofsky (KPS) της τάξης του 100, το 42% των ασθενών είχε KPS της τάξης του 90, το 35% των ασθενών είχε KPS της τάξης του 80, το 7% των ασθενών είχε KPS της τάξης του 70 και <1% των ασθενών είχε KPS κάτω του 70. Ασθενείς με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, με ιστορικό περιφερικής αρτηριακής νόσου και/ή διαταραχών του συνδετικού ιστού και/ή διάμεση πνευμονοπάθεια αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Οι ασθενείς έλαβαν μια διάμεση διάρκεια θεραπείας 3,9 μηνών στο σκέλος της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/γεμσιταβίνης και 2,8 μηνών στο σκέλος

της γεμσιταβίνης. Το 32% των ασθενών στο σκέλος της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/γεμσιταβίνης σε σύγκριση με το 15% των ασθενών στο σκέλος της γεμσιταβίνης έλαβε θεραπεία 6 ή περισσότερων μηνών. Για τον πληθυσμό που υποβλήθηκε σε θεραπεία, η διάμεση σχετική ένταση της δόσης για τη γεμσιταβίνη ήταν 75% στο σκέλος της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/γεμσιταβίνης και 85% στο σκέλος της γεμσιταβίνης. Η διάμεση σχετική ένταση της δόσης της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων ήταν 81%. Μια υψηλότερη διάμεση αθροιστική δόση γεμσιταβίνης χορηγήθηκε στο σκέλος της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/γεμσιταβίνης (11.400 mg/m²) όταν συγκρίθηκε με το σκέλος της γεμσιταβίνης (9.000 mg/m²).

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS). Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR), και τα δύο αξιολογημένα από ανεξάρτητη, κεντρική, τυφλή ακτινολογική εξέταση χρησιμοποιώντας τις κατευθυντήριες γραμμές RECIST (Έκδοση 1.0).

Πίνακας 9: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (Πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)

	Πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων(125 mg/m2)/γεμσιταβίνη(N=431)	Γεμσιταβίνη (N=430)
Συνολική Επιβίωση
Αριθμός θανάτων (%)	333 (77)	359 (83)
Διάμεση συνολική επιβίωση,μήνες (95% CI)	8,5 (7,89, 9,53)	6,7 (6,01, 7,23)
HRA+G/G (95% CI)^α	0,72 (0,617, 0,835)
P-τιμή^β	<0,0001
Ποσοστό επιβίωσης % (95%CI) στο
Έτος 1	35% (29,7, 39,5)	22% (18,1, 26,7)
Έτος 2	9% (6,2, 13,1)	4% (2,3, 7,2)
75^ο εκατοστημόριο Συνολικήεπιβίωση (μήνες)	14,8	11,4
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Θάνατος ή εξέλιξη, n (%)	277 (64)	265 (62)
Διάμεση Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, μήνες(95% CI)	5,5 (4,47, 5,95)	3,7 (3,61, 4,04)
HRA+G/G (95% CI)^α	0,69 (0,581, 0,821)
P-τιμή^β	<0,0001
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης
Επιβεβαιωμένη πλήρης ή μερική συνολικήανταπόκριση, n (%)	99 (23)	31 (7)
95% CI	19,1, 27,2	5,0, 10,1
pA+G/pG (95% CI)	3,19 (2,178, 4,662)
P-τιμή (τεστ Chi-squared)	<0,0001

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HRA+G/G = αναλογία κινδύνου πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων+γεμσιταβίνης/γεμσιταβίνης, pA+G/pG = αναλογία ποσοστού ανταπόκρισης πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων

+γεμσιταβίνης/γεμσιταβίνης

αΣτρωματοποιημένο μοντέλο αναλογίας κινδύνου Cox

βΣτρωματοποιημένο τεστ log-rank, στρωματοποιημένο ανά γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική έναντι άλλων), KPS (70 έως 80 έναντι 90 έως 100) και παρουσία μετάστασης ήπατος (ναι έναντι όχι).

Υπήρξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στη OS για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/γεμσιταβίνη έναντι γεμσιταβίνης μόνη της, με αύξηση 1,8 μηνών στη διάμεση OS, συνολική μείωση 28% του κινδύνου θανάτου, βελτίωση 59% στην επιβίωση στο έτος 1 και βελτίωση 125% στα ποσοστά επιβίωσης στο έτος 2.

Σχήμα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)

1,0

0,9

0,8

0,7

Αναλογία Επιβίωσης

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

Πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκω- ματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων Γεμσιταβίνη

(Ασθενείς σε κίνδυνο)

ABX/ ΓΕΜ

ΓΕΜ

0,0

Χρόνος (μήνες)

Οι επιδράσεις της θεραπείας στη OS ευνόησαν το σκέλος της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/γεμσιταβίνης στην πλειοψηφία των προκαθορισμένων υποομάδων (συμπεριλαμβανομένου του φύλου, της KPS, της γεωγραφικής περιοχής, της πρωταρχικής θέσης του καρκίνου του παγκρέατος, του σταδίου κατά τη διάγνωση, της εμφάνισης ηπατικών μεταστάσεων, της εμφάνισης περιτοναϊκής καρκινωμάτωσης, της προηγούμενης διαδικασίας Whipple, της παρουσίας ενδοπροθέσεων των χοληφόρων κατά την έναρξη, της παρουσίας πνευμονικών μεταστάσεων και του αριθμού των θέσεων των μεταστάσεων). Για ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών στα σκέλη της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/γεμσιταβίνης και της γεμσιταβίνης η αναλογία κινδύνου επιβίωσης (HR) ήταν 1,08 (95% CI 0,653, 1,797). Για ασθενείς με φυσιολογικά αρχικά επίπεδα CA 19-9 η αναλογία κινδύνου επιβίωσης (HR) ήταν 1,07 (95% CI 0,692, 1,661).

Υπήρξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/γεμσιταβίνη έναντι γεμσιταβίνης μόνη της, με αύξηση 1,8 μηνών στη διάμεση PFS.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης μελέτη διεξήχθη σε 1.052 ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα Σταδίου IIIb/IV που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία. Η μελέτη συνέκρινε την πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη έναντι της πακλιταξέλης σε διαλύτη σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Πάνω από το 99% των ασθενών είχαν κατάσταση απόδοσης κατά ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ή 1. Αποκλείστηκαν ασθενείς με προϋπάρχουσα νευροπάθεια ≥ 2ου Βαθμού ή με σοβαρούς ιατρικούς παράγοντες κινδύνου που αφορούσαν οποιοδήποτε από τα κύρια συστήματα οργάνων. Η πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων χορηγήθηκε στους ασθενείς (N=521) ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα

30 λεπτών σε δόση 100 mg/m² τις Ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 21 ημερών, χωρίς καμία προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή με στεροειδή και χωρίς προφυλακτική θεραπεία με τον παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων. Ξεκινώντας αμέσως μετά το τέλος της χορήγησης της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων, η καρβοπλατίνη σε δόση AUC = 6 mg•min/ml χορηγήθηκε ενδοφλεβίως μόνο την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 21 ημερών. Η πακλιταξέλη σε διαλύτη χορηγήθηκε στους ασθενείς (N=531) σε δόση 200 mg/m² ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 3 ωρών με συνήθη προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή, ακολουθούμενη αμέσως από την καρβοπλατίνη που χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση AUC = 6 mg•min/ml. Κάθε φάρμακο χορηγήθηκε την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 21 ημερών. Σε αμφότερα τα σκέλη της μελέτης η θεραπεία χορηγήθηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την ανάπτυξη μη αποδεκτής τοξικότητας. Οι ασθενείς έλαβαν κατά μέσο όρο 6 κύκλους θεραπείας σε αμφότερα τα σκέλη της μελέτης.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης που ορίζεται ως το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επετεύχθη αντικειμενική επιβεβαιωμένη πλήρης ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση με βάση μια ανεξάρτητη, κεντρική, τυφλή ακτινολογική εξέταση χρησιμοποιώντας τις κατευθυντήριες γραμμές RECIST (Έκδοση 1.0). Οι ασθενείς στο σκέλος πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/καρβοπλατίνης είχαν σημαντικά υψηλότερο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης σε σύγκριση με τους ασθενείς στο σκέλος ελέγχου: 33% έναντι 25%, p = 0,005 (Πίνακας 10). Υπήρξε μια σημαντική διαφορά στο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης στο σκέλος πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/καρβοπλατίνης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα εκ πλακώδους επιθηλίου ιστολογικού τύπου (Ν=450, 41% έναντι 24%, p<0,001), ωστόσο αυτή η διαφορά δεν ερμηνεύτηκε ως διαφορά στην PFS ή την OS. Δεν υπήρξε καμία διαφορά στο ORR μεταξύ των σκελών της θεραπείας σε ασθενείς με μη πλακώδη ιστολογικό τύπο (N=602, 26% έναντι 25%, p=0,808).

Πίνακας 10: Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης σε τυχαιοποιημένη δοκιμή μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)

Παράμετρος Αποτελεσματικότητας	Πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων (100 mg/m2/εβδομά δα)+καρβοπλατίνη(N=521)	Πακλιταξέλη σε διαλύτη (200 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες) + καρβοπλατίνη (N=531)
Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης (ανεξάρτητη επισκόπηση)
Επιβεβαιωμένη πλήρης ή μερική συνολικήανταπόκριση, n (%)	170 (33%)	132 (25%)
95% CI (%)	28,6, 36.7	21,2, 28,5
pA/pT (95,1% CI)	1,313 (1,082, 1,593)
P-τιμή^α	0,005

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HRA/T = αναλογία κινδύνου της πακλιταξέλης συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/καρβοπλατίνης προς πακλιταξέλη σε διαλύτη/καρβοπλατίνη,

pA/pT = αναλογία ποσοστού ανταπόκρισης της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/καρβοπλατίνης προς πακλιταξέλη σε διαλύτη/καρβοπλατίνη.

αΗ P τιμή βασίζεται σε ένα τεστ chi square.

Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (με τυφλή αξιολόγηση ακτινολόγου) και τη συνολική επιβίωση μεταξύ των δύο σκελών της θεραπείας. Διεξήχθη μια ανάλυση μη κατωτερότητας για τις PFS και OS, με προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας της τάξης του 15%. Το κριτήριο μη κατωτερότητας πληρούνταν για αμφότερες τις PFS και OS, με το άνω όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% για τις σχετιζόμενες αναλογίες κινδύνου να είναι λιγότερο από 1,176 (Πίνακας 11).

Πίνακας 11: Αναλύσεις μη κατωτερότητας για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου και τη συνολική επιβίωση σε τυχαιοποιημένη δοκιμή μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)

Παράμετρος Αποτελεσματικότητας	Πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων(100 mg/m2/εβδομάδα) + καρβοπλατίνη(N=521)	Πακλιταξέλη σε διαλύτη (200 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες) + καρβοπλατίνη (N=531)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσουα (ανεξάρτητη επισκόπηση)
Θάνατος ή εξέλιξη, n (%)	429 (82%)	442 (83%)
Διάμεση PFS (95% CI) (μήνες)	6,8 (5,7, 7,7)	6,5 (5,7, 6,9)
HRA/T (95% CI)	0,949 (0,830, 1,086)
Συνολική Επιβίωση
Αριθμός θανάτων, n (%)	360 (69%)	384 (72%)
Διάμεση OS (95% CI) (μήνες)	12,1 (10,8, 12,9)	11,2 (10,3, 12,6)
HRA/T (95,1% CI)	0,922 (0,797, 1,066)

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HRA/T = αναλογία κινδύνου πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/καρβοπλατίνης προς πακλιταξέλη σε διαλύτη/καρβοπλατίνη,

p^A/p^T = αναλογία ποσοστού ανταπόκρισης πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων/καρβοπλατίνης προς πακλιταξέλη σε διαλύτη/καρβοπλατίνη.

αΣύμφωνα με τις μεθοδολογικές εκτιμήσεις του EMA για το καταληκτικό σημείο της PFS, δεν

χρησιμοποιήθηκαν οι παρατηρήσεις που έλειπαν ή η έναρξη επόμενης νέας θεραπείας για λογοκρισία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).

Στην πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, προσδιορισμού της δόσης μελέτη ABI-007-PST-001 Φάσης 1/2, για την αξιολόγηση της ασφάλειας, ανεκτικότητας και προκαταρκτικής αποτελεσματικότητας της εβδομαδιαίας χορήγησης πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους, συμπεριλήφθηκαν συνολικά 106 ασθενείς ηλικίας ≥ 6 μηνών έως ≤ 24 ετών.

Στη Φάση 1 της μελέτης, συμπεριλήφθηκαν συνολικά 64 ασθενείς ηλικίας από 6 μηνών έως κάτω των 18 ετών και καθορίστηκε η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) στα 240 mg/m², χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών, τις Ημέρες 1, 8 και 15 του κάθε κύκλου 28 ημερών.

Στη Φάση 2 της μελέτης, συμπεριλήφθηκαν συνολικά 42 ασθενείς βάσει σχεδιασμού δύο σταδίων minimax κατά Simon, ηλικίας από 6 μηνών έως 24 ετών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό σάρκωμα Ewing, νευροβλάστωμα ή ραβδομυοσάρκωμα, για την αξιολόγηση της αντινεοπλασματικής δράσης, η οποία αξιολογήθηκε βάσει του συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης (ORR). Από τους 42 ασθενείς,

1 ήταν ηλικίας < 2, 27 ήταν ηλικίας ≥ 2 έως < 12, 12 ήταν ηλικίας ≥12 έως < 18 και 2 ενήλικες ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 18 έως 24 ετών.

Στους ασθενείς χορηγήθηκε η MTD για 2 κύκλους κατά μέσο όρο. Από τους 41 ασθενείς που ήταν κατάλληλοι για αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας στο στάδιο 1, 1 ασθενής της ομάδας με ραβδομυοσάρκωμα (Ν=14) παρουσίασε επιβεβαιωμένη μερική ανταπόκριση με αποτέλεσμα ORR της τάξης του 7,1% (95% CI: 0,2, 33,9). Δεν παρατηρήθηκε επιβεβαιωμένη πλήρης ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση σε κανέναν ασθενή της ομάδας με σάρκωμα Ewing (Ν=13) ή νευροβλάστωμα (Ν=14). Κανένα από τα σκέλη της μελέτης δεν συνέχισε στο στάδιο 2, γιατί δεν πληρούνταν η καθορισμένη από το πρωτόκολλο προδιαγραφή των ≥ 2 ασθενών με επιβεβαιωμένη ανταπόκριση.

Τα αποτελέσματα αναφορικά με τη μέση συνολική επιβίωση, συμπεριλαμβανομένης της περιόδου παρακολούθησης 1 έτους, ήταν 32,1 εβδομάδες (95% CI: 21,4, 72,9), 32 εβδομάδες (95% CI: 12, μη τεκμηριωμένο) και 19,6 εβδομάδες (95% CI: 4, 25,7) για τις ομάδες με σάρκωμα Ewing, νευροβλάστωμα και ραβδομυοσάρκωμα, αντίστοιχα.

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν συναφές με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.8). Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, αποφασίστηκε ότι η πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων ως μονοθεραπεία δεν έχει σημαντική κλινική δραστικότητα, ούτε όφελος επιβίωσης που να δικαιολογεί την περαιτέρω ανάπτυξη στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της συνολικής πακλιταξέλης μετά από εγχύσεις 30 και 180 λεπτών πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε επίπεδα δόσης από 80 έως 375 mg/m² καθορίστηκαν στις κλινικές μελέτες. Η έκθεση στην πακλιταξέλη (AUC) αυξήθηκε γραμμικά από 2.653 έως 16.736 ng.hr/ml μετά από δόση από 80 έως 300 mg/m².

Σε μια μελέτη με ασθενείς με προχωρημένου σταδίου συμπαγείς όγκους, τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της πακλιταξέλης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε δόση 260 mg/m² διάρκειας 30 λεπτών συγκρίθηκαν με αυτές μετά από δόση 175 mg/m² της ένεσης πακλιταξέλης σε διαλύτη και με διάρκεια έγχυσης πάνω από 3 ώρες. Με βάση μια μη-διαμερισματική φαρμακοκινητική ανάλυση, η κάθαρση της πακλιταξέλης στο πλάσμα με την πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων ήταν μεγαλύτερη (43%) απ' ότι μετά από έγχυση πακλιταξέλης σε διαλύτη και ο όγκος κατανομής ήταν επίσης μεγαλύτερος (53%). Δεν υπήρχαν διαφορές στους τελικούς χρόνους ημιζωής.

Σε μια μελέτη επαναλαμβανόμενης δόσης με 12 ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν ενδοφλέβια χορήγηση πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων στα 260 mg/m², οι διακυμάνσεις μεταξύ των ασθενών στο AUC ήταν 19% (εύρος = 3,21%-37,70%). Δεν υπήρχε ένδειξη συσσώρευσης της πακλιταξέλης με πολλαπλά σχήματα θεραπείας.

Κατανομή

Μετά από χορήγηση πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους, η πακλιταξέλη κατανέμεται ομοιόμορφα μέσα στα κύτταρα του αίματος και το πλάσμα και δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (94%).

Η πρωτεϊνική δέσμευση της πακλιταξέλης μετά από τη χορήγηση πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων αξιολογήθηκε με υπερδιήθηση σε μια ενδοατομική συγκριτική μελέτη. Το κλάσμα ελεύθερης πακλιταξέλης ήταν σημαντικά ψηλότερο με την πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων (6,2%) σε σύγκριση με την πακλιταξέλη με διαλύτη (2,3%). Αυτό οδήγησε σε σημαντικά ψηλότερη έκθεση σε μη-δεσμευμένη πακλιταξέλη με πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων σε σύγκριση με πακλιταξέλη σε διαλύτη, παρότι η συνολική έκθεση είναι συγκρίσιμη. Αυτό πιθανώς να οφείλεται στο γεγονός ότι η πακλιταξέλη δεν παγιδεύεται σε μικύλλια Cremophor EL πράγμα που συμβαίνει με την πακλιταξέλη σε διαλύτη. Με βάση τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, μελέτες in vitro για τη δέσμευση των ανθρώπινων πρωτεϊνών ορού, (με χρήση πακλιταξέλης σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 0,1 έως 50 µg/ml), υποδηλώνουν ότι η παρουσία σιμετιδίνης, ρανιτιδίνης, δεξαμεθαζόνης, ή διφενυδραμίνης δεν επηρέασε τη δέσμευση της πακλιταξέλης με πρωτεΐνη.

Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, ο ολικός όγκος κατανομής είναι περίπου 1.741

L. Ο μεγάλος όγκος κατανομής υποδηλώνει εκτεταμένη εξωαγγειακή κατανομή και/ή πρόσδεση της πακλιταξέλης στους ιστούς.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Με βάση τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, μελέτες in vitro με μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος και τομές ιστών έδειξαν ότι η πακλιταξέλη μεταβολίζεται κυρίως σε 6α-υδροξυπακλιταξέλη και σε δύο ήσσονες μεταβολίτες, 3’-p-υδροξυπακλιταξέλη και 6α-3’-p-διυδροξυπακλιταξέλη. Ο σχηματισμός αυτών των υδροξυλιωμένων μεταβολιτών καταλύεται από τα CYP2C8, CYP3A4, και αμφότερα τα ισοένζυμα CYP2C8 και CYP3A4, αντίστοιχα.

Σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, μετά από έγχυση 260 mg/m² πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων για 30 λεπτά, η μέση τιμή της συνολικής απέκκρισης αναλλοίωτης δραστικής ουσίας στα ούρα ήταν ίση με το 4% της συνολικής δόσης που χορηγήθηκε με λιγότερο από το 1% ως μεταβολίτες 6α-υδροξυπακλιταξέλης και

3’-p-υδροξυπακλιταξέλης, υποδεικνύοντας εκτεταμένη μη νεφρική κάθαρση. Η πακλιταξέλη απομακρύνεται κυρίως μέσω ηπατικού μεταβολισμού και χολικής απέκκρισης.

Στο εύρος της κλινικής δόσης των 80 έως 300 mg/m², η μέση κάθαρση της πακλιταξέλης στο πλάσμα κυμαίνεται από 13 έως 30 L/h/m² και η μέση τελική ημιζωή κυμαίνεται από 13 έως 27 ώρες.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική πληθυσμού της πακλιταξέλης συνδεδεμένης με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων μελετήθηκε σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου συμπαγείς όγκους. Αυτή η ανάλυση περιελάμβανε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n=130) και προϋπάρχουσα ήπια (n=8), μέτρια (n=7) ή σοβαρή (n=5) ηπατική δυσλειτουργία (σύμφωνα με τα κριτήρια του NCI Organ Dysfunction Working Group). Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η ήπια ηπατική δυσλειτουργία (συνολική χολερυθρίνη >1 έως ≤1,5 x ULN) δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της πακλιταξέλης. Ασθενείς με μέτρια (συνολική χολερυθρίνη >1,5 έως ≤3 x ULN) ή σοβαρή (συνολική χολερυθρίνη >3 έως ≤5 x ULN) ηπατική δυσλειτουργία παρουσιάζουν μείωση 22% έως 26% στο μέγιστο ρυθμό αποβολής της πακλιταξέλης και αύξηση περίπου 20% στη μέση AUC της πακλιταξέλης, σε σύγκριση με ασθενείς με ^{φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει καμία επίδραση στη μέση C}max της πακλιταξέλης. Επιπλέον, η αποβολή της πακλιταξέλης δείχνει αντίστροφη συσχέτιση με τη συνολική χολερυθρίνη και θετική συσχέτιση με τη λευκωματίνη του ορού.

Τα φαρμακοκινητικά/φαρμακοδυναμικά μοντέλα υποδηλώνουν ότι δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της ηπατικής λειτουργίας (όπως υποδεικνύεται από την αρχική λευκωματίνη ή το επίπεδο της συνολικής χολερυθρίνης) και της ουδετεροπενίας, μετά την προσαρμογή για την έκθεση σε πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων.

Δεν διατίθενται φαρμακοκινητικά δεδομένα για ασθενείς με συνολική χολερυθρίνη >5 x ULN ή για ασθενείς με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού περιελάμβανε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (n=65) και προϋπάρχουσα ήπια (n=61), μέτρια (n=23) ή σοβαρή (n=1) νεφρική δυσλειτουργία (σύμφωνα με τα κριτήρια του προσχεδίου οδηγιών του FDA του 2010). Η ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥30 έως <90 ml/min) δεν έχει καμία κλινικά σημαντική επίδραση στο μέγιστο ρυθμό αποβολής και τη συστηματική έκθεση (AUC και Cmax) της πακλιταξέλης. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα είναι ανεπαρκή για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και δεν διατίθενται για ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου.

Ηλικιωμένοι

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού για την πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων περιελάμβανε ασθενείς, των οποίων η ηλικία κυμάνθηκε από 24 έως 85 έτη, και δείχνει ότι η ηλικία δεν επηρεάζει σημαντικά το μέγιστο ρυθμό αποβολής και τη συστηματική έκθεση (AUC και Cmax) της πακλιταξέλης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της πακλιταξέλης μετά από 30 λεπτά ενδοφλέβιας χορήγησης σε επίπεδα δόσης 120 mg/m² έως 270 mg/m² προσδιορίστηκε σε 64 ασθενείς (2 έως ≤ 18 ετών) κατά τη Φάση 1 της μελέτης Φάσης 1/2, σε υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς παιδιατρικούς συμπαγείς όγκους. Μετά την αύξηση της δοσολογίας από 120 σε 270 mg/m², η μέση AUC(0-inf) και η Cmax της πακλιταξέλης κυμαίνονταν από 8867 έως 14361 ng*hr/ml και από 3488 έως 8078 ng/ml, αντίστοιχα.

Οι μέγιστες κανονικοποιημένες ως προς τη δόση τιμές έκθεσης στο φάρμακο ήταν συγκρίσιμες σε όλο το φάσμα δόσεων που μελετήθηκαν. Εντούτοις, οι συνολικές κανονικοποιημένες ως προς τη δόση τιμές έκθεσης στο φάρμακο ήταν συγκρίσιμες μόνο σε δόσεις μεταξύ 120 mg/m² και 240 mg/m², με ^{χαμηλότερη κανονικοποιημένη ως προς τη δόση AUC}∞ ^{σε επίπεδο δόσης των 270 mg/m}²^{. Στη MTD} των 240 mg/m², η μέση κάθαρση ήταν 19,1 L/h και ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής ήταν 13,5 ώρες.

Σε παιδιά και εφήβους ασθενείς, η έκθεση στην πακλιταξέλη αυξήθηκε με την υψηλότερη δοσολογία και η εβδομαδιαία έκθεση στο φάρμακο ήταν υψηλότερη απ’ ό,τι σε ενήλικες ασθενείς.

Άλλοι ενδογενείς παράγοντες

Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού για την πακλιταξέλη συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων υποδεικνύουν ότι το φύλο, η φυλή (Ασιάτες έναντι Λευκών) και ο τύπος των συμπαγών όγκων δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη συστηματική έκθεση (AUC και Cmax) της πακλιταξέλης. Ασθενείς βάρους 50 kg είχαν περίπου 25% χαμηλότερη AUC πακλιταξέλης από εκείνους με βάρος 75 kg. Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι ασαφής.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - NAVERUCLIF 5MG/ML

Κατάλογος εκδόχων

Λευκωματίνη (ανθρώπινη) (περιέχει καπρυλικό νάτριο και N ακετυλο-L-τρυπτοφάνη).

Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένα φιαλίδια

3 χρόνια

Σταθερότητα της ανασυσταθείσας διασποράς στο φιαλίδιο

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει επιδειχθεί για 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C-8°C στην αρχική συσκευασία, όταν βρίσκεται σε προστασία από φως.

Σταθερότητα της ανασυσταθείσας διασποράς στο σάκο έγχυσης

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει επιδειχθεί για 24 ώρες σε θερμοκρασία

2°C-8°C, όταν βρίσκεται σε προστασία από φως, ακολουθούμενη από 4 ώρες σε θερμοκρασία 25°C, όταν δεν βρίσκεται σε προστασία από φως.

Ωστόσο, από μικροβιολογικής άποψης, εκτός και αν η μέθοδος ανασύστασης και πλήρωσης των σάκων έγχυσης αποκλείει τους κινδύνους μικροβιακής επιμόλυνσης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την ανασύσταση και την πλήρωση των σάκων έγχυσης.

Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης και οι συνθήκες φύλαξης αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

Ο συνολικός συνδυασμένος χρόνος φύλαξης του ανασυσταθέντος φαρμακευτικού προϊόντος στο φιαλίδιο και στο σάκο έγχυσης, όταν βρίσκεται στο ψυγείο και σε προστασία από φωτισμό είναι 24 ώρες. Μετά από αυτό μπορεί να ακολουθήσει φύλαξη στο σάκο έγχυσης για 4 ώρες σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη ανοιγμένα φιαλίδια

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως. Η κατάψυξη ή η ψύξη δεν επηρεάζουν αρνητικά τη σταθερότητα του προϊόντος. Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

Ανασυσταθείσα διασπορά

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιαλίδιο 50 ml (γυαλί τύπου 1) με πώμα εισχώρησης (ελαστικό βρωμοβουτυλίου), με σφράγιση (αλουμινίου), που περιέχει 100 mg πακλιταξέλης συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων.

Μέγεθος συσκευασίας του ενός φιαλιδίου.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Προφυλάξεις προετοιμασίας και χορήγησης

Η πακλιταξέλη είναι ένα κυτταροτοξικό αντικαρκινικό φαρμακευτικό προϊόν και όπως ισχύει και για άλλες δυνητικά τοξικές ενώσεις, πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις κατά το χειρισμό του Naveruclif. Συνιστάται η χρήση γαντιών, προστατευτικών γυαλιών και προστατευτικού ρουχισμού. Εάν η διασπορά έρθει σε επαφή με το δέρμα, ξεπλύνετε αμέσως και επιμελώς το δέρμα με σαπούνι και νερό. Εάν έρθει σε επαφή με βλεννογόνους υμένες, οι υμένες πρέπει να ξεπλένονται καλά με νερό. Το Naveruclif πρέπει να προετοιμάζεται και να χορηγείται μόνο από προσωπικό κατάλληλα εκπαιδευμένο στο χειρισμό κυτταροτοξικών παραγόντων. Τυχόν μέλος του προσωπικού σε κατάσταση εγκυμοσύνης δεν πρέπει να χειρίζεται το Naveruclif.

Δεδομένης της πιθανότητας εξαγγείωσης, συνιστάται η στενή παρακολούθηση της θέσης έγχυσης για πιθανή διήθηση κατά τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος. Ο περιορισμός της έγχυσης Naveruclif σε 30 λεπτά, σύμφωνα με τις οδηγίες, μειώνει την πιθανότητα αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση.

Ανασύσταση και χορήγηση του προϊόντος

Το Naveruclif διατίθεται ως αποστειρωμένη λυοφιλοποιημένη κόνις για ανασύσταση πριν τη χρήση. Μετά την ανασύσταση, κάθε ml διασποράς περιέχει 5 mg πακλιταξέλης συνδεδεμένη με λευκωματίνη υπό μορφή νανοσωματιδίων.

Φιαλίδιο των 100 mg: Με τη χρήση αποστειρωμένης σύριγγας, θα πρέπει να εγχυθούν αργά 20 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση σε ένα φιαλίδιο Naveruclif σε περίοδο τουλάχιστον 1 λεπτού.

Το διάλυμα πρέπει να κατευθύνεται στο εσωτερικό τοίχωμα του φιαλιδίου. Το διάλυμα δεν πρέπει να εγχέεται απ' ευθείας στην κόνι μια κι αυτό θα έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή αφρού.

Μόλις ολοκληρωθεί η προσθήκη, πρέπει να αφήσετε το περιεχόμενο του φιαλιδίου να «καθίσει» για τουλάχιστον 5 λεπτά ώστε να εξασφαλιστεί κατάλληλη εφύγρανση της στερεάς ουσίας. Στη συνέχεια, το φιαλίδιο θα πρέπει να στροβιλιστεί και/ή να αναστραφεί απαλά και αργά για τουλάχιστον 2 λεπτά

έως ότου υπάρξει πλήρης επαναδιασπορά όλης της κόνεως. Η δημιουργία αφρού πρέπει να αποφεύγεται. Εάν παρουσιαστεί αφρός ή συσσώρευση στερεάς μάζας, η διασπορά θα πρέπει να παραμείνει για τουλάχιστον 15 λεπτά έως ότου εξαλειφθεί ο αφρός.

Η ανασυσταθείσα διασπορά θα πρέπει να είναι γαλακτώδης και ομογενής, χωρίς ορατά καθιζήματα. Μπορεί να παρουσιαστεί κάποια επικάθιση της ανασυσταθείσας διασποράς. Εάν διαπιστώσετε καθιζήματα ή επικαθίσεις, τότε πρέπει να αναστρέψετε και πάλι προσεκτικά το φιαλίδιο για να εξασφαλίσετε πλήρη επαναδιασπορά πριν τη χρήση.

Εξετάστε τη διασπορά στο φιαλίδιο για σωματιδιακό υλικό. Μη χορηγήσετε την ανασυσταθείσα διασπορά εάν διαπιστώσετε σωματιδιακό υλικό στο φιαλίδιο.

Θα πρέπει να υπολογιστεί ο ακριβής ολικός όγκος δοσολογίας των 5 mg/ml διασποράς που απαιτείται για τον ασθενή και η κατάλληλη ποσότητα του ανασυσταθέντος Naveruclif θα πρέπει να εγχυθεί σε άδειο, αποστειρωμένο σάκο ενδοφλέβιας έγχυσης από PVC ή από άλλο υλικό μη-PVC.

Η χρήση ιατροτεχνολογικών συσκευών που περιέχουν έλαιο σιλικόνης ως λιπαντικό (δηλ. σύριγγες και σάκοι IV) για την ανασύσταση και τη χορήγηση του Naveruclif, μπορεί να οδηγήσει στο σχηματισμό πρωτεϊνούχων ινιδίων. Χορηγήστε το Naveruclif χρησιμοποιώντας ένα σετ έγχυσης στο οποίο ενσωματώνεται φίλτρο των 15 μm για να αποφευχθεί η χορήγηση αυτών των ινιδίων. Η χρήση ενός φίλτρου των 15 μm αφαιρεί τα ινίδια και δεν μεταβάλει τις φυσικές ή χημικές ιδιότητες του ανασυσταθέντος προϊόντος.

Η χρήση φίλτρων με μέγεθος πόρων μικρότερο από 15 μm μπορεί να οδηγήσει σε απόφραξη του φίλτρου.

Η χρήση ειδικευμένων περιεκτών διαλυμάτων ή σετ χορήγησης χωρίς φθαλικό δι-(2-αιθυλoεξυλo) εστέρα (DEHP), δεν είναι αναγκαία για την προετοιμασία ή τη χορήγηση των εγχύσεων του Naveruclif.

Μετά τη χορήγηση, συνιστάται η έκπλυση της ενδοφλέβιας γραμμής με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για να εξασφαλιστεί η χορήγηση ολόκληρης της δόσης.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.