Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ACTELSAR
Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης.
Ως σταθερός συνδυασµός δόσεων, το Actelsar HCT (40 mg τελμισαρτάνης /12,5mg υδροχλωροθειαζίδης και 80 mg τελμισαρτάνης /12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης) ενδείκνυται σε ενήλικες των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθµίζεται επαρκώς µε µονοθεραπεία τελμισαρτάνης.
∆οσολογία
Το Actelsar HCT θα πρέπει να λαµβάνεται από ασθενείς των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθµίζεται επαρκώς µε µονοθεραπεία τελμισαρτάνης. Εξατοµικευµένη τιτλοποίηση της δόσης µε καθένα από τα δύο συστατικά συστήνεται πριν την αλλαγή στο σταθερό συνδυασµό δόσεων. Όταν ενδείκνυται κλινικά, µπορεί να εξετασθεί απευθείας αλλαγή από τη µονοθεραπεία στους σταθερούς συνδυασµούς.
-
Το Actelsar HCT 40 mg /12,5 mg µπορεί να χορηγηθεί µία φορά την ηµέρα σε ασθενείς, των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθµίζεται επαρκώς µε τελμισαρτάνη 40 mg.
-
Το Actelsar HCT 80 mg /12,5 mg µπορεί να χορηγηθεί µία φορά την ηµέρα σε ασθενείς, των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν ρυθµίζεται επαρκώς µε τελμισαρτάνη 80 mg.
Το Actelsar HCT είναι επίσης διαθέσιμο και στην περιεκτικότητα των 80 mg/25 mg
Ειδικοί πληθυσµοί:
Νεφρική δυσλειτουργία
Η εμπειρία σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη, αλλά δεν έχει υποδείξει ανεπιθύμητες νεφρικές επιδράσεις και η προσαρμογή της δόσης δεν θεωρείται απαραίτητη. Συνιστάται περιοδικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4). Λόγω του συστατικού υδροχλωροθειαζίδης, ο σταθερός συνδυασμός δόσεων αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) (βλ. παράγραφο 4.3).
Η τελμισαρτάνη δεν απομακρύνεται από το αίμα με αιμοδιήθηση και δεν επιδέχεται αιμοδιάλυση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική δυσλειτουργία το Actelsar HCT πρέπει να χορηγείται με προσοχή. Για την τελμισαρτάνη, η δοσολογία δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg µία φορά την ηµέρα. Το Actelsar HCT αντενδείκνυται σε ασθενείς µε βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3). Οι θειαζίδες θα πρέπει να χρησιµοποιούνται µε προσοχή σε ασθενείς µε διαταραγµένη ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).
Ηλικιωµένοι
∆εν απαιτείται προσαρµογή της δόσης για ηλικιωμένους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσµός
Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Actelsar HCT δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Η χρήση του Actelsar HCT δεν συνιστάται σε παιδιά και εφήβους.
Τρόπος χορήγησης
Τα δισκία Actelsar HCT είναι για εφάπαξ χορήγηση από του στόµατος και θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα µε υγρό. Τα δισκία Actelsar HCT μπορούν να λαμβάνονται µε ή χωρίς τροφή.
-
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Υπερευαισθησία σε άλλες ουσίες παράγωγα σουλφοναµιδών (εφόσον η υδροχλωροθειαζίδη είναι φαρµακευτικό προϊόν παράγωγο σουλφοναµίδης).
-
∆εύτερο και τρίτο τρίµηνο της κυήσεως (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
-
Χολόσταση και αποφρακτικές παθήσεις των χοληφόρων
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
-
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), ανουρία
-
Εµµένουσα υποκαλιαιµία, υπερασβεσταιµία.
Η ταυτόχρονη χρήση του Actelsar HCT με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).»
Κύηση
Οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ δε θα πρέπει να δίδονται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης. Εκτός και αν η συνέχιση της αγωγής µε αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θεωρείται απαραίτητη, ασθενείς που προγραµµατίζουν εγκυµοσύνη θα πρέπει να αλλάζουν σεεναλλακτικές αντι-υπερτασικές αγωγές οι οποίες έχουν αποδεδειγµένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν διαγνωστεί εγκυµοσύνη, η αγωγή µε αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θα πρέπει να διακόπτεται αµέσως, και εάν θεωρείται απαραίτητο θα
πρέπει να αρχίσει εναλλακτική αγωγή (Βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6). Ηπατική δυσλειτουργία
Το Actelsar HCT δε θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς µε χολόσταση, αποφρακτικές παθήσεις των χοληφόρων ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3), εφόσον η τελμισαρτάνη απεκκρίνεται κυρίως στη χολή. Αυτοί οι ασθενείς αναµένεται να έχουν µειωµένη ηπατική κάθαρση για την τελμισαρτάνη.
Επιπροσθέτως, το Actelsar HCT θα πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς µε διαταραγµένη ηπατική λειτουργία ή εξελισσόµενη ηπατική νόσο, καθώς µικρές αλλαγές στο ισοζύγιο υγρών και ηλεκτρολυτών µπορεί να προκαλέσουν ηπατικό κώµα. ∆εν υπάρχει κλινική εµπειρία µε το Actelsar HCT σε ασθενείς µε ηπατική δυσλειτουργία.
Νεφροαγγειακή υπέρταση
Υπάρχει αυξηµένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς µε αµφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας µε µονήρη λειτουργικό νεφρό όταν αυτοί υποβάλλονται σε θεραπεία µε φάρµακα που επηρεάζουν το σύστηµα ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης.
Νεφρική δυσλειτουργία και µεταµόσχευση νεφρού
Το Actelsar HCT δεν πρέπει να χρησιµοποιείται σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min) (βλ. παράγραφο 4.3). ∆εν υπάρχει εµπειρία σχετικά µε χορήγηση της τελμισαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης σε ασθενείς που υποβλήθηκαν πρόσφατα σε µεταµόσχευση νεφρού. Η εµπειρία µε την τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη είναι περιορισµένη σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια νεφρική δυσλειτουργία, ως εκ τούτου, συστήνεται ο περιοδικός έλεγχος των επιπέδων καλίου, κρεατινίνης και ουρικού οξέος. Αζωθαιµία σχετιζόµενη µε θειαζιδικά διουρητικά µπορεί να εµφανιστεί σε ασθενείς µε ελαττωµένη νεφρική λειτουργία.
Η τελμισαρτάνη δεν απομακρύνεται από το αίμα με αιμοδιήθηση και δεν επιδέχεται αιμοδιάλυση. Ασθενείς με υποογκαιμία και/ή νατριοπενία
Συµπτωµατική υπόταση, ιδιαίτερα µετά την πρώτη δόση, µπορεί να εµφανιστεί σε ασθενείς µε υποογκαιµία και/ή νατριοπενία, που οφείλεται σε έντονη διουρητική θεραπεία, διαιτητικό περιορισµό του άλατος, διάρροια ή έµετο. Τέτοιες καταστάσεις, ιδιαίτερα υποογκαιμία και/η νατριοπενία, πρέπει να διορθωθούν πριν την χορήγηση της τελμισαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης.
Μεμονωμένες περιπτώσεις υπονατριαιμίας που συνοδεύονται από νευρολογικά συμπτώματα (ναυτία, προοδευτικός αποπροσανατολισμός, απάθεια) έχουν παρατηρηθεί με τη χρήση της HCTZ.
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης (RASS):
Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RASS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης. Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Άλλες καταστάσεις µε διέγερση του συστήµατος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης
Σε ασθενείς που ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία εξαρτώνται κυρίως από τη δραστηριότητα του συστήµατος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (όπως ασθενείς µε βαριά συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκειµενική νεφρική νόσο, συµπεριλαµβανόµενης της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), θεραπεία µε φάρµακα που επηρεάζουν αυτό το σύστηµα έχει συσχετισθεί µε οξεία υπόταση, υπεραζωθαιµία, ολιγουρία, ή σπάνια µε οξεία νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.8).
Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισµός
Οι ασθενείς µε πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισµό γενικά δεν ανταποκρίνονται σε αντιυπερτασικά φάρµακα που δρουν µέσω αναστολής του συστήµατος ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Ως εκ τούτου η χρήση της τελμισαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης δεν συνιστάται.
Εντερικό αγγειοοίδημα
Έχει αναφερθεί εντερικό αγγειοοίδημα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (βλ. παράγραφο 4.8). Οι εν λόγω ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετο και διάρροια. Τα συμπτώματα υποχώρησαν μετά τη διακοπή των αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Σε περίπτωση διάγνωσης εντερικού αγγειοοιδήματος, θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση τελμισαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης και θα πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη παρακολούθηση μέχρι την πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων.
Αορτική και µιτροειδής βαλβιδική στένωση, υπερτροφική αποφρακτική καρδιοµυοπάθεια
Όπως και µε άλλους αγγειοδιασταλτικούς παράγοντες, συστήνεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από αορτική ή µιτροειδή βαλβιδική στένωση, ή υπερτροφική αποφρακτική καρδιοµυοπάθεια.
Μεταβολικές και ενδοκρινικές επιδράσεις
Η θεραπεία µε θειαζιδικά διουρητικά µπορεί να επηρεάσει δυσµενώς την ανοχή γλυκόζης ενώ µπορεί να εµφανιστεί υπογλυκαιµία σε διαβητικούς ασθενείς υπό θεραπεία µε ινσουλίνη ή αντιδιαβητικά φάρµακα και αγωγή µε τελµισαρτάνη. Ως εκ τούτου, σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζεται παρακολούθηση της γλυκόζης αίµατος. Μπορεί να χρειαστεί ρύθµιση της δόσηςτηςινσουλίνης ή των αντιδιαβητικών όταν ενδείκνυται. Λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης µπορεί να γίνει έκδηλος κατά τη διάρκεια θεραπείας µε θειαζίδες.
Μια αύξηση των επιπέδων χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων έχει συσχετισθεί µε τη θεραπεία µε θειαζιδικά διουρητικά. Εν τούτοις, στη δόση των 12,5 mg που περιέχεται στην τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη έχουν αναφερθεί ελάχιστες ή καθόλου επιδράσεις.
Υπερουριχαιµία ή συµπτωµατική ουρική αρθρίτιδα µπορεί να προκληθεί σε ορισµένους ασθενείς που λαµβάνουν θεραπεία µε θειαζιδικά διουρητικά.
Ηλεκτρολυτικές διαταραχές
Όπως και µε οποιοδήποτε ασθενή που λαµβάνει διουρητική θεραπεία, θα πρέπει να διενεργείται περιοδικός προσδιορισµός των ηλεκτρολυτών ορού σε κατάλληλα χρονικά διαστήµατα.
Οι θειαζίδες, περιλαµβανοµένης της υδροχλωροθειαζίδης, µπορούν να προκαλέσουν διαταραχές ύδατος ή ηλεκτρολυτών (περιλαµβανοµένης της υποκαλιαιµίας, υπονατριαιµίας και υποχλωραιµικής αλκάλωσης). Προειδοποιητικά σηµεία διαταραχών ύδατος ή ηλεκτρολυτών είναι ξηροστοµία, δίψα, εξασθένηση, λήθαργος, υπνηλία, ευερεθιστότητα, µυαλγίες ή κράµπες, µυϊκή αδυναµία, υπόταση, ολιγουρία, ταχυκαρδία και γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία ή έµετος (βλ. παράγραφο 4.8).
-Υποκαλιαιµία
Αν και υποκαλιαιµία µπορεί να αναπτυχθεί µε τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών, ταυτόχρονη θεραπεία µε τελμισαρτάνη µπορεί να µειώσει την επαγόµενη από το διουρητικό υποκαλιαιµία. Ο κίνδυνος υποκαλιαιµίας είναι µεγαλύτερος σε ασθενείς µε κίρρωση ήπατος, σε ασθενείς που
βρίσκονται σε φάση έντονης διούρησης, σε ασθενείς µε ανεπαρκή από του στόµατος πρόσληψη ηλεκτρολυτών και σε ασθενείς που λαµβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία µε κορτικοστεροειδή ή Αδρενοκορτικοτρόπο ορµόνη (ACTH) (βλ. παράγραφο 4.5).
-Υπερκαλιαιµία
Αντιστρόφως, υπερκαλιαιµία µπορεί να εµφανιστεί λόγω του ανταγωνισµού των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΤ1) από το συστατικό τελμισαρτάνη του Actelsar HCT. Αν και κλινικά σηµαντική υπερκαλιαιµία δεν έχει στοιχειοθετηθεί µε την τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη, παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη υπερκαλιαιµίας περιλαµβάνουν τη νεφρική δυσλειτουργία και/ή καρδιακή ανεπάρκεια και το σακχαρώδη διαβήτη. Καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συµπληρώµατα καλίου ή υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο, θα πρέπει να συγχορηγούνται µε προσοχή µε την τελμισαρτάνη/υδροχλωροθειαζίδη (βλ. παράγραφο 4.5).
-Υποχλωραιµική αλκάλωση
Το έλλειµµα χλωρίου είναι γενικά ήπιο και συνήθως δεν απαιτείται θεραπεία.
-Υπερασβεσταιµία
Οι θειαζίδες µπορεί να µειώνουν τη νεφρική απέκκριση ασβεστίου και να προκαλέσουν ελαφρά και διακεκοµµένη αύξηση ασβεστίου ορού, χωρίς την παρουσία γνωστής µεταβολικής διαταραχής του ασβεστίου. Έντονη υπερασβεσταιµία µπορεί να είναι ένδειξη λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισµού. Οι θειαζίδες θα πρέπει να διακόπτονται πριν από την εκτέλεση των δοκιµασιών λειτουργίας των παραθυρεοειδών.
-Υποµαγνησιαιµία
Οι θειαζίδες έχει δειχθεί ότι αυξάνουν τη νεφρική απέκκριση µαγνησίου, το οποίο µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα υποµαγνησιαιµία (βλ. παράγραφο 4.5 ).
Εθνικές διαφορές
Όπως και µε όλους τους άλλους αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, η τελμισαρτάνη φαίνεται να είναι λιγότερο αποτελεσµατική στην ελάττωση της αρτηριακής πίεσης σε ανθρώπους της µαύρης φυλής από ότι σε µη µαύρους, πιθανώς λόγω της µεγαλύτερης συχνότητας των καταστάσεων χαµηλής ρενίνης στον υπερτασικό πληθυσµό µαύρων.
Ισχαιμική καρδιακή νόσος
Όπως και µε οποιοδήποτε άλλο αντιυπερτασικό παράγοντα, η υπερβολική µείωση της αρτηριακής πιέσεως σε ασθενείς µε ισχαιµική καρδιοπάθεια ή ισχαιµική καρδιαγγειακή νόσο µπορεί να προκαλέσει έµφραγµα του µυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο.
Γενικά
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη µπορεί να εµφανιστούν σε ασθενείς µε ή χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή βρογχικού άσθµατος, αλλά είναι πιθανότερες σε ασθενείς µε τέτοιο ιστορικό. Έξαρση ή ενεργοποίηση συστηµατικού ερυθηµατώδους λύκου έχει αναφερθεί µε τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών, συµπεριλαµβανοµένης της υδροχλωροθειαζίδης. Περιπτώσεις αντιδράσεων φωτοευαισθησίας έχουν αναφερθεί µε τα θειαζιδικά διουρητικά (δείτε παράγραφο 4.8). Εάν µια αντίδραση φωτοευαισθησίας παρουσιαστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται η διακοπή της θεραπείας. Εάν η επαναχορήγηση του διουρητικού κριθεί απαραίτητη, συνιστάται η προστασία των εκτεθειµένων στον ήλιο περιοχών ή στις τεχνητές ακτίνες UVA.
Αποκόλληση του χοριοειδούς, οξεία µυωπία και γλαύκωµα κλειστής γωνίας
Η υδροχλωροθειαζίδη, µια σουλφοναµίδη, µπορεί να προκαλέσει µία ιδιοσυγκρασιακού τύπου αντίδραση η οποία οδηγεί σε αποκόλληση του χοριοειδούς με βλάβη του οπτικού πεδίου, οξεία παροδική µυωπία και οξύ γλαύκωµα κλειστής γωνίας. Τα συµπτώµατα περιλαµβάνουν οξεία έναρξη µειωµένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλµικό πόνο και συνήθως εµφανίζονται µέσα στις πρώτες ώρες ή έως τις πρώτες εβδοµάδες από την έναρξη της τελμισαρτάνης υδροχλωροθειαζίδης. Εάν δεν
χορηγηθεί αγωγή, το οξύ γλαύκωµα κλειστής γωνίας µπορεί να οδηγήσει σε µόνιµη απώλεια της όρασης. Η κύρια θεραπεία είναι η διακοπή της υδροχλωροθειαζίδης όσο το δυνατόν πιο άµεσα. Μπορεί να χρειαστεί να εξετασθεί ταχεία ιατρική ή χειρουργική θεραπεία εάν η ενδοφθάλµια πίεση παραµείνει ανεξέλεγκτη. Οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη γλαυκώµατος κλειστής γωνίας µπορεί να περιλαµβάνουν ιστορικό αλλεργίας σε σουλφοναµίδες ή πενικιλλίνες.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος
Σε δύο επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες διενεργήθηκαν βάσει του Δανικού Εθνικού Μητρώου για τον Καρκίνο παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC) [βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου (SCC)] σε περίπτωση έκθεσης σε αυξανόμενη αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης (βλ. παράγραφο 4.8). Η φωτοευαισθητοποιός δράση της υδροχλωροθειαζίδης θα μπορούσε να δρα ως πιθανός μηχανισμός για την εμφάνιση μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος και να λαμβάνουν συστάσεις ώστε να ελέγχουν το δέρμα τους για τυχόν νέες βλάβες και να αναφέρουν άμεσα οποιεσδήποτε ύποπτες δερματικές βλάβες. Στους ασθενείς πρέπει να συνιστάται η λήψη πιθανών προληπτικών μέτρων όπως περιορισμένη έκθεση στην ηλιακή και στην υπεριώδη ακτινοβολία και, σε περίπτωση έκθεσης, η χρήση κατάλληλης προστασίας για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του δέρματος. Οι ύποπτες δερματικές βλάβες πρέπει να υποβάλλονται άμεσα σε εξέταση, συμπεριλαμβανομένης της ιστολογικής εξέτασης βιοψίας. Σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος στο παρελθόν θα πρέπει ενδεχομένως να επανεξεταστεί η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παράγραφο 4.8).
Οξεία αναπνευστική τοξικότητα
Πολύ σπάνια σοβαρά περιστατικά οξείας αναπνευστικής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), έχουν αναφερθεί μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Το πνευμονικό οίδημα τυπικά εμφανίζεται εντός λεπτών έως ωρών μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Κατά την έναρξη των συμπτωμάτων περιλαμβάνονται δύσπνοια, πυρετός, πνευμονική αλλοίωση και υπόταση. Εάν πιθανολογείται διάγνωση ARDS, το Actelsar HCT θα πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται η κατάλληλη θεραπεία. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως παρουσιάσει ARDS μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης.
Έκδοχο(α)
Νάτριο
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Λίθιο
Κατά τη συγχορήγηση λιθίου µε αναστολείς του µετατρεπτικού ενζύµου της αγγειοτενσίνης έχουν αναφερθεί αναστρέψιµες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου στον ορό και τοξικότητα. Σπάνιες περιπτώσεις έχουν επίσης αναφερθεί µε αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (περιλαµβανοµένου και του Actelsar HCT). Η συγχορήγηση λιθίου και της τελμισαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης δεν συνιστάται. (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν αυτός ο συνδυασµός αποδειχθεί απαραίτητος, συστήνεται η προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου στο πλάσµα κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης.
Φαρµακευτικά προϊόντα που σχετίζονται µε απέκκριση καλίου και υποκαλιαιµία (π.χ. άλλα καλιουρητικά διουρητικά, καθαρτικά, κορτικοστεροειδή, ACTH, αµφοτερικίνη, καρβενοξολόνη,
νατριούχος πενικιλλίνη G, σαλικυλικό οξύ και παράγωγα)
Εάν οι ουσίες αυτές συνταγογραφηθούν µε το συνδυασµό υδροχλωροθειαζίδης-τελμισαρτάνης, συστήνεται η παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στο πλάσµα. Αυτά τα φαρµακευτικά προϊόντα µπορεί να ενισχύσουν τη δράση της υδροχλωροθειαζίδης στα επίπεδα καλίου του ορού (βλ. παράγραφο 4.4).
Ιωδιούχα σκιαγραφικά προϊόντα
Σε περίπτωση αφυδάτωσης που προκαλείται από διουρητικά, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος οξείας λειτουργικής νεφρικής ανεπάρκειας, ιδίως κατά τη χρήση υψηλών δόσεων ιωδιούχων σκιαγραφικών προϊόντων. Απαιτείται επανενυδάτωση πριν από τη χορήγηση του ιωδιούχου προϊόντος.
Φαρµακευτικά προϊόντα που µπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου ή να προκαλέσουν υπερκαλιαιµία (π.χ. αναστολείς ΜΕΑ, καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συµπληρώµατα καλίου, υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο, κυκλοσπορίνη ή άλλα φαρµακευτικά προϊόντα όπως η νατριούχος ηπαρίνη)
Εάν συνταγογραφηθούν αυτά τα φάρµακα µε το συνδυασµό υδροχλωροθειαζίδης-τελμισαρτάνης, συστήνεται η παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στο πλάσµα. Βάσει της εµπειρίας από τη χρήση άλλων φαρµακευτικών προϊόντων που επιβραδύνουν το σύστηµα ρενίνης – αγγειοτενσίνης, συγχορήγηση των παραπάνω φαρµακευτικών προϊόντων µπορεί να οδηγήσει σε αύξηση στα επίπεδα καλίου του ορού και για αυτό δεν συνιστώνται (βλ. παράγραφο 4.4).
Φαρµακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τις διαταραχές καλίου του ορού
Περιοδικός έλεγχος του καλίου ορού και ΗΚΓ συστήνεται όταν το Actelsar HCT χορηγείται µε τα φαρµακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τις διαταραχές καλίου του ορού (π.χ. καρδιακές γλυκοσίδες, αντιαρρυθµικά) και τα ακόλουθα φαρµακευτικά προϊόντα που προκαλούν πολύµορφη κοιλιακή ταχυκαρδία - torsades de pointes (τα οποία περιλαµβάνουν ορισµένα αντιαρρυθµικά), η υποκαλιαιµία είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας για πολύµορφη κοιλιακή ταχυκαρδία.
-
Κατηγορία Ια αντιαρρυθµικών (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δισοπυραμίδη)
-
Κατηγορία ΙΙΙ αντιαρρυθµικών (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη)
-
Μερικά αντιψυχωσικά (π.χ. θειοριδαζίνη, χλωροπρομαζίνη, λεβομεπρομαζίνη, τριφθοριοπεραζίνη, κυαμεμαζίνη, σουλπιρίδη, σουλτοπρίδη, αμισουλπρίδη, τιαπρίδη, πιμοζίδη, αλοπεριδόλη δροπεριδόλη)
-
άλλα (π.χ. μπεπριδίλη, σισαπρίδη, διφεµανίλη, ερυθρομυκίνη IV, αλοφαντρίνη, μιζολαστίνη, πενταμιδίνη, σπαρφλοξασίνη, τερφεναδίνη, βινκαμίνη IV.)
Καρδιακές γλυκοσίδες
Υποκαλιαιµία επαγόµενη από θειαζίδες ή υποµαγνησιαιµία ευνοούν τη ανάπτυξη αρρυθµιών, που προκαλούνται από τις καρδιακές γλυκοσίδες (βλ. παράγραφο 4.4).
Διγοξίνη
Όταν η τελμισαρτάνη συγχορηγήθηκε με διγοξίνη, παρατηρήθηκαν διάμεσες αυξήσεις της μέγιστης συγκέντρωσης της διγοξίνης στο πλάσμα (49%) και της κατώτερης συγκέντρωσης (20%). Κατά την έναρξη, προσαρμογή και διακοπή της τελμισαρτάνης, τα επίπεδα της διγοξίνης πρέπει να παρακολουθούνται, προκειμένου να διατηρηθούν τα επίπεδα εντός του θεραπευτικού εύρους.
Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες
Η τελμισαρτάνη µπορεί να αυξήσει την υποτασική δράση άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων.
Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχεών αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθυμήτων συμβάντων όπως η υπόταση, η
υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Αντιδιαβητικά φαρµακευτικά προϊόντα (από του στόµατος και ινσουλίνη)
Μπορεί να απαιτηθεί προσαρµογή της δόσης των αντιδιαβητικών φαρµακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 4.4).
Μετφορµίνη
Η µετφορµίνη θα πρέπει να χρησιµοποείται µε προσοχή: υπάρχει κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης από πιθανή λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια σχετιζόµενη µε την υδροχλωροθειαζίδη.
Χολεστυραµίνη και ρητίνες χολεστιπόλης
Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης παραβλάπτεται παρουσία ρητινών ανταλλαγής ανιόντων.
Μη στεροειδή αντιφλεγµονώδη φαρµακευτικά προϊόντα (ΜΣΑΦ)
ΜΣΑΦ (δηλ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε δοσολογικά σχήµατα ως αντιφλεγµονώδες, αναστολείς της COX-2 και µη εκλεκτικά ΜΣΑΦ) µπορεί να ελαττώσουν τις διουρητικές, νατριουρητικές και αντιυπερτασικές δράσεις των αποκλειστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Σε κάποιους ασθενείς µε επιβαρηµένη νεφρική λειτουργία (π.χ. αφυδατωµένοι ασθενείς ή ηλικιωµένοι ασθενείς µε επιβαρηµένη νεφρική λειτουργία) η συγχορήγηση των αποκλειστών του υποδοχέα της
αγγειοτενσίνης ΙΙ και παραγόντων που αναστέλλουν την κυκλοξυγενάση µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, περιλαµβανοµένης και πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, η οποία είναι συνήθως αναστρέψιµη. Οπότε, ο συνδυασµός θα πρέπει να χορηγείται µε προσοχή, κυρίως στους ηλικιωµένους. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαµβάνουν ικανοποιητική ποσότητα υγρών και θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας µετά την έναρξη της συγχορηγούµενης αγωγής και στη συνέχεια κατά περιόδους.
Σε µια µελέτη η συγχορήγηση τελμισαρτάνης και ραμιπρίλης οδήγησε σε µια αύξηση έως 2,5 φορές στην AUC0-24 και Cmax της ραμιπρίλης και της ραμιπριλάτης. Η κλινική σχέση αυτής της παρατήρησης δεν είναι γνωστή.
Αγγειοσυσπαστικές αµίνες (π.χ. νοραδρεναλίνη)
Η επίδραση των αγγειοσυσπαστικών αµινών µπορεί να ελαττωθεί.
Μη αποπολωτικά µυοχαλαρωτικά των σκελετικών µυών (π.χ. τουβοκουραρίνη)
Η επίδραση των µη αποπολωτικών µυοχαλαρωτικών των σκελετικών µυών µπορεί να ενισχυθεί από την υδροχλωροθειαζίδη.
Φαρµακευτικά προϊόντα που χρησιµοποιούνται για τη θεραπεία ουρικής αρθρίτιδος (π.χ. προβενεσίδη, σουλφοπυραζόνη και αλλοπουρινόλη)
Προσαρµογή της δόσης των ουρικοζουρικών φαρμακευτικών προϊόντων µπορεί να είναι απαραίτητη καθώς η υδροχλωροθειαζίδη µπορεί να αυξήσει τα επίπεδα του ουρικού οξέος στον ορό. Μπορεί να απαιτηθεί αύξηση της δόσης της προβενεσίδης ή της σουλφοπυραζόνης.
Η συγχορήγηση θειαζιδικού διουρητικού µπορεί να αυξήσει τη συχνότητα αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.
Άλατα ασβεστίου
Τα θειαζιδικά διουρητικά µπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα ασβεστίου ορού λόγω ελαττωµένης απέκκρισης. Εάν πρέπει να χορηγηθούν συµπληρώµατα ασβεστίου ή ασβέστιο-προστατευτικά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. θεραπεία με βιταμίνη D), τα επίπεδα ασβεστίου ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται και η δόση ασβεστίου να προσαρµόζεται ανάλογα.
β-αποκλειστές και διαζοξίδη
Η υπεργλυκαιµική επίδραση των β-αποκλειστών και της διαζοξίδης µπορεί να ενισχυθεί από τις θειαζίδες.
Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, βιπεριδένη) µπορεί να αυξήσουν τη βιοδιαθεσιµότητα των θειαζιδικού – τύπου διουρητικών µέσω ελάττωσης της γαστρεντερικής κινητικότητας και της ταχύτητας κένωσης του στοµάχου.
Αµανταδίνη
Οι θειαζίδες µπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανάπτυξης ανεπιθύµητων ενεργειών της αµανταδίνης.
Κυτταροτοξικά φάρµακα (π.χ. κυκλοφωσφαµίδη, µεθοτρεξάτη)
Οι θειαζίδες µπορεί να µειώσουν τη νεφρική απέκκριση κυτταροτοξικών φαρµακευτικών προϊόντων και να ενισχύσουν τις µυελοκατασταλτικές επιδράσεις τους.
Με βάση τα φαρµακολογικά τους χαρακτηριστικά θα πρέπει να αναµένεται ότι τα παρακάτω φαρµακευτικά προϊόντα µπορεί να ενισχύσουν τις αντιυπερτασικές δράσεις όλων των αντιυπερτασικών, συµπεριλαµβανοµένης και της τελμισαρτάνης: Βακλοφένη, αµιφοστίνη. Επίσης, η ορθοστατική υπόταση µπορεί να επιδεινωθεί από τη χρήση αλκοόλης, βαρβιτουρικών, ναρκωτικών ή αντικαταθλιπτικών.
Η χρήση των αποκλειστών των υποδοχέων τη αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριµήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση των αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριµήνου της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
∆εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του Actelsar HCT σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Επιδηµιολογικά στοιχεία αναφορικά µε τον κίνδυνο τερατογένεσης µετά από έκθεση σε αναστολείς του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριµήνου της κύησης δεν έδωσαν σαφή συµπεράσµατα, παρ’ όλα αυτά µικρή αύξηση του κινδύνου δεν µπορεί να αποκλεισθεί. Εφόσον δεν υπάρχουν ελεγχόµενα επιδηµιολογικά δεδοµένα όσον αφορά στον κίνδυνο µε αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, παρόµοιος κίνδυνος µπορεί να υπάρχει και για αυτή τη θεραπευτική κατηγορία φαρμακευτικών προϊόντων. Εκτός και αν η συνέχιση της αγωγής µε αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θεωρείται απαραίτητη, ασθενείς που προγραµµατίζουν εγκυµοσύνη θα πρέπει να αλλάζουν σε εναλλακτικές αντι-υπερτασικές αγωγές οι οποίες έχουν διαπιστωµένο προφίλ ασφαλείας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν διαγνωστεί εγκυµοσύνη, η αγωγή µε αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ θα πρέπει να διακόπτεται αµέσως, και εάν θεωρείται απαραίτητο πρέπει να αρχίσει εναλλακτική αγωγή.
Έκθεση σε αγωγή µε αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριµήνου της κύησης είναι γνωστό ότι προκαλεί εµβρυοτοξικότητα (µειωµένη
νεφρική λειτουργία, ολιγοΰδράµνιο, επιβράδυνση οστέωσης του κρανίου,) και τοξικότητα στο νεογνό (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιµία) (Βλ. παράγραφο 5.3). Εάν η έκθεση σε αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ έχει γίνει το δεύτερο τρίµηνο της κύησης, συνιστάται έλεγχος µε υπερήχους για τη νεφρική λειτουργία και το κρανίο. Νεογνά των οποίων οι µητέρες έχουν λάβει αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Υπάρχει περιορισµένη εµπειρία µε την υδροχλωροθειαζίδη κατά τη διάρκεια της κύησης, ειδικά κατά το πρώτο τρίµηνο. Οι µελέτες σε πειραµατόζωα είναι ανεπαρκείς. Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Με βάση το φαρµακολογικό µηχανισµό δράσης της υδροχλωροθειαζίδης η χρήση της κατά το δεύτερο και τρίτο τρίµηνο µπορεί να επηρεάσει την εµβρυο-πλακουντική αιµάτωση και µπορεί να προκαλέσει επιδράσεις στο έµβρυο και το νεογνό όπως ίκτερο, διαταραχή της ηλεκτρολυτικής ισορροπίας και θροµβοπενία. Η υδροχλωροθειαζίδη δε θα πρέπει να χρησιµοποιείται σε οίδηµα κατά την κύηση, υπέρταση κυήσεως ή προεκλαµψία εξαιτίας του κινδύνου µειωµένου όγκου του πλάσµατος και πλακουντική υποαιµάτωση, χωρίς ωφέλιµη επίδραση στην πορεία της νόσου. Η υδροχλωροθειαζίδη δε θα πρέπει να χρησιµοποιείται για την ιδιοπαθή υπέρταση σε έγκυες γυναίκες εκτός σπάνιων περιπτώσεων όπου δεν µπορεί να χρησιµοποιηθεί άλλη αγωγή.
Θηλασµός
Καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία σχετικά µε τη χρήση της τελμισαρτάνης κατά τη διάρκεια του θηλασµού, το Actelsar HCT δε συνιστάται και εναλλακτικές θεραπείες µε καλύτερα αποδεδειγµένα προφίλ ασφαλείας κατά τη διάρκεια του θηλασµού είναι προτιµητέες, ιδιαίτερα κατά το θηλασµό νεογνών ή πρόωρα γεννηµένων βρεφών.
Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε µικρές ποσότητες. Οι θειαζίδες σε µεγάλες δόσεις που προκαλούν έντονη διούρηση µπορεί να αναστείλλουν την παραγωγή γάλακτος. Η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης κατά τη διάρκεια του θηλασµού δε συνιστάται. Εάν η υδροχλωροθειαζίδη χρησιµοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασµού, οι δόσεις πρέπει να διατηρηθούν όσο πιο χαµηλές γίνεται.
Γονιµότητα
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τη γονιμότητα σε ανθρώπους με τον σταθερό συνδυασμό δόσεων ή με τα επιμέρους συστατικά.
Σε προκλινικές µελέτες, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις της τελμισαρτάνης και της υδροχλωροθειαζίδης στην ανδρική και γυναικεία γονιµότητα.
-
Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανημάτων
Το Actelsar HCT μπορεί να έχει επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Υπάρχει η πιθανότητα περιστασιακής εμφάνισης αισθήματος ζάλης, συγκοπής ή ιλίγγου κατά τη διάρκεια της λήψης αντιυπερτασικής θεραπείας όπως το Actelsar HCT.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Η πιο συχνά αναφερθείσα ανεπιθύµητη ενέργεια είναι η ζάλη. Σπάνια µπορεί να συµβεί σοβαρό αγγειοοίδηµα (≥1/10.000 έως < 1/1.000).
Η συνολική συχνότητα ανεπιθύµητων ενεργειών που αναφέρθηκε µε το Actelsar HCT ήταν συγκρίσιµη µε αυτή που αναφέρθηκε για τη µονοθεραπεία τελμισαρτάνης σε τυχαιοποιηµένες ελεγχόµενες µελέτες που περιέλαβαν 1471 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκε να λαµβάνουν τελμισαρτάνη µαζί µε υδροχλωροθειαζίδη (835) ή µονοθεραπεία τελμισαρτάνης (636).
Συσχέτιση δόσης και ανεπιθύµητων ενεργειών δεν αποδείχθηκε και οι ανεπιθύµητες ενέργειες δεν παρουσίασαν συσχέτιση µε το φύλο, την ηλικία ή τη φυλή των ασθενών.
Κατάλογος των ανεπιθύµητων ενεργειών σε µορφή πίνακα
Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε όλες τις κλινικές µελέτες και παρουσιάζονται πιο συχνά (p ≤0,05) µε τελμισαρτάνη µαζί µε υδροχλωροθειαζίδη παρά µε το εικονικό φάρμακο αναγράφονται παρακάτω ανάλογα µε το οργανικό σύστηµα. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που είναι γνωστό ότι εµφανίζονται µε κάθε δραστικό συστατικό όταν χορηγείται ως µονοθεραπεία, αλλά οι οποίες δεν έχουν αναφερθεί σε κλινικές µελέτες µπορεί να εµφανιστούν κατά τη θεραπεία µε Actelsar HCT.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν προηγουμένως με ένα από τα επιμέρους συστατικά μπορεί να αποτελούν πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες με το Actelsar HCT, ακόμη και αν δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές δοκιμές με αυτό το προϊόν.
Οι ανεπιθύµητες ενέργειες έχουν ταξινοµηθεί σε κατηγορίες συχνότητας βάσει των ακόλουθων κανόνων: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (> 1/100, <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000, <1/100), σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), µη γνωστές (δεν µπορούν να εκτιµηθούν µε βάση τα διαθέσιµα δεδοµένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εµφάνισης, οι ανεπιθύµητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα (MedDRA) από τις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία
| Kατηγορία/οργα νικό σύστημα MedDRA | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Συχνότητα | ||
| Actelsar HCT | Τελμισαρτάνηα | Υδροχλωροθειαζίδη | ||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Σήψη συμπεριλαμβανομέ νης μοιραίας έκβασης | σπάνιες2 | ||
| Βρογχίτιδα | σπάνιες | |||
| Φαρυγγίτιδα | σπάνιες | |||
| Παραρρινοκολπίτιδ α | σπάνιες | |||
| Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος | όχι συχνές | |||
| Λοίμωξηουροποιητικού | όχι συχνές | |||
| Κυστίτιδα | όχι συχνές | |||
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνοντα ι κύστεις και πολύποδες) | Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος (βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και καρκίνωμα τουπλακώδους επιθηλίου) | μη γνωστές2 | ||
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Αναιμία | όχι συχνές | ||
| Ηωσινοφιλία | σπάνιες | |||
| Θρομβοπενία | σπάνιες | σπάνιες | ||
| Θρομβοπενική πορφύρα | σπάνιες | |||
| Απλαστική αναιμία | μη γνωστές | |||
| Αιμολυτική αναιμία | πολύ σπάνιες | |||
| Ανεπάρκεια του μυελού των οστών | πολύ σπάνιες | |||
| Λευκοπενία | πολύ σπάνιες | |||
| Ακοκκιοκυτταραιμί α | πολύ σπάνιες | |||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Αναφυλακτική αντίδραση | σπάνιες | ||
| Υπερευαισθησία | σπάνιες | πολύ σπάνιες | ||
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Υποκαλιαιμία | όχι συχνές | πολύ συχνές | |
| Υπερουριχαιμία | σπάνιες | συχνές | ||
| Υπονατριαιμία | σπάνιες | σπάνιες | συχνές | |
| Υπερκαλιαιμία | όχι συχνές | |||
| Υπογλυκαιμία (σε διαβητικούς ασθενείς) | σπάνιες | |||
| Υπομαγνησιαιμία | συχνές | |||
| Υπερασβεσταιμία | σπάνιες | |||
| Υποχλωραιμική αλκάλωση | πολύ σπάνιες | |||
| Μειωμένη όρεξη | συχνές | |||
| Υπερλιπιδαιμία | πολύ συχνές | |||
| Υπεργλυκαιμία | σπάνιες | |||
| Ανεπαρκής ρύθμιση σακχαρώδουςδιαβήτη | σπάνιες | |||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Άγχος | όχι συχνές | σπάνιες | |
| Κατάθλιψη | σπάνιες | όχι συχνές | σπάνιες | |
| Αϋπνία | σπάνιες | όχι συχνές | ||
| Διαταραχές ύπνου | σπάνιες | σπάνιες | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ζάλη | συχνές | σπάνιες | |
| Συγκοπή | όχι συχνές | όχι συχνές | ||
| Παραισθησία | όχι συχνές | σπάνιες | ||
| Υπνηλία | σπάνιες | |||
| Κεφαλαλγία | σπάνιες | |||
| Οφθαλμικές διαταραχές | Διαταραχή της όρασης | σπάνιες | σπάνιες | σπάνιες |
| Θάμβος οράσεως | σπάνιες | |||
| Οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας | μη γνωστές | |||
| Αποκόλληση του χοριοειδούς | μη γνωστές | |||
| Διαταραχές τουωτός και του λαβυρίνθου | Ίλιγγος | όχι συχνές | όχι συχνές | |
| Καρδιακές διαταραχές | Ταχυκαρδία | όχι συχνές | σπάνιες | |
| Αρρυθμίες | όχι συχνές | σπάνιες | ||
| Βραδυκαρδία | όχι συχνές | |||
| Αγγειακές διαταραχές | Υπόταση | όχι συχνές | όχι συχνές | |
| Ορθοστατική υπόταση | όχι συχνές | όχι συχνές | συχνές | |
| Νεκρωτική | πολύ σπάνιες |
| αγγειίτιδα | ||||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | Δύσπνοια | όχι συχνές | όχι συχνές | |
| Αναπνευστική δυσχέρεια | σπάνιες | πολύ σπάνιες | ||
| Πνευμονίτιδα | σπάνιες | πολύ σπάνιες | ||
| Πνευμονικό οίδημα | σπάνιες | πολύ σπάνιες | ||
| Βήχας | όχι συχνές | |||
| Διάμεση πνευμονοπάθεια | πολύ σπάνιες1,2 | |||
| Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) (βλ.παράγραφο 4.4) | πολύ σπάνιες | |||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Διάρροια | όχι συχνές | όχι συχνές | συχνές |
| Ξηροστομία | όχι συχνές | σπάνιες | ||
| Μετεωρισμός | όχι συχνές | όχι συχνές | ||
| Κοιλιακός πόνος | σπάνιες | όχι συχνές | ||
| Δυσκοιλιότητα | σπάνιες | σπάνιες | ||
| Δυσπεψία | σπάνιες | όχι συχνές | ||
| Έμετος | σπάνιες | όχι συχνές | συχνές | |
| Γαστρίτιδα | σπάνιες | |||
| Κοιλιακή δυσφορία | σπάνιες | σπάνιες | ||
| Ναυτία | συχνές | |||
| Παγκρεατίτιδα | πολύ σπάνιες | |||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Παθολογική ηπατική λειτουργία/ ηπατική διαταραχή | σπάνιες2 | σπάνιες2 | |
| Ίκτερος | σπάνιες | |||
| Χολόσταση | σπάνιες | |||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Αγγειοοίδημα (συμπεριλαμβανομένης της μοιραίας έκβασης) | σπάνιες | σπάνιες | |
| Ερύθημα | σπάνιες | σπάνιες | ||
| Κνησμός | σπάνιες | όχι συχνές | ||
| Εξάνθημα | σπάνιες | όχι συχνές | συχνές | |
| Υπεριδρωσία | σπάνιες | όχι συχνές | ||
| Κνίδωση | σπάνιες | σπάνιες | συχνές | |
| Έκζεμα | σπάνιες | |||
| Φαρμακευτικό εξάνθημα | σπάνιες | |||
| Τοξικό εξάνθημα δέρματος | σπάνιες | |||
| Σύνδρομο προσομοιάζον μελύκο | πολύ σπάνιες | |||
| Αντίδραση φωτοευαισθησίας | σπάνιες | |||
| Τοξική επιδερμική | πολύ σπάνιες |
| νεκρόλυση | ||||
| Πολύμορφο ερύθημα | μη γνωστές | |||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος, του συνδετικού ιστού και των οστών | Οσφυαλγία | όχι συχνές | όχι συχνές | |
| Μυϊκοί σπασμοί (κράμπες στο πόδι) | όχι συχνές | όχι συχνές | μη γνωστές | |
| Μυαλγία | όχι συχνές | όχι συχνές | ||
| Αρθραλγία | σπάνιες | σπάνιες | ||
| Πόνος σε άκρο (πόνος του ποδιού) | σπάνιες | σπάνιες | ||
| Άλγος τενόντων (συμπτώματαπροσομοιάζοντα με τενοντίτιδα) | σπάνιες | |||
| Συστηματικόςερυθηματώδης λύκος | σπάνιες1 | πολύ σπάνιες | ||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Νεφρική δυσλειτουργία | όχι συχνές | μη γνωστές | |
| Οξεία νεφρική ανεπάρκεια | όχι συχνές | όχι συχνές | ||
| Γλυκοζουρία | σπάνιες | |||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | Στυτική δυσλειτουργία | όχι συχνές | συχνές | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Θωρακικός πόνος | όχι συχνές | όχι συχνές | |
| Γριππώδης συνδρομή | σπάνιες | σπάνιες | ||
| Πόνος | σπάνιες | |||
| Εξασθένιση (αδυναμία) | όχι συχνές | μη γνωστές | ||
| Πυρεξία | μη γνωστές | |||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αυξημένο ουρικό οξύ αίματος | όχι συχνές | σπάνιες | |
| Αυξημένη κρεατινίνη αίματος | σπάνιες | όχι συχνές | ||
| Αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος | σπάνιες | σπάνιες | ||
| Αύξηση ηπατικού ενζύμου | σπάνιες | σπάνιες | ||
| Μειωμένη αιμοσφαιρίνη | σπάνιες |
1 Με βάση την εμπειρία μετά την κυκλοφορία
2 Βλ. υποπαραγράφους παρακάτω για πρόσθετες πληροφορίες
α Aνεπιθύμητες ενέργειες εμφανίσθηκαν με παρόμοια συχνότητα σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και τελμισαρτάνη. Η συνολική συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκε με την τελμισαρτάνη (41,4%) ήταν συνήθως συγκρίσιμη με το εικονικό φάρμακο (43,9%) σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ταξινομούνται παραπάνω έχουν αθροιστεί από όλες τις κλινικές μελέτες σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με τελμισαρτάνη για υπέρταση ή σε ασθενείς 50 ετών ή μεγαλύτερους σε υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων.
Περιγραφή των επιλεγµένων ανεπιθύµητων ενεργειών
Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία/ διαταραχή του ήπατος
Οι περισσότερες περιπτώσεις µη φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας/ διαταραχή του ήπατος από εµπειρία µετά την κυκλοφορία µε τελμισαρτάνη συνέβησαν σε Ιάπωνες ασθενείς. Οι Ιάπωνες ασθενείς είναι πιο πιθανό να παρουσιάσουν αυτές τις ανεπιθύµητες ενέργειες.
Σήψη
Στη µελέτη PRoFESS, παρατηρήθηκε αυξηµένη επίπτωση σήψης µε τελμισαρτάνη σε σύγκριση µε εικονικό φάρµακο. Το συµβάν µπορεί να είναι τυχαίο εύρηµα ή να σχετίζεται µε µηχανισµό προς το παρόν άγνωστο (δείτε παράγραφο 5.1).
∆ιάµεση Πνευµονοπάθεια Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάµεσης πνευνονοπάθειας κατά την εµπειρία µετά τη διάθεση στην αγορά σε χρονική συσχέτιση µε λήψη τελµισαρτάνης. Ωστόσο, δεν έχει τεκµηριωθεί µία αιτιολογική συσχέτιση.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος
Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ υδροχλωροθειαζίδης και μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 5.1).
Έχουν αναφερθεί περιστατικά εντερικού αγγειοοιδήματος μετά τη χρήση αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών
H αναφορά εικαζόμενων ανεπιθύμητων ενέργειων μετά την έγκριση του φαρμάκου είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι επαγγελματίες της υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε εικαζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Υπάρχει περιορισµένος αριθµός στοιχείων υπερδοσολογίας της τελμισαρτάνης σε ανθρώπους. ∆εν έχει τεκµηριωθεί ο βαθµός κατά τον οποίο η υδροχλωροθειαζίδη αποµακρύνεται µε την αιµοδιάλυση.
Συµπτώµατα
Οι πιο σηµαντικές εκδηλώσεις υπερδοσολογίας µε τελμισαρτάνη ήταν υπόταση και ταχυκαρδία·βραδυκαρδία, ζάλη, έµετος, αύξηση της κρεατινίνης ορού και οξεία νεφρική ανεπάρκεια έχουν επίσης αναφερθεί. Υπερδοσολογία µε υδροχλωροθειαζίδη σχετίζεται µε ένδεια ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιµία, υποχλωραιµία) και υποογκαιµία, ως αποτέλεσµα υπερβολικής διούρησης. Τα πιο συνήθη σηµεία και συµπτώµατα υπερδοσολογίας είναι ναυτία και υπνηλία. Η υποκαλιαιµία µπορεί να προκαλέσει µυϊκούς σπασµούς και/ή να επιτείνει αρρυθµία, που σχετίζεται µε την ταυτόχρονη χρήση καρδιακών γλυκοσιδών ή συγκεκριµένων αντι-αρρυθµικών φαρµακευτικών προϊόντων.
Θεραπεία
Η τελμισαρτάνη δεν αποµακρύνεται µε αιµοδιήθηση και δεν επιδέχεται αιμοδιάλυση. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και η αγωγή θα πρέπει να είναι συµπτωµατική και υποστηρικτική. Η αντιµετώπιση εξαρτάται από το χρονικό διάστηµα που µεσολάβησε από τη λήψη και από τη βαρύτητα των συµπτωµάτων. Προτεινόµενα µέτρα περιλαµβάνουν πρόκληση εµετού και/ή πλύση στοµάχου. Ενεργός άνθρακας µπορεί να είναι χρήσιµος στη θεραπεία από υπερδοσολογία. Οι ηλεκτρολύτες και η κρεατινίνη ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά. Εάν εµφανιστεί υπόταση ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και να χορηγηθούν ταχέως υποκατάστατα υγρών και ηλεκτρολυτών.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ACTELSAR
Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αποκλειστές των υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARBs)
και διουρητικά, κωδικός ATC: C09D A07.
Το Actelsar HCT είναι συνδυασµός ενός αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ, της τελμισαρτάνης και ενός θειαζιδικού διουρητικού, της υδροχλωροθειαζίδης. Ο συνδυασµός αυτών των επιµέρους ουσιών έχει αθροιστικό αντιυπερτασικό αποτέλεσµα, ελαττώνοντας την αρτηριακή πίεση σε µεγαλύτερο βαθµό από ότι το κάθε συστατικό χωριστά. Το Actelsar HCT χορηγούµενο µία φορά την ηµέρα προκαλεί αποτελεσµατική και οµαλή πτώση της αρτηριακής πίεσης σε όλο το θεραπευτικό εύρος.
Μηχανισμός δράσης
Η τελμισαρτάνη είναι αποτελεσµατικός και ειδικός αποκλειστής των υποδοχέων υποτύπου 1 AT1) της αγγειοτενσίνης ΙΙ για από του στόµατος λήψη. Η τελμισαρτάνη εκτοπίζει την αγγειοτενσίνη ΙΙ µε πολύ ισχυρή χηµική συγγένεια από τη θέση συνδέσεώς της στον υπότυπο AT1 του υποδοχέα, ο οποίος είναι υπεύθυνος για τις γνωστές δράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Η τελμισαρτάνη δεν επιδεικνύει καµµία δραστηριότητα µερικού αγωνιστή στον υποδοχέα AT1. Η τελμισαρτάνη συνδέεται εκλεκτικά µε τον AT1 υποδοχέα. Η σύνδεση αυτή διαρκεί για µεγάλο χρονικό διάστηµα. Η τελμισαρτάνη δεν έχει σχετική χηµική συγγένεια µε άλλους υποδοχείς, περιλαµβάνοντας τους AT2 και άλλους λιγότερο χαρακτηρισµένους ΑΤ υποδοχείς. Ο λειτουργικός ρόλος αυτών των υποδοχέων δεν είναι γνωστός αλλά ούτε και το αποτέλεσµα πιθανής υπερδιέγερσής τους από την αγγειοτενσίνη ΙΙ, τα επίπεδα της οποίας αυξάνονται από την τελμισαρτάνη. Τα επίπεδα αλδοστερόνης του πλάσµατος µειώνονται από την τελμισαρτάνη. Η τελμισαρτάνη δεν αναστέλλει την ανθρώπινη ρενίνη πλάσµατος και δεν αποκλείει τους διαύλους ιόντων. Η τελμισαρτάνη δεν αναστέλλει το µετατρεπτικό ένζυµο της αγγειοτενσίνης (κινινάση ΙΙ), το ένζυµο που διασπά επίσης την βραδυκινίνη. Ως εκ τούτου, δεν αναµένονται ανεπιθύµητες ενέργειες σχετιζόµενες µε µεσολάβηση της βραδυκινίνης. Η δόση 80 mg τελμισαρτάνης χορηγούµενη σε υγιείς εθελοντές αναστέλλει σχεδόν εξ’ ολοκλήρου την αύξηση της πίεσης που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη ΙΙ. Αυτή η ανασταλτική δράση διατηρείται για 24 ώρες και είναι ανιχνεύσιµη µέχρι 48 ώρες.
Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης των θειαζιδικών διουρητικών δεν είναι πλήρως γνωστός. Οι θειαζίδες επηρεάζουν τους μηχανισμούς επαναρρόφησης ηλεκτρολυτών στα νεφρικά σωληνάρια, αυξάνοντας άμεσα την απέκκριση νατρίου και χλωρίου σε περίπου ισοδύναμα ποσά. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του όγκου του πλάσματος, την αύξηση της δραστηριότητας ρενίνης πλάσματος, αύξηση της έκκρισης αλδοστερόνης, με ταυτόχρονη αύξηση της δια των ούρων αποβολής καλίου και διττανθρακικών και μείωση του καλίου ορού. Πιθανώς μέσω του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης η συγχορήγηση τελμισαρτάνης τείνει να αντιστρέψει την απώλεια καλίου, που σχετίζεται με αυτά τα διουρητικά. Με τις υδροχλωροθειαζίδες, η έναρξη της διούρησης εμφανίζεται σε 2 ώρες και το μέγιστο αποτέλεσμα εμφανίζεται περίπου στις 4 ώρες, ενώ η διάρκεια δράσης είναι περίπου 6-12 ώρες.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης
Μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης της τελμισαρτάνης, η αντιυπερτασική δραστηριότητα αρχίζει σταδιακά εντός 3 ωρών. Η µέγιστη µείωση της αρτηριακής πίεσης παρατηρείται γενικά 4 έως 8 εβδοµάδες µετά την έναρξη της χορήγησης και διατηρείται κατά τη διάρκεια µακροχρόνιας θεραπείας. Το αντιυπερτασικό αποτέλεσµα διατηρείται συνεχώς για 24 ώρες µετά τη λήψη και περιλαµβάνει τις τελευταίες 4 ώρες πριν την επόµενη χορήγηση όπως αποδείχθηκε από συνεχείς µετρήσεις της αρτηριακής πίεσης περιπατητικών ασθενών. Αυτό έχει επιβεβαιωθεί από µετρήσεις που έγιναν στο χρονικό σηµείο µέγιστης επίδρασης και ακριβώς πριν από τη χορήγηση της επόµενης δόσης (στις ελεγχόµενες µε εικονικό φάρμακο κλινικές µελέτες ο λόγος βάσεως προς κορυφή ήταν διαρκώς άνω του 80% µετά από χορήγηση δόσεων 40 και 80 mg τελμισαρτάνης). Σε ασθενείς µε υπέρταση η τελμισαρτάνη ελαττώνει τόσο τη συστολική όσο και τη διαστολική αρτηριακή πίεση χωρίς να επηρεάζει τη συχνότητα παλµών. Η αντιυπερτασική αποτελεσµατικότητα της τελμισαρτάνης είναι συγκρίσιµη µε τη γνωστή αποτελεσµατικότητα αντιπροσωπευτικών ουσιών από άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρµακευτικών προϊόντων (αυτό αποδείχθηκε σε κλινικές δοκιµές που συνέκριναν την τελμισαρτάνη µε αµλοδιπίνη, ατενολόλη, εναλαπρίλη,
υδροχλωροθειαζίδη και λισινοπρίλη).
Σε απότοµη διακοπή της θεραπείας µε τελμισαρτάνη η αρτηριακή πίεση επιστρέφει σταδιακά στις προ -θεραπείας τιµές σε χρονικό διάστηµα µερικών ηµερών χωρίς ενδείξεις αντιδραστικής υπέρτασης. Σε κλινικές δοκιµές απευθείας σύγκρισης η συχνότητα ξηρού βήχα ήταν σηµαντικά χαµηλότερη στους ασθενείς που χορηγήθηκε τελμισαρτάνη σε σύγκριση µε αυτούς που χορηγήθηκαν αναστολείς ΜΕΑ.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Καρδιαγγειακή πρόληψη
Η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) συνέκρινε τις επιδράσεις της τελμισαρτάνης, της ραμιπρίλης και του συνδυασμού τελμισαρτάνης και ραμιπρίλης στις καρδιαγγειακές εκβάσεις σε 25.620 ασθενείς ηλικίας 55 ετών ή μεγαλύτερους με ιστορικό στεφανιαίας νόσου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου, περιφερικής αρτηριακής νόσου ή σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από απόδειξη βλάβης οργάνου-στόχου (π.χ. αμφιβληστροειδοπάθεια, υπερτροφία αριστερής κοιλίας, μακρο - ή μικρολευκωματινουρία), που αποτελεί ένα πληθυσμό με κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβάντων.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις ακόλουθες τρεις ομάδες θεραπείας: τελμισαρτάνης
80 mg (n = 8.542), ραμιπρίλης 10 mg (n = 8.576), ή του συνδυασμού τελμισαρτάνης 80 mg με ραμιπρίλη 10 mg (n = 8.502), και παρακολουθήθηκαν σε μια μέση διάρκεια παρατήρησης 4,5 χρόνων.
Η τελμισαρτάνη έδειξε παρόμοια επίδραση με τη ραμιπρίλη στη μείωση του πρωταρχικού σύνθετου τελικού σημείου του καρδιαγγειακού θανάτου, μη - θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη - θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή της νοσηλείας για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Η επίπτωση του κύριου τελικού σημείου ήταν παρόμοια στις ομάδες τελμισαρτάνης (16,7 %) και ραμιπρίλης (16,5 %). Η αναλογία κινδύνου για την τελμισαρτάνη έναντι της ραμιπρίλης ήταν 1,01 (97,5 % CI 0,93 - 1,10, p (μη κατωτερότητας) = 0,0019, με ένα όριο 1,13). Το ποσοστό θνησιμότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας ήταν 11,6 % και 11,8 % μεταξύ των ασθενών που έλαβαν αγωγή με τελμισαρτάνη και ραμιπρίλη, αντιστοίχως.
Η τελμισαρτάνη βρέθηκε να είναι εξίσου αποτελεσματική με τη ραμιπρίλη στο προκαθορισμένο δευτερεύον τελικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου, του μη-θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και του μη - θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου [0,99 (97,5 % CI 0,90 - 1,08), p (μη κατωτερότητας) = 0,0004], το κύριο τελικό σημείο στη μελέτη αναφοράς HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), η οποία είχε διερευνήσει την επίδραση της ραμιπρίλης έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Η μελέτη TRANSCEND τυχαιοποίησε ασθενείς με δυσανεξία στους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης με τα άλλα κριτήρια ένταξης όμοια με την ONTARGET σε τελμισαρτάνη 80 mg (n = 2.954) ή εικονικό φάρμακο (n = 2.972), και τα δύο χορηγούμενα επιπλέον της τυπικής αγωγής. Η μέση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 4 χρόνια και 8 μήνες. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά [15,7% στην τελμισαρτάνη και 17,0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου με αναλογία κινδύνου 0,92 (95 % CI 0,81 - 1,05, p = 0,22)] στην επίπτωση του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου (καρδιαγγειακός θάνατος, μη - θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη - θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή νοσηλεία για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια). Υπήρχαν ενδείξεις για όφελος της τελμισαρτάνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στο προκαθορισμένο δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου, μη- θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μη - θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου [0,87 (95 % CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Δεν υπήρξαν στοιχεία για όφελος στην καρδιαγγειακή θνησιμότητα (αναλογία κινδύνου 1,03, 95 % CI 0,85 - 1,24).
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.
Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Για πιο αναλυτικές πληροφορίες, δείτε παραπάνω, κάτω από την επικεφαλίδα “Καρδιαγγειακή πρόληψη”.
Η VA NEPHRON D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια
Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.
Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Βήχας και αγγειοοίδημα αναφέρθηκαν λιγότερο συχνά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τελμισαρτάνη σε σχέση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ραμιπρίλη, ενώ υπόταση αναφέρθηκε περισσότερο συχνά με τελμισαρτάνη.
Συνδυάζοντας την τελμισαρτάνη με τη ραμιπρίλη δεν προστέθηκε επιπλέον όφελος έναντι της μονοθεραπείας με ραμιπρίλη ή τελμισρτάνη. Η καρδιαγγειακή θνησιμότητα και η θνησιμότητα από όλα τα αίτια ήταν αριθμητικά υψηλότερη με το συνδυασμό. Επιπλέον, υπήρξε σημαντικά μεγαλύτερη επίπτωση υπερκαλιαιμίας, νεφρικής ανεπάρκειας, υπότασης και συγκοπής στην ομάδα του συνδυασμού. Συνεπώς, η χρήση του συνδυασμού τελμισαρτάνης και ραμιπρίλης δεν συνιστάται σε αυτόν τον πληθυσμό.
Στη µελέτη «Αγωγή Προφύλαξης για Αποτελεσµατική Πρόληψη ∆εύτερων Εγκεφαλικών Επεισοδίων» (PRoFESS) σε ασθενείς 50 ετών και µεγαλύτερους, οι οποίοι πρόσφατα υπέστησαν εγκεφαλικό επεισόδιο, σηµειώθηκε αυξηµένη επίπτωση σήψης µε την τελμισαρτάνη σε σχέση µε το εικονικό φάρµακο, 0,70% σε σύγκριση µε 0,49% [Λόγος κινδύνου 1,43 (95% διάστηµα εµπιστοσύνης 1,00-2,06)]· η επίπτωση των θανατηφόρων περιστατικών σήψης ήταν αυξηµένη για ασθενείς που λαµβάνουν τελμισαρτάνη (0,33%) σε σχέση µε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν εικονικό φάρµακο (0,16%) [Λόγος κινδύνου 2,07 (95% διάστηµα εµπιστοσύνης 1,14-3,76)]. Το παρατηρούµενο αυξανόµενο ποσοστό εµφάνισης σήψης σε σχέση µε τη λήψη της τελμισαρτάνης µπορεί να είναι είτε τυχαίο εύρηµα ή σχετιζόµενο µε ένα προς το παρόν άγνωστο µηχανισµό.
Επιδηµιολογικές µελέτες έχουν δείξει ότι µακροχρόνια θεραπεία µε υδροχλωροθειαζίδη ελαττώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιµότητας.
Οι επιδράσεις του συνδυασµού σταθερών δόσεων τελμισαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης στη θνησιµότητα και την καρδιαγγειακή νοσηρότητα είναι επί του παρόντος άγνωστες.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος:
Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της υδροχλωροθειαζίδης και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική
δόση υδροχλωροθειαζίδης . Διενεργήθηκε μελέτη σε πληθυσμό όπου περιλαμβάνονται
71.533 ασθενείς με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 8.629 ασθενείς με καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου έναντι πληθυσμού μαρτύρων όπου περιλαμβάνονται 1.430.833 και 172.462 υποκείμενα, αντίστοιχα. Η χρήση υψηλής δόσης υδροχλωροθειαζίδης (≥50.000 mg αθροιστικά) συσχετίστηκε με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 1,29 (95% ΔΕ: 1,23-1,35) για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 3,98 (95% ΔΕ: 3,68-4,31) για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου. Τόσο για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα όσο και για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου παρατηρήθηκε σαφής σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης. Στο πλαίσιο άλλης μελέτης καταδείχθηκε πιθανή συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου των χειλιών (καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου) και της έκθεσης στην υδροχλωροθειαζίδη:
633 περιστατικά καρκίνου των χειλιών συγκρίθηκαν με 63.067 μάρτυρες, με τη χρήση στρατηγικής δειγματοληψίας στην ομάδα ατόμων σε κίνδυνο. Καταδείχθηκε σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 2,1 (95% ΔΕ: 1,7-2,6) που αυξανόταν σε 3,9 (3,0-4,9) στην περίπτωση υψηλής δόσης (~25.000 mg) και με αναλογία πιθανοτήτων 7,7 (5,7-10,5) για την υψηλότερη αθροιστική δόση (~100.000 mg) (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την τελμισαρτάνη υδροχλωροθειαζίδη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην υπέρταση (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η συγχορήγηση υδροχλωροθειαζίδης και τελμισαρτάνης δεν φαίνεται να έχει επίδραση στη φαρµακοκινητική επιµέρους ουσιών σε υγιείς εθελοντές.
Aπορρόφηση
Τελμισαρτάνη: Μετά από του στόµατος χορήγηση οι µέγιστες συγκεντρώσεις της τελμισαρτάνης επιτυγχάνονται µισή έως µιάµιση ώρα µετά τη χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της τελμισαρτάνης 40 mg και 160 mg ήταν 42% και 58%, αντίστοιχα. Η τροφή µειώνει ελαφρώς τη βιοδιαθεσιµότητα της τελμισαρτάνης µε µείωση της περιοχής κάτω από την καµπύλη συγκεντρώσεως πλάσµατος – χρόνου (AUC) περίπου 6%, στην περίπτωση του δισκίου µε 40 mg και περίπου 19% µετά από δόση 160 mg. 3 ώρες µετά τη χορήγηση οι συγκεντρώσεις πλάσµατος είναι παρόµοιες είτε η τελμισαρτάνη λαµβάνεται σε κατάσταση νηστείας είτε µε τροφή. Η µικρή µείωση στην AUC δεν αναµένεται να προκαλέσει µείωση της θεραπευτικής αποτελεσµατικότητας. Η τελμισαρτάνη δεν αθροίζεται αξιοσηµείωτα στο πλάσµα µετά από επαναλαµβανόµενη χορήγηση.
Υδροχλωροθειαζίδη: Μετά από του στόµατος χορήγηση Actelsar HCT οι µέγιστες συγκεντρώσεις υδροχλωροθειαζίδης επιτυγχάνονται περίπου 1,0 - 3,0 ώρες µετά τη χορήγηση. Με βάση την αθροιστική νεφρική απέκκριση της υδροχλωροθειαζίδης η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα ήταν περίπου 60%.
Κατανοµή
Η τελμισαρτάνη δεσµεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσµατος µε υψηλό βαθµό (> 99,5%), κυρίως µε την αλβουµίνη και την άλφα-1όξινη γλυκοπρωτεϊνη. Ο φαινόµενος όγκος κατανοµής για την τελμισαρτάνη είναι περίπου 500 λίτρα, υποδηλώνοντας επιπρόσθετη στους ιστούς.
Η υδροχλωροθειαζίδη συνδέεται κατά 64% στις πρωτείνες πλάσµατος και ο φαινόµενος όγκος κατανοµής είναι 0,8±0,3 l/kg.
Βιοµετασχηματισμός
Η τελμισαρτάνη µεταβολίζεται µέσω σύζευξης για να σχηµατίσει ένα φαρµακολογικά ανενεργό ακυλ-γλυκουρονίδιο. Το γλυκουρονίδιο της µητρικής ουσίας είναι ο µοναδικός µεταβολίτης που έχει
14
αναγνωρισθεί στους ανθρώπους. Μετά από εφάπαξ δόση επισηµασµένης µε C τελμισαρτάνης, το
γλυκουρονίδιο αντιπροσωπεύει περίπου 11% της µετρώµενης ραδιενέργειας στο πλάσµα. Τα ισοένζυµα του κυτοχρώµατος Ρ450 δεν εµπλέκονται στο µεταβολισµό της τελμισαρτάνης. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν µεταβολίζεται στον άνθρωπο.
Αποβολή
14
Τελµισαρτάνη: Μετά από ενδοφλέβια ή από του στόµατος χορήγηση επισηµασµένης µε C
τελµισαρτάνης, το µεγαλύτερο µέροςτηςχορηγηθείσας δόσης (> 97%) αποβλήθηκε στα κόπρανα µέσω απέκκρισης δια της χολής. Μόνο ελάχιστα ποσά ανιχνεύτηκαν στα ούρα. Η ολική κάθαρση πλάσµατος της τελµισαρτάνης µετά από του στόµατος χορήγηση είναι > 1.500 ml/min. Ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής αποβολής ήταν > 20 ώρες. Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται σχεδόν εξ’ ολοκλήρου ως αµετάβλητη ουσία στα ούρα. Περίπου 60% της από του στόµατος δόσης αποβάλλεται εντός 48 ωρών. Η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 250 – 300 ml/min. Ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής για την αποµάκρυνση της υδροχλωροθειαζίδης είναι 10 – 15 ώρες.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Τελμισαρτάνη: Η φαρμακοκινητική της από του στόματος χορηγούμενης τελμισαρτάνης είναι
μη γραμμική για δόσεις 20 - 160 mg με μεγαλύτερες από αναλογικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων πλάσματος (Cmax και AUC) με αυξανόμενες δόσεις. Η τελμισαρτάνη δεν αθροίζεται αξιοσημείωτα στο πλάσμα μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση.
Η υδροχλωροθειαζίδη εμφανίζει γραμμική φαρμακοκινητική.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωµένοι ασθενείς
Η φαρµακοκινητική της τελμισαρτάνης δεν διαφέρει µεταξύ των ηλικιωµένων και νεοτέρων ασθενών.
Φύλο
Οι συγκεντρώσεις πλάσµατος της τελμισαρτάνης είναι γενικά 2 – 3 φορές υψηλότερες στις γυναίκες από του άνδρες. Εν τούτοις, στις κλινικές µελέτες δεν βρέθηκε σηµαντικά αυξηµένη ανταπόκριση στην αρτηριακή πίεση ή στη συχνότητα ορθοστατικής υπότασης στις γυναίκες. ∆εν ήταν απαραίτητη τροποποίηση της δόσης. Υπήρχε µία τάση για υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσµατος υδροχλωροθειαζίδης στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Αυτό δε θεωρείται ότι έχει κλινική σηµασία.
Νεφρική δυσλειτουργία
Παρατηρήθηκαν χαμηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που υποβάλλονται σε αιμοδιάλυση. Η τελμισαρτάνη δεσμεύεται στην πρωτεΐνη του πλάσματος με υψηλό βαθμό σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια και δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιάλυση. Ο χρόνος ημιζωής της απομάκρυνσης δεν μεταβάλλεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς µε µειωµένη νεφρική λειτουργία ο ρυθµός αποβολής της υδροχλωροθειαζίδης είναι ελαττωµένος. Σε µια τυπική µελέτη σε ασθενείς µε µέση κάθαρση κρεατινίνης 90 ml/min, ο χρόνος ηµίσειας ζωής για την αποµάκρυνση της υδροχλωροθειαζίδης ήταν αυξηµένος. Σε λειτουργικά ανεφρικούς ασθενείς ο χρόνος ηµίσειας ζωής για την αποµάκρυνση είναι περίπου 34 ώρες.
Ασθενείς µε ηπατική δυσλειτουργία
Μελέτες φαρµακοκινητικής σε ασθενείς µε ηπατική βλάβη έδειξαν αύξηση στην απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα έως σχεδόν 100%. Ο χρόνος ηµιζωής της αποµάκρυνσης δεν µεταβάλλεται σε ασθενείς µε ηπατική δυσλειτουργία.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ACTELSAR
Στεατικό μαγνήσιο (E470b) Υδροξείδιο του καλίου Μεγλουμίνη
Ποβιδόνη
Γλυκολικό άμυλο νατρίου (τύπου A) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Μαννιτόλη (E421)
Για τις κυψέλες Al/Al και τους HDPE περιέκτες:
2 χρόνια.
Για τις κυψέλες Al/PVC/PVDC:
1 χρόνος.
Κυψέλες Al/Al και HDPE περιέκτες:
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης
Κυψέλες Al/PVC/PVDC:
Μη φυλάσσετε πάνω από 30 ° C.
Κυψέλες αλουµινίου/αλουµινίου (Al/Al ή Al/PVC/PVDC) και HDPE περιέκτες με καπάκι καπάκι LDPE και HDPE αποξηραντικό με γέμιση σίλικα .
Κυψέλες Al/Al: 14, 28, 30, 56, 84, 90 και 98 δισκία
Actelsar HCT 40 mg /12,5 mg δισκία
Κυψέλες Al/PVC/PVDC: 28, 56, 84, 90 και 98 δισκία
Actelsar HCT 80 mg /12,5 mg δισκία
Κυψέλες Al/PVC/PVDC: 14, 28, 56, 84, 90 και 98 δισκία
Περιέκτες δισκίων: 30, 90 και 250 δισκία
Μπορεί να µην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.