IQIRVO F.C.TAB 80MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - IQIRVO 80MG/TAB
Το Iqirvo ενδείκνυται για τη θεραπεία της πρωτοπαθούς χολικής χολαγγειΐτιδας (PBC) σε συνδυασμό με ουρσοδεοξυχολικό οξύ (UDCA) σε ενήλικες με ανεπαρκή ανταπόκριση στο UDCA ή ως μονοθεραπεία σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν το UDCA.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 80 mg μία φορά ημερησίως.
Παραληφθείσα δόση
Εάν παραλειφθεί μια δόση ελαφιμπρανόρης, ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει τη δόση που παραλείφθηκε και αντ' αυτού να λάβει την επόμενη δόση του στο επόμενο προγραμματισμένο χρονικό σημείο. Ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει διπλή δόση για να αναπληρώσει τη δόση που παραλείφθηκε.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση της ελαφιμπρανόρης στον παιδιατρικό πληθυσμό (κάτω των 18 ετών) για την ένδειξη PBC.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A) ή μέτρια (Child-Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ελαφιμπρανόρης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με PBC με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Από του στόματος χρήση.
Συμβάματα που σχετίζονται με το ήπαρ
Έχουν αναφερθεί αυξήσεις στις βιοχημικές εξετάσεις του ήπατος, συμπεριλαμβανομένων των τρανσαμινασών και των επιπέδων χολερυθρίνης, σε συμμετέχοντες που έλαβαν ελαφιμπρανόρη.
Η κλινική και εργαστηριακή αξιολόγηση της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να γίνεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ελαφιμπρανόρη και στη συνέχεια σύμφωνα με τη συνήθη διαχείριση των ασθενών.
Εάν παρατηρηθούν αυξήσεις στις ηπατικές βιοχημικές εξετάσεις ή/ και ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται άμεση διερεύνηση της αιτίας και θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με ελαφιμπρανόρη.
Αυξημένη φωσφοκινάση κρεατίνης στο αίμα και κάκωση μυός
Έχουν αναφερθεί αυξήσεις της φωσφοκινάσης της κρεατίνης (CPK) στο αίμα σε συμμετέχοντες που έλαβαν ελαφιμπρανόρη (βλ. παράγραφο 4.8). Η CPK θα πρέπει να αξιολογείται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ελαφιμπρανόρη και στη συνέχεια σύμφωνα με τη συνήθη διαχείριση των ασθενών. Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο περιοδικών μετρήσεων της CPK σε ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με ελαφιμπρανόρη, ιδίως σε εκείνους που λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Εάν παρατηρηθούν αυξήσεις της CPK ή ανεξήγητα σημεία και συμπτώματα κάκωσης μυός, συνιστάται άμεση διερεύνηση της αιτίας και θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με ελαφιμπρανόρη (βλ. παράγραφο 4.8).
Εμβρυϊκή τοξικότητα
Με βάση δεδομένα από μελέτες σε ζώα, η ελαφιμπρανόρη πιθανολογείται ότι προκαλεί συγγενείς δυσπλασίες και μειωμένη επιβίωση του εμβρύου όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα (βλ. παράγραφο 4.6). Ως εκ τούτου, η ελαφιμπρανόρη αντενδείκνυται σε γυναίκες με γνωστή ή πιθανολογούμενη κύηση και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (βλ. παράγραφοι 4.3, 4.5 και 4.6). Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά.
Έκδοχα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Επίδραση της ελαφιμπρανόρης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Υποστρώματα του CYP3A4
Με βάση τις κλινικές μελέτες που έχουν διεξαχθεί (βλ. παράγραφο 5.2), η ελαφιμπρανόρη ενδέχεται να αποτελεί ήπιο επαγωγέα του CYP3A4.
Μια κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης έδειξε ότι η ταυτόχρονη χορήγηση ελαφιμπρανόρης 80 mg μία φορά την ημέρα σε κατάσταση σταθερής συγκέντρωσης και μίας εφάπαξ δόσης συνδυασμένου από του στόματος αντισυλληπτικού (0,02 mg αιθινυλοιστραδιόλης και 0,15 mg λεβονοργεστρέλης) προκάλεσε μείωση της έκθεσης στην αιθινυλοιστραδιόλη (η Cmax μειώθηκε κατά 20% και η AUCinf μειώθηκε κατά 35%), γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αποτυχία της αντισύλληψης και/ή σε αύξηση της αιμορραγίας εκ διαφυγής, ενώ η έκθεση στη λεβονοργεστρέλη παρέμεινε ανεπηρέαστη. Ως αποτέλεσμα, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μη ορμονικά αντισυλληπτικά ή να προσθέτουν μια μέθοδο φραγμού όταν χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά (βλ. παράγραφο 4.6).
Υποστρώματα του CYP2C9 (Βαρφαρίνη)
Η ταυτόχρονη χορήγηση ελαφιμπρανόρης με βαρφαρίνη δεν οδήγησε σε αύξηση της έκθεσης (AUC, Cmax) της βαρφαρίνης, ούτε σε διαφορά στον διεθνή κανονικοποιημένο λόγο (INR) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με βαρφαρίνη.
Σιμβαστατίνη (CYP3A, Πρωτεΐνη Ανθεκτικότητας στον Καρκίνο του Μαστού (BCRP)), υποστρώματα των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και (OATP1B3) και ατορβαστατίνη (CYP3A, υποστρώματα των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και OATP1B3):
Η ταυτόχρονη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων ελαφιμπρανόρης με σιμβαστατίνη ή ατορβαστατίνη δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντική μεταβολή της έκθεσης στη σιμβαστατίνη ή στον μεταβολίτη της β-υδροξυοξέος, ή στην ατορβαστατίνη.
Η Cmax και η AUCinf του ενεργού μεταβολίτη της σιμβαστατίνης, του β-υδροξυοξέος της σιμαβαστατίνης, μειώθηκαν κατά 26% και 32% αντίστοιχα μετά από ταυτόχρονη χρήση μίας δόσης σιμβαστατίνης 20 mg και ελαφιμπρανόρης 80 mg μία φορά την ημέρα σε κατάσταση σταθερής συγκέντρωσης.
Η Cmax και η AUCinf της ατορβαστατίνης μειώθηκαν κατά 28 % και 11 % αντίστοιχα μετά από ταυτόχρονη χορήγηση μίας δόσης ατορβαστατίνης 40 mg και ελαφιμπρανόρης 180 mg μία φορά την ημέρα σε κατάσταση σταθερήςσυγκέντρωσης.
Αναστολέας της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-IV (DPP-IV) (Σιταγλιπτίνη)
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στα επίπεδα του GLP-1 στο αίμα κατά τη συγχορήγηση ελαφιμπρανόρης 100 mg, ως φαρμάκου που προκαλεί DDI, μία φορά ημερησίως για 15 ημέρες με μία εφάπαξ από στόματος δόση σιταγλιπτίνης 100 mg κατά τη διάρκεια δοκιμασίας γεύματος.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα ανθρώπινα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ελαφιμπρανόρης στη γονιμότητα. Οι μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιδράσεις στη γονιμότητα ή την ικανότητα αναπαραγωγής (βλ. παράγραφο 5.3).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/ αντισύλληψη
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να λαμβάνουν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και μέχρι τουλάχιστον 3 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση ελαφιμπρανόρης. Η ελαφιμπρανόρη ενδέχεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη (βλ. παράγραφο 4.5) και, ως εκ τούτου, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μη ορμονικά αντισυλληπτικά ή να συμπληρώνουν τη χρήση ορμονικών αντισυλληπτικών με μια μέθοδο φραγμού. Η κατάσταση κύησης των ασθενών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ελέγχεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ελαφιμπρανόρη (βλ. παράγραφο 4.4).
Κύηση
Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ελαφιμπρανόρης σε εγκύους. Μελέτες σε έγκυα ζώα με ελαφιμπρανόρη κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (απώλεια εμβρύου, δυσπλασίες, θνησιγένειες και/ ή περιγεννητικούς θανάτους) σε κλινικά σημαντική έκθεση (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.3).
Η ελαφιμπρανόρη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν μια ασθενής μείνει έγκυος, η θεραπεία με ελαφιμπρανόρη θα πρέπει να διακοπεί.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ελαφιμπρανόρη ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση της ελαφιμπρανόρης ή των μεταβολιτών της στο γάλα ζώων, αλλά παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στους απογόνους όταν η ελαφιμπρανόρη χορηγήθηκε σε θηλυκούς αρουραίους κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 5.3) και του θηλασμού σε κλινικά σημαντική έκθεση.
Ο κίνδυνος για το θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Η ελαφιμπρανόρη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού και για τουλάχιστον 3 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση ελαφιμπρανόρης.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία με ελαφιμπρανόρη (n = 108) και οι οποίες εμφανίστηκαν σε ποσοστό μεγαλύτερο του 10 % των συμμετεχόντων και με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (n = 53- διαφορά
> 1%) ήταν κοιλιακό άλγος (11,1% έναντι 5,7%), διάρροια (11,1% έναντι 9,4%), ναυτία (11,1% έναντι 5,7%) και έμετος (11,1% έναντι 1,9%). Αυτές ήταν μη σοβαρές, ήπιες έως μέτριες, εμφανίστηκαν στην αρχή της θεραπείας και έτειναν να υποχωρούν εντός ημερών έως λίγων εβδομάδων χωρίς τροποποίηση της δόσης ή υποστηρικτικά μέτρα.
Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας ήταν η αυξημένη CPK αίματος (3,7%).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Εντός της κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται με βάση τη συχνότητα χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως
< 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10000 έως < 1/1 000), πολύ σπάνιες (< 1/10000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Κατηγορία/ Οργανικό σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | ||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Κοιλιακό άλγοςα Διάρροια ΝαυτίαΈμετος | Δυσκοιλιότητα | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Χολολιθίαση | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα κνησμώδες | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Μυαλγία | ||
| Διερευνήσεις | Αυξημένη CPK αίματος | Αυξημένη κρεατινίνη αίματος |
α περιλαμβάνει κοιλιακό άλγος άνω και κάτω κοιλίας Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Κεφαλαλγία
Στη βασική μελέτη φάσης 3 ELATIVE, 9 (8,3 %) συμμετέχοντες στην ομάδα της ελαφιμπρανόρης και 6 (11,3 %) συμμετέχοντες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου παρουσίασαν κεφαλαλγία. Ωστόσο, εντός των πρώτων 10 ημερών θεραπείας της μελέτης, οι συμμετέχοντες στην ομάδα της ελαφιμπρανόρης που παρουσίασαν κεφαλαλγίαήταν περισσότεροι σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (3,7 % σε σύγκριση με 0 % αντίστοιχα).
Αυξημένη CPK αίματος
Στη βασική μελέτη φάσης 3 ELATIVE, 4 (3,7 %) συμμετέχοντες στην ομάδα της ελαφιμπρανόρης και κανένας συμμετέχων στην ομάδα εικονικού φαρμάκου παρουσίασαν κλινικά σημαντική αύξηση της CPK στο αίμα, η οποία οδήγησε σε διακοπή του φαρμάκου. Σε 2 από τους 4 συμμετέχοντες, η CPK ήταν > 5 x το ανώτερο όριο του φυσιολογικού (ULN). Όλα τα συμβάντα ήταν μη σοβαρά και ήπιας έως μέτριας έντασης. Δύο από τους συμμετέχοντες εμφάνισαν επίσης σχετικό σύμπτωμα μυαλγίας. Κατά την έναρξη, οι μέσες τιμές της CPK ήταν παρόμοιες μεταξύ των ομάδων θεραπείας και εντός του φυσιολογικού εύρους - οι τιμές την εβδομάδα 52 παρέμειναν εντός του φυσιολογικού εύρους και στις δύο ομάδες. Η μέση (τυπική απόκλιση) μεταβολή από την αρχική τιμή την εβδομάδα 52 ήταν 6,2 (38,1) U/L στην ομάδα της ελαφιμπρανόρης και 12,3 (67,0) U/L στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V*.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - IQIRVO 80MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Θεραπεία παθήσεων χολής και ήπατος, Άλλα φάρμακα για την θεραπεία παθήσεων των χοληφόρων, κωδικός ATC: A05AX06
Μηχανισμός δράσης
Η ελαφιμπρανόρη και ο κύριος ενεργός μεταβολίτης του, GFT1007, είναι διπλοί αγωνιστές του υποδοχέα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή του υπεροξεισώματος (PPAR)α/δ. Οι PPAR α/δ θεωρούνται βασικοί ρυθμιστές της ομοιόστασης των χολικών οξέων (ΒΑ), της φλεγμονής και της ίνωσης. Η ενεργοποίηση των PPARα και PPARδ μειώνει τη χολική τοξικότητα και βελτιώνει τη χολόσταση μέσω της διαμόρφωσης της σύνθεσης, της αποτοξικοποίησης και των μεταφορέων ΒΑ.
Η ενεργοποίηση των PPARα και PPARδ έχει επίσης αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα, δρώντας σε διαφορετικά μονοπάτια.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Στη βασική μελέτη φάσης 3 ELATIVE, η θεραπεία με ελαφιμπρανόρη οδήγησε σε σημαντική μείωση της αλκαλικής φωσφατάσης (ALP) σε σχέση με την αρχική τιμή, ήδη από τις 4 εβδομάδες, η οποία διατηρήθηκε έως την εβδομάδα 52. Σε αντιστοιχία με την παρατηρούμενη βιοχημική ανταπόκριση, παρατηρήθηκαν μεγαλύτερες μειώσεις στους βιοδείκτες της σύνθεσης των BA, συμπεριλαμβανομένης της πρόδρομης ουσίας των BA 7 α-υδροξυ-4-χοληστεν-3-όνη (C4) και του αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών-19 (FGF-19), ενός ρυθμιστή της σύνθεσης των BA, με τη θεραπεία με ελαφιμπρανόρη.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Η ενδελεχής ανάλυση QT (TQT) απέκλεισε οποιαδήποτε επίδραση της ελαφιμπρανόρης στην παράταση του διαστήματος QT/ διορθωμένου διαστήματος QT (QTc) σε επαναλαμβανόμενες δόσεις έως 300 mg για 14 ημέρες. Σε κλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλλαγές στα ζωτικά σημεία ή στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) (συμπεριλαμβανομένου του διαστήματος QTc) σε συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με ελαφιμπρανόρη.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα της ελαφιμπρανόρης αξιολογήθηκε στη μελέτη GFT505B-319-1 (ELATIVE), μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή (DB), ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3, σε 161 ενήλικες με PBC, με ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία στο UDCA. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 με διαστρωμάτωση σε δύο παράγοντες (ALP > 3 x ULN ή ολική χολερυθρίνη (TB) > ULN και βαθμό αριθμητικής κλίμακας αξιολόγησης του χειρότερου κνησμού (WI-NRS) PBC ≥ 4) για να λάβουν ελαφιμπρανόρη 80 mg ή εικονικό φάρμακο άπαξ ημερησίως, για τουλάχιστον 52 εβδομάδες. Κατά περίπτωση, οι συμμετέχοντες συνέχισαν την προ της μελέτης δόση UDCA καθ' όλη τη διάρκεια της μελέτης. Οι συμμετέχοντες συμπεριελήφθησαν στη μελέτη εάν η ALP τους ήταν ≥ 1,67 x ULN και TB ήταν ≤ 2 x ULN. Οι συμμετέχοντες αποκλείστηκαν σε περίπτωση μη αντιρροπούμενης κίρρωσης ή άλλων αιτιών ηπατικής νόσου.
Συνολικά, η μέση ηλικία ήταν 57,1 έτη και το μέσο βάρος 70,8 kg. Ο πληθυσμός της μελέτης ήταν κυρίως γυναίκες (96 %) και λευκοί (91 %). Η αρχική μέση συγκέντρωση ALP ήταν 321,9 U/L, το 39 % των συμμετεχόντων είχε αρχική συγκέντρωση ALP > 3 x ULN και το 35 % των συμμετεχόντων είχε
προχωρημένη νόσο στην αρχική κατάσταση, η οποία ορίστηκε ως ηπατική ακαμψία > 10 kPa και/ ή στεατοΐνωση ή κίρρωση στην ιστολογική εξέταση.
Η διάμεση διάρκεια έκθεσης ήταν 63,07 και 61,00 εβδομάδες στις ομάδες ελαφιμπρανόρης και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.
Η μέση αρχική συγκέντρωση TB ήταν 9,6 μmol/L και το 96 % των συμμετεχόντων είχε αρχική συγκέντρωση TB μικρότερη ή ίση με το ULN. Η μέση αρχική μέτρηση της ακαμψίας του ήπατος με παροδική ελαστογραφία ήταν 10,1 kPa. Η τιμή αναφοράς για τον μέσο βαθμό NRS του χειρότερου κνησμού PBC ήταν 3,3 και το 41 % είχε μέτριο έως σοβαρό κνησμό στη βάση αναφοράς (βαθμός WS-NRS PBC ≥ 4) - για όσους είχαν μέτριο έως σοβαρό κνησμό, ο μέσος βαθμός WS-NRS PBC στην αρχική τιμή ήταν 6,2 για τους συμμετέχοντες στην ομάδα της ελαφιμπρανόρης 80 mg και 6,3 για τους συμμετέχοντες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η πλειονότητα (95 %) των συμμετεχόντων έλαβε θεραπεία σε συνδυασμό με UDCA ή ως μονοθεραπεία στο 5 % των συμμετεχόντων που δεν μπορούσαν να ανεχθούν το UDCA.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ανταπόκριση στη χολόσταση την εβδομάδα 52, όπως ορίστηκε ως σύνθετο καταληκτικό σημείο: ALP < 1,67 x ULN και TB ≤ ULN και μείωση της ALP
≥ 15%. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η ομαλοποίηση της ALP την εβδομάδα 52 και η μεταβολή του κνησμού από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 52 και έως την εβδομάδα 24 με βάση τη βαθμολογία WS-NRS PBC στους συμμετέχοντες με μέτριο έως σοβαρό κνησμό κατά την αρχική τιμή.
Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο της ανταπόκρισης της χολόστασης και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο της ομαλοποίησης της ALP.
Πίνακας 1. Ποσοστό ενηλίκων συμμετεχόντων με PBC που επιτυγχάνουν το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της ανταπόκρισης της χολόστασης και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της ομαλοποίησης της ALP την Εβδομάδα 52
| Ανάλυση Πληθυσμού | Ελαφιμπρανόρη80 mg(N = 108) | Εικονικό Φάρμακο (N = 53) | Διαφορά Θεραπείας (95 % CI)[3] | Λόγος αποδόσεων (95 % CI) [4] | P-value[4] |
| Πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο: Απόκριση τηςχολόστασης [1] | |||||
| ITT | 51 % | 4 % | 47 %(32, 57) | 37.6(7.6, 302.2) | < 0.0001 |
| Πρώτο βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο:Ομαλοποίηση της ALP [2] | |||||
| ITT | 15 % | 0 | 15 %(6, 23) | Infinity(2.8,infinity) | 0.0019 |
ITT: Πρόθεση για θεραπεία
[1] Η ανταπόκριση της χολόστασης ορίζεται ως ALP < 1,67 x ULN και TB ≤ ULN και μείωση της ALP από την αρχική τιμή ≥ 15% την εβδομάδα 52. Οι συμμετέχοντες που διέκοψαν πρόωρα τη θεραπεία της μελέτης (παρεμβαλλόμενο συμβάν 1) ή χρησιμοποίησαν θεραπεία διάσωσης για την PBC (παρεμβαλλόμενο συμβάν 2) πριν από την αξιολόγηση την εβδομάδα 52 θεωρήθηκαν ως μη ανταποκρινόμενοι. Σε περίπτωση έλλειψης δεδομένων την εβδομάδα 52 για τους συμμετέχοντες χωρίς ταυτόχρονο συμβάν, λήφθηκε υπόψη η πλησιέστερη μη ελλείπουσα αξιολόγηση από την περίοδο της διπλά τυφλής θεραπείας.
[2] Η ομαλοποίηση της ALP την εβδομάδα 52 ορίστηκε ως το ποσοστό των συμμετεχόντων με ALP
≤ 1,0 × ULN. Η προσέγγιση για τον χειρισμό των παρεμβαλλόμενων συμβάντων ή των δεδομένων που λείπουν είναι η ίδια όπως και για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο.
[3] Οι διαφορές του ποσοστού ανταπόκρισης μεταξύ των ομάδων θεραπείας και το 95 % CI υπολογίστηκαν με τη μέθοδο Newcombe, στρωματοποιημένες με βάση τα στρώματα τυχαιοποίησης για την ανταπόκριση της χολόστασης και μη στρωματοποιημένες για την ομαλοποίηση της ALP.
[4] Οι αναλογίες των πιθανοτήτων ανταπόκρισης και οι τιμές σημαντικότητας (p-values) για τη σύγκριση των θεραπειών προέκυψαν από την ακριβή δοκιμή Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), διαστρωματωμένη με βάση τα στρώματα τυχαιοποίησης.
Παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της ALP από την αρχική τιμή, ήδη από την εβδομάδα 4 και διατηρήθηκε για 52 εβδομάδες θεραπείας στην ομάδα της ελαφιμπρανόρης, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Σχήμα 1).
Σχήμα 1. Μέση (Μέσος όρος Ελαχίστων Τετραγώνων (LS) με 95 % CI) μεταβολή από την αρχική τιμή της ALP με την πάροδο του χρόνου - σύνολο ανάλυσης ITT
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της ανταπόκρισης της χολόστασης στους συμμετέχοντες με ALP ≤ 3 x ULN ή TB < ULN κατά την έναρξη της μελέτης επιτεύχθηκε στο 71% των συμμετεχόντων που έλαβαν ελαφιμπρανόρη έναντι 6 % των συμμετεχόντων που έλαβαν εικονικό φάρμακο, σε σύγκριση με εκείνους με ALP > 3 x ULN ή TB > ULN, όπου η ανταπόκριση της χολόστασης επιτεύχθηκε στο 21 % των συμμετεχόντων που έλαβαν ελαφιμπρανόρη έναντι 0 % εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Μεταξύ των 54 συμμετεχόντων με προχωρημένη νόσο, 16/35 (46 %) συμμετέχοντες που έλαβαν ελαφιμπρανόρη έναντι 0/19 (0 %) συμμετεχόντων που έλαβαν εικονικό φάρμακο πέτυχαν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της ανταπόκρισης της χολόστασης. Λόγω του περιορισμένου αριθμού συμμετεχόντων με προχωρημένη νόσο, τα αποτελέσματα αυτά θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.
Αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από τον ασθενή
Στους συμμετέχοντες με μέτριο έως σοβαρό κνησμό ως βάση αναφοράς, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη μείωση από την τιμή αναφοράς στη βαθμολογία WI-NRS PBC μέχρι την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 24 στους συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της ελαφιμπρανόρης σε σύγκριση με εκείνη του εικονικού φαρμάκου, αλλά δεν έφτασε τη στατιστική σημαντικότητα (Πίνακας 2).
Πίνακας 2. Μεταβολή του κνησμού από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 24, όπως μετρήθηκε με το PBC WI-NRS σε άτομα με μέτριο έως σοβαρό κνησμό κατά την έναρξη
| Ελαφιμπρανόρη80 mg(N = 44) | Εικονικό Φάρμακο (N = 22) | Διαφορά θεραπείας | P-value | |
| Δεύτερο βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο: μεταβολή έως την εβδομάδα 52 [1] | ||||
| Μέσος όρος ελαχίστωντετραγώνων (95 % CI) | -1.9 (-2.6, -1.3) | -1.1 (-2.1, -0.2) | -0.8 (-2.0, 0.4) | 0.1970 |
| Τρίτο βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο: μεταβολή μέχρι την εβδομάδα 24 [1] | ||||
| Μέσος όρος ελαχίστων τετραγώνων (95 % CI) | -1.6 (-2.2, -1.0) | -1.3 (-2.2, -0.3) | -0.3 (-1.5, 0.8) | - |
[1] Η ανάλυση χρησιμοποίησε το μεικτό μοντέλο για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (MMRM) με τη θεραπεία, για περίοδο 4 εβδομάδων και την αλληλεπίδραση της θεραπείας για την περίοδο 4 εβδομάδων ως σταθερούς παράγοντες και με προσαρμογή για την τιμή αναφοράς στη βαθμολογία PBC WI-NRS του χειρότερου κνησμού και τον παράγοντα διαστρωμάτωσης ALP > 3 x ULN ή TB > ULN. Χρησιμοποιείται μια μη δομημένη συσχέτιση. Η επίδραση της θεραπείας έως την εβδομάδα 52 είναι ο μέσος όρος των αλλαγών της βαθμολογίας NRS από την αρχική τιμή για τις δεκατρείς περιόδους 4 εβδομάδων. Η επίδραση της θεραπείας έως την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 24 είναι η μέση επίδραση της θεραπείας των μεταβολών της βαθμολογίας NRS από την τιμή αναφοράς για τις δεκατρείς πρώτες περιόδους 4 εβδομάδων και τις έξι πρώτες περιόδους 4 εβδομάδων, αντίστοιχα. Οι αξιολογήσεις των βαθμολογιών NRS για τον χειρότερο κνησμό PBC μετά την πρόωρη διακοπή της θεραπείας της μελέτης από τους συμμετέχοντες ή τη λήψη θεραπείας διάσωσης για τον κνησμό θεωρήθηκαν ως ελλείπουσες.
Η θεραπεία με ελαφιμπρανόρη συσχετίστηκε με βελτίωση του κνησμού, όπως αποδεικνύεται από τη μείωση των συνολικών βαθμολογιών Κνησμού PBC-40 και Κνησμού 5-D σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 52 (Πίνακας 3).
Πίνακας 3. Μεταβολή του κνησμού από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 52 στις συνολικές βαθμολογίες Κνησμού PBC-40 και Κνησμού 5-D σε άτομα με μέτριο έως σοβαρό κνησμό κατά την έναρξη
| Ελαφιμπρανόρη80 mg(N = 44) | Εικονικό φάρμακο (N = 22) | Διαφορά θεραπείας | |
| Συνολική βαθμολογία Κνησμού PBC-40: μεταβολή κατά την εβδομάδα 52 [1] | |||
| Μέσος όρος ελαχίστων τετραγώνων (95 % CI) | -2.5 (-3.4, -1.6) | -0.1 (-1.6, 1.3) | -2.3 (-4.0, -0.7) |
| Συνολική βαθμολογία Κνησμού 5-D: μεταβολή κατά την εβδομάδα 52 [1] | |||
| Μέσος όρος ελαχίστων τετραγώνων (95 % CI) | -4.2 (-5.6, -2.9) | -1.2 (-3.3, 0.9) | -3.0 (-5.5, -0.5) |
[1] Η ανάλυση χρησιμοποιεί το μεικτό μοντέλο για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις (MMRM) με τη θεραπεία, τις επισκέψεις (μέχρι την εβδομάδα 52) και την αλληλεπίδραση θεραπείας μέσω επίσκεψης ως σταθερό παράγοντα και με προσαρμογή για τη βάση αναφοράς και τον παράγοντα διαστρωμάτωσης ALP > 3x ULN ή TB > ULN.
Παράμετροι λιπιδίων
Η ελαφιμπρανόρη επέδειξε ευνοϊκή επίδραση στις παραμέτρους των λιπιδίων. Η μέση μείωση της χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL-C) και των τριγλυκεριδίων (TG) ήταν μεγαλύτερη στους συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με ελαφιμπρανόρη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 52. Η μέση διαφορά LS από το εικονικό φάρμακο για την VLDL-C ήταν - 0,1 mmol/L [(95% CI: -0,2, -0,1); p< 0,001] και για την TG ήταν -0,3 mmol/L [(95% CI: -0,4, -0,1)];
p< 0,001]. Η χοληστερόλη λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL-C) παρέμεινε σταθερή κατά τη θεραπεία με ελαφιμπρανόρη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Iqirvo σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην
πρωτοπαθή χολική χολαγγειΐτιδα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως
Η συγκέντρωση της ελαφιμπρανόρης στο πλάσμα (AUC) αυξάνεται αναλογικά από 50 έως 360 mg (0,6 έως 4,5 φορές τη συνιστώμενη δόση). Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται έως την 14η ημέρα μετά τη χορήγηση μίας δόσης ημερησίως. Η φαρμακοκινητική (PK) της ελαφιμπρανόρης και του κύριου δραστικού μεταβολίτη του GFT1007 βρέθηκε ότι είναι ανεξάρτητη του χρόνου μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση 16 ημερών. Η έκθεση των συμμετεχόντων με PBC στην ελαφιμπρανόρη και τον ενεργό μεταβολίτη του παρατίθενται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4. Συγκεντώσεις ελαφιμπρανόρης και GFT1007 σε συμμετέχοντες με PBC σε σταθερή κατάσταση μετά από 80 mg QD (άπαξ ημερησίως)
| Cmax,ss (ng/mL) Mέσος όρος (SD) | AUC0-24 (ng • h/mL) Mέσος όρος (SD) | Λόγος συσσώρευσης μεταξύ της 15ης ημέρας και της 1ηςημέρας | |
| Ελαφιμπρανόρη | 802(443) | 3758 (1749) | 2.9 (0.86 to 13) |
| GFT1007 | 2058 (459) | 11985 (7149) | 1.3 (0.6 to 3) |
α15η ημέρα μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση ελαφιμπρανόρης 80 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με πρωτοπαθή χολική κίρρωση
Απορρόφηση
Μετά από επανειλημμένη χορήγηση από το στόμα σε συμμετέχοντες με PBC, τα διάμεσα μέγιστα επίπεδα της ελαφιμπρανόρης και του GFT1007 σε δόσεις των 80 mg στο πλάσμα εμφανίζονται εντός 1,25 ωρών. Όταν χορηγήθηκε με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και θερμίδες, υπήρξε καθυστέρηση 30 λεπτών στην Tmax για την ελαφιμπρανόρη και καθυστέρηση 1 ώρας για το GFT1007 σε συνθήκες σίτισης σε σύγκριση με τις συνθήκες νηστείας. Η συγκέντρωση στο πλάσμα (AUC) της ελαφιμπρανόρης μειώθηκε κατά 15 % και η AUC στο πλάσμα του GFT1007 δεν επηρεάστηκε. Δεδομένων των υψηλότερων κυκλοφορούντων επιπέδων πλάσματος του φαρμακολογικά ενεργού μεταβολίτη GFT1007 σε σύγκριση με την ελαφιμπρανόρη, η πρόσληψη τροφής θεωρήθηκε ότι έχει περιορισμένη κλινική επίδραση με βάση τη συνολική έκθεση του πρωτογενούς και του ενεργού μεταβολίτη.
Κατανομή
Η δέσμευση τόσο της ελαφιμπρανόρης όσο και του GFT1007 στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 99,7 % (κυρίως στη λευκωματίνη του ορού). Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής (Vd/ F) της ελαφιμπρανόρης στον άνθρωπο είναι 4731L, μετά από εφάπαξ δόση ελαφιμπρανόρης 80 mg σε συνθήκες νηστείας.
Βιομετασχηματισμός
In vitro, η ελαφιμπρανόρη μεταβολίζεται από την αναγωγάση της 15-κετοπροσταγλανδίνης 13-Δ (PTGR1). In vitro ούτε η ελαφιμπρανόρη ούτε το GFT1007 παρουσιάζουν σημαντικό μεταβολισμό από
τις κύριες ισομορφές του κυτοχρώματος P450 (CYP) και της διφωσφορικής ουριδίνης (UDP)-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσης (UGT).
Μετά την από στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης με 14C ελαφιμπρανόρης, αυτή υδρολύθηκε ταχέως στον ενεργό μεταβολίτη GFT1007. Δύο κύριοι μεταβολίτες ταυτοποιήθηκαν στο πλάσμα, ο GFT1007 (ενεργός μεταβολίτης) και τα συζευγμένα γλυκουρονίδια (ανενεργοί μεταβολίτες).
Αποβολή
Μετά από εφάπαξ δόση 80 mg σε συνθήκες νηστείας, ο μέσος χρόνος ημιζωής της αποβολής είναι 68,2 ώρες για την ελαφιμπρανόρη και 15,4 ώρες για τον μεταβολίτη GFT1007. Η μέση φαινομενική ολική κάθαρση (CL/F) του ellafibranor ήταν 50,0 L/h μετά από εφάπαξ δόση 80 mg σε συνθήκες νηστείας.
Απέκκριση
Μετά από μία εφάπαξ δόση 120 mg από το στόμα ραδιοσημασμένης με 14C ελαφιμπρανόρης σε υγιείς συμμετέχοντες, περίπου το 77,1 % της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα, κυρίως ως ελαφιμπρανόρη (56,7 % της χορηγούμενης δόσης) και ως ο ενεργός μεταβολίτης του GFT1007 (6,08 % της χορηγούμενης δόσης). Περίπου το 19,3 % ανακτήθηκε στα ούρα, κυρίως ως συζευγμένα γλυκουρονίδια.
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν υπήρχαν ενδείξεις ότι η ηλικία (από 18 έως 80 ετών), το φύλο, η φυλή, ο Δείκτης Μάζας Σώματος (BMI) και η νεφρική λειτουργία είχαν οποιαδήποτε κλινικά σημαντική επίδραση στην PK της ελαφιμπρανόρης και του GFT1007.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η συνολική έκθεση στο φάρμακο του πρωτογενούς και του ενεργού μεταβολίτη δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των συμμετεχόντων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και των συμμετεχόντων με ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A, B και C). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια (Child Pugh A) ή μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, το μη δεσμευμένο κλάσμα της ελαφιμπρανόρης και του GFT1007 αυξήθηκε κατά περίπου 3 φορές στους συμμετέχοντες με σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία. Η ελαφιμπρανόρη δεν συνιστάται για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C).
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου
Με βάση in vitro μελέτες, τα ένζυμα CYP και UGT αποδείχθηκε ότι δεν διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό της ελαφιμπρανόρης. Οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου (DDI) αναμένεται να είναι ελάχιστες με φάρμακα που μεταβάλλουν σημαντικά τη δράση του CYP ή της UGT.
Μελέτες In Vitro
Αναστολή και επαγωγή του κυτοχρώματος P450 (CYP):
Η ελαφιμπρανόρη και ο GFT1007 δεν θεωρήθηκαν αναστολείς των κύριων CYPs. Δεν παρατηρήθηκε χρονικά εξαρτώμενη αναστολή του CYP.
Η ελαφιμπρανόρηκαι το GFT1007 δεν προκάλεσαν επαγωγή των CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4.
Αναστολή της UGT:
Με βάση τα in vitro δεδομένα η ελαφιμπρανόρη και το GFT1007 δεν αναμένεται να αναστέλλουν τις κύριες UGTs σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.
Συστήματα μεταφορέων:
Η ελαφιμπρανόρη ήταν αναστολέας του OATP1B3 και της BCRP. Με βάση in vivo μελέτες με σιμβαστατίνη και ατορβαστατίνη, δεν αναμένονται κλινικές συνέπειες από την αναστολή του OATP1B3 και της BCRP.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - IQIRVO 80MG/TAB
Περιεχόμενο δισκίων
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Ποβιδόνη
Κροσκαρμελλόζη νατρίου
Άνυδρο κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου Στεατικό μαγνήσιο
Λεπτό υμένιο
Πολυβινυλική αλκοόλη – μερικώς υδρολυμένη Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη Τάλκης
Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172) Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Φιάλη 40 ml από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με ανθεκτικό στα παιδιά, βιδωτό πώμα από πολυπροπυλένιο.
Κάθε φιάλη περιέχει 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Διατίθενται τα ακόλουθα μεγέθη συσκευασίας: των 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων και πολυσυσυσκευασίες των 90 (3 συσκευασίες των 30) επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.