XTRIBI F.C.TAB (200+25) MG/TAB

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιικό για συστηματική χρήση, αντιικά για τη θεραπεία των HIV λοιμώξεων, συνδυασμοί, κωδικός ATC: J05AR17.

Μηχανισμός δράσης

H εμτρισιταβίνη είναι ένας νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI) και νουκλεοσιδικό ανάλογο της 2’-δεοξυκυτιδίνης. Η εμτρισιταβίνη φωσφορυλιώνεται από τα κυτταρικά ένζυμα και σχηματίζει την τριφωσφορική εμτρισιταβίνη. Η τριφωσφορική εμτρισιταβίνη αναστέλλει την αντιγραφή του HIV μέσω της ενσωμάτωσης στο ιικό δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ (DNA) από την ανάστροφη μεταγραφάση (RT) του HIV, οδηγώντας στον τερματισμό της αλύσου του DNA. Η εμτρισιταβίνη εμφανίζει δραστικότητα κατά των ιών HIV-1, HIV-2 και HBV.

Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη είναι ένας νουκλεοτιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης (NtRTI) και φωσφοροαμιδικό προφάρμακο της τενοφοβίρης (ανάλογο της μονοφωσφορικής 2’-δεοξυαδενοσίνης). Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη διαπερνά τα κύτταρα και λόγω της αυξημένης σταθερότητας στο πλάσμα και της ενδοκυτταρικής ενεργοποίησης μέσω υδρόλυσης από την καθεψίνη A, η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη είναι πιο αποτελεσματική από τη φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη όσον αφορά στη συγκέντρωση της τενοφοβίρης στα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMC) ή στα κύτταρα-στόχους του HIV συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων και των μακροφάγων. Η ενδοκυτταρική τενοφοβίρη στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη διφωσφορική τενοφοβίρη. Η διφωσφορική τενοφοβίρη αναστέλλει την αντιγραφή του HIV μέσω ενσωμάτωσης στο ιικό DNA από την RT του HIV, οδηγώντας στον τερματισμό της αλύσου του DNA.

Η τενοφοβίρη εμφανίζει δραστικότητα κατά του ιού HIV-1, HIV-2 και του HBV. Αντιιική δράση in vitro

Η εμτρισιταβίνη και η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη επέδειξαν συνεργιστική αντιιική δράση στην κυτταρική καλλιέργεια. Δεν παρατηρήθηκε ανταγωνισμός με την εμτρισιταβίνη ή την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη όταν συνδυάστηκαν με άλλους αντιρετροϊικούς παράγοντες.

Η αντιιική δράση της εμτρισιταβίνης έναντι εργαστηριακών και κλινικά απομονωμένων στελεχών του HIV-1 αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, στην MAGI CCR5 κυτταρική σειρά και σε PBMC. Οι τιμές 50% αποτελεσματικής συγκέντρωσης (EC50) για την εμτρισιταβίνη κυμαίνονταν από 0,0013 έως 0,64 μM. H εμτρισιταβίνη επέδειξε αντιιική δράση σε κυτταρική καλλιέργεια κατά των HIV-1 κλάδων A, B, C, D, E, F και G (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,007 έως 0,075 μM) και κατέδειξε ειδική για το στέλεχος

δραστικότητα έναντι του HIV-2 (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,007 έως 1,5 μM).

Η αντιιική δράση της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης έναντι εργαστηριακών και κλινικά απομονωμένων στελεχών HIV-1 υπότυπου B αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, PBMC, πρωτογενή μονοκύτταρα/μακροφάγα κύτταρα και CD4+-T λεμφοκύτταρα. Οι τιμές EC50 για την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη κυμαίνονταν από 2,0 έως 14,7 nM. Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη επέδειξε αντιιική δράση στην κυτταρική καλλιέργεια έναντι όλων των HIV-1 ομάδων (M, N και O), συμπεριλαμβανομένων των υποτύπων A, B, C, D, E, F και G (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,10 έως 12,0 nM) και εμφάνισε ειδική για το στέλεχος δραστικότητα έναντι του HIV-2 (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,91 έως 2,63 nM).

Αντοχή

In vitro

Η μειωμένη ευαισθησία στην εμτρισιταβίνη σχετίζεται με τις μεταλλάξεις M184V/I στην RT του HIV-1.

Τα απομονωμένα στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στην τενοφοβίρη αλαφεναμίδη εκφράζουν μια K65R μετάλλαξη στην RT του HIV-1. Επιπρόσθετα, μια K70E μετάλλαξη στην RT του HIV-1 παρατηρήθηκε παροδικά.

Σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς

Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση πρωτοθεραπευόμενων με αντιρετροϊική αγωγή ασθενών που έλαβαν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (10 mg) χορηγούμενες με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης στις μελέτες Φάσης 3 GS-US-292-0104 και GS-US-292-0111, διεξήχθη γονοτυπικός έλεγχος σε απομονωμένα από το πλάσμα στελέχη HIV-1 από όλους τους ασθενείς με HIV-1 RNA ≥ 400 αντίγραφα/ml κατά την επιβεβαιωμένη ιολογική αποτυχία, κατά την Εβδομάδα 144 ή κατά τη στιγμή της πρόωρης διακοπής του φαρμάκου της μελέτης. Μέχρι την Εβδομάδα 144, η ανάπτυξη μίας ή περισσότερων πρωτογενών μεταλλάξεων σχετιζόμενων με την αντοχή στην εμτρισιταβίνη, στην τενοφοβίρη αλαφεναμίδη ή στην ελβιτεγκραβίρη παρατηρήθηκε σε απομονωμένα στελέχη HIV-1, των 12 εκ των 22 ασθενών με αξιολογήσιμα γονοτυπικά δεδομένα από ζευγαρωμένα κατά την έναρξη και κατά την αποτυχία της θεραπείας με το E/C/F/TAF απομονωμένα στελέχη (12 από 866 ασθενείς [1,4%]) σε σύγκριση με 12 από 20 απομονωμένα στελέχη κατά την αποτυχία της θεραπείας από ασθενείς με αξιολογήσιμα γονοτυπικά δεδομένα στην ομάδα με το E/C/F/TDF (12 από 867 ασθενείς [1,4%]). Στην ομάδα E/C/F/TAF, οι μεταλλάξεις που εμφανίστηκαν ήταν οι M184V/I (n = 11) και K65R/Ν (n = 2) στην RT και οι T66T/A/I/V (n

= 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) και N155H (n = 2) στην ιντεγκράση. Από τα απομονωμένα στελέχη HIV-1 από 12 ασθενείς με ανάπτυξη αντοχής στην ομάδα E/C/F/TDF, οι μεταλλάξεις που εμφανίστηκαν ήταν οι M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) και L210W (n = 1) στην RT και οι E92Q/V (n = 4) και Q148R (n = 2) και N155H/S (n = 3) στην ιντεγκράση. Τα περισσότερα απομονωμένα στελέχη HIV-1 των ασθενών και των δύο ομάδων θεραπείας οι οποίοι ανέπτυξαν μεταλλάξεις αντοχής στην ελβιτεγκραβίρη στην ιντεγκράση ανέπτυξαν επίσης μεταλλάξεις αντοχής στην εμτρισιταβίνη στην RT.

Σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και τον ιό HBV

Σε μία κλινική μελέτη ασθενών με ιολογικά κατεσταλμένο HIV και συνυπάρχουσα λοίμωξη με χρόνια ηπατίτιδα Β, οι οποίοι έλαβαν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη, χορηγούμενες με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης (E/C/F/TAF), για 48 εβδομάδες (GS-US-292-1249, n = 72), 2 ασθενείς πληρούσαν τις προϋποθέσεις για την ανάλυση αντοχής. Σε αυτούς τους 2 ασθενείς, δεν εντοπίστηκαν αντικαταστάσεις αμινοξέων που να σχετίζονται με αντοχή σε οποιοδήποτε από τα συστατικά του E/C/F/TAF στον HIV-1 ή HBV.

Διασταυρούμενη αντοχή σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη, πρωτοθεραπευόμενους ή ιολογικά κατεσταλμένους Ιοί ανθεκτικοί στην εμτρισιταβίνη που έφεραν την υποκατάσταση M184V/I, εμφάνισαν διασταυρούμενη αντοχή στη λαμιβουδίνη, αλλά διατήρησαν την ευαισθησία τους στη διδανοσίνη, τη σταβουδίνη, την τενοφοβίρη και τη ζιδοβουδίνη.

Οι μεταλλάξεις K65R και K70E έχουν ως αποτέλεσμα τη μειωμένη ευαισθησία στην αβακαβίρη, τη διδανοσίνη, τη λαμιβουδίνη, την εμτρισιταβίνη και την τενοφοβίρη, αλλά διατηρούν την ευαισθησία στη ζιδοβουδίνη.

Ανθεκτικός στα νουκλεοσίδια HIV-1 με T69S μετάλλαξη διπλής παρεμβολής ή με σύμπλεγμα Q151M

μεταλλάξεων συμπεριλαμβανομένης της K65R έδειξε μειωμένη ευαισθησία στην τενοφοβίρη αλαφεναμίδη. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες αποτελεσματικότητας και ασφάλειας σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη.

Η κλινική αποτελεσματικότητα της εμτρισιταβίνης/τενοφοβίρης αλαφεναμίδης τεκμηριώθηκε από μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με την εμτρισιταβίνη και την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη όταν χορηγήθηκαν με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως το δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης E/C/F/TAF.

Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη

Στις μελέτες GS-US-292-0104 και GS-US-292-0111, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε εμτρισιταβίνη 200 mg και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη 10 mg (n = 866) μία φορά την ημέρα είτε εμτρισιταβίνη 200 mg + τενοφοβίρη δισοπροξίλη (ως φουμαρική) 245 mg (n = 867) μία φορά την ημέρα και τα δύο χορηγούμενα με ελβιτεγκραβίρη 150 mg + κομπισιστάτη 150 mg ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης. Η μέση ηλικία ήταν τα 36 έτη (εύρος: 18-76), το 85% ήταν άνδρες, το 57% ήταν λευκοί, το 25% ήταν μαύροι και το 10% ήταν Ασιάτες. Το 19% των ασθενών αναγνωρίστηκαν ως ισπανόφωνοι/λατινόφωνοι. Ο μέσος HIV-1 RNA στο πλάσμα κατά την έναρξη της μελέτης ήταν ^{4,5 log}10 ^{αντίγραφα/ml (εύρος; 1,3-7,0)} και 23% είχαν ιικά φορτία κατά την έναρξη της μελέτης ^{> 100.000 αντίγραφα/ml. Ο μέσος αριθμός κυττάρων} CD4+ κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 427 κύτταρα/mm³ (εύρος: 0-1.360) και 13% είχαν αριθμό κυττάρων CD4+ < 200 κύτταρα/mm³.

Το E/C/F/TAF επέδειξε στατιστική ανωτερότητα στην επίτευξη HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml όταν συγκρίθηκε με το E/C/F/TDF την Εβδομάδα 144. Η διαφορά στο ποσοστό ήταν 4,2% (95% CI: 0,6% έως 7,8%). Οι συγκεντρωτικές εκβάσεις της θεραπείας στις 48 και 144 εβδομάδες παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4: Συγκεντρωτικές ιολογικές εκβάσεις στις Μελέτες GS-US-292-0104 και GS-US-292-0111 κατά τις Εβδομάδες 48 και 144^α,β

E/C/F/TAF = ελβιτεγκραβίρη/κομπισιστάτη/εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη E/C/F/TDF = ελβιτεγκραβίρη/κομπισιστάτη/εμτρισιταβίνη/φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη

α Το παράθυρο Εβδομάδας 48 ήταν μεταξύ της Ημέρας 294 και 377 (συμπεριλαμβανομένης), το παράθυρο Εβδομάδας 144 ήταν μεταξύ της Ημέρας 966 και 1049 (συμπεριλαμβανομένης).

β Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με το HIV-1 RNA κατά την έναρξη (≤ 100.000 αντίγραφα/ml, > 100.000 αντίγραφα/ml έως ≤ 400.000 αντίγραφα/ml ή > 400.000 αντίγραφα/ml), κατά αριθμό κυττάρων CD4+ (< 50 κύτταρα/μl, 50-199 κύτταρα/μl ή ≥ 200 κύτταρα/μl) και κατά περιοχή (Η.Π.Α. ή εκτός Η.Π.Α.).

γ Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς οι οποίοι είχαν ≥ 50 αντίγραφα/ml στο παράθυρο Εβδομάδας 48 ή 144, ασθενείς που διέκοψαν πρώιμα λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας, ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από ανεπιθύμητη ενέργεια (AE), θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας και κατά τον χρόνο της διακοπής είχαν ιική τιμή ≥ 50 αντίγραφα/ml.

δ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν λόγω AE ή θανάτου σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο από την Ημέρα 1 μέχρι το χρονικό παράθυρο, εάν αυτό οδήγησε σε απουσία ιολογικών δεδομένων σχετικά με τη θεραπεία κατά τη διάρκεια του καθορισμένου παραθύρου.

ε Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από AE, θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας, π.χ. απόσυρση συναίνεσης, απώλεια παρακολούθησης, κ.ο.κ.

Η μέση αύξηση από την έναρξη στον αριθμό κυττάρων CD4+ ήταν 230 κύτταρα/mm³ σε ασθενείς που έλαβαν E/C/F/TAF και 211 κύτταρα/mm³ στους ασθενείς που έλαβαν E/C/F/TDF (p = 0,024) κατά την Εβδομάδα 48 και 326 κύτταρα/mm³ σε ασθενείς που έλαβαν E/C/F/TAF και 305 κύτταρα/mm³ σε ασθενείς που έλαβαν E/C/F/TDF (p = 0,06) κατά την Εβδομάδα 144.

Η κλινική αποτελεσματικότητα της εμτρισιταβίνης/τενοφοβίρης αλαφεναμίδης σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς τεκμηριώθηκε επίσης από μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε με εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (10 mg) όταν χορηγήθηκαν με δαρουναβίρη (800 mg) και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης (D/C/F/TAF). Στη Μελέτη GS-US-299-0102, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε συνδυασμό σταθερής δόσης D/C/F/TAF μία φορά την ημέρα (n = 103) είτε δαρουναβίρη και κομπισιστάτη και εμτρισιταβίνη/φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη μία φορά την ημέρα (n = 50). Οι αναλογίες των ασθενών με HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml στο πλάσμα και < 20 αντίγραφα/ml παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Ιολογικές εκβάσεις στη Μελέτη GS-US-299-0102 κατά την Εβδομάδα 24 και 48^α

D/C/F/TAF = δαρουνάβιρη/κομπισιστάτη/εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη

α Το παράθυρο Εβδομάδας 48 ήταν μεταξύ της Ημέρας 294 και 377 (συμπεριλαμβανομένης).

β Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς οι οποίοι είχαν ≥ 50 αντίγραφα/ml στο παράθυρο Εβδομάδας 48, ασθενείς που διέκοψαν πρώιμα λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας, ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από ανεπιθύμητη ενέργεια (AE), θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας και κατά τον χρόνο της διακοπής είχαν ιική τιμή ≥ 50 αντίγραφα/ml.

γ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν λόγω AE ή θανάτου σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο από την Ημέρα 1 μέχρι το χρονικό παράθυρο, εάν αυτό οδήγησε σε απουσία ιολογικών δεδομένων σχετικά με τη θεραπεία κατά τη διάρκεια του καθορισμένου παραθύρου.

δ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από AE, θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας, π.χ. απόσυρση συναίνεσης, απώλεια παρακολούθησης, κ.ο.κ.

Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη

Στη Μελέτη GS-US-311-1089, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αλλαγής από εμτρισιταβίνη/φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη σε εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη, διατηρώντας παράλληλα τον τρίτο αντιρετροϊικό παράγοντα, αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη ιολογικά κατεσταλμένων ενηλίκων με HIV-1 λοίμωξη (n = 663). Οι ασθενείς έπρεπε να είναι σταθερά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) υπό την αγωγή που λάμβαναν κατά την έναρξη για τουλάχιστον 6 μήνες και να έχουν HIV-1 χωρίς μεταλλάξεις αντοχής στην εμτρισιταβίνη ή στην τενοφοβίρη αλαφεναμίδη πριν από την ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 είτε σε αλλαγή σε εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (n = 333) είτε σε παραμονή στην αγωγή τους που περιείχε εμτρισιταβίνη/φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη (n = 330). Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με την κατηγορία του τρίτου παράγοντα στην προηγούμενη θεραπευτική τους αγωγή. Κατά την έναρξη, 46% των ασθενών λάμβαναν εμτρισιταβίνη/φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη σε συνδυασμό με έναν ενισχυμένο PI και 54% των ασθενών λάμβαναν εμτρισιταβίνη/φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη σε συνδυασμό με έναν μη ενισχυμένο τρίτο παράγοντα.

Οι εκβάσεις θεραπείας στη Μελέτη GS-US-311-1089 μέχρι 48 και 96 εβδομάδες παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.

Πίνακας 6: Ιολογικές εκβάσεις στη Μελέτη GS-US-311-1089 κατά τις Εβδομάδες 48^α και 96^β

PI = αναστολέας πρωτεάσης

α Το παράθυρο Εβδομάδας 48 ήταν μεταξύ της Ημέρας 294 και 377 (συμπεριλαμβανομένης).

β Το παράθυρο Εβδομάδας 96 ήταν μεταξύ της Ημέρας 630 και 713 (συμπεριλαμβανομένης).

γ Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς οι οποίοι είχαν ≥ 50 αντίγραφα/ml στο παράθυρο Εβδομάδας 48 ή Εβδομάδας 96, ασθενείς που διέκοψαν πρώιμα λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας, ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από ανεπιθύμητη ενέργεια (AE), θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας και κατά τον χρόνο της διακοπής είχαν ιική τιμή ≥ 50 αντίγραφα/ml.

δ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν λόγω AE ή θανάτου σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο από την Ημέρα 1 μέχρι το χρονικό παράθυρο, εάν αυτό οδήγησε σε απουσία ιολογικών δεδομένων σχετικά με τη θεραπεία κατά τη διάρκεια του καθορισμένου παραθύρου.

ε Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από AE, θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας, π.χ. απόσυρση συναίνεσης, απώλεια παρακολούθησης, κ.ο.κ.

Στη Μελέτη GS-US-311-1717, οι ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/ml) υπό αγωγή που περιείχε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη για τουλάχιστον 6 μήνες τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε είτε να αλλάξουν σε εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (N = 280) διατηρώντας ταυτόχρονα τον τρίτο τους παράγοντα κατά την έναρξη είτε να παραμείνουν στην αρχική αγωγή που περιείχε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη (N = 276).

Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με την κατηγορία του τρίτου παράγοντα στο προηγούμενο σχήμα θεραπείας τους. Κατά την έναρξη, το 30% των ασθενών λάμβανε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη σε συνδυασμό με έναν ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης και το 70% των ασθενών λάμβανε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη σε συνδυασμό με έναν μη ενισχυμένο τρίτο παράγοντα. Τα ποσοστά ιολογικής επιτυχίας στην Εβδομάδα 48 ήταν: αγωγή που περιείχε εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη: 89,7% (227 από τα 253 άτομα), αγωγή που περιείχε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη: 92,7% (230 από τα 248 άτομα). Στην Εβδομάδα 48, η αλλαγή σε αγωγή που περιείχε εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη ήταν μη κατώτερη της παραμονής στην αρχική αγωγή που περιείχε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη στη διατήρηση HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml.

Ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

Στη Mελέτη GS-US-292-0112, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης αξιολογήθηκαν σε μια κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης στην οποία 242 ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR^CG: 30-69 ml/min) άλλαξαν σε εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (10 mg) χορηγούμενες με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης. Οι ασθενείς ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) για τουλάχιστον 6 μήνες πριν την αλλαγή.

Η μέση ηλικία ήταν τα 58 έτη (εύρος: 24-82), με 63 ασθενείς (26%) οι οποίοι ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Το 79% ήταν άνδρες, το 63% ήταν λευκοί, το 18% ήταν μαύροι και το 14% ήταν Ασιάτες. Το 13% των ασθενών αναγνωρίστηκαν ως ισπανόφωνοι/λατινόφωνοι. Κατά την έναρξη, ο διάμεσος eGFR ήταν 56 ml/min και 33% των ασθενών είχαν eGFR από 30 έως 49 ml/min. Ο μέσος αριθμός κυττάρων CD4+ κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 664 κύτταρα/mm³ (εύρος: 126-1.813).

Κατά την Εβδομάδα 144, το 83,1% (197/237 ασθενείς) διατήρησε HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml μετά την αλλαγή σε εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη χορηγούμενες με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης.

Στη Μελέτη GS-US-292-1825, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης, χορηγούμενες με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης, αξιολογήθηκαν σε κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης μονού σκέλους σε 55 ενήλικες με HIV-1 λοίμωξη και νεφρική νόσο τελικού σταδίου (eGFRCG < 15 ml/min) οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε χρόνια αιμοδιύλιση για τουλάχιστον 6 μήνες πριν από την αλλαγή σε εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη, χορηγούμενες με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης. Οι ασθενείς ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) για τουλάχιστον 6 μήνες πριν από την αλλαγή.

Η μέση ηλικία ήταν τα 48 έτη (εύρος 23-64). Το 76% ήταν άνδρες, το 82% ήταν μαύροι και το 18% ήταν λευκοί. Το 15% των ασθενών προσδιορίζονταν ως ισπανόφωνοι/λατινόφωνοι. Ο μέσος αρχικός αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 545 κύτταρα/mm³ (εύρος 205-1.473). Κατά την Εβδομάδα 48, το 81,8% (45/55 ασθενείς) διατήρησε HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml μετά την αλλαγή σε εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη, χορηγούμενες με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης. Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στις εργαστηριακές εξετάσεις λιπιδίων σε κατάσταση νηστείας στους ασθενείς που άλλαξαν θεραπεία.

Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και HBV

Στην ανοικτής επισήμανσης Μελέτη GS-US-292-1249, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης, χορηγούμενες με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης (E/C/F/TAF), αξιολογήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV-1 και χρόνια ηπατίτιδα Β. Εξήντα εννέα από τους 72 ασθενείς λάμβαναν προηγούμενη αντιρετροϊική θεραπεία που περιείχε TDF. Κατά την έναρξη της θεραπείας με E/C/F/TAF, οι 72 ασθενείς είχαν κατεσταλμένο HIV (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) για τουλάχιστον 6 μήνες με ή χωρίς καταστολή του HBV DNA και είχαν αντιρροπούμενη ηπατική λειτουργία. Η μέση ηλικία ήταν τα 50 έτη (εύρος 28-67), το 92% των ασθενών ήταν άνδρες, το 69% ήταν λευκοί, το 18% ήταν μαύροι και το 10% ήταν Ασιάτες. Ο μέσος αρχικός αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 636 κύτταρα/mm³ (εύρος 263-1498). Το 86% των ασθενών (62/72) ήταν HBV κατεσταλμένοι (HBV DNA < 29 IU/ml) και το 42% (30/72) ήταν HBeAg-θετικοί κατά την έναρξη της θεραπείας.

Από τους ασθενείς που ήταν HBeAg-θετικοί κατά την έναρξη της θεραπείας, 1/30 (3,3%) πέτυχε ορομετατροπή σε αντι-HBe στην Εβδομάδα 48. Από τους ασθενείς που ήταν HBsAg-θετικοί στην έναρξη

της θεραπείας, 3/70 (4,3%) πέτυχαν ορομετατροπή σε αντι-ΗΒs στην Εβδομάδα 48.

Στην Εβδομάδα 48, το 92% των ασθενών (66/72) διατήρησε τα επίπεδα του HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml μετά την αλλαγή σε εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη, χορηγούμενες με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης. Η μέση μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας στον αριθμό των CD4+ κυττάρων στην Εβδομάδα 48 ήταν -2 κύτταρα/mm³. Το 92% (66/72 ασθενείς) είχαν HBV DNA < 29 IU/ml χρησιμοποιώντας ανάλυση απώλειας = αποτυχίας στην Εβδομάδα 48. Από τους 62 ασθενείς με κατεσταλμένο HBV κατά την έναρξη της θεραπείας, οι 59 παρέμειναν κατεσταλμένοι και 3 είχαν ελλιπή δεδομένα. Από τους 10 ασθενείς που δεν ήταν HBV κατεσταλμένοι κατά την έναρξη της θεραπείας (HBV DNA ≥ 29 IU/ml), 7 εμφάνισαν καταστολή, 2 συνέχισαν να εμφανίζουν ανιχνεύσιμα επίπεδα και 1 είχε ελλιπή δεδομένα.

Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του E/C/F/TAF σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV/HBV.

Μεταβολές στις μετρήσεις οστικής πυκνότητας

Σε μελέτες που διεξήχθηκαν σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, η εμτρισιταβίνη και η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη χορηγούμενες με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης συσχετίστηκαν με μικρότερες μειώσεις στην οστική πυκνότητα (ΟΠ) σε σύγκριση με το E/C/F/TDF για 144 εβδομάδες θεραπείας, όπως αυτή μετρήθηκε με ανάλυση απορροφησιομετρίας ακτίνων X διπλής ενέργειας (DXA) ισχίου (μέση μεταβολή: -0,8% σε σύγκριση με -3,4%, p < 0,001) και οσφυϊκής μοίρας (μέση μεταβολή: -0,9% σε σύγκριση με -3,0%, p < 0,001). Σε μια ξεχωριστή μελέτη, η εμτρισιταβίνη και η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη χορηγούμενες με δαρουναβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης συσχετίστηκαν επίσης με μικρότερες μειώσεις στην ΟΠ (όπως αυτή μετρήθηκε με ανάλυση DXA ισχίου και οσφυϊκής μοίρας) για 48 εβδομάδες θεραπείας σε σύγκριση με τις δαρουναβίρη, κομπισιστάτη, εμτρισιταβίνη και φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη.

Σε μια μελέτη σε ιολογικά κατεσταλμένους ενήλικες ασθενείς, βελτιώσεις στην ΟΠ παρατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια των 96 εβδομάδων μετά την αλλαγή από μια αγωγή που περιείχε TDF σε αγωγή με εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη σε σύγκριση με τις ελάχιστες μεταβολές που παρατηρήθηκαν με τη διατήρηση της αγωγής που περιείχε TDF, όπως αυτές μετρήθηκαν με ανάλυση DXA ισχίου (μέση μεταβολή από την έναρξη θεραπείας 1,9% σε σύγκριση με -0,3%, p < 0,001) και οσφυϊκής μοίρας (μέση μεταβολή από την έναρξη θεραπείας 2,2% σε σύγκριση με -0,2%, p < 0,001).

Σε μια μελέτη σε ιολογικά κατεσταλμένους ενήλικες ασθενείς, η ΟΠ δεν μεταβλήθηκε σημαντικά καθ’ όλη τη διάρκεια των 48 εβδομάδων μετά την αλλαγή σε εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη από μία αγωγή που περιείχε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη συγκριτικά με τη διατήρηση της αγωγής που περιείχε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη όπως μετράται με την ανάλυση DXA του ισχίου (μέση μεταβολή από την έναρξη θεραπείας 0,3% σε σύγκριση με 0,2%, p = 0,55) και οσφυϊκής μοίρας (μέση μεταβολή από την έναρξη θεραπείας 0,1% σε σύγκριση με < 0,1%, p = 0,78).

Μεταβολές στις μετρήσεις της νεφρικής λειτουργίας

Σε μελέτες σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, η εμτρισιταβίνη και η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη χορηγούμενες με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης για 144 εβδομάδες συσχετίστηκαν με μικρότερη επίπτωση στις παραμέτρους νεφρικής ασφάλειας (όπως μετρήθηκαν μετά από 144 εβδομάδες θεραπείας μέσω του eGFRCG και τον λόγο πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων και μετά από 96 εβδομάδες θεραπείας με τον λόγο λευκωματίνης προς κρεατινίνη ούρων) σε σύγκριση με το E/C/F/TDF. Για 144 εβδομάδες θεραπείας, κανένας ασθενής δεν διέκοψε το E/C/F/TAF λόγω νεφρικής ανεπιθύμητης ενέργειας εμφανιζόμενης λόγω της θεραπείας σε σύγκριση με τους 12 ασθενείς που διέκοψαν το E/C/F/TDF (p < 0,001).

Σε μια ξεχωριστή μελέτη σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, η εμτρισιταβίνη και η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη χορηγούμενες με δαρουναβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης συσχετίστηκαν με μικρότερη επίπτωση στις παραμέτρους νεφρικής ασφάλειας για 48 εβδομάδες θεραπείας σε σύγκριση με την δαρουναβίρη και κομπισιστάτη χορηγούμενες με εμτρισιταβίνη/φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Σε μία μελέτη σε ιολογικά κατεσταλμένους ενήλικες ασθενείς, οι μετρήσεις της σωληναριακής πρωτεϊνουρίας

ήταν παρόμοιες στους ασθενείς που άλλαξαν σε αγωγή που περιείχε εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη συγκριτικά με τους ασθενείς που παρέμειναν σε αγωγή που περιείχε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη κατά την έναρξη. Στην Εβδομάδα 48, η διάμεση ποσοστιαία μεταβολή στον λόγο δεσμευμένης πρωτεΐνης της ρετινόλης προς κρεατινίνη ούρων ήταν 4% στην ομάδα της εμτρισιταβίνης/τενοφοβίρης αλαφεναμίδης και 16% στους ασθενείς που παρέμειναν σε αγωγή που περιείχε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη και ο λόγος βήτα-2 μικροσφαιρίνης προς κρεατινίνη ούρων ήταν 4% συγκριτικά με το 5%.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στη Μελέτη GS-US-292-0106, η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης αξιολογήθηκαν σε μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης στην οποία 50 πρωτοθεραπευόμενοι έφηβοι με HIV-1 λοίμωξη έλαβαν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (10 mg) χορηγούμενες με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία τα 15 έτη (εύρος: 12-17) και το 56% ήταν θήλεις, το 12% ήταν Ασιάτες και το 88% ήταν μαύροι. Κατά την έναρξη, η διάμεση τιμή HIV-1 RNA πλάσματος ήταν 4,7 log10 αντίγραφα/ml, ο διάμεσος αριθμός κυττάρων CD4+ ήταν 456 κύτταρα/mm³ (εύρος: 95-1.110) και το διάμεσο CD4+% ήταν 23% (εύρος: 7-45%). Συνολικά, 22% είχαν HIV-1 RNA πλάσματος > 100.000 αντίγραφα/ml κατά την έναρξη. Στις 48 εβδομάδες, 92% (46/50) πέτυχαν HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml, παρόμοιο με τα ποσοστά ανταπόκρισης στις μελέτες των πρωτοθεραπευόμενων ενηλίκων με HIV-1 λοίμωξη. Η μέση αύξηση από την έναρξη στον αριθμό κυττάρων CD4+ κατά την Εβδομάδα 48 ήταν 224 κύτταρα/mm³. Δεν ανιχνεύθηκε εμφανιζόμενη αντοχή στο E/C/F/TAF μέχρι την Εβδομάδα 48.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της HIV-1 λοίμωξης (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Η εμτρισιταβίνη απορροφάται ταχέως και εκτεταμένα μετά την από του στόματος χορήγηση με ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να παρατηρούνται 1 έως 2 ώρες μετά τη δόση. Μετά την από του στόματος χορήγηση πολλαπλών δόσεων εμτρισιταβίνης σε 20 άτομα με HIV-1 λοίμωξη, οι ανώτατες συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα (μέση ± SD) της εμτρισιταβίνης (C^max) ήταν 1,8 ± 0,7 μg/ml και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου σε ένα δοσολογικό διάστημα 24 ωρών (AUC) ήταν 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. Η μέση κατώτατη συγκέντρωση σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα 24 ώρες μετά τη δόση ήταν ίση με ή μεγαλύτερη από τη μέση in vitro τιμή IC⁹⁰ για τη δραστηριότητα κατά του HIV-1.

Η συστηματική έκθεση στην εμτρισιταβίνη δεν επηρεάστηκε όταν η εμτρισιταβίνη χορηγήθηκε με τροφή.

Μετά τη χορήγηση τροφής σε υγιή άτομα, ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρήθηκαν περίπου 1 ώρα μετά τη δόση για την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη χορηγούμενη ως F/TAF (25 mg) ή E/C/F/TAF (10 mg). Η μέση Cmax και AUClast, (μέση ± SD) υπό συνθήκες πρόσληψης τροφής μετά από μια εφάπαξ δόση 25 mg της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης χορηγούμενη στο προϊόν αναφοράς που περιείχε εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη ήταν 0,21 ± 0,13 μg/ml και 0,25 ± 0,11 μg•h/ml, αντίστοιχα. Η μέση Cmax και AUClast μετά από μια εφάπαξ δόση 10 mg της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης χορηγούμενη στο E/C/F/TAF ήταν 0,21 ± 0,10 μg/ml και 0,25 ± 0,08 μg•h/ml, αντίστοιχα.

Σε σχέση με τις συνθήκες νηστείας, η χορήγηση της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (~800 kcal, 50% λιπαρά) είχε ως αποτέλεσμα μια μείωση στην C^max της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης (15-37%) και μια αύξηση στην AUC^last (17-77%).

Κατανομή

Η in vitro σύνδεση της εμτρισιταβίνης με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν < 4% και ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση στο εύρος 0,02-200 μg/ml. Στην ανώτατη συγκέντρωση στο πλάσμα, ο

λόγος της μέσης συγκέντρωσης στο πλάσμα προς τη συγκέντρωση φαρμάκου στο αίμα ήταν ~1,0 και ο λόγος της μέσης συγκέντρωσης στο σπέρμα προς τη συγκέντρωση φαρμάκου στο πλάσμα ήταν ~4,0.

Η in vitro σύνδεση της τενοφοβίρης με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι < 0,7% και είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση στο εύρος 0,01-25 μg/ml. Η ex vivo σύνδεση της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος σε δείγματα που συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών ήταν περίπου 80%.

Βιομετασχηματισμός

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η εμτρισιταβίνη δεν είναι αναστολέας των ανθρώπινων ενζύμων CYP. Μετά τη χορήγηση [¹⁴C]-εμτρισιταβίνης, πλήρης ανάκτηση της δόσης της εμτρισιταβίνης επετεύχθη στα ούρα (~86%) και στα κόπρανα (~14%). Το 13% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως τρεις θεωρούμενοι μεταβολίτες. Ο βιομετασχηματισμός της εμτρισιταβίνης περιλαμβάνει την οξείδωση του δακτυλίου των θειολών και τον σχηματισμό των διαστερεομερών του 3’-σουλφοξειδίου (~9% της δόσης) και τη σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ για να σχηματίσει το 2’-O-γλυκουρονίδιο (~4% της δόσης). Δεν αναγνωρίστηκαν άλλοι μεταβολίτες.

Ο μεταβολισμός είναι μια κύρια οδός αποβολής για την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη στους ανθρώπους, αντιπροσωπεύοντας > 80% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης. In vitro μελέτες έχουν καταδείξει ότι η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη μεταβολίζεται σε τενοφοβίρη (κύριος μεταβολίτης) από την καθεψίνη A στα PBMC (συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων και άλλων κυττάρων-στόχων του HIV) και στα μακροφάγα και από την καρβοξυλοεστεράση-1 στα ηπατοκύτταρα. In vivo, η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη υδρολύεται εντός των κυττάρων σχηματίζοντας τενοφοβίρη (κύριος μεταβολίτης), η οποία φωσφορυλιώνεται στον ενεργό μεταβολίτη διφωσφορική τενοφοβίρη. Στις κλινικές μελέτες σε ανθρώπους, μια από του στόματος δόση 10 mg τενοφοβίρης αλαφεναμίδης (χορηγούμενη με εμτρισιταβίνη και ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη) είχε ως αποτέλεσμα να επιτευχθούν συγκεντρώσεις της διφωσφορικής τενοφοβίρης > 4 φορές υψηλότερες στα PBMC και > 90% χαμηλότερες συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης στο πλάσμα σε σύγκριση με μια από του στόματος δόση 245 mg τενοφοβίρης δισοπροξίλης (ως φουμαρικής) (χορηγούμενη με εμτρισιταβίνη και ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη).

In vitro, η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη δεν μεταβολίζεται από τα CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP2D6. Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη μεταβολίζεται ελάχιστα από το CYP3A4. Κατά τη συγχορήγηση με την εφαβιρένζη, η οποία είναι ένας μέτριας ισχύος επαγωγέας του CYP3A, η έκθεση στην τενοφοβίρη αλαφεναμίδη δεν επηρεάστηκε σημαντικά. Μετά τη χορήγηση της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης, η [¹⁴C]-ραδιενέργεια πλάσματος επέδειξε χρονοεξαρτώμενο προφίλ με την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη να είναι το πιο άφθονο είδος στις πρώτες λίγες ώρες και το ουρικό οξύ κατά την υπόλοιπη περίοδο.

Αποβολή

Η εμτρισιταβίνη απεκκρίνεται πρωταρχικά από τους νεφρούς με πλήρη ανάκτηση της δόσης που επιτυγχάνεται στα ούρα (περίπου το 86%) και στα κόπρανα (περίπου το 14%). Το 13% της δόσης της εμτρισιταβίνης ανακτήθηκε στα ούρα με τη μορφή τριών μεταβολιτών. Ο μέσος όρος της συστηματικής κάθαρσης της εμτρισιταβίνης ήταν 307 ml/min. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της εμτρισιταβίνης ήταν περίπου 10 ώρες.

Η νεφρική απέκκριση της αναλλοίωτης τενοφοβίρης αλαφεναμίδης αποτελεί δευτερεύουσα οδό με < 1% της δόσης να αποβάλλεται στα ούρα. Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη αποβάλλεται κυρίως μετά από μεταβολισμό σε τενοφοβίρη. Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη και η τενοφοβίρη έχουν διάμεση ημίσεια ζωή στο πλάσμα 0,51 και 32,37 ώρες, αντίστοιχα. Η τενοφοβίρη αποβάλλεται από τους νεφρούς μέσω σπειραματικής διήθησης και ενεργής σωληναριακής απέκκρισης.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Ηλικία, φύλο και εθνικότητα

Δεν έχουν εντοπισθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική όσον αφορά στην ηλικία, στο φύλο ή στην εθνικότητα για την εμτρισιταβίνη ή την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι εκθέσεις στην εμτρισιταβίνη και την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (χορηγούμενες με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη) που επετεύχθησαν σε 24 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών οι οποίοι έλαβαν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη χορηγούμενες με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη στη Μελέτη GS-US-292-0106 ήταν παρόμοιες με τις εκθέσεις που επετεύχθησαν σε πρωτοθεραπευόμενους ενήλικες (Πίνακας 7).

Πίνακας 7: Φαρμακοκινητική της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης σε πρωτοθεραπευόμενους με αντιρετροϊική αγωγή εφήβους και ενήλικες

E/C/F/TAF = ελβιτεγκραβίρη/κομπισιστάτη/εμτρισιταβίνη/φουμαρική τενοφοβίρη αλαφεναμίδη FTC = εμτρισιταβίνη, TAF = φουμαρική τενοφοβίρη αλαφεναμίδη, TFV = τενοφοβίρη Δ/εφαρμ. = δεν εφαρμόζεται

Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέσες τιμές (%CV).

α n = 24 έφηβοι (GS-US-292-0106), n = 19 ενήλικες (GS-US-292-0102)

β n = 23 έφηβοι (GS-US-292-0106, πληθυσμιακή ΦΚ ανάλυση)

γ n = 539 (TAF) ή 841 (TFV) ενήλικες (GS-US-292-0111 και GS-US-292-0104, πληθυσμιακή ΦΚ ανάλυση)

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης ή της τενοφοβίρης μεταξύ υγιών ατόμων και ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη CrCl ≥ 15 ml/min και < 30 ml/min) στη μελέτη Φάσης 1 της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης. Σε ξεχωριστή μελέτη Φάσης 1 της μονοθεραπείας με εμτρισιταβίνη, η μέση συστηματική έκθεση στην εμτρισιταβίνη ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη CrCl < 30 ml/min) (33,7 μg•h/ml) από ό,τι σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (11,8 μg•h/ml). Η ασφάλεια της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη CrCl ≥ 15 ml/min και < 30 ml/min).

Οι εκθέσεις της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης σε 12 ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl < 15 ml/min) σε χρόνια αιμοδιύλιση που έλαβαν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη σε συνδυασμό με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης (E/C/F/TAF) στη Μελέτη GS-US-292-1825 ήταν σημαντικά υψηλότερες σε σχέση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σε χρόνια αιμοδιύλιση συγκριτικά με αυτούς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν υπήρξαν νέα ζητήματα ασφάλειας στους ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σε χρόνια αιμοδιύλιση που έλαβαν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη σε συνδυασμό με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης (βλ. παράγραφο 4.8).

Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα για την εμτρισιταβίνη ή την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη στους ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl < 15 ml/min) που δεν υποβάλλονται σε χρόνια αιμοδιύλιση. Η ασφάλεια της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης δεν έχει τεκμηριωθεί σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της εμτρισιταβίνης δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Εντούτοις, η εμτρισιταβίνη δεν μεταβολίζεται σημαντικά από τα ηπατικά ένζυμα, συνεπώς η επίπτωση της

έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να είναι περιορισμένη.

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στη φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης ή του μεταβολίτη της τενοφοβίρη σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, οι συνολικές συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης και της τενοφοβίρης στο πλάσμα είναι χαμηλότερες από εκείνες που παρατηρούνται σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Μετά από διόρθωση για την πρωτεϊνική δέσμευση, οι συγκεντρώσεις της μη δεσμευμένης (ελεύθερης) τενοφοβίρης αλαφεναμίδης στο πλάσμα σε σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας και σε φυσιολογική ηπατική λειτουργία είναι παρόμοιες.

Συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B και/ή ηπατίτιδας C

Η φαρμακοκινητική της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης δεν έχει αξιολογηθεί πλήρως σε ασθενείς με συνυπάρχουσα HBV και/ή HCV λοίμωξη.

Πυρήνας δισκίου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη

Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη Υπρομελλόζη

Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη δισκίου

Opadry II White που αποτελείται από: Πολυβινυλαλκοόλη

Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171) Πολυαιθυλενογλυκόλη Τάλκη

Δεν εφαρμόζεται.

18 μήνες

Μετά το πρώτο άνοιγμα της φιάλης: 1 μήνας

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη ή ίση των 30°C στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

Μετά το πρώτο άνοιγμα της φιάλης, φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη ή ίση των 25°C.

Λευκή φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE). Η φιάλη κλείνει με λευκό, βιδωτό πώμα ασφαλείας για παιδιά που φέρει ενσωματωμένο αποξηραντικό.

Οι παρακάτω συσκευασίες είναι διαθέσιμες: κουτί που περιέχει ένα φύλλο οδηγιών χρήσης και μία φιάλη των 30, 60 ή 90 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.