Θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας

Ενήλικες, έφηβοι και παιδιά ηλικίας 6 ετών ή μεγαλύτερα με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (τύπου ΙΙa, συμπεριλαμβανομένης της ετερόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας) ή μικτή δυσλιπιδαιμία (τύπου ΙΙb), ως συμπλήρωμα της δίαιτας, όταν η ανταπόκριση στη δίαιτα και άλλες μη φαρμακολογικές θεραπείες (π.χ. άσκηση, μείωση του σωματικού βάρους) δεν είναι επαρκείς.

Ενήλικες, έφηβοι και παιδιά ηλικίας 6 ετών ή μεγαλύτερα με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, ως συμπλήρωμα της δίαιτας και άλλων θεραπειών που μειώνουν τα λιπίδια (π.χ. αφαίρεση της LDL) ή εάν οι θεραπείες αυτές δεν είναι κατάλληλες.

Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων

Πρόληψη των μείζονων καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς που εκτιμάται ότι είναι υψηλού κινδύνου για το πρώτο καρδιαγγειακό σύμβαμα (βλ. παράγραφο 5.1), ως συμπλήρωμα της διόρθωσης άλλων παραγόντων κινδύνου.

Πριν από την έναρξη της θεραπείας, ο ασθενής θα πρέπει να τεθεί στην καθιερωμένη δίαιτα μείωσης της χοληστερόλης, την οποία πρέπει να συνεχίζει κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τον στόχο της θεραπείας και την ανταπόκριση του ασθενή, χρησιμοποιώντας τις ισχύουσες, συναινετικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Το Rosuvastatin/VELKA μπορεί να λαμβάνεται οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.

Θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 5 ή 10 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως τόσο για τους ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με στατίνες όσο και για τους ασθενείς που αλλάζουν από άλλον αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης. Για την επιλογή της δόσης έναρξης θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη το επίπεδο χοληστερόλης κάθε ασθενή και ο μελλοντικός καρδιαγγειακός κίνδυνος καθώς και ο ενδεχόμενος κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών (βλέπε

παρακάτω). Προσαρμογή της δόσης στο επόμενο επίπεδο δόσης μπορεί να γίνει μετά από 4 εβδομάδες, εάν είναι απαραίτητο (βλ. παράγραφο 5.1). Λόγω του αυξημένου ποσοστού αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών με τη δόση των 40 mg σε σύγκριση με τις χαμηλότερες δόσεις (βλ. παράγραφο. 4.8), μια τελική τιτλοποίηση στη μέγιστη δόση των 40 mg θα πρέπει να εξετάζεται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (ιδιαίτερα σε εκείνους με οικογενή υπερχοληστερολαιμία), οι οποίοι δεν επιτυγχάνουν το στόχο της θεραπείας τους με 20 mg, και στους οποίους θα πρέπει να πραγματοποιείται τακτική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4). Συνιστάται η επίβλεψη ειδικού κατά την έναρξη της δόσης των 40 mg.

Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων

Στη μελέτη μείωσης του κινδύνου των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, η δόση που χρησιμοποιήθηκε ήταν 20 mg ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.1).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιατρική χρήση θα πρέπει να διεξάγεται μόνο από ειδικούς.

Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 6 με 17 ετών (Tanner Stage <II-V) Ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία

Σε παιδιά και εφήβους με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, η συνήθης δόση έναρξης είναι 5 mg ημερησίως.

• Σε παιδιά ηλικίας 6 έως 9 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, το σύνηθες εύρος δόσης είναι 5-10 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλύτερων από 10 mg δεν έχουν μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.

• Σε παιδιά ηλικίας 10 έως 17 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, το σύνηθες εύρος δόσης είναι 5-20 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλύτερων από 20 mg δεν έχουν μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.

Η τιτλοποίηση θα πρέπει να διεξάγεται ανάλογα με την ατομική απόκριση και την ανεκτικότητα των παιδιατρικών ασθενών, όπως προτείνεται από τις συστάσεις της παιδιατρικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Τα παιδιά και οι έφηβοι θα πρέπει να τίθενται στην καθιερωμένη δίαιτα μείωσης της χοληστερόλης πριν από την έναρξη της θεραπείας με ροσουβαστατίνη. Η δίαιτα αυτή θα πρέπει να συνεχιστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ροσουβαστατίνη.

Ομόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία

Σε παιδιά 6 με 17 ετών με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία η συνιστώμενη μέγιστη δόση είναι 20 mg άπαξ ημερησίως.

Συνιστάται δόση έναρξης των 5 έως 10 mg άπαξ ημερησίως ανάλογα με την ηλικία, το βάρος και την προηγούμενη χρήση στατινών. Η τιτλοποίηση στη μέγιστη δόση των 20 mg άπαξ ημερησίως θα πρέπει να διεξάγεται ανάλογα με την ατομική απόκριση και την ανεκτικότητα των παιδιατρικών ασθενών, όπως προτείνεται από τις συστάσεις της παιδιατρικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Τα παιδιά και οι έφηβοι θα πρέπει να τίθενται στην καθιερωμένη δίαιτα μείωσης της χοληστερόλης πριν από την έναρξη της θεραπείας με ροσουβαστατίνη. Η δίαιτα αυτή θα πρέπει να συνεχιστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ροσουβαστατίνη.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με δόσεις εκτός των 20 mg σε αυτόν τον πληθυσμό. Το δισκίο των 40 mg δεν είναι κατάλληλο για χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Παιδιά μικρότερα από 6 ετών

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χρήσης σε παιδιά μικρότερα των 6 ετών δεν έχει μελετηθεί. Ως εκ τούτου, το Rosuvastatin/VELKA δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά μικρότερα των 6 ετών.

Χορήγηση σε ηλικιωμένους

Συνιστάται δόση έναρξης 5 mg για τους ασθενείς ηλικίας > 70 ετών (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν απαιτείται άλλη προσαρμογή της δοσολογίας σε σχέση με την ηλικία.

Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία.

Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τους ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min) είναι 5 mg. Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η χρήση του Rosuvastatin/VELKA σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντενδείκνυται για όλες τις δόσεις (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).

Δοσολογία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπήρξε αύξηση της συστηματικής έκθεσης σε ροσουβαστατίνη σε άτομα με βαθμολογία κατά Child-Pugh 7 ή μικρότερη. Εντούτοις, παρατηρήθηκε αυξημένη συστηματική έκθεση σε άτομα με βαθμολογία κατά Child-Pugh 8 και 9 (βλ. παράγραφο 5.2). Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να εξετάζεται η αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4). Δεν υπάρχει εμπειρία σε άτομα με βαθμολογία κατά Child-Pugh άνω του 9. Το Rosuvastatin/VELKA αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλ. παράγραφο 4.3).

Φυλή

Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστηματική έκθεση σε Ασιάτες (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 5 mg για ασθενείς Ασιατικής καταγωγής. Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς.

Γενετικοί πολυμορφισμοί

Οι γονότυποι SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC και ABCG2 (BCRP) c.421AA έχουν αποδειχθεί ότι σχετίζονται με αύξηση της έκθεσης στη ροσουβαστατίνη. Για ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν τον γονότυπο c.521CC ή c.421AA, συνιστάται η μισή από την συνήθως συνιστώμενη δόση και μια μέγιστη δόση των 20 mg άπαξ ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2).

Δοσολογία σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια

Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τους ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια είναι 5 mg (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται σε ορισμένους από αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.3).

Ταυτόχρονη θεραπεία

Η ροσουβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα διαφόρων πρωτεϊνών μεταφορέων (π.χ. OATP1B1 και BCRP). Ο κίνδυνος μυοπάθειας (συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης) είναι αυξημένος όταν το Rosuvastatin/VELKA χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τη συγκέντρωση της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα λόγω αλληλεπιδράσεων με αυτές τις πρωτεΐνες μεταφορείς (π.χ. κυκλοσπορίνη, τικαγρελόρη και ορισμένοι αναστολείς πρωτεάσης συμπεριλαμβανομένων συνδυασμών ριτοναβίρης με αταζαναβίρη, λοπιναβίρη και/ή τιπραναβίρη βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Όποτε είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές φαρμακευτικές αγωγές, και, εάν είναι απαραίτητο, θα πρέπει να εξετάζεται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με Rosuvastatin/VELKA. Σε καταστάσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το Rosuvastatin/VELKA είναι αναπόφευκτη, το όφελος και ο κίνδυνος της ταυτόχρονης θεραπείας και οι δοσολογικές προσαρμογές του Rosuvastatin/VELKA θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά (βλ. παράγραφο 4.5).

Το Rosuvastatin/VELKA αντενδείκνυται:

• σε ασθενείς με υπερευαισθησία στη ροσουβαστατίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

• σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο, συμπεριλαμβανομένων ανεξήγητων, επίμονων αυξήσεων των τρανσαμινασών στον ορό και οποιασδήποτε αύξησης των τρανσαμινασών στον ορό που υπερβαίνει 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN).

• σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min).

• σε ασθενείς με μυοπάθεια.

• σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συνδυασμό σοφοσμπουβίρης /βελπατασβίρης/ βοξιλαπρεβίρης (βλέπε παράγραφο 4.5).

• σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη.

• κατά τη διάρκεια της κύησης και γαλουχίας και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δε λαμβάνουν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης.

  Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια/ραβδομυόλυση. Στους παράγοντες αυτούς συμπεριλαμβάνονται:

• μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min)

• υποθυρεοειδισμός

• ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

• προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με χρήση άλλου αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτης

• κατάχρηση αλκοόλ

• καταστάσεις, όπου μπορεί να εμφανιστεί αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα

• χορήγηση σε ασθενείς Ασιατικής καταγωγής

• ταυτόχρονη χορήγηση φιβρατών (βλ. παραγράφους. 4.4, 4.5 και 5.2).

Επιδράσεις στους νεφρούς

Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται με χρήση ταινιών (dipstick) και που είναι κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με υψηλότερες δόσεις ροσουβαστατίνης, ιδίως 40 mg, όπου ήταν παροδική ή διαλείπουσα στις περισσότερες περιπτώσεις. Η πρωτεϊνουρία δεν έχει αποδειχθεί ότι αποτελεί προγνωστικό οξείας ή εξελισσόμενης νεφρικής νόσου (βλ. παράγραφο 4.8). Το ποσοστό αναφοράς για σοβαρά νεφρικά συμβάματα κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία είναι υψηλότερο στη δόση των 40 mg. Θα πρέπει να εξετάζεται αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της συνήθους παρακολούθησης των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με τη δόση 40 mg.

Επιδράσεις στους σκελετικούς μυες

Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες, π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια και σπάνια ραβδομυόλυση, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με δισκία ροσουβαστατίνης με όλες τις δόσεις και ιδιαίτερα με δόσεις >20 mg. Πολύ σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης έχουν αναφερθεί με τη χρήση εζετιμίμπης σε συνδυασμό με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Δεν μπορεί να αποκλειστεί η φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση (βλ. παράγραφο 4.5) και θα πρέπει να δίνεται προσοχή με τη συνδυασμένη χρήση τους.

Όπως και με τους άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, το ποσοστό αναφοράς της ραβδομυόλυσης που σχετίζεται με τα δισκία ροσουβαστατίνης κατά την χρήση τους μετά την κυκλοφορία είναι υψηλότερο στη δόση των 40 mg.

Μέτρηση της κρεατινικής κινάσης

Η κρεατινική κινάση (CK) δεν πρέπει να μετράται μετά από εντατική άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε εύλογης εναλλακτικής αιτίας αύξησης της CK, η οποία μπορεί να προκαλέσει σύγχυση στην ερμηνεία του αποτελέσματος. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5xULN) θα πρέπει να διενεργηθεί επιβεβαιωτικός έλεγχος εντός 5-7 ημερών. Εάν ο επαναληπτικός έλεγχος επιβεβαιώσει τιμή της CK κατά την έναρξη > 5 x ULN, δε θα πρέπει να αρχίσει θεραπεία.

Πριν τη θεραπεία

Το Rosuvastatin/VELKA, όπως και άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια/ραβδομυόλυση. Στους παράγοντες αυτούς συμπεριλαμβάνονται:

• νεφρική δυσλειτουργία

• υποθυρεοειδισμός

• ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

• προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με άλλον αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτη

• κατάχρηση αλκοόλ

• ηλικία > 70 ετών

• καταστάσεις, όπου μπορεί να εμφανιστεί αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα (βλ. παραγράφους 4.2, 4.5 και 5.2)

• ταυτόχρονη χρήση φιβρατών

Σε αυτούς τους ασθενείς ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν τα επίπεδα CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5 x ULN), η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως ανεξήγητο μυϊκό πόνο, αδυναμία ή κράμπες, ιδιαίτερα αν σχετίζεται με αίσθημα κακουχίας ή πυρετό. Τα επίπεδα κρεατινικής κινάσης (CK) θα πρέπει να μετρώνται σε αυτούς τους ασθενείς. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα (>5 x ULN) ή εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται (ακόμη και αν τα επίπεδα CK είναι ≤ 5xULN). Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CK επανέλθουν στο φυσιολογικό, τότε θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο επανέναρξης του Rosuvastatin/VELKA ή εναλλακτικού αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης στη χαμηλότερη δόση και με στενή παρακολούθηση. Η τακτική παρακολούθηση των επιπέδων CK σε ασυμπτωματικούς ασθενείς δεν δικαιολογείται. Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές ανοσοδιαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM) κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ροσουβαστατίνης. Η ανοσοδιαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (IMNM) χαρακτηρίζεται κλινικά από αδυναμία των εγγύς μυών και αυξημένη κρεατινική κινάση στον ορό, τα οποία επιμένουν ακόμα και μετά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες.

Σε λίγες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή μυασθένεια των οφθαλμών (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, το Rosuvastatin/VELKA πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί υποτροπές κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Σε κλινικές δοκιμές σε μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν δόση ροσουβαστατίνης και ταυτόχρονη θεραπεία, δεν υπήρξαν ενδείξεις αυξημένων επιδράσεων στους σκελετικούς μύες. Ωστόσο, παρατηρήθηκε αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης μυοσίτιδας και μυοπάθειας σε ασθενείς που έλαβαν άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης μαζί με παράγωγα ινικού οξέος, συμπεριλαμβανομένων της γεμφιβροζίλης, της κυκλοσπορίνης, του νικοτινικού οξέος, των αντιμυκητιασικών αζόλης, των αναστολέων πρωτεάσης και των μακρολιδικών αντιβιοτικών. Η γεμφιβροζίλη αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγείται ταυτόχρονα με κάποιους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Συνεπώς, ο συνδυασμός ροσουβαστατίνης και γεμφιβροζίλης δε συνιστάται. Το όφελος από περαιτέρω μεταβολές των επιπέδων των λιπιδίων από τη συνδυασμένη χρήση της ροσουβαστατίνης με φιβράτες ή νιασίνη θα πρέπει να σταθμίζεται προσεκτικά έναντι των δυνητικών κινδύνων αυτών των συνδυασμών. H δόση των 40 mg αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χρήση φιβράτης (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Το Rosuvastatin/VELKA δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστηματικά σκευάσματα φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών από την διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς όπου η χρήση συστηματικού φουσιδικού οξέος θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακοπεί καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ σε συνδυασμό με στατίνες (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να συνίσταται στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή αμέσως εάν εμφανίσουν οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας. Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος. Σε εξαιρετικές περιστάσεις, όπου απαιτείται η παρατεταμένη χορήγηση συστηματικού φουσιδικού οξέος, πχ για την θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων,

η ανάγκη για συγχορήγηση Rosuvastatin/VELKA με φουσιδικό οξύ θα πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά περίπτωση και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

To Rosuvastatin/VELKA δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε κανέναν ασθενή με οξεία, σοβαρή κατάσταση που υποδηλώνει μυοπάθεια ή προδιαθέτει σε ανάπτυξη νεφρικής ανεπάρκειας ως επακόλουθο ραβδομυόλυσης (π.χ. σήψη, υπόταση, μείζων χειρουργική επέμβαση, τραύμα, σοβαρές μεταβολικές, ενδοκρινικές και ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή μη-ελεγχόμενες επιληπτικές κρίσεις).

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και αντίδρασης στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), οι οποίες θα μπορούσαν να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί με τη ροσουβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη συνταγογράφηση, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα των σοβαρών δερματικών αντιδράσεων και να παρακολουθούνται στενά. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτή την αντίδραση, το Rosuvastatin/VELKA θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξεταστεί εναλλακτική θεραπεία.

Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει σοβαρή αντίδραση όπως SJS ή DRESS με τη χρήση του Rosuvastatin/VELKA, δεν πρέπει να ξεκινήσει ποτέ ξανά θεραπεία με Rosuvastatin/VELKA σε αυτόν τον ασθενή.

Επιδράσεις στο Ήπαρ

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, το Rosuvastatin/VELKA πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν υπερβολικά μεγάλες ποσότητες αλκοόλ ή/και έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

Συνιστάται να γίνονται έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας πριν από και 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Το Rosuvastatin/VELKA θα πρέπει να διακόπτεται ή η δόση να μειώνεται εάν το επίπεδο των τρανσαμινασών στον ορό είναι μεγαλύτερο από 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο. Το ποσοστό αναφοράς των σοβαρών ηπατικών συμβαμάτων (που συνίστανται κυρίως σε αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες) κατά τη χρήση του προϊόντος μετά την κυκλοφορία είναι υψηλότερο στη δόση των 40 mg.

Σε ασθενείς με δευτεροπαθή υπερχοληστερολαιμία που προκαλείται από υποθυρεοειδισμό ή νεφρωσικό σύνδρομο, η υποκείμενη νόσος θα πρέπει να αντιμετωπίζεται πριν την έναρξη της θεραπείας με Rosuvastatin/VELKA.

Φυλή

Οι φαρμακοκινητικές μελέτες δείχνουν αύξηση της έκθεσης σε Ασιάτες σε σύγκριση με τους Καυκάσιους (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).

Αναστολείς Πρωτεάσης

Αυξημένη συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη έχει παρατηρηθεί σε άτομα που λαμβάνουν ροσουβαστατίνη ταυτόχρονα με διάφορους αναστολείς πρωτεάσης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη. Θα πρέπει να εξετάζεται τόσο το όφελος από τη μείωση των λιπιδίων με τη χρήση του Rosuvastatin/VELKA σε ασθενείς με HIV που λαμβάνουν αναστολείς πρωτεάσης, όσο και το ενδεχόμενο αυξημένων συγκεντρώσεων της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά την έναρξη και την ανοδική τιτλοποίηση των δόσεων του Rosuvastatin/VELKA σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς πρωτεάσης. Η ταυτόχρονη χρήση με ορισμένους αναστολείς πρωτεάσης δεν συνιστάται, εκτός εάν προσαρμόζεται η δόση του Rosuvastatin/VELKA (δείτε παραγράφους 4.2 και 4.5)

Δυσανεξία στη Λακτόζη

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης – γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Διάμεση Πνευμονοπάθεια

Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες, ιδίως με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα εμφανιζόμενα χαρακτηριστικά μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικότερης υγείας (κόπωση,

απώλεια σωματικού βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει υποψία ότι ασθενής έχει αναπτύξει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακοπεί.

Σακχαρώδης Διαβήτης

Ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι στατίνες ως κατηγορία αυξάνουν τη γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς, που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να παράγουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η τυπική αγωγή για διαβήτη είναι κατάλληλη. Ωστόσο, αυτός ο κίνδυνος αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με στατίνες και επομένως, δεν θα πρέπει να αποτελεί αιτία για τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες. Οι ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 με 6,9 mmol/L, ΔΜΣ > 30 kg/m², αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά, σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Στην μελέτη JUPITER η αναφερόμενη συνολική συχνότητα του σακχαρώδη διαβήτη ήταν 2,8% στη ροσουβαστατίνη και 2,3% στο εικονικό φάρμακο, κυρίως σε ασθενείς με γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L.

Παιδιατρικός Πληθυσμός

Η αξιολόγηση της γραμμικής αύξησης (ύψος), του βάρους, του ΔΜΣ (δείκτης μάζας σώματος) και δευτερευόντων χαρακτηριστικών σεξουαλικής ωρίμανσης με σταδιοποίηση κατά Tanner σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών που λαμβάνουν ροσουβαστατίνη περιορίζεται σε χρονική περίοδο δύο ετών. Μετά από δύο έτη θεραπείας της μελέτης, δεν ανιχνεύτηκε καμία επίδραση στην ανάπτυξη, το βάρος, το ΔΜΣ ή τη σεξουαλική ωρίμανση (βλ. παράγραφο 5.1).

Σε μια κλινική δοκιμή παιδιών και εφήβων που έλαβαν ροσουβαστατίνη για 52 εβδομάδες, αυξήσεις της CK >10xULN και μυϊκά συμπτώματα μετά από άσκηση ή αυξημένη σωματική δραστηριότητα παρατηρήθηκαν συχνότερα σε σύγκριση με τις παρατηρήσεις σε κλινικές μελέτες σε ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.8).

Επίδραση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη ροσουβαστατίνη

Αναστολείς πρωτεϊνών μεταφορέων: Η ροσουβαστατίνη είναι υπόστρωμα ορισμένων πρωτεϊνών μεταφορέων, συμπεριλαμβανομένου του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP1B1 και του μεταφορέα εκροής BCRP. Η ταυτόχρονη χορήγηση του Rosuvastatin/VELKA με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς αυτών των πρωτεϊνών μεταφορέων μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα και αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5 Πίνακα 1).

Κυκλοσπορίνη: Κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης θεραπείας με Rosuvastatin/VELKA και κυκλοσπορίνη, οι τιμές AUC της ροσουβαστατίνης ήταν κατά μέσο όρο 7 φορές υψηλότερες σε σχέση με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε υγιείς εθελοντές (βλ. Πίνακα 1). Το Rosuvastatin/VELKA αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χορήγηση δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα.

Αναστολείς πρωτεάσης: Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστός, η ταυτόχρονη χρήση αναστολέα πρωτεάσης μπορεί να αυξήσει σημαντικά την έκθεση στη ροσουβαστατίνη (βλέπε Πίνακα 1). Για παράδειγμα, σε μία φαρμακοκινητική μελέτη, η συγχορήγηση 10 mg ροσουβαστατίνης και ενός προϊόντος συνδυασμού δύο αναστολέων πρωτεάσης (300 mg αταζαναβίρης / 100 mg ριτοναβίρης) σε υγιείς εθελοντές σχετίστηκε με τριπλάσια και επταπλάσια περίπου αύξηση στην AUC και την Cmax της ροσουβαστατίνης, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση του Rosuvastatin/VELKA και ορισμένων συνδυασμών αναστολέων της πρωτεάσης μπορεί να εξεταστεί μετά από προσεκτική εκτίμηση προσαρμογών της δόσης του Rosuvastatin/VELKA με βάση την αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης στη ροσουβαστατίνη (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5 Πίνακα 1).

Τικαγρελόρη: Η τικαγρελόρη αναστέλλει τον μεταφορέα BCRP, προκαλώντας αύξηση 2,6 φορές στην AUC της ροσουβαστατίνης, που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Θα

πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα οφέλη της πρόληψης σοβαρών ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων με τη χρήση της ροσουβαστατίνης και οι κίνδυνοι από τις αυξημένες συγκεντρώσεις της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα.

Γεμφιβροζίλη και άλλα προϊόντα μείωσης των λιπιδίων: Η ταυτόχρονη χρήση Rosuvastatin/VELKA και γεμφιβροζίλης είχε ως αποτέλεσμα διπλασιασμό της C^max και της AUC της ροσουβαστατίνης (βλ.παράγραφο 4.4).

Με βάση δεδομένα από ειδικές μελέτες αλληλεπιδράσεων, δεν αναμένεται σχετική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με τη φαινοφιβράτη, ωστόσο, μπορεί να εμφανιστεί φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση. Η γεμφιβροζίλη, η φαινοφιβράτη, άλλες φιβράτες και δόσεις νιασίνης (νικοτινικό οξύ) που μειώνουν τα λιπίδια (> ή ίσες με 1 g/ημέρα) αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με κάποιους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, πιθανώς διότι μπορούν να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται ως μονοθεραπεία. Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χρήση φιβράτης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει επίσης να ξεκινούν με δόση 5 mg.

Εζετιμίμπη: Η ταυτόχρονη χρήση δισκίων ροσουβαστατίνης 10 mg και εζετιμίμπης 10 mg είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της AUC της ροσουβαστατίνης κατά 1,2 φορές σε υπερχοληστερολαιμικά άτομα (Πίνακας 1). Δεν μπορεί να αποκλειστεί η φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση, όσον αφορά στις ανεπιθύμητες ενέργειες, μεταξύ του Rosuvastatin/VELKA και της εζετιμίμπης (Βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιόξινα: Η ταυτόχρονη χορήγηση δισκίων ροσουβαστατίνης με αντιόξινο εναιώρημα που περιείχε υδροξείδιο του αργιλίου και του μαγνησίου, είχε ως αποτέλεσμα μείωση της συγκέντρωσης της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά περίπου 50%. Η επίδραση αυτή μετριάστηκε όταν το αντιόξινο χορηγήθηκε 2 ώρες μετά τα δισκία ροσουβαστατίνης. Η κλινική συνάφεια της αλληλεπίδρασης αυτής δεν έχει μελετηθεί.

Ερυθρομυκίνη: Η ταυτόχρονη χρήση δισκίων ροσουβαστατίνης και ερυθρομυκίνης είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της AUC κατά 20% και τη μείωση της C^max της ροσουβαστατίνης κατά 30%. Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να οφείλεται στην αύξηση της κινητικότητας του εντέρου που προκαλείται από την ερυθρομυκίνη.

Ένζυμα του κυτοχρώματος P450: Τα αποτελέσματα από in vitro και in vivo μελέτες δείχνουν ότι η ροσουβαστατίνη δεν είναι ούτε αναστολέας ούτε επαγωγέας των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450. Επιπλέον, η ροσουβαστατίνη είναι «πτωχό» υπόστρωμα για αυτά τα ισοένζυμα. Ως εκ τούτου, δεν αναμένονται φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις ως αποτέλεσμα του μεταβολισμού που διαμεσολαβείται από το κυτόχρωμα P450. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σχετικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ροσουβαστατίνης και της φλουκοναζόλης (αναστολέας των CYP2C9 και CYP3A4) ή της κετοκοναζόλης (αναστολέας των CYP2A6 και CYP3A4).

Αλληλεπιδράσεις που απαιτούν προσαρμογές της δόσης της ροσουβαστατίνης (βλ. επίσης Πίνακα 1): Όταν είναι απαραίτητη η συγχορήγηση Rosuvastatin/VELKA με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν την έκθεση σε ροσουβαστατίνη, θα πρέπει να γίνει προσαρμογή των δόσεων του Rosuvastatin/VELKA. Ξεκινήστε με δόση 5 mg Rosuvastatin/VELKA άπαξ ημερησίως, εάν η αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης (AUC) είναι περίπου 2πλάσια ή μεγαλύτερη. Η μέγιστη ημερήσια δόση του Rosuvastatin/VELKA θα πρέπει να προσαρμόζεται έτσι ώστε η αναμενόμενη έκθεση στη ροσουβαστατίνη να μην είναι πιθανόν να υπερβαίνει εκείνη της ημερήσιας δόσης 40 mg του Rosuvastatin/VELKA που λαμβάνεται χωρίς αλληλεπιδρώντα φαρμακευτικά προϊόντα, για παράδειγμα, μια δόση 20 mg Rosuvastatin/VELKA με γεμφιβροζίλη (αύξηση κατά 1,9 φορές), και μια δόση 10 mg Rosuvastatin/VELKA με συνδυασμό αταζαναβίρης/ριτοναβίρης (αύξηση κατά 3,1 φορές).

Εάν παρατηρηθεί ότι το φαρμακευτικό προϊόν αυξάνει την AUC της ροσουβαστατίνης λιγότερο από 2 φορές, η δόση έναρξης δεν χρειάζεται να μειωθεί, αλλά πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή εάν αυξάνεται η δόση του Rosuvastatin/VELKA πάνω από 20 mg.

Πίνακας 1. Επιδράσεις συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην έκθεση στη ροσουβαστατίνη (AUC, κατά φθίνουσα σειρά μεγέθους) από δημοσιευμένες κλινικές δοκιμές

Αύξηση στην AUC της ροσουβαστατίνης 2-φορές ή περισσότερο από 2-φορές

Δοσολογικό σχήμα αλληλεπιδρώντος φαρμάκου Δοσολογικό σχήμα

ροσουβαστατίνης

Μεταβολή στην AUC* της ροσουβαστατίνης

Σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη/βοξιλαπρεβίρη

(400 mg-100 mg-100 mg) + Βοξιλαπρεβίρη (100 mg), άπαξ ημερησίως για 15 ημέρες

10 mg, εφάπαξ δόση 7,4-φορές ↑

Κυκλοσπορίνη 75 mg BID έως 200 mg, 2 φορές/ημέρα, 6 μήνες

10 mg OD, 10

ημέρες

7,1-φορές ↑

Δαρολουταμίδη 600 mg, 2 φορές/ημέρα, 5 ημέρες 5 mg, εφάπαξ δόση 5,2-φορές ↑ Ρεγοραφενίμπη 160 mg, άπαξ ημερησίως, 14 ημέρες 5 mg, εφάπαξ δόση 3,8-φορές ↑

Αταζαναβίρη 300 mg/ ριτοναβίρη 100 mg, άπαξ ημερησίως, 8 ημέρες

10 mg, εφάπαξ δόση 3,1-φορές ↑

Ροξαδουστάτη 200 mg QOD 10 mg, εφάπαξ δόση ^{2,9 φορές↑}

Βελπατασβίρη 100 mg, άπαξ ημερησίως 10 mg, εφάπαξ δόση 2,7-φορές ↑

Μομελοτινίμπη 200 mg OD, 6 ημέρες 10 mg, εφάπαξ δόση 2,7 φορές ↑

Τικαγρελόρη 90 mg BID, 2 ημέρες 10 mg, εφάπαξ δόση 2,6 φορές ↑

Ομπιτασβίρη 25 mg/ παριταπρεβίρη 150 mg/ Ριτοναβίρη 100 mg, άπαξ ημερησίως/ ντασαμπουβίρη 400 mg 2 φορές/ημέρα, 14 ημέρες

5 mg, εφάπαξ δόση 2,6-φορές ↑

Τεριφλουνομίδη, Λεφλουνομίδη Μη διαθέσιμο 2,5-φορές ↑

Γραζοπρεβίρη 200 mg/ ελμπασβίρη 50mg, άπαξ ημερησίως, 11 ημέρες

Γκλεκαπρεβίρη 400 mg/πιμπρεντασβίρη 120 mg, άπαξ ημερησίως, 7 ημέρες

Λοπιναβίρη 400 mg/ ριτοναβίρη 100 mg,

2 φορές/μέρα, 17 ημέρες

10 mg, εφάπαξ δόση 2,3-φορές ↑

5 mg OD, 7 ημέρες 2,2-φορές ↑

20 mg OD, 7 ημέρες 2,1-φορές ↑

Καπματινίμπη 400mg 2 φορές/ημέρα 10 mg, εφάπαξ δόση 2,1-φορές ↑

Κλοπιδογρέλη 300 mg δόση φόρτισης, ακολουθείται από 75 mg σε 24 ώρες

20 mg, εφάπαξ δόση ^{2 φορές↑}

Φοσταματινίμπη 100 mg 2 φορές/ημέρα 20 mg, εφάπαξ δόση 2,0-φορές ↑

Ταφαμίδη 61 mg BID τις Ημέρες 1 & 2, ακολουθείται από OD τις Ημέρες 3 έως 9

10 mg, εφάπαξ δόση 2,0-φορές ↑

Φεμπουξοστάτη 120 mg άπαξ ημερησίως 10 mg, εφάπαξ δόση 1,9-φορές ↑

Γεμφιβροζίλη 600 mg BID, 7 ημέρες 80 mg, εφάπαξ δόση 1,9-φορές ↑

Λιγότερο από 2πλάσια αύξηση της AUC της ροσουβαστατίνης

Δοσολογικό σχήμα αλληλεπιδρώντος φαρμάκου Δοσολογικό σχήμα

ροσουβαστατίνης

Μεταβολή στην AUC* της ροσουβαστατίνης

Ελτρομβοπάγη 75 mg άπαξ ημερησίως, 5 ημέρες 10 mg, εφάπαξ δόση 1,6-φορές ↑

* Τα δεδομένα που αναφέρονται ως μεταβολή κατά x-φορές αντιπροσωπεύουν μια απλή αναλογία μεταξύ της συγχορήγησης και της μονοθεραπείας με ροσουβαστατίνη. Τα δεδομένα που αναφέρονται ως % μεταβολή αντιπροσωπεύουν την επί της εκατό (%) διαφορά σε σχέση με τη μονοθεραπεία με ροσουβαστατίνη.

Η αύξηση σημειώνεται με το σύμβολο “↑”, η μείωση με το “↓”.

** Έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές μελέτες αλληλεπιδράσεων σε διαφορετικές δοσολογίες ροσουβαστατίνης, ο πίνακας παρουσιάζει την πιο σημαντική αναλογία

AUC = επιφάνεια κάτω από την καμπύλη, OD = μια φορά την ημέρα; BID = δυο φορές την ημέρα; TID = τρεις φορές την ημέρα; QID = τέσσερις φορές την ημέρα, QOD = κάθε δεύτερη μέρα.

Τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα/συνδυασμοί δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην αναλογία AUC της ροσουβαστατίνης κατά τη συγχορήγηση:

Αλεγλιταζάρη 0,3 mg χορήγηση δόσης για 7 ημέρες, Φαινοφιβράτη 67 mg χορήγηση δόσης TID για 7 ημέρες, Φλουκοναζόλη 200mg χορήγηση δόσης OD για 11 ημέρες, Φοσαμπρεναβίρη 700 mg/ ριτοναβίρη 100 mg χορήγηση δόσης BID για 8 ημέρες, Κετοκοναζόλη 200 mg χορήγηση δόσης BID για 7 ημέρες, Ριφαμπίνη 450 mg χορήγηση δόσης OD για 7 ημέρες, Σιλυμαρίνη 140 mg χορήγηση δόσης TID για 5 ημέρες.

Επίδραση της ροσουβαστατίνης σε συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ: Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η έναρξη της θεραπείας ή η ανοδική τιτλοποίηση της δοσολογίας του Rosuvastatin/VELKA σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη ή άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό) μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αύξηση του Διεθνούς Κανονικοποιημένου Πηλίκου (International Normalised Ratio - INR). Η διακοπή ή η καθοδική τιτλοποίηση του Rosuvastatin/VELKA μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μείωση του INR. Στις τέτοιες καταστάσεις, είναι επιθυμητή η κατάλληλη παρακολούθηση του INR.

Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά/θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (ΗRT): Η ταυτόχρονη χρήση δισκίων ροσουβαστατίνης και από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της AUC της αιθυνυλοιστραδιόλης και της νοργεστρέλης κατά 26% και 34%, αντίστοιχα. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη αυτά τα αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα όταν επιλέγονται οι δόσεις των από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για άτομα που λαμβάνουν ταυτόχρονα δισκία ροσουβαστατίνης και θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (HRT), συνεπώς, δεν μπορεί να αποκλειστεί παρόμοια επίδραση. Ωστόσο, ο συνδυασμός έχει χρησιμοποιηθεί εκτενώς σε γυναίκες σε κλινικές δοκιμές και ήταν καλά ανεκτός.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:

Διγοξίνη: Με βάση δεδομένα από ειδικές μελέτες αλληλεπιδράσεων, δεν αναμένεται κλινικά σχετική αλληλεπίδραση με τη διγοξίνη.

Φουσιδικό οξύ: Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ροσουβαστατίνη και φουσιδικό οξύ. Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης και της ραβδομυόλυσης, ενδέχεται να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση συστηματικού φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός είτε φαρμακοκινητικός, ή και τα δύο) είναι ακόμη άγνωστος. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτόν τον συνδυασμό.

Εάν η θεραπεία με συστηματικό φουσιδικό οξύ είναι απαραίτητη, η θεραπεία με Rosuvastatin/VELKA θα πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη την διάρκεια χορήγησης του φουσιδικού οξέoς. Βλ. επίσης παράγραφο 4.4.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Η έκταση των αλληλεπιδράσεων στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν είναι γνωστή.

To Rosuvastatin/VELKA αντενδείκνυται στην κύηση και τη γαλουχία.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης.

Κύηση

Δεδομένου ότι η χοληστερόλη και άλλα προϊόντα της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου, ο ενδεχόμενος κίνδυνος από την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης αντισταθμίζει το πλεονέκτημα της θεραπείας κατά τη διάρκεια της κύησης.

Μελέτες σε ζώα παρέχουν περιορισμένες ενδείξεις αναπαραγωγικής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 5.3). Εάν μια ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της χρήσης αυτού του προϊόντος, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Γαλουχία

Περιορισμένα δεδομένα από δημοσιευμένες αναφορές δείχνουν ότι η ροσουβαστατίνη υπάρχει στο μητρικό γάλα. Η ροσουβαστατίνη απεκκρίνεται στο γάλα επίμυων. Λόγω του μηχανισμού δράσης του Rosuvastatin/VELKA , υπάρχει πιθανός κίνδυνος για ανεπιθύμητες ενέργειες στο βρέφος. Το Rosuvastatin/VELKA αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν γνωστές επιδράσεις στη γονιμότητα μετά τη χρήση της ροσουβαστατίνης.

ν

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τον προσδιορισμό της επίδρασης του Rosuvastatin/VELKA στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, με βάση τις των φαρμακοδυναμικές του ιδιότητες, το Rosuvastatin/VELKA δεν είναι πιθανό να επηρεάζει αυτή την ικανότητα. Κατά την οδήγηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας μπορεί να παρουσιαστεί ζάλη.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται με το Rosuvastatin/VELKA είναι συνήθως ήπιες και παροδικές. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, λιγότερο από το 4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δισκία ροσουβαστατίνης αποχώρησαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Με βάση τα δεδομένα από τις κλινικές μελέτες και εκτεταμένη εμπειρία μετά την κυκλοφορία, ο κάτωθι πίνακας παρουσιάζει το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών για τη ροσουβαστατίνη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω ταξινομούνται σύμφωνα με τη συχνότητα και την Κατηγορία Οργανικού Συστήματος (SOC).

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών κατατάσσονται σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες βάσει δεδομένων από κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου

1 Η συχνότητα θα εξαρτηθεί από την παρουσία ή την απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη αίματος νηστείας

≥ 5,6 mmol/L, ΔΜΣ > 30 kg/m², αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης).

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών τείνει να είναι δοσοεξαρτώμενη.

Επιδράσεις στους νεφρούς: Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται με χρήση ταινιών (dipstick), και είναι κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με δισκία ροσουβαστατίνης. Μεταβολές στην πρωτεΐνη στα ούρα από μηδενική ή ίχνη σε ++ ή περισσότερο, παρατηρήθηκαν στο <1% των ασθενών κάποια στιγμή στη διάρκεια της θεραπείας με 10 mg ή 20 mg και περίπου στο 3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 40 mg. Μια μικρή αύξηση στη μεταβολή από μηδενική ή ίχνη σε + παρατηρήθηκε με τη δόση των 20 mg. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η πρωτεϊνουρία μειώνεται ή εξαφανίζεται αυθόρμητα κατά τη συνεχιζόμενη θεραπεία. Η ανασκόπηση των δεδομένων κλινικών δοκιμών και η εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά μέχρι σήμερα δεν έχει εντοπίσει αιτιολογική συσχέτιση ανάμεσα στην πρωτεϊνουρία και την οξεία ή εξελισσόμενη νεφρική νόσο.

Αιματουρία έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δισκία ροσουβαστατίνης και τα δεδομένα κλινικών δοκιμών δείχνουν ότι η εμφάνιση είναι χαμηλή.

Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες: Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες, π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας) και, σπάνια, ραβδομυόλυση με και χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με δισκία ροσουβαστατίνης με όλες τις δόσεις και ιδιαίτερα με δόσεις > 20 mg.

Δοσοεξαρτώμενη αύξηση στα επίπεδα CK έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν ροσουβαστατίνη. Στην πλειοψηφία των περιστατικών ήταν ήπια, ασυμπτωματική και παροδική. Εάν τα επίπεδα CK είναι αυξημένα (>5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.4).

Επιδράσεις στο Ήπαρ: Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, δοσοεξαρτώμενη αύξηση των τρανσαμινασών παρατηρήθηκε σε μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν ροσουβαστατίνη. Η πλειονότητα των περιπτώσεων ήταν ήπιες, ασυμπτωματικές και παροδικές.

Έχουν αναφερθεί τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάματα με ορισμένες στατίνες: Σεξουαλική δυσλειτουργία

Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδίως με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα ποσοστά αναφοράς της ραβδομυόλυσης, των σοβαρών νεφρικών συμβαμάτων και των σοβαρών ηπατικών συμβαμάτων (που συνίσταται κυρίως σε αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών) είναι υψηλότερα στη δόση των 40 mg.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Αυξήσεις της κρεατινικής κινάσης >10xULN και μυϊκά συμπτώματα μετά από άσκηση ή αυξημένη σωματική δραστηριότητα παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε μία κλινική δοκιμή 52 εβδομάδων σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.4). Από άλλες απόψεις, το προφίλ ασφάλειας της ροσουβαστατίνης ήταν παρόμοιο σε παιδιά και εφήβους συγκριτικά με τους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών:

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

http://www.kitrinikarta.gr

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να αντιμετωπίζεται συμπτωματικά και να λαμβάνονται υποστηρικτικά μέτρα, όπως απαιτείται. Θα πρέπει να παρακολουθούνται η ηπατική λειτουργία και τα επίπεδα της κρεατινικής κινάσης (CK). Η αιμοκάθαρση είναι απίθανο να επιφέρει κάποιο όφελος.