LETROPEN F.C.TAB 2,5MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - LETROPEN 2,5MG/TAB
-
Επικουρική θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό για ορμονοϋποδοχείς πρώιμο διηθητικό καρκίνο μαστού.
-
Παρατεταμένη επικουρική θεραπεία του ορμονοεξαρτώμενου διηθητικού καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες οι οποίες έχουν λάβει προηγουμένως την καθιερωμένη επικουρική θεραπεία με ταμοξιφαίνη για 5 έτη.
-
Θεραπεία πρώτης γραμμής σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο μαστού, προχωρημένου σταδίου.
-
Καρκίνος μαστού προχωρημένου σταδίου σε γυναίκες με φυσική ή τεχνητά προκληθείσα μετεμμηνοπαυσιακή ενδοκρινολογική φάση μετά από υποτροπή ή εξέλιξη της νόσου, οι οποίες έχουν υποβληθεί προγενέστερα σε θεραπεία με αντιοιστρογόνα.
-
Νέο-επικουρική θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό για ορμονοϋποδοχείς, αρνητικό για γονίδιο HER-2 καρκίνο του μαστού όταν η χημειοθεραπεία δεν είναι κατάλληλη και η άμεση χειρουργική επέμβαση δεν ενδείκνυται.
Δεν έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με αρνητικό για ορμονοϋποδοχείς καρκίνο μαστού.
Δοσολογία
Ενήλικες και ηλικιωμένοι ασθενείς
Η συνιστώμενη δόση λετροζόλης είναι 2,5 mg μια φορά την ημέρα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας στους ηλικιωμένους ασθενείς.
Σε ασθενείς με καρκίνο μαστού προχωρημένου σταδίου ή με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η θεραπεία με λετροζόλη πρέπει να συνεχισθεί μέχρι να είναι προφανής η εξέλιξη του όγκου.
Στην επικουρική και παρατεταμένη επικουρική θεραπεία, η θεραπεία με λετροζόλη θα πρέπει να συνεχίζεται για 5 έτη ή έως ότου εμφανιστεί υποτροπή του όγκου, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο.
Στην επικουρική θεραπεία θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπ’ όψη ένα σχήμα διαδοχικής θεραπείας (λετροζόλη για 2 χρόνια ακολουθούμενα από ταμοξιφαίνη για 3 χρόνια) (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1)
Στην νεοεπικουρική θεραπεία, η θεραπεία με λετροζόλη θα πρέπει να συνεχίζεται για 4 έως 8 μήνες ώστε να εδραιωθεί η καλύτερη δυνατή μείωση του όγκου. Αν η ανταπόκριση είναι ανεπαρκής, η θεραπεία με λετροζόλη θα πρέπει να διακόπτεται και να προγραμματίζεται χειρουργική επέμβαση και/ή περαιτέρω θεραπευτικές επιλογές θα πρέπει να συζητούνται με τον ασθενή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η λετροζόλη δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της λετροζόλης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας έως 17 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα και δεν μπορεί να γίνει σύσταση για την δοσολογία.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δοσολογίας της λετροζόλης για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια με κάθαρση κρεατινίνης ≥10 ml/min. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας με κάθαρση κρεατινίνης χαμηλότερη από 10 ml/min (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετροζόλης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh A ή Β). Δεν είναι διαθέσιμα επαρκή δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) απαιτούν στενή παρακολούθηση (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Η λετροζόλη πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος και μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.
Εμμηνοπαυσιακή φάση
Σε ασθενείς των οποίων η μετεμμηνοπαυσιακή κατάσταση δεν είναι ξεκάθαρη θα πρέπει να μετρούνται τα επίπεδα της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) και/ή της οιστραδιόλης πριν την έναρξη της θεραπείας με λετροζόλη. Μόνο γυναίκες σε μετεμμηνοπαυσιακή ενδοκρινολογική φάση θα πρέπει να λαμβάνουν την λετροζόλη.
Νεφρική Δυσλειτουργία
Η λετροζόλη δεν έχει ερευνηθεί σε επαρκή αριθμό ασθενών με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 10mL/min.
Η σχέση κινδύνου/οφέλους θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά σε αυτούς τους ασθενείς πριν τη χορήγηση λετροζόλης.
Ηπατική Δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pough C) η συστηματική έκθεση και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν περίπου διπλάσιος σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Τέτοιοι ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 5.2).
Επίδραση στα Οστά
Η λετροζόλη είναι ένας ισχυρός παράγοντας μείωσης των οιστρογόνων. Γυναίκες με ιστορικό οστεοπόρωσης και/ή καταγμάτων ή που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης θα πρέπει να υποβάλλονται σε τυπική μέτρηση της οστικής πυκνότητας πριν την έναρξη της επικουρικής και παρατεταμένης επικουρικής αγωγής και να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια και μετά το πέρας της αγωγής με λετροζόλη. Θα πρέπει να ξεκινά ανάλογη θεραπευτική ή προφυλακτική αγωγή για την οστεοπόρωση και να παρακολουθείται προσεκτικά. Στην επικουρική θεραπεία ένα σχήμα διαδοχικής θεραπείας (λετροζόλη για 2 χρόνια ακολουθούμενη από ταμοξιφαίνη για 3 χρόνια) θα μπορούσε να ληφθεί υπόψη ανάλογα με το προφίλ ασφάλειας κάθε ασθενούς (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.1).
Τενοντίτιδα και ρήξη τένοντα
Ενδέχεται να εκδηλωθεί τενοντίτιδα και ρήξη τένοντα (σπάνια). Επιβάλλεται η στενή παρακολούθηση των ασθενών και η λήψη πρόσφορων μέτρων (π.χ. ακινητοποίηση) για τον προσβεβλημένο τένοντα (βλ παράγραφο 4.8).
Άλλες προειδοποιήσεις
Η συγχορήγηση της λετροζόλης με ταμοξιφαίνη, άλλα αντι-οιστρογόνα ή θεραπείες που περιέχουν οιστρογόνα θα πρέπει να αποφεύγεται καθώς τέτοιες δραστικές ουσίες μπορεί να ελαττώσουν τη φαρμακολογική δράση της λετροζόλης (βλ. παράγραφο 4.5).
Έκδοχα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στην γαλακτόζη, ολικής ανεπάρκειας λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης–γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Ο μεταβολισμός της λετροζόλης μεσολαβείται μερικώς από τα συνένζυμα CYP2A6 και CYP3A4. Η σιμετιδίνη, ένας ασθενής, μη ειδικός αναστολέας των ενζύμων του CYP450, δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις της λετροζόλης στο πλάσμα. Η επίδραση των ισχυρών αναστολέων του CYP450 είναι άγνωστη.
Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία μέχρι σήμερα για τη χρήση της λετροζόλης σε συνδυασμό με οιστρογόνα ή άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες εκτός από την ταμοξιφαίνη. Η ταμοξιφαίνη, άλλα αντι-οιστρογόνα ή θεραπείες που περιέχουν οιστρογόνα μπορεί να ελαττώσουν τη φαρμακολογική δράση της λετροζόλης. Επιπρόσθετα η συγχορήγηση της ταμοξιφαίνης με λετροζόλη έχει δειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της λετροζόλης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση της λετροζόλης με ταμοξιφαίνη, άλλα αντι-οιστρογόνα ή οιστρογόνα πρέπει να αποφεύγεται.
In vitro η λετροζόλη αναστέλλει τα ισοένζυμα 2Α6 και ήπια το 2C19 του κυτοχρώματος Ρ450, αλλά η κλινική σχέση είναι άγνωστη. Γι’ αυτόν τον λόγο πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση λετροζόλης
και άλλων φαρμάκων, των οποίων η αποβολή εξαρτάται κυρίως από αυτά τα ισοένζυμα και των οποίων ο θεραπευτικός δείκτης δεν είναι ευρύς (π.χ. φενυτοϊνη, κλοπιδογρέλη).
Γυναίκες σε περιεμμηνοπαυσιακή κατάσταση ή αναπαραγωγική ηλικία
Η λετροζόλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε γυναίκες με ξεκάθαρα εγκατεστημένη μετεμμηνοπαυσιακή φάση (βλ. παράγραφο 4.4). Καθώς υπάρχουν αναφορές γυναικών που ανέκτησαν ωοθηκική λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λετροζόλη παρά το γεγονός ότι βρίσκονταν ξεκάθαρα σε μετεμμηνοπαυσιακή φάση κατά την έναρξη της θεραπείας, ο γιατρός χρειάζεται να συζητήσει την ανάγκη επαρκούς αντισύλληψης όταν είναι απαραίτητο.
Κύηση
Σύμφωνα με την εμπειρία που υπάρχει στον άνθρωπο από την οποία έχουν υπάρξει μεμονωμένες περιπτώσεις συγγενών ανωμαλιών (συμφύσεις χειλέων αιδοίου, αμφίβολα γεννητικά όργανα), η λετροζόλη μπορεί να προκαλέσει συγγενείς δυσμορφίες όταν χορηγηθεί κατά την διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Η λετροζόλη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παρ. 4.3 και 5.3). Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η λετροζόλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα
νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλεισθεί.
Η λετροζόλη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παρ. 4.3). Γονιμότητα
Η φαρμακολογική δράση της λετροζόλης είναι η μείωση της παραγωγής οιστρογόνων μέσω της αναστολής της
αρωματάσης. Σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η αναστολή της σύνθεσης των οιστρογόνων οδηγεί σε ανατροφοδοτούμενες αυξήσεις στα επίπεδα γοναδοτροπινών (LH, FSH). Τα αυξημένα επίπεδα FSH αντίστοιχα διεγείρουν την ανάπτυξη ωοθυλακίων και μπορεί να προάγουν την ωορρηξία.
ν
Η λετροζόλη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Επειδή με τη χρήση της λετροζόλης έχουν αναφερθεί κόπωση και ζάλη και όχι συχνά υπνηλία, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών της λετροζόλης βασίζονται κυρίως σε δεδομένα που έχουν συλλεχθεί από κλινικές μελέτες.
Ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάσθηκαν μέχρι και περίπου στο ένα τρίτο των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε λετροζόλη στη περίπτωση της μεταστατικής νόσου, και περίπου στο 80% των ασθενών στην επικουρική θεραπεία και στην παρατεταμένη επικουρική θεραπεία. Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάσθηκε τις πρώτες λίγες εβδομάδες της θεραπείας.
Στις κλινικές μελέτες, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν εξάψεις, υπερχολεστερολαιμία, αρθραλγία, κόπωση, αυξημένη εφίδρωση και ναυτία.
Σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να εμφανισθούν με την λετροζόλη είναι: συμβάματα που σχετίζονται με τον σκελετό, όπως η οστεοπόρωση και/ή κατάγματα οστών και καρδιαγγειακά συμβάματα (περιλαμβανομένων αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και θρομβοεμβολικών επεισοδίων). Η κατηγορία συχνότητας αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφεται στον Πίνακα 1.
Καταγραφή ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών για την λετροζόλη βασίζονται κυρίως σε δεδομένα που έχουν συλλεχθεί από κλινικές μελέτες.
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες του Πίνακα 1 αναφέρθηκαν από κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της λετροζόλης.
Πίνακας 1
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται ανάλογα με τη συχνότητα, οι πιο συχνές πρώτες, ακολουθώντας την παρακάτω κατάταξη: πολύ συχνές ≥10%, συχνές ≥1% έως <10%, όχι συχνές ≥0,1% έως <1%, σπάνιες ≥0,01% έως
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές: Όχι συχνές:
Κατάθλιψη
Άγχος (συμπεριλαμβανομένης νευρικότητας), ευερεθιστότητα
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνές: Όχι συχνές:
Κεφαλαλγία, ζάλη
Υπνηλία, αϋπνία, διαταραχές της μνήμης, δυσαισθησία (συμπεριλαμβανομένης παραισθησίας και υπαισθησίας), διαταραχές της γεύσης, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
Διαταραχές των οφθαλμών
Όχι συχνές:
Καταρράκτης, ερεθισμός οφθαλμών, θάμβος όρασης
Καρδιακές διαταραχές
Όχι συχνές: Ταχυκαρδία, ισχαιμικά καρδιακά συμβάματα (που περιλαμβάνουν εμφάνιση ή
<0,1%, πολύ σπάνιες <0,01%, μη γνωστές (δεν μπορούν να υπολογιστούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Όχι συχνές: Λοίμωξη του ουροποιητικού
Καλοήθη και κακοήθη νεοπλάσματα καθώς και μη προσδιοριζόμενα (συμπεριλαμβανομένων κύστεων και πολυπόδων)
Όχι συχνές: Πόνος από τον όγκο1
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Όχι συχνές: Λευκοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Μη γνωστές: Αναφυλακτική αντίδραση
Διαταραχές του μεταβολισμού και της διατροφής
Πολύ συχνές: Υπερχοληστερολαιμία
Συχνές: Ανορεξία, αύξηση της όρεξης
επιδείνωση ήδη υπάρχουσας στηθάγχης, στηθάγχη που απαιτεί χειρουργική επέμβαση, έμφραγμα του μυοκαρδίου και ισχαιμία του μυοκαρδίου)
Συχνές: Αίσθημα παλμών1
Αγγειακές διαταραχές
Πολύ συχνές: Εξάψεις
Συχνές: Υπέρταση
Όχι συχνές: Θρομβοφλεβίτις (συμπεριλαμβανομένης επιφανειακής και εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδος)
Σπάνιες: Πνευμονική εμβολή, αρτηριακή θρόμβωση, αγγειοεγκεφαλικό έμφρακτο
Αναπνευστικές, θωρακικές και μεσοθωρακικές διαταραχές
Όχι συχνές: Δύσπνοια, βήχας
Γαστρεντερικές διαταραχές
Συχνές: Ναυτία, έμετος, δυσπεψία1, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, διάρροια Όχι συχνές: Στοματίτιδα1, ξηροστομία
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Όχι συχνές: Αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων, υπερχολερυθριναιμία, ίκτερος Μη γνωστές: Ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές: Αυξημένη εφίδρωση
Συχνές: Αλωπεκία, εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένου ερυθηματώδους, κηλιδοβλατιδώδους, ψωριασικού και φυσαλλιδώδους εξανθήματος), ξηροδερμία
Όχι συχνές: Κνησμός, κνίδωση
Μη γνωστές: Αγγειοοίδημα, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, πολύμορφο ερύθημα
Μυοσκελετικές διαταραχές και διαταραχές του συνδετικού ιστού
Πολύ συχνές: Αρθραλγία
Συχνές: Μυαλγία, οστικό άλγος1, οστεοπόρωση, οστικά κατάγματα, αρθρίτιδα Όχι συχνές: Τενοντίτιδα
Σπάνιες: Ρήξη τένοντα
Διαταραχές των νεφρών και του ουροποιητικού συστήματος
Όχι συχνές: Συχνοουρία
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και των μαστών
Συχνές: Κολπική αιμορραγία
Όχι συχνές: Κολπικό έκκριμα, ξηρότητα κόλπου, μαστοδυνία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές: Κόπωση (συμπεριλαμβανομένης εξασθένισης, κακουχίας) Συχνές: Περιφερικό οίδημα θωρακικό άλγος
Όχι συχνές: Γενικευμένο οίδημα, ξηρότητα βλεννογόνων, δίψα, πυρεξία
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές: Αύξηση βάρους
Όχι συχνές: Απώλεια βάρους
1 Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μόνο στο θεραπευτικό σχήμα για μεταστατική νόσο.
Μερικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με αξιοσημείωτα διαφορετικές συχνότητες στο θεραπευτικό σχήμα της επικουρικής θεραπείας. Οι ακόλουθοι πίνακες παρέχουν πληροφορίες για σημαντικές διαφορές στην μονοθεραπεία με λετροζόλη έναντι της μονοθεραπείας με ταμοξιφαίνη, και στην διαδοχική θεραπεία λετροζόλης – ταμοξιφαίνης.
Πίνακας 2 Επικουρική μονοθεραπεία με λετροζόλη έναντι μονοθεραπείας με ταμοξιφαίνη – ανεπιθύμητες ενέργειες με σημαντικές διαφορές
| Λετροζόλη, ποσοστό συχνότητας εμφάνισης | Ταμοξιφαίνη, ποσοστό συχνότητας εμφάνισης | |
| Κάταγμα οστού | 10,1% (13,8%) | 7,1% (10,5%) |
| Οστεοπόρωση | 5,1% (5,1%) | 2,7% (2,7%) |
| Θρομβοεμβολικά επεισόδια | 2,1% (2,9%) | 3,6% (4,5%) |
| Έμφραγμα του μυοκαρδίου | 1,0% (1,5%) | 0,5% (1,0%) |
| Υπερπλασία του ενδομητρίου/καρκίνος του ενδομητρίου | 0,2% (0,4%) | 2,3% (2,9%) |
| Σημείωση: Διάμεση διάρκεια θεραπείας 60 μήνες. Η περίοδος αναφοράς περιλαμβάνει την περίοδο θεραπείας συν 30 ημέρες μετά την διακοπή της θεραπείας.Τα ποσοστά στις παρενθέσεις δείχνουν τις συχνότητες των περιστατικών οποιαδήποτε στιγμή μετά την τυχαιοποίηση, περιλαμβανομένης της περιόδου θεραπείας μετά την μελέτη. Ο διάμεσος χρόνοςπαρακολούθησης ήταν 73 μήνες. | ||
Πίνακας 3 Διαδοχική θεραπεία έναντι μονοθεραπείας με λετροζόλη – ανεπιθύμητες ενέργειες με σημαντικές διαφορές
| Λετροζόλη μονοθεραπεία | Λετροζόλη -> ταμοξιφαίνη | Ταμοξιφαίνη -> λετροζόλη | |
| Κατάγματα οστών | 9,9% | 7,6%* | 9,6% |
| Υπερπλαστικές διαταραχές του ενδομητρίου | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Υπερχοληστερολαιμία | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| Εξάψεις | 37,7% | 41,7%** | 43,9%** |
| Κολπική αιμορραγία | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
| * Σημαντικά λιγότερο από τη μονοθεραπεία με λετροζόλη** Σημαντικά περισσότερο από τη μονοθεραπεία με λετροζόληΣημείωση: η περίοδος αναφοράς είναι κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή εντός 30 ημερών από τη διακοπή της | |||
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες
Στο επικουρικό θεραπευτικό σχήμα, επιπρόσθετα από τα δεδομένα που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2, αναφέρθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες για την λετροζόλη και την ταμοξιφαίνη αντίστοιχα (σε διάμεσο χρόνο θεραπείας διάρκειας 60 μηνών συν 30 ημερών): στηθάγχη που απαίτησε χειρουργική επέμβαση
(1,0% έναντι 1,0%), καρδιακή ανεπάρκεια (1,1% έναντι 0,6%), υπέρταση (5,6% έναντι 5,7%), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο/παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (2,1% έναντι 1,9%).
Στο σχήμα της παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας για την λετροζόλη (διάμεση διάρκεια θεραπείας 5 χρόνια) και εικονικό φάρμακο (διάμεση διάρκεια θεραπείας 3 χρόνια), αντίστοιχα: στηθάγχη που απαίτησε χειρουργική επέμβαση (0,8% έναντι 0,6%), νέα ή επιδεινωθείσα στηθάγχη (1,4% έναντι 1,0%), έμφραγμα του μυοκαρδίου (1,0% έναντι 0,7%), θρομβοεμβολικό επεισόδιο* (0,9% έναντι 0,3%), εγκεφαλικό επεισόδιο/παροδικό ισχαιμικό
επεισόδιο* (1,5% έναντι 0,8%) αναφέρθηκαν.
Τα περιστατικά που σημειώνονται με * ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετικά στα δύο σκέλη της θεραπείας.
Σκελετικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Για τα δεδομένα ασφαλείας σε σχέση με το σκελετό από το σχήμα της επικουρικής θεραπείας, παρακαλώ αναφερθείτε στον Πίνακα 2.
Στο σχήμα της παρατεταμένης επικουρικής θεραπείας, σημαντικά περισσότερες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λετροζόλη παρουσίασαν οστικά κατάγματα ή οστεοπόρωση (οστικά κατάγματα 10,4% και οστεοπόρωση 12,2%) από ό,τι οι ασθενείς στον κλάδο του εικονικού φαρμάκου (5,8% και 6,4% αντίστοιχα). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 5 χρόνια για την λετροζόλη, συγκρινόμενα με 3 χρόνια για το εικονικό φάρμακο.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους – κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς όπως αναφέρεται στο: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: +30 213 4040380/337, Φαξ: +30 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Φαρμακολογικές ιδιότητες - LETROPEN 2,5MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Ενδοκρινική θεραπεία. Ανταγωνιστές ορμονών και συγγενείς παράγοντες: αναστολέας της αρωματάσης,
Κωδικός ATC: L02B G04.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η εξάλειψη της δια των οιστρογόνων αυξητικής διέγερσης αποτελεί προϋπόθεση για την ανταπόκριση του όγκου σε περιπτώσεις, όπου η ανάπτυξη του ιστού του όγκου εξαρτάται από την παρουσία οιστρογόνων και χρησιμοποιείται ενδοκρινική θεραπεία. Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, τα οιστρογόνα παράγονται κυρίως από τη δράση του ενζύμου αρωματάση που μετατρέπει τα επινεφριδικά ανδρογόνα – κυρίως την ανδροστενδιόνη και την τεστοστερόνη – σε οιστρόνη και οιστραδιόλη. Η καταστολή της βιοσύνθεσης των οιστρογόνων στους περιφερικούς ιστούς και σ’ αυτόν τον ίδιο τον καρκινικό ιστό μπορεί κατά συνέπεια να επιτευχθεί με την ειδική αναστολή του ενζύμου αρωματάση.
Η λετροζόλη είναι ένας μη στεροειδής αναστολέας της αρωματάσης. Αναστέλλει το ένζυμο αρωματάση, δεσμεύοντας ανταγωνιστικά την αίμη του κυτοχρώματος Ρ450 της αρωματάσης με αποτέλεσμα τη μείωση της βιοσύνθεσης των οιστρογόνων σε όλους τους ιστούς όπου αυτό υπάρχει.
Σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, εφάπαξ δόσεις των 0,1, 0,5 και 2,5mg λετροζόλης καταστέλλουν την οιστρόνη και οιστραδιόλη του ορού κατά 75 – 78% και 78% ως προς τις αρχικές τιμές αντίστοιχα. Η μέγιστη καταστολή επιτυγχάνεται σε 48 – 78 ώρες.
Σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με καρκίνο του μαστού προχωρημένου σταδίου, ημερήσιες δόσεις 0,1 έως 5mg καταστέλλουν τις συγκεντρώσεις οιστραδιόλης, οιστρόνης και θειικής οιστρόνης στο πλάσμα κατά 75 – 95% ως προς τις αρχικές τιμές σε όλες τις ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Με δόσεις 0,5mg και υψηλότερες, πολλές τιμές της οιστρόνης και της θειικής οιστρόνης είναι κάτω από το όριο ανίχνευσης των αναλύσεων, δείχνοντας ότι μεγαλύτερη καταστολή των οιστρογόνων επιτυγχάνεται με αυτές τις δόσεις. Η καταστολή των οιστρογόνων διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας σε όλες αυτές τις ασθενείς.
Η λετροζόλη παρουσιάζει υψηλή ειδικότητα ως προς την αναστολή της δράσης της αρωματάσης. Μείωση/δυσλειτουργία της επινεφριδικής στεροειδογένεσης δεν έχει παρατηρηθεί. Δεν βρέθηκαν κλινικά σχετικές μεταβολές στις συγκεντρώσεις κορτιζόλης, αλδοστερόνης, 11-δεοξυκορτιζόλης, 17-υδροξυ-προγεστερόνης και ACTH στο πλάσμα, ή στη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος μεταξύ μετεμμηνοπαυσιακών ασθενών, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ημερήσια δόση λετροζόλης 0,1 έως 5mg. Η δοκιμασία διέγερσης της ACTH, που έγινε μετά από 6 και 12 εβδομάδες θεραπείας με ημερήσιες δόσεις 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 και 5mg δεν έδειξε οποιοδήποτε μετριασμό παραγωγής αλδοστερόνης ή κορτιζόλης. Έτσι, δεν είναι απαραίτητη η συμπληρωματική αγωγή με γλυκοκορτικοειδή και αλατοκορτικοειδή.
Δεν σημειώθηκαν μεταβολές στις συγκεντρώσεις ανδρογόνων (ανδροστενδιόνη και τεστοστερόνη) στο πλάσμα, μεταξύ υγιών μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών μετά από εφάπαξ δόσεις 0,1, 0,5 και 2,5mg λετροζόλης ή στις συγκεντρώσεις ανδροστενδιόνης στο πλάσμα μεταξύ μετεμμηνοπαυσιακών ασθενών, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ημερήσιες δόσεις 0,1 έως 5mg, υποδεικνύοντας ότι ο αποκλεισμός της βιοσύνθεσης των οιστρογόνων δεν οδηγεί σε συσσώρευση ανδρογονικών προδρόμων. Τα επίπεδα LH και FSH στο πλάσμα δεν επηρεάζονται από τη λετροζόλη σε ασθενείς, ούτε και η θυρεοειδική λειτουργία, όπως εκτιμήθηκε από τη δοκιμασία λήψης TSH, Τ4 και Τ3.
Επικουρική θεραπεία
Μελέτη BIG 1-98
Η BIG 1-98 ήταν μια πολυκεντρική, διπλή-τυφλή μελέτη κατά την οποία περισσότερες από 8.000 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικό για ορμονικούς υποδοχείς πρώιμο καρκίνο του μαστού τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν μία από τις ακόλουθες θεραπείες:
Α. ταμοξιφαίνη για 5 χρόνια. Β. λετροζόλη για 5 χρόνια. Γ. ταμοξιφαίνη για 2 χρόνια και στη συνέχεια λετροζόλη για 3 χρόνια. Δ. λετροζόλη για 2 χρόνια και στη συνέχεια ταμοξιφαίνη για 3 χρόνια.
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη νόσου επιβίωση (disease-free survival DFS), δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία για την αποτελεσματικότητα ήταν ο χρόνος για απομακρυσμένη μετάσταση (time to distant metastasis TDM), η ελεύθερη απομακρυσμένης νόσου επιβίωση (distant disease-free survival DDFS), η συνολική επιβίωση (overall survival OS), η ελεύθερη συστηματικής νόσου επιβίωση (systemic disease-free survival SDFS), ο διηθητικός ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού και ο χρόνος έως την υποτροπή του καρκίνου του μαστού.
Αποτελέσματα για διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 26 και 60 μήνες
Τα δεδομένα στον Πίνακα 4 αντικατοπτρίζουν αποτελέσματα από την Πρωτογενή Κύρια Ανάλυση (Primary Core Analysis PCA) που βασίστηκε σε δεδομένα από τους κλάδους της μονοθεραπείας (Α και Β) και δεδομένα από τους
δύο κλάδους της αλλαγής θεραπείας (Γ και Δ) σε μια διάμεση διάρκεια θεραπείας 24 μηνών και παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 26 μηνών και σε διάμεση διάρκεια θεραπείας 32 μηνών και παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 60 μηνών.
Τα ποσοστά πενταετούς DFS ήταν 84% για την λετροζόλη και 81,4% για την ταμοξιφαίνη.
Πίνακας 4 Πρωτογενής Κύρια Ανάλυση: Επιβίωση ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση σε παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 26 μηνών και σε παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 60 μηνών (ΙΤΤ πληθυσμός)
| Πρωτογενής Κύρια Ανάλυση | ||||||
| Διάμεση παρακολούθηση | 26 μηνών | Διάμεση παρακολούθηση 60 μηνών | ||||
| Λετροζόλη Ν=4003 | Ταμοξιφαίνη Ν=4007 | HR1 (95% CI) P | Λετροζόλη Ν=4003 | Ταμοξιφαίνη Ν=4007 | HR1 (95% CI) P | |
| Ελεύθερη νόσου | 351 | 428 | 0,81 | 585 | 664 | 0,86 |
| επιβίωση (πρωταρχικό) | ||||||
| – περιστατικά | (0,70, 0,93) | (0,77, 0,96) | ||||
| (ορισμός σύμφωνα με | 0,003 | 0,008 | ||||
| το πρωτόκολλο2) | ||||||
| Συνολική επιβίωση | 166 | 192 | 0,86 | 330 | 374 | 0,87 |
| (δευτερεύον) | (0,70, 1,06) | (0,75, 1,01) | ||||
| Αριθμός θανάτων | ||||||
HR = Αναλογία κινδύνου, CI = διάστημα εμπιστοσύνης
1 Log rank test, διαστρωματωμένο σύμφωνα με την επιλογή της τυχαιοποίησης και τη χρήση χημειοθεραπείας (ναι/όχι)
2 DFS περιστατικά: τοποπεριοχική υποτροπή, απομακρυσμένη μετάσταση, διηθητικός ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού, δεύτερη (εκτός μαστού) πρωτοπαθής κακοήθεια, θάνατος από οποιαδήποτε αιτία χωρίς προηγούμενο περιστατικό καρκίνου.
Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 73 μηνών (ανάλυση των κλάδων μονοθεραπείας μόνο)
Η μακροχρόνια ενημέρωση της Ανάλυσης των Κλάδων Μονοθεραπείας (ΜΑΑ) για αποτελεσματικότητα από τη μονοθεραπεία με λετροζόλη σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ταμοξιφαίνη (διάμεση διάρκεια της επικουρικής θεραπείας: 5 χρόνια) παρουσιάζεται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5 Ανάλυση των Κλάδων της Μονοθεραπείας: Επιβίωση ελεύθερη νόσου (DFS) και συνολική επιβίωση (OS) για παρακολούθηση διάμεσης διάρκειας 73 μηνών (πληθυσμός ITT)
| Λετροζόλη | Ταμοξιφαίνη Ν = 2459 | Ποσοστό κινδύνου1 (95% CI) | Τιμή-P | |
| Περιστατικά ελεύθερης νόσου επιβίωσης (πρωταρχικό)2 | 509 | 565 | 0,88 (0,78, 0,99) | 0,03 |
| Χρόνος έως την εμφάνιση απομακρυσμένης μετάστασης(δευτερεύον) | 257 | 298 | 0,85 (0,72, 1,00) | 0,045 |
| Συνολική επιβίωση | 303 | 343 | 0,87 (0,75, 1,02) | 0,08 |
| (δευτερεύον) – θάνατοι | ||||
| Λογοκριμένη ανάλυση της DFS3 | 509 | 543 | 0,85 (0,75, 0,96) | |
| Λογοκριμένηανάλυση της OS3 | 303 | 338 | 0,82 (0,70, 0,96) |
1 Log rank test, διαστρωματωμένο σύμφωνα με την επιλογή της τυχαιοποίησης και τη χρήση χημειοθεραπείας (ναι/όχι)
2 DFS περιστατικά: τοποπεριοχική υποτροπή, απομακρυσμένη μετάσταση, διηθητικός ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού, δεύτερη (εκτός μαστού) πρωτοπαθής κακοήθεια, θάνατος από οποιαδήποτε αιτία χωρίς προηγούμενο περιστατικό καρκίνου.
3 Οι παρατηρήσεις στον κλάδο της ταμοξιφαίνης λογοκρίθηκαν κατά την ημερομηνία επιλεκτικής αλλαγής σε λετροζόλη
Ανάλυση διαδοχικής θεραπείας (STA)
Η Ανάλυση της Διαδοχικής Θεραπείας (STA) αφορά το δεύτερο πρωταρχικό ερώτημα της BIG-1-98, εάν η διαδοχική χρήση ταμοξιφαίνης και λετροζόλης θα ήταν ανώτερη από τη μονοθεραπεία. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στην DFS, OS, SDFS, ή την DDFS από την αλλαγή σχετικά με τη μονοθεραπεία (Πίνακας 6).
Πίνακας 6 Ανάλυση διαδοχικών θεραπειών ελεύθερης νόσου επιβίωσης με τη λετροζόλη ως αρχικό ενδοκρινικό παράγοντα (STA switch population)
| N | Αριθμός συμβαμάτων1 | Ποσοστό κινδύνου2 | (97,5%διάστημα εμπιστοσύνης) | Cox modelP-value | |
| [Λετροζόλη →] Ταμοξιφαίνη | 1460 | 160 | 0,92 | (0,72, 1,17) | 0,42 |
| Λετροζόλη | 1463 | 178 |
1 Ορισμός σύμφωνα με το πρωτόκολλο, περιλαμβάνονται δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες εκτός μαστού, μετά την αλλαγή/πέραν των δύο χρόνων.
2 Προσαρμοσμένο σύμφωνα με τη χρήση χημειοθεραπείας
Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στις DFS, OS, SDFS ή την DDFS σε οποιαδήποτε σύγκριση ανάλυσης διαδοχικής θεραπείας ανά ζεύγη από την τυχαιοποίηση (Πίνακας 7).
Πίνακας 7 Ανάλυση Διαδοχικών Θεραπειών από την τυχαιοποίηση (STA-R) της ελεύθερης νόσου επιβίωσης (ΙΤΤ STA-R πληθυσμός)
| Λετροζόλη → Ταμοξιφαίνη | Λετροζόλη | ||
| Αριθμός ασθενών | 1540 | 1546 | |
| Αριθμός ασθενών με περιστατικά | 236 | 248 | |
| DFS (ορισμός σύμφωνα με το | |||
| πρωτόκολλο) | |||
| Αναλογία κινδύνου 1 (99% CI) | 0,96 (0,76, 1,21) | ||
| Λετροζόλη → Ταμοξιφαίνη | Ταμοξιφαίνη 2 | ||
| Αριθμός ασθενών | 1540 | 1548 | |
| Αριθμός ασθενών με περιστατικά | 236 | 269 | |
| DFS (ορισμός σύμφωνα με το | |||
| πρωτόκολλο) | |||
| Αναλογία κινδύνου 1 (99% CI) | 0,87 (0,69, 1,09) | ||
1 Προσαρμοσμένο σύμφωνα με τη χρήση χημειοθεραπείας (ναι/όχι)
2 624 (40%) ασθενείς επιλεκτικά πέρασαν σε λετροζόλη μετά την αποκάλυψη του θεραπευτικού σκέλους της ταμοξιφαίνης το 2005)
Μελέτη D2407
Η μελέτη D2407 είναι μία ανοικτή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μετεγκριτική μελέτη για την ασφάλεια με στόχο τη σύγκριση των αποτελεσμάτων της επικουρικής θεραπείας με λετροζόλη και ταμοξιφαίνη στην οστική πυκνότητα (bone mineral density BMD) και τα προφίλ λιπιδίων του ορού. Συνολικά 262 ασθενείς έλαβαν είτε λετροζόλη για 5 χρόνια, είτε ταμοξιφαίνη για 2 χρόνια και ακολούθως λετροζόλη για 3 χρόνια.
Στους 24 μήνες, υπήρχε μια στατιστικά σημαντική διαφορά στο κύριο καταληκτικό σημείο: Η οσφυϊκή μοίρα σπονδυλικής στήλης BMD (L2-L4) έδειξε μια διάμεση μείωση κατά 4,1% στον κλάδο της λετροζόλης σε σύγκριση με διάμεση αύξηση 0,3% στον κλάδο της ταμοξιφαίνης.
Καμία ασθενής με φυσιολογική BMD στο αρχικό επίπεδο δεν έγινε οστεοπορωτική κατά την διάρκεια 2 ετών θεραπείας και μόνο 1 ασθενής με οστεοπενία στην έναρξη της μελέτης (τιμή Τ-1,9) ανέπτυξε οστεοπόρωση κατά την περίοδο της θεραπείας (αξιολόγηση από κεντρική επισκόπηση).
Τα αποτελέσματα από τη συνολική BMD του ισχίου ήταν παρόμοια με αυτά της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης αλλά λιγότερο έντονα.
Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ θεραπειών στο ποσοστό των καταγμάτων – 15% στον κλάδο της λετροζόλης και 17% στον κλάδο της ταμοξιφαίνης.
Τα διάμεσα επίπεδα χοληστερόλης στον κλάδο της ταμοξιφαίνης ήταν μειωμένα κατά 16% μετά από 6 μήνες σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα και αυτή η μείωση διατηρήθηκε στις επόμενες επισκέψεις ως τους 24 μήνες. Στον κλάδο της λετροζόλης τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης ήταν σχετικά σταθερά με το χρόνο δίνοντας στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ της ταμοξιφαίνης σε κάθε χρονική στιγμή.
Παρατεταμένη επικουρική θεραπεία (ΜΑ–17)
Σε μια πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (ΜΑ–17), η οποία πραγματοποιήθηκε σε περισσότερες από 5.100 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικό σε υποδοχείς ή αγνώστου κατάστασης πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού, οι οποίες είχαν ολοκληρώσει την επικουρική θεραπεία με ταμοξιφαίνη (4,5 έως 6 έτη), τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε λετροζόλη είτε εικονικό φάρμακο για 5 χρόνια.
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη νόσου επιβίωση, οριζόμενη ως χρόνος μεταξύ της τυχαιοποίησης και το νωρίτερο περιστατικό τοποπεριοχικής υποτροπής, απομακρυσμένης μετάστασης ή ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού.
Η πρώτη προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση, έγινε σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 28 μηνών περίπου (25% των ασθενών παρακολουθούνταν για τουλάχιστον 38 μήνες) κατέδειξε ότι η λετροζόλη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο υποτροπής του καρκίνου του μαστού κατά 42% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ( HR 0,58 95% CI 0,45, 0,76 Ρ=0,00003). Το όφελος υπέρ της λετροζόλης παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την κατάσταση των λεμφαδένων. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση: λετροζόλη 51 θάνατοι, εικονικό φάρμακο 62, HR 0,82, 95% CI 0,56, 1,19)
Στη συνέχεια, μετά την πρώτη ενδιάμεση ανάλυση η μελέτη ήταν μη – τυφλή και συνεχίστηκε σε έναν ανοικτό σχεδιασμό και οι ασθενείς της ομάδας του εικονικού φαρμάκου μπορούσαν να αλλάξουν σε λετροζόλη για διάστημα έως 5 έτη. Άνω του 60% των ασθενών που ήταν επιλέξιμες για αλλαγή (ελεύθερες νόσου κατά την άρση της τυφλοποίησης), επέλεξαν να αλλάξουν σε λετροζόλη. Η τελική ανάλυση περιελάμβανε 1.551 γυναίκες που
άλλαξαν από εικονικό προϊόν σε λετροζόλη σε διάμεσο χρόνο 31 μήνες (εύρος 12 έως 106 μήνες) μετά την ολοκλήρωση της επικουρικής θεραπείας με ταμοξιφαίνη. Η διάμεση διάρκεια για την λετροζόλη μετά την αλλαγή ήταν 40 μήνες.
Η τελική ανάλυση που διεξήχθη σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 62 μηνών επιβεβαίωσε τη σημαντική μείωση του κινδύνου υποτροπής του καρκίνου του μαστού με λετροζόλη.
Πίνακας 8 Ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση (Τροποποιημένος ΙΤΤ πληθυσμός)
| Διάμεση παρακολούθηση 28 μήνες Διάμεση παρακολούθηση 62 μήνες | ||
| Λετροζόλη Εικονικό HR (95% CI)2 Λετροζόλη | Εικονικό | HR (95% CI)2 |
| Ν=2582 φάρμακο Τιμή P Ν=2582 | φάρμακο | Τιμή P |
| Ν=2586 | Ν=2586 | |
| Ελεύθερη νόσου επιβίωση3 | ||
| Περιστατικά 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58 (0,45, 209 (8,1%) | 286 (11,1%) | 0,75 (0,63, |
| 0,76) 0,00003 | 0,89) | |
| Ποσοστό 4- 94,4% 89,8% 94,4% | 91,4% | |
| ετούς DFS | ||
| Ελεύθερη νόσου επιβίωση, περιλαμβανομένων θανάτων από οποιαδήποτε αιτία | ||
| Περιστατικά 122 (4,7%) 193 (7,5%) 0,62 (0,49, 344 (13,3%) | 402 (15,5%) | 0,89 (0,77, |
| 0,78) | 1,03) | |
| Ποσοστό 5- 90,5% 80,8% 88,8% | 86,7% | |
| ετούς DFS | ||
| Απομακρυσμένες μεταστάσεις | ||
| Περιστατικά 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 (0,44, 142 (5,5%) | 169 (6,5%) | 0,88 (0,70, |
| 0,84) | 1,10) | |
| Συνολική επιβίωση | ||
| Θάνατοι 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 (0,56, 236 (9,1%) | 232 (9,0%) | 1,13 (0,95, |
| 1,19) | 1,36) | |
| Θάνατοι4 2365 (9,1%) | 1706 (6,6%) | 0,78 (0,64, |
| 0,96) | ||
HR = ποσοστό κινδύνου CI = διάστημα εμπιστοσύνης
1 Όταν άρθηκε η τυφλοποίηση το 2003, 1551 ασθενείς από τον τυχαιοποιημένο κλάδο του εικονικού φαρμάκου (60% από αυτές που ήταν επιλέξιμες για αλλαγή, δηλ. ήταν ελεύθερες νόσου) άλλαξαν σε λετροζόλη σε ένα διάμεσο χρόνο 31 μήνες μετά την τυχαιοποίηση. Οι αναλύσεις που παρουσιάζονται εδώ αγνοούν την επιλεκτική διασταύρωση.
2 Διαστρωματωμένο σύμφωνα με την κατάσταση των υποδοχέων, την κατάσταση των λεμφαδένων και προηγούμενη επικουρική χημειοθεραπεία.
3 Ορισμός περιστατικών ελεύθερης νόσου επιβίωσης σύμφωνα με το πρωτόκολλο: τοποπεριοχική υποτροπή, απομακρυσμένη μετάσταση ή ετερόπλευρος καρκίνος του μαστού.
4 Διερευνητική ανάλυση, λογοκριμένοι χρόνοι παρακολούθησης κατά την ημέρα της αλλαγής (εάν συνέβαινε) στον κλάδο του εικονικού φαρμάκου.
5 Διάμεση παρακολούθηση 62 μήνες
6 Διάμεσος χρόνος μέχρι την αλλαγή (εάν συνέβαινε) 37 μήνες
Στην υπομελέτη ΜΑ–17 για τα οστά στην οποία συγχορηγήθηκε ασβέστιο και βιταμίνη D προέκυψαν μεγαλύτερες μειώσεις στην BMD σε σχέση με τις αρχικές τιμές, με την λετροζόλη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η μόνη στατιστικά σημαντική διαφορά προέκυψε στα 2 έτη και αφορούσε τη συνολική BMD του ισχίου (διάμεση μείωση για τη λετροζόλη 3,8% έναντι διάμεσης μείωσης για το εικονικό φάρμακο 2,0%).
Στην υπομελέτη ΜΑ–17 για τα λιπίδια δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ της λετροζόλης και του εικονικού φαρμάκου στην ολική χοληστερόλη ή σε κάθε κλάσμα λιπιδίων.
Στην ενημερωμένη υπομελέτη για την ποιότητα ζωής δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των θεραπειών στη βαθμολογία της σύνοψης σωματικών παραμέτρων ή της σύνοψης διανοητικών παραμέτρων ή στη βαθμολογία κάθε τομέα στην κλίμακα SF-36. Στην κλίμακα MENQOL σημαντικά περισσότερες γυναίκες στον κλάδο της λετροζόλης από ό,τι στον κλάδο του εικονικού φαρμάκου είχαν περισσότερες ενοχλήσεις (γενικά κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας) από αυτά τα συμπτώματα που προκαλούνται από την απώλεια οιστρογόνων – εξάψεις και κολπική ξηρότητα. Το σύμπτωμα που ενοχλούσε τις περισσότερες ασθενείς και στους δύο κλάδους θεραπείας ήταν οι πόνοι στους μύες, με μία στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ του εικονικού φαρμάκου.
Νεοεπικουρική θεραπεία
Μία διπλά τυφλή μελέτη (P024) διεξήχθη σε 337 μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με καρκίνο του μαστού οι οποίες τυχαιοποιήθηκαν είτε σε λετροζόλη 2,5 mg για 4 μήνες ή ταμοξιφαίνη για 4 μήνες. Κατά την έναρξη όλες οι ασθενείς είχαν όγκους σταδίου Τ2-Τ4c, N0-2, MO, ER και/ή PgR θετικούς και καμία από τις ασθενείς δεν θα ήταν κατάλληλη για χειρουργική επέμβαση διατήρησης μαστού. Με βάση την κλινική αξιολόγηση υπήρχε 55% αντικειμενική ανταπόκριση στον κλάδο της λετροζόλης έναντι 36% στον κλάδο της ταμοξιφαίνης (P<0,001). Το εύρημα αυτό επαληθεύτηκε με συνέπεια από υπερηχογράφημα (λετροζόλη 35% έναντι ταμοξιφαίνης 25%, P=0,04) και μαστογραφία (λετροζόλη 34% έναντι ταμοξιφαίνης 16%, P<0,001). Συνολικά 45% των ασθενών της ομάδας της λετροζόλης έναντι του 35% των ασθενών της ομάδας της ταμοξιφαίνης (P=0,02) υποβλήθηκαν σε θεραπεία διατήρησης μαστού. Κατά την διάρκεια της τετράμηνης προεγχειρητικής θεραπείας 12% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λετροζόλη και 17% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ταμοξιφαίνη παρουσίασαν επιδείνωση της νόσου κατά την κλινική αξιολόγηση.
Θεραπεία πρώτης γραμμής
Διεξήχθη μια διπλή-τυφλή ελεγχόμενη μελέτη στην οποία συγκρίθηκε η λετροζόλη 2,5mg με ταμοξιφαίνη 20mg σαν θεραπεία πρώτης γραμμής σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένου σταδίου καρκίνο μαστού. Σε 907 γυναίκες η λετροζόλη ήταν ανώτερη της ταμοξιφαίνης στον χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (πρωταρχικό καταληκτικό σημείο) και στη συνολική αντικειμενική ανταπόκριση, στον χρόνο αποτυχίας στη θεραπεία και στο κλινικό όφελος.
Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.
Πίνακας 9 Αποτελέσματα για διάμεσο χρονικό διάστημα παρακολούθησης 32 μηνών
| Μεταβλητή | Στατιστική | Λετροζόλη n = 453 | Ταμοξιφαίνη n = 454 |
| Χρόνος μέχρι την | Μέση τιμή | 9,4 μήνες | 6,0 μήνες |
| εξέλιξη | (95% CI για μέση τιμή) | (8,9, 11,6 μήνες) | (5,4, 6,3 μήνες) |
| Σχετικός κίνδυνος (HR) | 0,72 | ||
| (95% CI για HR)P | (0,62, 0,83)< 0,0001 | ||
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) | CR + PR(95% CI για τον ρυθμό) | 145 (32%)(28, 36%) | 95 (21%)(17, 25%) |
| Λόγος πιθανοτήτων (OR)(95% CI για λόγο πιθανοτήτων) | 1,78(1,32, 2,40) | ||
| Ρ | 0,0002 |
Ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη ήταν σημαντικά μεγαλύτερος και ο ρυθμός ανταπόκρισης σημαντικά υψηλότερος για τη λετροζόλη ανεξάρτητα από το εάν είχε δοθεί ή όχι επικουρική θεραπεία με αντιοιστρογόνα. Ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη ήταν σημαντικά μεγαλύτερος για τη λετροζόλη ανεξάρτητα της επικρατούσης εντόπισης του όγκου. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη ήταν σε 12,1 μήνες για τη λετροζόλη και 6,4 μήνες για την ταμοξιφαίνη σε ασθενείς με νόσο μαλακών ιστών μόνον και διάμεση τιμή 8,3 μήνες για τη λετροζόλη και 4,6 μήνες για την ταμοξιφαίνη σε ασθενείς με σπλαχνικές μεταστάσεις.
Ο σχεδιασμός της μελέτης επέτρεψε στους ασθενείς να αλλάξουν σκέλος θεραπείας επί εξελίξεως της νόσου ή να διακόψουν τη μελέτη. Περίπου το 50% των ασθενών άλλαξαν σκέλος θεραπείας και η διασταύρωση ολοκληρώθηκε ουσιαστικά στους 36 μήνες. Η διάμεση τιμή του χρόνου μέχρι την διασταύρωση ήταν 17 μήνες (λετροζόλη σε ταμοξιφαίνη) και 13 μήνες (ταμοξιφαίνη σε λετροζόλη).
Η αγωγή με λετροζόλη ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε προχωρημένο καρκίνο μαστού είχε ως αποτέλεσμα μια μέση συνολική επιβίωση 34 μηνών σε σύγκριση με 30 μήνες για την ταμοξιφαίνη (logrank test P=0,53, μη στατιστικά σημαντικό). Η απουσία πλεονεκτήματος για τη λετροζόλη στη συνολική επιβίωση θα μπορούσε να εξηγηθεί από το διασταυρούμενο σχεδιασμό της μελέτης.
Θεραπεία δεύτερης γραμμής
Διεξήχθησαν δύο καλά ελεγχόμενες κλινικές μελέτες όπου έγινε σύγκριση 2 δόσεων λετροζόλης (0,5mg και 2,5mg) με την οξική μεγεστρόλη και με την αμινογλουτεθιμίδη αντίστοιχα, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο μαστού προχωρημένου σταδίου που είχαν υποβληθεί προγενέστερα σε θεραπεία με αντι-οιστρογόνα.
Ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη δεν ήταν σημαντικά διαφορετικός μεταξύ της λετροζόλης 2,5mg και οξικής μεγεστρόλης (Ρ=0,07). Στατιστικά σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν σε όφελος της λετροζόλης 2,5mg, συγκρινόμενες με την οξική μεγεστρόλη, στην γενική αντικειμενική ανταπόκριση του όγκου (24% έναντι 16%, Ρ=0,04) και στο χρόνο αποτυχίας στη θεραπεία (Ρ=0,04). Η συνολική επιβίωση δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των 2 ομάδων (Ρ=0,2).
Στην δεύτερη μελέτη ο ρυθμός ανταπόκρισης δεν ήταν σημαντικά διαφορετικός μεταξύ της λετροζόλης 2,5mg και της αμινογλουτεθιμίδης (Ρ=0,06). Η λετροζόλη 2,5mg ήταν στατιστικά ανώτερη έναντι της αμινογλουτεθιμίδης για τον χρόνο μέχρι την εξέλιξη της νόσου (Ρ=0,008), το χρόνο αποτυχίας στη θεραπεία (Ρ=0,003) και για την συνολική επιβίωση (Ρ=0,002).
Καρκίνος του μαστού στους άνδρες
Η χρήση της λετροζόλης σε άνδρες με καρκίνο του μαστού δεν έχει μελετηθεί.
Απορρόφηση
Η λετροζόλη απορροφάται γρήγορα και πλήρως από το γαστρεντερικό σωλήνα (μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα: 99,9%). Η τροφή μειώνει ελαφρά το ρυθμό της απορρόφησης (μέση tmax: 1 ώρα χωρίς τροφή, έναντι 2 ωρών με τροφή και μέση Cmax: 129 ± 20,3 nmol/L χωρίς τροφή έναντι 98,7 ± 18,6 nmol/L με τροφή), αλλά το μέγεθος της απορρόφησης (AUC) δεν μεταβάλλεται. Η μικρή επίδραση στο ρυθμό της απορρόφησης δε θεωρείται ότι έχει κλινική σημασία και κατά συνέπεια η λήψη της λετροζόλης μπορεί να γίνεται χωρίς οι ώρες των γευμάτων να λαμβάνονται υπόψη.
Κατανομή
Η δέσμευση της λετροζόλης από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 60%, κυρίως από τη λευκωματίνη (55%). Η συγκέντρωση της λετροζόλης στα ερυθροκύτταρα είναι περίπου το 80% αυτής στο πλάσμα. Μετά από χορήγηση 2,5mg λετροζόλης επισημασμένης με άνθρακα 14, περίπου το 82% της ραδιενέργειας στο πλάσμα ήταν
αναλλοίωτη ένωση. Η συστηματική έκθεση στους μεταβολίτες είναι κατά συνέπεια χαμηλή. Η λετροζόλη κατανέμεται γρήγορα και εκτεταμένα στους ιστούς. Ο εμφανής όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 1,87 ± 0,47 L/kg.
Βιομετασχηματισμός
Η μεταβολική κάθαρση σε έναν φαρμακολογικά αδρανή μεταβολίτη καρβινόλης είναι η κύρια οδός αποβολής της λετροζόλης (CLm=2,1 L/h), αλλά είναι σχετικά αργή όταν συγκριθεί με την ηπατική ροή του αίματος (περίπου 90 L/h). Τα ισοένζυμα 3Α4 και 2Α6 του κυτοχρώματος Ρ450 βρέθηκαν ικανά να μετατρέψουν τη λετροζόλη σε αυτόν το μεταβολίτη. Σχηματισμός ελασσόνων μη καθορισμένων μεταβολιτών και απευθείας απέκκριση από τα νεφρά και τα κόπρανα παίζουν μόνο μικρό ρόλο στη γενική αποβολή της λετροζόλης. Μέσα σε 2 εβδομάδες μετά τη χορήγηση 2,5mg λετροζόλης επισημασμένης με άνθρακα 14, σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές εθελόντριες, 88,2 ± 7,6% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και 3,8 ± 0,9% στα κόπρανα. Τουλάχιστον το 75% της ραδιενέργειας που ανακτήθηκε στα ούρα μέχρι 216 ώρες (84,7 ± 7,8% της δόσης) αποδόθηκε στο γλυκουρονίδιο του μεταβολίτη της καρβινόλης, περίπου 9% σε δύο μη καθορισμένους μεταβολίτες και 6% στην αναλλοίωτη λετροζόλη.
Η εμφανής τελική ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα είναι περίπου 2 ημέρες. Μετά από ημερήσια χορήγηση 2,5mg τα επίπεδα σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται μέσα σε 2 έως 6 εβδομάδες. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 7 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις που μετρώνται μετά από εφάπαξ δόση 2,5mg, ενώ είναι 1,5 έως 2 φορές υψηλότερες από τις τιμές σταθερής κατάστασης, που προβλέπονται από τις συγκεντρώσεις που μετρήθηκαν μετά από μια εφάπαξ δόση, δείχνοντας μια ελάχιστη μη γραμμική φαρμακοκινητική της λετροζόλης επί ημερήσιας χορήγησης 2,5mg. Δεδομένου ότι τα επίπεδα σταθερής κατάστασης διατηρούνται με το πέρασμα του χρόνου, συνάγεται ότι δεν παρουσιάζεται συνεχής συσσώρευση της λετροζόλης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Η ηλικία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της λετροζόλης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε μια μελέτη που περιελάμβανε 19 εθελοντές με ποικίλου βαθμού νεφρική λειτουργία (24ωρη κάθαρση κρεατινίνης 9 – 116 mL/min), δεν βρέθηκε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της λετροζόλης μετά από εφάπαξ δόση 2,5mg.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε μια παρόμοια μελέτη, που περιελάμβανε άτομα ποικίλου βαθμού ηπατικής λειτουργίας, οι μέσες τιμές της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) των εθελοντών με μέτρια ηπατική έκπτωση (Child-Pugh Β) ήταν 37% υψηλότερες από ό,τι σε φυσιολογικά άτομα, αλλά ακόμη εντός του φάσματος που βλέπουμε σε άτομα χωρίς ελάττωση της λειτουργίας. Σε μια μελέτη που συγκρίθηκε η φαρμακοκινητική της λετροζόλης μετά από εφ’ άπαξ από του στόματος δόση σε οκτώ άρρενες με κίρρωση του ήπατος και σοβαρή ηπατική βλάβη (Child-Pugh C), με αυτή υγιών εθελοντών (Ν=8), η AUC και ο χρόνος ημίσειας ζωής αυξήθηκαν κατά 95 και 187% αντίστοιχα. Γι’ αυτό τον λόγο η λετροζόλη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και μετά από προσεκτική μελέτη της σχέσης κινδύνου/οφέλους στο συγκεκριμένο ασθενή.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - LETROPEN 2,5MG/TAB
Έκδοχα δισκίου Λακτόζη μονοϋδρική
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E460) Άμυλο αραβοσίτου, προζελατινοποιημένο Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο Στεατικό μαγνήσιο (E572)
Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο (E551)
Επικάλυψη
Πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG 8000) Τάλκης (E553b)
Υπρομελλόζη (E464) Διοξείδιο τιτανίου (E171)
Σιδήρου οξείδιο, κίτρινο (E172)
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Συσκευασίες blister από PVC/aluminium.
Μεγέθη συσκευασίας: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 δισκία σε χάρτινο κουτί. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.