REZOLSTA F.C.TAB (800+150)MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - REZOLSTA 00+150
Το REZOLSTA ενδείκνυται, σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα, για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου-1 (HIV-1) σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 ετών και άνω, με σωματικό βάρος τουλάχιστον 25 kg).
Ο γονοτυπικός έλεγχος θα πρέπει να κατευθύνει τη χρήση του REZOLSTA (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει από επαγγελματία υγείας με εμπειρία στην αντιμετώπιση της λοίμωξης HIV.
Δοσολογία
Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς με σωματικό βάρος τουλάχιστον 40 kg
Ασθενείς που πρώτη φορά λαμβάνουν αντιρετροϊκή θεραπεία
Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα είναι ένα δισκίο των 800 mg δαρουναβίρης/150 mg κομπισιστάτης μία φορά την ημέρα, λαμβανόμενο μαζί με τροφή.
Ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία
Ένα δισκίo των 800 mg δαρουναβίρης/150 mg κομπισιστάτης λαμβανόμενο μία φορά την ημέρα μαζί με τροφή ενδέχεται να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με προηγούμενη έκθεση σε αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα, αλλά χωρίς μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντίσταση στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs)* και οι οποίοι έχουν HIV-1 RNA στο πλάσμα < 100.000 αντίγραφα/ml και αριθμό CD4+ κυττάρων ≥ 100 κύτταρα x 106/l (βλέπε παράγραφο 4.1).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω, με σωματικό βάρος τουλάχιστον 25 kg έως λιγότερο από 40 kg
Παιδιατρικοί ασθενείς που πρώτη φορά λαμβάνουν αντιρετροϊκή θεραπεία
Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα είναι ένα δισκίο των 675 mg δαρουναβίρης/150 mg κομπισιστάτης μία φορά την ημέρα, λαμβανόμενο μαζί με τροφή.
Παιδιατρικοί ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία
Ένα δισκίo των 675 mg δαρουναβίρης/150 mg κομπισιστάτης λαμβανόμενο μία φορά την ημέρα μαζί με τροφή ενδέχεται να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με προηγούμενη έκθεση σε αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα, αλλά χωρίς DRV-RAMs* και οι οποίοι έχουν HIV-1 RNA στο πλάσμα
< 100.000 αντίγραφα/ml και αριθμό CD4+ κυττάρων ≥ 100 κύτταρα x 106/l (βλ. παράγραφο 4.1).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Σε όλους τους άλλους ασθενείς που έχουν προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία (ART) ή εάν ο γονοτυπικός έλεγχος HIV-1 δεν είναι διαθέσιμος, η χρήση του REZOLSTA δεν είναι κατάλληλη και θα πρέπει να χρησιμοποιείται ένα άλλο αντιρετροϊκό σχήμα. Ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των άλλων αντιρετροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων για πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία.
Συμβουλές σε περίπτωση παράλειψης δόσεων
Σε περίπτωση που το REZOLSTA δεν ληφθεί μέσα σε 12 ώρες από τη χρονική στιγμή που συνήθως λαμβάνεται, πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να λάβουν τη συνταγογραφούμενη δόση με τροφή το συντομότερο δυνατό. Εάν αυτό διαπιστώθηκε αργότερα από 12 ώρες από τη χρονική στιγμή που συνήθως λαμβάνεται, η παραληφθείσα δόση δεν πρέπει να ληφθεί και ο ασθενής πρέπει να συνεχίσει με το συνηθισμένο δοσολογικό σχήμα.
Σε περίπτωση που ο ασθενής κάνει εμετό εντός 4 ωρών από τη λήψη του φαρμάκου, θα πρέπει να ληφθεί άλλη μία δόση του REZOLSTA μαζί με τροφή το συντομότερο δυνατό. Εάν ο ασθενής κάνει εμετό σε διάστημα μεγαλύτερο των 4 ωρών μετά τη λήψη του φαρμάκου, δεν χρειάζεται να λάβει άλλη δόση έως την επόμενη κανονικά προγραμματισμένη χρονική στιγμή.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Σε αυτό τον πληθυσμό είναι διαθέσιμες περιορισμένες πληροφοφορίες και για το λόγο αυτό, το REZOLSTA πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα αναφορικά με τη χρήση του REZOLSTA σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Η δαρουναβίρη και η κομπισιστάτη μεταβολίζονται από το ηπατικό σύστημα. Ανεξάρτητες δοκιμές της δαρουναβίρης/ριτοναβίρης και της κομπισιστάτης προτείνουν ότι δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh Κατηγορία Α) ή μέτρια (Child-Pugh Κατηγορία Β) ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, το REZOLSTA θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.
Δεν υπάρχουν δεδομένα αναφορικά με τη χρήση της δαρουναβίρης ή της κομπισιστάτης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να οδηγήσει σε μια αύξηση της έκθεσης σε δαρουναβίρη και/ή σε κομπισιστάτη και σε μία επιδείνωση του προφίλ ασφαλείας. Έτσι, το REZOLSTA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία C) (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Έχει δειχθεί ότι η κομπισιστάτη μειώνει την εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης λόγω αναστολής της σωληναριακής έκκρισης της κρεατινίνης. Το REZOLSTA δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 70 ml/min, εάν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. εμτρισιταμπίνη, λαμιβουδίνη, δισοπροξιλική τενοφορίρη (ως φουμαρική, φωσφορική ή σουκινική) ή διπιβαλική αδεφοβίρη) βάσει της κάθαρσης της κρεατινίνης (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).
Βάσει της πολύ περιορισμένης νεφρικής απομάκρυνσης της κομπισιστάτης και της δαρουναβίρης, δεν απαιτούνται ειδικές προφυλάξεις ή προσαρμογές της δόσης του REZOLSTA για τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η δαρουναβίρη, η κομπισιστάτη ή ο συνδυασμός των δύο δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς υπό αιμοδιάλυση και συνεπώς δεν μπορούν να δοθούν συστάσεις για αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).
Για περισσότερες πληροφορίες συμβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της κομπισιστάτης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με κομπισιστάτη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως < 6 ετών, ή με σωματικό βάρος < 25 kg, δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν ακόμα διαθέσιμα δεδομένα. Η δαρουναβίρη σε συνδυασμό με κομπισιστάτη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 3 ετών για λόγους ασφάλειας οι οποίοι σχετίζονται με την τοξικότητα και τη θνησιμότητα που παρατηρήθηκαν σε νεαρούς αρουραίους που έλαβαν δόσεις δαρουναβίρης μέχρι την ηλικία των 23 έως 26 ημερών (βλέπε παράγραφο 5.3).
Κύηση και μετά τον τοκετό
Η θεραπεία με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg κατά τη διάρκεια της κύησης οδηγεί σε χαμηλή έκθεση στη δαρουναβίρη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Ως εκ τούτου, ο συνδυασμός αυτός δεν θα πρέπει να ξεκινάει κατά τη διάρκεια της κύησης, και οι γυναίκες που μένουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με REZOLSTA θα πρέπει να μεταβαίνουν σε ένα εναλλακτικό σχήμα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6). Ως εναλλακτικό σχήμα μπορεί να θεωρηθεί η θεραπεία με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση
Για να διασφαλιστεί η χορήγηση ολόκληρης της δόσης τόσο της δαρουναβίρης όσο και της κομπισιστάτης, το δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο.
Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να λαμβάνουν το REZOLSTA εντός 30 λεπτών μετά από την ολοκλήρωση ενός γεύματος (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.2).
Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς με σωματικό βάρος τουλάχιστον 40 kg
Για τους ασθενείς που αδυνατούν να καταπιούν ολόκληρο το δισκίο των 800 mg/150 mg, το δισκίο μπορεί να κοπεί σε δύο κομμάτια με τη χρήση κόφτη χαπιών. Κάθε κομμάτι θα πρέπει να καταναλώνεται αμέσως μετά την κοπή, ώστε να εξασφαλίζεται η χορήγηση ολόκληρης της δόσης.
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω, με σωματικό βάρος τουλάχιστον 25 kg έως λιγότερο από 40 kg
Για τους ασθενείς που αδυνατούν να καταπιούν ολόκληρο το δισκίο των 675 mg/150 mg, το δισκίο με εγκοπή μπορεί να κοπεί σε δύο κομμάτια με το χέρι. Κάθε κομμάτι θα πρέπει να καταναλώνεται αμέσως μετά την κοπή, ώστε να εξασφαλίζεται η χορήγηση ολόκληρης της δόσης.
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ασθενείς με σοβαρή (Child-Pugh Κατηγορία C) ηπατική δυσλειτουργία.
Συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A όπως τα φαρμακευτικά προϊόντα που αναφέρονται παρακάτω λόγω δυνητικής απώλειας της θεραπευτικής δράσης (βλέπε παράγραφο 4.5):
-
καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη
-
ριφαμπικίνη
-
λοπιναβίρη/ριτοναβίρη
-
υπερικό/βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum).
Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα όπως αυτά τα προϊόντα που αναφέρονται παρακάτω λόγω δυνητικών σοβαρών και/ή απειλητικών για τη ζωή ανεπιθύμητων ενεργειών (βλέπε παράγραφο 4.5):
-
αλφουζοσίνη
-
αμιοδαρόνη, βεπριδίλη, δρονεδαρόνη, ιβαμπραδίνη, κινιδίνη, ρανολαζίνη
-
αστεμιζόλη, τερφεναδίνη
-
κολχικίνη, όταν χρησιμοποιείται σε ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.5)
-
ριφαμπικίνη
-
παράγωγα εργοταμίνης (π.χ. διϋδροεργοταμίνη, εργομετρίνη, εργοταμίνη, μεθυλεργονοβίνη)
-
σιζαπρίδη
-
δαποξετίνη
-
δομπεριδόνη
-
ναλοξεγκόλη
-
λουρασιδόνη, πιμοζίδη, κουετιαπίνη, σερτινδόλη (βλέπε παράγραφο 4.5)
-
ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη
-
τριαζολάμη, μιδαζολάμη χορηγούμενη από στόματος (για προφύλαξη αναφορικά με την παρεντερικά χορηγούμενη μιδαζολάμη, βλέπε παράγραφο 4.5)
-
σιλδεναφίλη - όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης, αβαναφίλη
-
σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη και λομιταπίδη (βλέπε παράγραφο 4.5)
-
τικαγρελόρη.
Συνιστάται τακτική αξιολόγηση της ιολογικής ανταπόκρισης. Σε συνθήκες έλλειψης ή απώλειας της ιολογικής ανταπόκρισης, πρέπει να γίνεται έλεγχος για ανάπτυξη αντοχής.
Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κυρίως στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Αυτή η πρωτεϊνική δέσμευση εξαρτάται από τη συγκέντρωση που είναι ενδεικτική για κορεσμό της δέσμευσης. Για το λόγο αυτό, δεν μπορεί να αποκλειστεί πρωτεϊνική εκτόπιση φαρμακευτικών προϊόντων που δεσμεύονται ισχυρά με την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη (βλέπε παράγραφο 4.5).
Ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία
Το REZOLSTA δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με θεραπεία με μία ή περισσότερες DRV-RAMs ή με HIV-1 RNA ≥ 100.000 αντίγραφα/ml ή με αριθμό CD4+ κυττάρων < 100 κύτταρα x 106/l (βλέπε παράγραφο 4.2).
Συνδυασμοί με βέλτιστη αγωγή υποβάθρου (OBRs) εκτός από ≥ 2 NRTI δεν έχουν μελετηθεί στον πληθυσμό αυτό. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με άλλους κλάδους HIV-1 εκτός από B (βλέπε παράγραφο 5.1).
Κύηση
Η θεραπεία με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου έχει αποδειχθεί ότι οδηγεί σε χαμηλή έκθεση στη δαρουναβίρη, με περίπου κατά 90% μείωση των επιπέδων Cmin (βλ. παράγραφο 5.2). Τα επίπεδα της κομπισιστάτης μειώνονται και ενδέχεται να μην παρέχουν επαρκή ενίσχυση. Η σημαντική μείωση της έκθεσης στη δαρουναβίρη μπορεί να οδηγήσει σε ιολογική αποτυχία και αυξημένο κίνδυνο μετάδοσης της λοίμωξης HIV από τη μητέρα στο παιδί. Ως εκ τούτου, ο συνδυασμός αυτός δεν θα πρέπει να ξεκινάει κατά τη διάρκεια της κύησης, και οι γυναίκες που μένουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με REZOLSTA θα πρέπει να μεταβαίνουν σε ένα εναλλακτικό σχήμα (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.6). Ως εναλλακτικό σχήμα μπορεί να θεωρηθεί η χορήγηση δαρουναβίρης με χαμηλή δόση ριτοναβίρης.
Ηλικιωμένοι
Επειδή υπάρχουν περιορισμένες διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του REZOLSTA σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, θα πρέπει να δίνεται προσοχή, λαμβάνοντας υπόψη τη μεγαλύτερη συχνότητα της μειωμένης ηπατικής λειτουργίας και των συνοδών νόσων ή άλλων θεραπειών (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις
Κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης της δαρουναβίρης/ριτοναβίρης (N = 3.063), αναφέρθηκαν σοβαρές δερματικές αντιδράσεις στο 0,4% των ασθενών, οι οποίες μπορεί να συνοδεύονταν από πυρετό και/ή αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών. Φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) και σύνδρομο Stevens-Johnson έχουν αναφερθεί σπάνια (< 0,1%) και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί τοξική επιδερμική νεκρόλυση και οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση. Το REZOLSTA θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα σοβαρών δερματικών αντιδράσεων. Αυτά μπορεί να περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται σε σοβαρό εξάνθημα ή εξάνθημα συνοδευόμενο από πυρετό, γενικευμένη κακουχία, κόπωση, μυαλγίες ή αρθραλγίες, φλύκταινες, στοματικές βλάβες, επιπεφυκίτιδα, ηπατίτιδα και/ή ηωσινοφιλία.
Το εξάνθημα εμφανίστηκε πιο συχνά σε ασθενείς με εμπειρία στη θεραπεία που λάμβαναν σχήματα που περιείχαν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη + ραλτεγκραβίρη σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν δαρουναβίρη/ριτοναβίρη χωρίς ραλτεγκραβίρη ή ραλτεγκραβίρη χωρίς δαρουναβίρη/ριτοναβίρη (βλέπε παράγραφο 4.8).
Αλλεργία στη σουλφοναμίδη
Η δαρουναβίρη περιέχει ένα τμήμα σουλφοναμίδης. Το REZOLSTA θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή αλλεργία στη σουλφοναμίδη.
Ηπατοτοξικότητα
Ηπατίτιδα προκαλούμενη από φάρμακα (π.χ. οξεία ηπατίτιδα, κυτταρολυτική ηπατίτιδα) έχει αναφερθεί με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη. Κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης (N = 3.063), αναφέρθηκε ηπατίτιδα σε ποσοστό 0,5% των ασθενών που λάμβαναν συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη. Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργούς ηπατίτιδας Β ή C, έχουν αυξημένο κίνδυνο για διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε περίπτωση ταυτόχρονης αντι-ιικής θεραπείας
για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλούμε ανατρέξτε στις σχετικές πληροφορίες προϊόντος για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
Πριν την έναρξη της θεραπείας με REZOLSTA θα πρέπει να διεξάγονται κατάλληλοι εργαστηριακοί έλεγχοι και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο αυξημένης παρακολούθησης των AST/ALT σε ασθενείς με υποκείμενη χρόνια ηπατίτιδα, κίρρωση, ή σε ασθενείς που είχαν πριν τη θεραπεία αυξημένες τρανσαμινάσες, ιδίως κατά τη διάρκεια των πρώτων μερικών μηνών της θεραπείας.
Εάν υπάρχουν ενδείξεις νεοεμφανισθείσας ή επιδεινούμενης ηπατικής δυσλειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης κλινικά σημαντικής αύξησης των ηπατικών ενζύμων και/ή συμπτωμάτων όπως κόπωση, ανορεξία, ναυτία, ίκτερος, σκουρόχρωμα ούρα, ηπατική ευαισθησία, ηπατομεγαλία), θα πρέπει να εξετάζεται άμεσα το ενδεχόμενο αναστολής ή διακοπής της θεραπείας.
Ασθενείς με συνυπάρχουσες παθήσεις
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης και/ή της κομπισιστάτης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές. Για το λόγο αυτό, το REZOLSTA αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Εξαιτίας μιας αύξησης των συγκεντρώσεων της μη δεσμευμένης δαρουναβίρης στο πλάσμα, το REZOLSTA θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Έχει δειχθεί ότι η κομπισιστάτη μειώνει την εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης λόγω αναστολής της σωληναριακής έκκρισης της κρεατινίνης. Αυτή η επίδραση στην κρεατινίνη ορού, η οποία οδηγεί σε μείωση της εκτιμώμενης κάθαρσης κρεατινίνης, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το REZOLSTA χορηγείται σε ασθενείς στους οποίους η εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης χρησιμοποιείται για να καθοδηγήσει τις συνιστώσες της κλινικής αντιμετώπισής τους, συμπεριλαμβανομένης της προσαρμογής των δόσεων των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων. Για περισσότερες πληροφορίες συμβουλευτείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της κομπισιστάτης.
Το REZOLSTA θα δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από
70 ml/min, όταν συγχορηγείται με έναν ή περισσότερους παράγοντες που απαιτούν προσαρμογή δόσης βάσει της κάθαρσης της κρεατινίνης (π.χ. εμτρισιταμπίνη, λαμιβουδίνη, δισοπροξιλική τενοφοβίρη (ως φουμαρική, φωσφορική ή σουκινική) ή διπιβαλική αδεφοβίρη) (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).
Δεν απαιτούνται ειδικές προφυλάξεις ή προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Επειδή η δαρουναβίρη και η κομπισιστάτη δεσμεύονται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, είναι απίθανο να απομακρυνθούν σημαντικά μέσω αιμοδιύλισης ή περιτοναϊκής διύλισης (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2).
Επί του παρόντος διατίθενται ανεπαρκή δεδομένα για να προσδιοριστεί εάν η συγχορήγηση δισοπροξιλικής τενοφοβίρης και κομπισιστάτης σχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο νεφρικών ανεπιθύμητων ενεργειών συγκριτικά με σχήματα που περιλαμβάνουν δισοπροξιλική τενοφοβίρη χωρίς κομπισιστάτη.
Αιμορροφιλικοί ασθενείς
Υπήρξαν αναφορές αυξημένης αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων αυθόρμητων αιματωμάτων του δέρματος και αίμαρθρου σε ασθενείς με αιμορροφιλία τύπου Α και Β, στους οποίους χορηγήθηκαν αναστολείς πρωτεάσης του HIV. Σε μερικούς ασθενείς χορηγήθηκε πρόσθετος παράγοντας VIII. Σε περισσότερα από τα μισά αναφερθέντα περιστατικά, η αγωγή με αναστολείς πρωτεάσης του HIV συνεχίστηκε ή ξανάρχισε, σε περίπτωση που είχε διακοπεί. Έχει αναφερθεί ότι μπορεί να υπάρχει αιτιολογική σχέση, παρόλο που ο μηχανισμός δράσης δεν έχει διευκρινιστεί. Συνεπώς, οι αιμορροφιλικοί ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα αυξημένης αιμορραγίας.
Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι
Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.
Οστεονέκρωση
Παρόλο που η αιτιολογία θεωρείται ότι είναι πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβανομένης της χρήσης κορτικοστεροειδών, κατανάλωσης αλκοόλ, σοβαρής ανοσοκαταστολής, υψηλότερου δείκτη μάζας σώματος), έχουν αναφερθεί περιστατικά οστεονέκρωσης ιδιαίτερα σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV και/ή μακροχρόνια έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία (CART). Θα πρέπει να δίνεται οδηγία στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή εάν αισθανθούν άλγη και πόνο στις αρθρώσεις, δυσκαμψία των αρθρώσεων ή δυσκολία στην κίνηση.
Φλεγμονώδες σύνδρομο ανοσολογικής ανασύστασης (IRIS)
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια μπορεί να εμφανιστεί κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας (CART) μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τυπικά, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί κυρίως εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jirovecii (προηγούμενα γνωστό ως Pneumocystis carinii). Θα πρέπει να αξιολογούνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Επιπρόσθετα, σε κλινικές μελέτες με δανουραβίνη συγχορηγούμενης με μικρή δόση ριτοναβίρης, έχει παρατηρηθεί επανενεργοποίηση απλού έρπητα και έρπητα ζωστήρα.
Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως νόσος Graves και αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά την ανοσολογική επανενεργοποίηση. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).
Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα
Έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή και θανατηφόρες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με κολχικίνη και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A και της
P-γλυκοπρωτεΐνης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Το REZOLSTA δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλο αντιρετροϊκό που απαιτεί ενίσχυση του φαρμάκου δεδομένου ότι δεν έχουν τεκμηριωθεί οι δοσολογικές συστάσεις για αυτού του είδους τον συνδυασμό. Το REZOLSTA δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με προϊόντα που περιέχουν ριτοναβίρη ή με σχήματα που περιέχουν ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη.
Σε αντίθεση με τη ριτοναβίρη, η κομπισιστάτη δεν είναι επαγωγέας των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή UGT1A1. Σε περίπτωση αλλαγής της θεραπείας από ριτοναβίρη ως ενισχυτικό παράγοντα της φαρμακοκινητικής σε κομπισιστάτη, απαιτείται προσοχή κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο εβδομάδων θεραπείας με REZOLSTA, ιδιαίτερα εάν έχουν τιτλοποιηθεί οι δόσεις τυχόν συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος ή έχουν προσαρμοστεί κατά τη διάρκεια χρήσης της ριτοναβίρης ως ενισχυτικού παράγοντα της φαρμακοκινητικής.
Έκδοχα
Το REZOLSTA περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Καθώς το REZOLSTA περιέχει δαρουναβίρη και κομπισιστάτη, οι αλληλεπιδράσεις που έχουν εντοπιστεί με τη δαρουναβίρη (σε συνδυασμό με κομπισιστάτη ή με χαμηλή δόση ριτοναβίρης) ή με την κομπισιστάτη καθορίζουν τις αλληλεπιδράσεις που μπορεί να προκύψουν με το REZOLSTA. Δοκιμές αλληλεπιδράσεων με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη, δαρουναβίρη/ριτοναβίρη και με κομπισιστάτη έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία μπορεί να επηρεαστούν από τη δαρουναβίρη/κομπισιστάτη
Η δαρουναβίρη είναι ένας αναστολέας του CYP3A, ένας ασθενής αναστολέας του CYP2D6 και ένας αναστολέας της P-gp. Η κομπισιστάτη είναι ένας αναστολέας του μηχανισμού του CYP3A και ένας ασθενής αναστολέας του CYP2D6. Η κομπισιστάτη αναστέλλει τους μεταφορείς της
p-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 και OATP1B3. Η κομπισιστάτη δεν αναμένεται να αναστείλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ή CYP2C19. Η κομπισιστάτη δεν αναμένεται να επάγει τα CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ή P-gp (MDR1).
Η συγχορήγηση δαρουναβίρης/κομπισιστάτης και φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A ή μεταφέρονται από τα P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 και OATP1B3 ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένη συστηματική έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, και αυτό θα μπορούσε να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική τους δράση και τις ανεπιθύμητες ενέργειες (βλέπε παράγραφο 4.3 ή τον παρακάτω πίνακα).
Το REZOLSTA δεν πρέπει να συνδυάζεται με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A και για τα οποία η αυξημένη συστηματική έκθεση συσχετίζεται με σοβαρά και/ή επικίνδυνα για τη ζωή συμβάντα (μικρός θεραπευτικός δείκτης).
Η συγχορήγηση του REZOLSTA με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία έχουν ενεργό(ύς) μεταβολίτη(ες) που σχηματίζεται(ονται) από το CYP3A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένες συγκεντρώσεις αυτού(ών) του(ων) ενεργού(ών) μεταβολίτη(ων) στο πλάσμα που πιθανώς να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής τους δράσης. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις περιγράφονται στον πίνακα αλληλεπιδράσεων παρακάτω.
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την έκθεση σε δαρουναβίρη/κομπισιστάτη
Η δαρουναβίρη και η κομπισιστάτη μεταβολίζονται από το CYP3A. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν την ενεργότητα του CYP3A αναμένεται να αυξήσουν την κάθαρση της δαρουναβίρης και της κομπισιστάτης, οδηγώντας σε μειωμένες συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης και κομπισιστάτης στο πλάσμα (π.χ. εφαβιρένζη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, ριφαμπικίνη, ριφαπεντίνη, ριφαμπουτίνη, υπερικό/βαλσαμόχορτο) (βλέπε παράγραφο 4.3 και πίνακα αλληλεπιδράσεων παρακάτω).
Η συγχορήγηση του REZOLSTA και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν το CYP3A μπορεί να μειώσει την κάθαρση της δαρουναβίρης και της κομπισιστάτης και μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης και κομπισιστάτης στο πλάσμα (π.χ. αντιμυκητιασικά τύπου αζόλης όπως κλοτριμαζόλη). Αυτές οι αλληλεπιδράσεις περιγράφονται στον πίνακα αλληλεπιδράσεων στη συνέχεια.
Το REZOLSTA δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με προϊόντα ή σχήματα που περιέχουν ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη. Το REZOLSTA δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μεμονωμένα συστατικά του REZOLSTA (δανουραβίρη ή κομπισιστάτη). Το REZOLSTA δεν θα
πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλο αντιρετροϊκό που απαιτεί ενίσχυση του φαρμάκου δεδομένου ότι δεν έχουν τεκμηριωθεί οι δοσολογικές συστάσεις για αυτού του είδους τον συνδυασμό.
Πίνακας αλληλεπιδράσεων
Οι αναμενόμενες αλληλεπιδράσεις μεταξύ του REZOLSTA και των αντιρετροϊκών και μη αντιρετροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων καταγράφονται στον παρακάτω πίνακα και βασίζονται στις εντοπισμένες αλληλεπιδράσεις με τη δαρουναβίρη/ριτοναβίρη, δαρουναβίρη/κομπισιστάτη και την κομπισιστάτη.
Το προφίλ αλληλεπιδράσεων της δαρουναβίρης εξαρτάται από το αν η ριτοναβίρη ή η κομπισιστάτη χρησιμοποιούνται ως ενισχυτικοί παράγοντες της φαρμακοκινητικής, και συνεπώς πιθανά να υπάρχουν διαφορετικές συστάσεις για τη χρήση της δαρουναβίρης κατά τη συγχορήγηση με άλλο φάρμακο. Στον παρακάτω πίνακα διευκρινίζεται πότε οι συστάσεις για το REZOLSTA διαφέρουν από εκείνες για τη δαρουναβίρη ενισχυμένη με μικρή δόση ριτοναβίρης. Αναφερθείτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος του PREZISTA για περισσότερες πληροφορίες.
Ο παρακάτω κατάλογος παραδειγμάτων αλληλεπιδράσεων μεταξύ των φαρμάκων στον Πίνακα 1 δεν είναι πλήρης και ως εκ τούτου θα πρέπει να συμβουλευτείτε την επισήμανση κάθε φαρμάκου που συγχορηγείται με το REZOLSTA για πληροφορίες σχετικά με την οδό του μεταβολισμού, τις οδούς αλληλεπίδρασης, τους δυνητικούς κινδύνους και συγκεκριμένα μέτρα που πρέπει να ληφθούν όσον αφορά στη συγχορήγηση.
| Πίνακας 1: Αλληλεπιδράσεις και δοσολογικές συστάσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα | ||
| Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων ανά θεραπευτική κατηγορία | Αλληλεπίδραση | Συστάσεις που αφορούν στη συγχορήγηση |
| ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΑ HIV | ||
| Αναστολείς μεταφοράς αλύσου ιντεγκράσης | ||
| Ντολουτεγκραβίρη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων η ντολουτεγκραβίρη δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική του REZOLSTA. | Το REZOLSTA και η ντολουτεγκραβίρη μπορούν να χρησιμοποιηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| Ραλτεγκραβίρη | Ορισμένες κλινικές δοκιμές υποδεικνύουν ότι η ραλτεγκραβίρη μπορεί να προκαλέσει μέτρια μείωση των συγκεντρώσεων της δαρουναβίρης στο πλάσμα. | Επί του παρόντος δεν φαίνεται να υπάρχει κλινικός συσχετισμός με την επίδραση της ραλτεγκραβίρης στις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης στο πλάσμα. Το REZOLSTA και η ραλτεγκραβίρη μπορεί ναχρησιμοποιηθεί χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| Νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs) του HIV | ||
| Διδανοσίνη400 mg μία φορά την ημέρα | Δεν αναμένεται μηχανιστική αλληλεπίδραση βάσει των θεωρητικών εκτιμήσεων. | Το REZOLSTA και η διδανοσίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν χωρίς προσαρμογή της δόσης.Όταν η διδανοσίνη συγχορηγείται με REZOLSTA, η διδανοσίνη θα πρέπει να χορηγείται με άδειο στομάχι1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά το REZOLSTA (το οποίο χορηγείται μαζί με τροφή). |
| Δισοπροξιλική τενοφοβίρη ** πραγματοποιήθηκε μελέτη με φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης στο πλάσμα. (αναστολή της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης) | Το REZOLSTA και η δισοπροξιλική τενοφοβίρη μπορούν να χρησιμοποιηθούν χωρίς προσαρμογές της δόσης. Η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να ενδείκνυται όταν το REZOLSTA χορηγείται σε συνδυασμό με δισοπροξιλική τενοφοβίρη, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υποκείμενη συστηματική ή νεφρική νόσο, ή σε ασθενείς που λαμβάνουν νεφροτοξικούςπαράγοντες. |
| Εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη | Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη ↔ Τενοφοβίρη ↑ | Η συνιστώμενη δόση εμτρισιταβίνης/τενοφοβίρης αλαφεναμίδης είναι 200/10 mg μία φορά την ημέρα όταν χρησιμοποιείται με REZOLSTA. |
| Αβακαβίρη Εμτρισιταβίνη Λαμιβουδίνη Σταβουδίνη Ζιδοβουδίνη | Με βάση τις διαφορετικές οδούς απέκρισης των άλλων νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs) (δηλ. εμτρισιταβίνη, λαμιβουδίνη, σταβουδίνη και ζιδοβουδίνη) που απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς και της αβακαβίρης της οποίας ο μεταβολισμός δεν γίνεται με τη μεσολάβηση του CYP, δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις για αυτές τις φαρμακευτικές ουσίεςκαι το REZOLSTA. | Το REZOLSTA μπορεί να χρησιμοποιηθεί με αυτούς τους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs) χωρίς προσαρμογή της δόσης. |
| Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTIs) του HIV | ||
| Εφαβιρένζη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, η εφαβιρένζη αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις της δανουραβίρης και/ή της κομπισιστάτης στο πλάσμα. (επαγωγή του CYP3A) | Η συγχορήγηση REZOLSTA και εφαβιρένζης δεν συνιστάται.Αυτή η σύσταση είναι διαφορετική από την ενισχυμένη-με-ριτοναβίρη δαρουναβίρη. Συμβουλευθείτετην Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της δαρουναβίρης για περισσότερες λεπτομέρειες. |
| Ετραβιρίνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, η ετραβιρίνη αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις της δανουραβίρης και/ή της κομπισιστάτης στο πλάσμα. (επαγωγή του CYP3A) | Η συγχορήγηση REZOLSTA και ετραβιρίνης δεν συνιστάται.Αυτή η σύσταση είναι διαφορετική από την ενισχυμένη-με-ριτοναβίρη δαρουναβίρη. Συμβουλευθείτετην Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της δαρουναβίρης για περισσότερες λεπτομέρειες. |
| Νεβιραπίνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, η νεβιραπίνη αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις της δανουραβίρης και/ή της κομπισιστάτης στο πλάσμα, (επαγωγή του CYP3A). Το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της νεβιραπίνης στο πλάσμα.(αναστολή του CYP3A) | Η συγχορήγηση REZOLSTA και νεβιραπίνης δεν συνιστάται.Αυτή η σύσταση είναι διαφορετική από την ενισχυμένη-με-ριτοναβίρη δαρουναβίρη. Συμβουλευθείτετην Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της δαρουναβίρης για περισσότερες λεπτομέρειες. |
| Ριλπιβιρίνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα. (αναστολή του CYP3A) | Η συγχορήγηση REZOLSTA και ριλπιβιρίνης μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς προσαρμογές της δόσης, καθώς η αναμενόμενη αύξηση στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνηςδεν θεωρείται κλινικά σχετική. |
| ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗΣ CCR5 | ||
| Μαραβιρόκη150 mg δύο φορές την ημέρα | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της μαραβιρόκης στο πλάσμα. (αναστολή του CYP3A) | Η συνιστώμενη δόση της μαραβιρόκης είναι 150 mg δύο φορές την ημέρα όταν συγχορηγείται με REZOLSTA. Για περισσότερες λεπτομέρειες, συμβουλευθείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντοςτης μαραβιρόκης. |
| ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗΣ ΤΩΝ α1-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ | ||
| Αλφουζοσίνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της αλφουζοσίνης στο πλάσμα.(Αναστολή του CYP3A) | Η συγχορήγηση REZOLSTA και αλφουζοσίνης αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ | ||
| Αλφαιντανύλη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της αλφαιντανύλης στο πλάσμα. | Η ταυτόχρονη χρήση με REZOLSTA ενδέχεται να απαιτεί μείωση της δόσης της αλφαιντανύλης και παρακολούθηση του κινδύνου για παρατεταμένη ή καθυστερημένη αναπνευστικήκαταστολή. |
| ΑΝΤΙΟΞΙΝΑ | ||
| Υδροξείδιο αργιλίου/μαγνησίου Ανθρακικό ασβέστιο | Δεν αναμένεται μηχανιστική αλληλεπίδραση βάσει των θεωρητικών εκτιμήσεων. | Το REZOLSTA και τα αντιόξινα μπορούν να χρησιμοποιηθούν ταυτόχρονα χωρίς προσαρμογήτης δόσης. |
| ΑΝΤΙΣΤΗΘΑΓΧΙΚΑ/ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ | ||
| Δισοπυραμίδη ΦλεκαϊνίδηΛιδοκαΐνη (συστηματική) Μεξιλετίνη ΠροπαφενόνηΑμιοδαρόνη Βεπριδίλη Δρονεδαρόνη Ιβαμπραδίνη ΚινιδίνηΡανολαζίνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των αντιαρρυθμικών στο πλάσμα. (αναστολή του CYP3A ή/και του CYP2D6) | Απαιτείται προσοχή και συνιστάται η παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων, εάν είναι διαθέσιμες, για αυτά τα αντιαρρυθμικά κατά τη συγχορήγησή τους με REZOLSTA.Η συγχορήγηση αμιοδαρόνης βεπριδίλης, δρονεδαρόνης, ιβαμπραδίνης, κινιδίνης ή ρανολαζίνης και REZOLSTA αντενδείκνυται (βλέπεπαράγραφο 4.3). |
| Διγοξίνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της διγοξίνης στο πλάσμα.(αναστολή της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης) | Συνιστάται να δίνεται αρχικά η μικρότερη δυνατή δόση της διγοξίνης σε ασθενείς υπό REZOLSTA. Η δόση της διγοξίνης πρέπει να τιτλοποιείται προσεκτικά για να εξασφαλιστεί η επιθυμητή κλινική δράση ενώ ταυτόχρονα αξιολογείται η συνολική κλινικήκατάσταση του ατόμου. |
| ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ | ||
| Κλαριθρομυκίνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, η κλαριθρομυκίνη αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της δανουραβίρης και/ή της κομπισιστάτης στο πλάσμα. (αναστολή CYP3A)Οι συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης ενδέχεται να αυξηθούν με τη συγχορήγηση με REZOLSTA.(αναστολή του CYP3A) | Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η κλαριθρομυκίνη συνδυάζεται με REZOLSTA.Για τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να εξετάζεται η Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της κλαριθρομυκίνης όσον αφορά τη συνιστώμενη δόση. |
| ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΟ/ΑΝΑΣΤΟΛΕΑΣ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗΣ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ | ||
| Απιξαμπάνη Ριβαροξαμπάνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, η συγχορήγηση του REZOLSTA με αυτά τα αντιπηκτικά ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του αντιπηκτικού.(αναστολή CYP3A και/ή P-γλυκοπρωτεΐνης) | Η συγχορήγηση REZOLSTA με ένα άμεσα δρων από στόματος αντιπηκτικό (DOAC) που μεταβολίζεται από το CYP3A4 και μεταφέρεται από την P-gp δεν συνιστάται καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένοκίνδυνο αιμορραγίας. |
| Δαβιγατράνη ετεξιλική ΕδοξαμπάνηΤικαγρελόρηΚλοπιδογρέλη | δαβιγατράνη ετεξιλική (150 mg): δαρουναβίρη/κομπιστιτάτη 800/150 mg εφάπαξ δόση: δαβιγατράνη AUC ↑ 164% δαβιγατράνη Cmax ↑ 164%δαρουναβίρη/κομπιστιτάτη 800/150 mg άπαξ ημερησίως: δαβιγατράνη AUC ↑ 88% δαβιγατράνη Cmax ↑ 99%Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, η συγχορήγηση του REZOLSTA με τικαγρελόρη ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις τηςτικαγρελόρης.(αναστολή CYP3A και/ή P-γλυκοπρωτεΐνης).Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, η συγχορήγηση του REZOLSTA με κλοπιδογρέλη αναμένεται να μειώσει τη συγκέντρωση του ενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης στο πλάσμα, που μπορεί να μειώσει τηναντιαιμοπεταλιακή δραστηριότητα της κλοπιδογρέλης. | Απαιτείται κλινική παρακολούθηση και μείωση της δόσης όταν ένα DOAC που μεταφέρεται από την P-gp αλλά δεν μεταβολίζεται από το CYP3A4, συμπεριλαμβανομένης της ετεξιλική δαβιγατράνης και της εδοξαμπάνης, συγχορηγείται με REZOLSTA.Η ταυτόχρονη χορήγηση REZOLSTA με τικαγρελόρη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).Η συγχορήγηση του REZOLSTA με κλοπιδογρέλη δεν συνιστάται. Συνιστάται η χρήση άλλων αντιαιμοπεταλιακών που δεν επηρεάζονται από την αναστολή ή την επαγωγή του CYP (π.χ. πρασουγρέλη) (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Βαρφαρίνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA ενδέχεται να μεταβάλλει τις συγκεντρώσεις της βαρφαρίνης στο πλάσμα. | Συνιστάται η παρακολούθηση της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (international normalised ratio, INR) όταν η βαρφαρίνη συγχορηγείται με REZOLSTA. |
| ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ | ||
| Καρβαμαζεπίνη Φαινοβαρβιτάλη Φαινυτοΐνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, τα εν λόγω αντιεπιληπτικά αναμένεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της δανουραβίρης και/ή της κομπισιστάτης στο πλάσμα.(επαγωγή του CYP3A) | Η συγχορήγηση του REZOLSTA και αυτών των αντιεπιληπτικών αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Κλοναζεπάμη | Bάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις τηςκλοναζεπάμης. (αναστολή του CYP3A) | Συνιστάται κλινική παρακολούθηση κατά τη συγχορήγηση REZOLSTA και κλοναζεπάμης. |
| ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ | ||
| Φυτικά συμπληρώματα Υπερικό/βαλσαμόχορτο | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το υπερικό/βαλσαμόχορτο αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης και/ή της κομπισιστάτης στο πλάσμα.(αναστολή του CYP3A) | Η συγχορήγηση υπερικού/βαλσαμόχορτου και του REZOLSTA αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Παροξετίνη ΣερτραλίνηΑμιτριπτυλίνη Δεσιπραμίνη Ιμιπραμίνη Νορτριπτυλίνη Τραζοδόνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των αντικαταθλιπτικών στο πλάσμα.(αναστολή των CYP2D6 και/ή CYP3A)Προηγούμενα δεδομένα με ενισχυμένη-με-ριτοναβίρη δαρουναβίρη, ωστόσο, έδειξαν μία μείωση στις συγκεντρώσεις αυτών των αντικαταθλιπτικών στο πλάσμα (άγνωστος μηχανισμός). Το τελευταίο μπορεί να είναι ειδικό για τη ριτοναβίρη.Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των αντικαταθλιπτικών στο πλάσμα.(αναστολή των CYP2D6 και/ή CYP3A) | Εάν πρόκειται να χρησιμοποιηθούν αυτά τα αντικαταθλιπτικά με το REZOLSTA, συνιστάται κλινική παρακολούθηση και ενδέχεται να χρειαστεί προσαρμογή της δόσης του αντικαταθλιπτικού. |
| ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ | ||
| Μετφορμίνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις τηςμετφορμίνης στο πλάσμα. (αναστολή ΜΑΤΕ1) | Συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς και η προσαρμογή της δόσης τηςμετφορμίνης στους ασθενείς που λαμβάνουν REZOLSTA. |
| ΑΝΤΙΕΜΕΤΙΚΑ | ||
| Δομπεριδόνη | Δεν έχει μελετηθεί. | Η συγχορήγηση δομπεριδόνης με REZOLSTA αντενδείκνυται. |
| ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ | ||
| Κλοτριμαζόλη Φλουκοναζόλη Ιτρακοναζόλη Ισαβουκοναζόλη ΠοζακοναζόληΒορικοναζόλη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των αντιμυκητιασικών στο πλάσμα. Οι συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης και/ή κομπισιστάτης στο πλάσμα ενδέχεται να αυξηθούν από τα αντιμυκητιασικά.(αναστολή του CYP3A και/ή αναστολή της P-gp)Οι συγκεντρώσεις της βορικοναζόλης ενδέχεται να αυξηθούν ή να μειωθούν όταν συγχορηγείται με REZOLSTA. | Πρέπει να δίνεται προσοχή και συνιστάται κλινική παρακολούθηση.Όταν απαιτείται συγχορήγηση, η ημερήσια δόση της ιτρακοναζόλης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 200 mg.Η βορικοναζόλη δεν πρέπει να συνδυάζεται με REZOLSTA, εκτός εάν η αξιολόγηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου δικαιολογεί τη χρήση της βορικοναζόλης. |
| ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΟΥΡΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ | ||
| Κολχικίνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της κολχικίνης στο πλάσμα. (αναστολή του CYP3A και/ή της P-γλυκοπρωτεΐνης) | Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική ή ηπατική λειτουργία για τους οποίους απαιτείται θεραπεία με REZOLSTA, συνιστάται μείωση της δοσολογίας της κολχικίνης ή διακοπή της θεραπείας με κολχικίνη.Ο συνδυασμός κολχικίνης και REZOLSTA αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατικήδυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΛΟΝΟΣΙΑ | ||
| Αρτεμεθέρη/Λουμεφαντρίνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της λουμεφαντρίνης στο πλάσμα. (αναστολή του CYP3A) | Το REZOLSTA και η αρτεμεθέρη/λουμεφαντρίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν χωρίς προσαρμογές στη δόση. Ωστόσο, λόγω της αύξησης στην έκθεση στη λουμεφαντρίνη, ο συνδυασμός πρέπει ναχρησιμοποιείται με προσοχή. |
| ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΔΙΑΚΑ | ||
| Ριφαμπικίνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, η ριφαμπικίνη αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις της δανουραβίρης και/ή τηςκομπισιστάτης στο πλάσμα. (επαγωγή του CYP3A) | Ο συνδυασμός ριφαμπικίνης και REZOLSTA αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Ριφαμπουτίνη Ριφαπεντίνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, τα εν λόγω αντιμυκοβακτηριδιακά αναμένεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της δανουραβίρης και/ή της κομπισιστάτης στο πλάσμα.(επαγωγή του CYP3A) | Η συγχορήγηση REZOLSTA με ριφαμπουτίνη και ριφαπεντίνη δεν συνιστάται. Εάν απαιτείται ο συνδυασμός τους, η συνιστώμενη δόση της ριφαμπουτίνης είναι 150 mg3 φορές την εβδομάδα σε καθορισμένες ημέρες (για παράδειγμα Δευτέρα- Τετάρτη- Παρασκευή). Απαιτείται αυξημένη παρακολούθηση για τις σχετιζόμενες με τη ριφαμπουτίνη ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας και της ραγοειδίτιδας, λόγω της αναμενόμενης αύξησης στην έκθεση στη ριφαμπουτίνη. Η περαιτέρω μείωση της δόσης της ριφαμπουτίνης δεν έχει μελετηθεί. Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η δις εβδομαδιαίως δόση των 150 mg ενδέχεται να μην παρέχει την βέλτιστη έκθεση σε ριφαμπουτίνη οδηγώντας συνεπώς σε κίνδυνο αντίστασης στη ριφαμπουτίνη και σε αποτυχία της θεραπείας. Πρέπει να δίνεται προσοχή στην επίσημη οδηγία για την κατάλληλη θεραπεία της φυματίωσης σε ασθενείς με λοίμωξη HIV.Η σύσταση αυτή διαφέρει από την ενισχυμένη-με-ριτοναβίρη δαρουναβίρη. Συμβουλευθείτε την Περίληψη ΧαρακτηριστικώνΠροϊόντος της δαρουναβίρης για περισσότερες λεπτομέρειες. |
| ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ | ||
| Δασατινίμπη Νιλοτινίμπη Βινβλαστίνη Βινκριστίνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των αντινεοπλασματικών φαρμάκων στο πλάσμα. (αναστολή του CYP3A) | Οι συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων ενδέχεται να αυξηθούν όταν συγχορηγούνται με το REZOLSTA οδηγώντας σε δυνητικά αυξημένα ανεπιθύμητα συμβάντα, τα οποία σχετίζονται συνήθως με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τον συνδυασμό ενός εξ αυτών των αντινεοπλασματικών παραγόντων με το REZOLSTA. |
| Εβερόλιμους Ιρινοτεκάνη | Η ταυτόχρονη θεραπεία με εβερόλιμους ή ιρινοτεκάνη και REZOLSTA δεν συνιστάται. | |
| ΑΝΤΙΨΥΧΩΤΙΚΑ/ΝΕΥΡΟΛΗΠΤΙΚΑ | ||
| Περφεναζίνη Pισπεριδόνη Θειοριδαζίνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των νευροληπτικών φαρμάκων στο πλάσμα.(αναστολή του CYP3A, του CYP2D6 και/ή αναστολή της P-gp) | Συνιστάται κλινική παρακολούθηση κατά τη συγχορήγηση REZOLSTA με περφεναζίνη, ρισπεριδόνη ή θειοριδαζόνη. Για αυτά τα νευροληπτικά, εξετάστε το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του νευροληπτικού κατά τη συγχορήγηση με το REZOLSTA. |
| Λουρασιδόνη Πιμοζίδη Σερτινδόλη Κουετιαπίνη | Ο συνδυασμός λουρασιδόνης, πιμοζίδης, κουετιαπίνης ή σερτινδόλης και REZOLSTA αντενδείκνυται (βλέπεπαράγραφο 4.3). | |
| β-ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ | ||
| Καρβεδιλόλη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το | Συνιστάται κλινική |
| Μετοπρολόλη | REZOLSTA αναμένεται να | παρακολούθηση κατά τη |
| Τιμολόλη | αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών | συγχορήγηση REZOLSTA με |
| των βήτα-αποκλειστών στο | βήτα-αποκλειστές και θα πρέπει | |
| πλάσμα. | να εξετάζεται το ενδεχόμενο | |
| (αναστολή του CYP3A) | χορήγησης χαμηλότερης δόσης | |
| βήτα-αποκλειστών. | ||
| ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΔΙΑΥΛΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ | ||
| Αμλοδιπίνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το | Συνιστάται κλινική |
| Διλτιαζέμη | REZOLSTA αναμένεται να | παρακολούθηση της |
| Φελοδιπίνη | αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών | θεραπευτικής δράσης και των |
| Νικαρδιπίνη | των αποκλειστών διαύλων του | ανεπιθύμητων ενεργειών όταν |
| Νιφεδιπίνη | ασβεστίου στο πλάσμα. | αυτά τα φάρμακα |
| Βεραπαμίλη | (αναστολή του CYP3A και/ή του | συγχορηγούνται με |
| CYP2D6) | REZOLSTA. | |
| ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ | ||
| Κορτικοστεροειδή που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A (συμπεριλαμβανομένης της βηταμεθαζόνης, της βουδεσονίδης, της φλουτικαζόνης, της μομεταζόνης, της πρεδνιζόνης και της τριαμσινολόνης). | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των κορτικοστεροειδών στο πλάσμα. (Αναστολή του CYP3A) | Η ταυτόχρονη χρήση REZOLSTA καικορτικοστεροειδών (όλες οι οδοί χορήγησης) που μεταβολίζονται από το CYP3A ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης συστηματικών επιδράσεων των κορτικοστεροειδών, συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων.Η συγχορήγηση με κορτικοστεροειδή που μεταβολίζονται από το CYP3A δε συνιστάται, εκτός εάν το πιθανό όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου, και σε αυτή την περίπτωση οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συστηματικές επιδράσεις των κορτικοστεροειδών.Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης εναλλακτικών κορτικοστεροειδών, τα οποία εξαρτώνται λιγότερο από τον μεταβολισμό από το CYP3A, π.χ. βεκλομεθαζόνη, ιδιαίτεραγια μακροχρόνια χρήση. |
| Δεξαμεθαζόνη (συστηματική) | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, η (συστηματική) δεξαμεθαζόνη αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις της δανουραβίρης και/ή της κομπισιστάτης στο πλάσμα.(επαγωγή του CYP3A) | Η συστηματική δεξαμεθαζόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συνδυάζεται με REZOLSTA. |
| ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΕΝΔΟΘΗΛΙΝΗΣ | ||
| Μποζεντάνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, η μποζεντάνη αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις της δανουραβίρης και/ή της κομπισιστάτης στο πλάσμα. (επαγωγή του CYP3A)Το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της μποζεντάνης στο πλάσμα.(αναστολή του CYP3A) | Η συγχορήγηση REZOLSTA και μποζεντάνης δεν συνιστάται. |
| ΑΝΤΙ-ΙΙΚΑ ΑΜΕΣΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΙΟ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ C (HCV) | ||
| Αναστολείς πρωτεάσης NS3-4A | ||
| Ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων το REZOLSTA ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση στην γκραζοπρεβίρη.(Αναστολή του OATP1B και του CYP3A) | Η ταυτόχρονη χρήση REZOLSTA καιελμπασβίρης/γκραζοπρεβίρηςαντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη | Bάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση σε γκλεκαπρεβίρη και πιμπρεντασβίρη.(αναστολή των P-gp, BCRP και/ή OATP1B1/3) | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση REZOLSTA μεγκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη. |
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ HMG CO-A ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ | ||
| Ατορβαστατίνη Φλουβαστατίνη Πιταβαστατίνη Πραβαστατίνη ΡοσουβαστατίνηΛοβαστατίνη Σιμβαστατίνη | Ατορβαστατίνη (10 mg μία φορά την ημέρα):ατορβαστατίνη AUC ↑ 290% ατορβαστατίνη Cmax ↑ 319% ατορβαστατίνη Cmin NDΡοσουβαστατίνη (10 mg μία φορά την ημέρα):ροσουβαστατίνη AUC ↑ 93% ροσουβαστατίνη Cmax ↑ 277% ροσουβαστατίνη Cmin NDΒάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της φλουβαστατίνης, της πιταβαστατίνης, της πραβαστατίνης, της λοβαστατίνης και της σιμβαστατίνης στο πλάσμα.(αναστολή του CYP3A και/ή μεταφορά) | Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέα της HMG CoA αναγωγάσης και REZOLSTA ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του παράγοντα μείωσης των επιπέδων των λιπιδίων στο πλάσμα, το οποίο ενδέχεται να οδηγήσει σε ανεπιθύμητα συμβάντα, όπως είναι η μυοπάθεια.Όταν είναι επιθυμητή η χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης και REZOLSTA, συνιστάται έναρξη με τη μικρότερη δυνατή δόση και τιτλοποίηση μέχρι την επιθυμητή κλινική επίδραση, ενώ ταυτόχρονα παρακολουθείται η ασφάλεια.Η ταυτόχρονη χρήση του REZOLSTA με λοβαστατίνη καισιμβαστατίνη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| ΑΛΛΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗΣ ΛΙΠΙΔΙΩΝ | ||
| Λομιταπίδη | Bάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει την έκθεση στη λομιταπίδη όταν συγχορηγούνται. (αναστολή του CYP3A) | Η συγχορήγηση αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3) |
| ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ Η2-ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ | ||
| Σιμετιδίνη Φαμοτιδίνη Νιζατιδίνη Ρανιτιδίνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, δεν αναμένεται μηχανιστική αλληλεπίδραση. | Το REZOLSTA μπορεί να συγχορηγηθεί με ανταγωνιστέςτου H2-υποδοχέα χωρίς προσαρμογή της δόσης. |
| ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ | ||
| Κυκλοσπορίνη Σιρόλιμους ΤακρόλιμουςΕβερόλιμους | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των ανοσοκατασταλτικών στο πλάσμα.(αναστολή του CYP3A) | Πρέπει να παρακολουθείται η θεραπευτική συγκέντρωση του ανοσοκατασταλτικού παράγοντα όταν λαμβάνει χώρα συγχορήγηση.Η ταυτόχρονη θεραπεία με εβερόλιμους και REZOLSTA δεν συνιστάται. |
| ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΟΙ ΒΗΤΑ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ | ||
| Σαλμετερόλη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της σαλμετερόλης στο πλάσμα. (αναστολή του CYP3A) | Η ταυτόχρονη θεραπεία σαλμετερόλης και REZOLSTA δεν συνιστάται. Ο συνδυασμός ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών με τη σαλμετερόλη, συμπεριλαμβανομένων παράτασης του διαστήματος QT, αισθήματος παλμών καιφλεβοκομβικής ταχυκαρδίας. |
| ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ/ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΞΑΡΤΗΣΗ ΣΕ ΟΠΙΟΕΙΔΗ | ||
| Βουπρενορφίνη/ναλοξόνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της βουπρενορφίνης και/ή της νορβουπρενορφίνης στο πλάσμα. | Ενδέχεται να μην απαιτείται προσαρμογή της δόσης της βουπρενορφίνης κατά τη συγχορήγηση με το REZOLSTA, αλλά συνιστάται προσεκτική κλινική παρακολούθηση για σημεία τοξικότητας από οπιούχα. |
| Μεθαδόνη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της μεθαδόνης στο πλάσμα.Με ενισχυμένη-με-ριτοναβίρη δαρουναβίρη, παρατηρήθηκε μία μικρή μείωση στις συγκεντρώσεις της μεθαδόνης στο πλάσμα.Συμβουλευθείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος της δαρουναβίρης για περισσότερεςλεπτομέρειες. | Δεν αναμένεται προσαρμογή της δοσολογίας της μεθαδόνης κατά την έναρξη της συγχορήγησης με το REZOLSTA. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση, καθώς η θεραπεία συντήρησης ενδέχεται να χρειαστεί να προσαρμοστεί σε ορισμένους ασθενείς. |
| Φαιντανύλη Οξυκωδόνη Τραμαδόλη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των αναλγητικών στο πλάσμα. (αναστολή των CYP2D6 και/ήCYP3A). | Συνιστάται κλινική παρακολούθηση κατά τη συγχορήγηση REZOLSTA με αυτά τα αναλγητικά. |
| ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΑ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ | ||
| Δροσπιρενόνη (3 mg μία φορά την ημέρα)Αιθινυλοιστραδιόλη (0,02 mg μία φορά την ημέρα)Νορεθινδρόνη | δροσπιρενόνη AUC ↑ 58% δροσπιρενόνη Cmax ↑ 15% δροσπιρενόνη Cmin NDαιθινυλοιστραδιόλη AUC ↓ 30% αιθινυλοιστραδιόλη Cmax ↓ 14% αιθινυλοιστραδιόλη Cmin NDΒάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA ενδέχεται να μεταβάλλει τις συγκεντρώσεις της νορεθινδρόνης στο πλάσμα. (αναστολή του CYP3A, επαγωγή του UGT/SULT) | Συνιστώνται εναλλακτικές ή πρόσθετες αντισυλληπτικές μέθοδοι όταν αντισυλληπτικά με βάση τα οιστρογόνα συγχορηγούνται με REZOLSTA. Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν οιστρογόνα ως θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά για σημεία ανεπάρκειας οιστρογόνων.Όταν το REZOLSTA συγχορηγείται με ένα προϊόν που περιέχει δροσπιρενόνη, συνιστάται κλινική παρακολούθηση λόγω της δυνητικής εμφάνισηςυπερκαλιαιμίας. |
| ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗΣ ΟΠΙΟΕΙΔΩΝ | ||
| Ναλοξεγκόλη | Δεν έχει μελετηθεί. | Η συγχορήγηση REZOLSTA και ναλοξεγκόλης αντενδείκνυται. |
| ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗ, ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΥΠΟΥ 5 (PDE-5) | ||
| Για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίαςΣιλδεναφίλη Ταδαλαφίλη ΒαρδεναφίληΑβαναφίλη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των PDE-5 αναστολέων στο πλάσμα.(αναστολή του CYP3A) | Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της PDE-5 για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με REZOLSTA θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Εάν ενδείκνυται ταυτόχρονη χρήση του REZOLSTA με σιλδεναφίλη, βαρδεναφίλη ή ταδαλαφίλη, συνιστάται η εφάπαξ δόση της σιλδεναφίλης να μην υπερβαίνει τα 25 mg σε 48 ώρες, η εφάπαξ δόση της βαρδεναφίλης να μην υπερβαίνει τα 2,5 mg σε 72 ώρες ή η εφάπαξ δόση της ταδαλαφίλης να μην υπερβαίνει τα 10 mg σε 72 ώρες.Ο συνδυασμός αβαναφίλης και REZOLSTA αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| Για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασηςΣιλδεναφίλη Ταδαλαφίλη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των PDE-5 αναστολέων στο πλάσμα.(αναστολή του CYP3A) | Δεν έχει θεμελιωθεί η ασφαλής και αποτελεσματική δόση της σιλδεναφίλης για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης σε συγχορήγηση με REZOLSTA. Υπάρχει αυξημένη πιθανότητα για σχετιζόμενες με τη σιλδεναφίλη ανεπιθύμητες ενέργειες (συμπεριλαμβανομένων οπτικών διαταραχών, υπότασης, παρατεταμένης στύσης και συγκοπής). Επομένως, αντενδείκνυται η συγχορήγηση REZOLSTA και σιλδεναφίλης όταν αυτή χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (βλέπε παράγραφο 4.3).Δεν συνιστάται η συγχορήγηση της ταδαλαφίλης για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης με το REZOLSTA. |
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΤΛΙΑΣ ΠΡΩΤΟΝΙΩΝ | ||
| Δεξλανσοπραζόλη Εσομεπραζόλη Λανσοπραζόλη Ομεπραζόλη ΠαντοπραζόληΡαμπεπραζόλη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, δεν αναμένεται μηχανιστική αλληλεπίδραση. | Το REZOLSTA μπορεί να συγχορηγηθεί με αναστολείς αντλίας πρωτονίων χωρίς προσαρμογές της δόσης. |
| ΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ/ΥΠΝΩΤΙΚΑ | ||
| Βουσπιρόνη Κλοραζεπάτη Διαζεπάμη Εσταζολάμη ΦλουραζεπάμηΜιδαζολάμη (παρεντερικά) ΖολπιδέμηΜιδαζολάμη (από στόματος) Τριαζολάμη | Βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, το REZOLSTA αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις αυτών των κατασταλτικών/υπνωτικών φαρμάκων στο πλάσμα. (αναστολή του CYP3A) | Συνιστάται κλινική παρακολούθηση κατά τη συγχορήγηση REZOLSTA με αυτά τα κατασταλτικά/υπνωτικά και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χαμηλότερης δόσης των κατασταλτικών/υπνωτικών.Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση REZOLSTA και παρεντερικής μιδαζολάμης.Εάν συγχορηγείται REZOLSTA με παρεντερική μιδαζολάμη, κάτι τέτοιο θα πρέπει να πραγματοποιείται σε μονάδα εντατικής θεραπείας ή σε παρόμοιες συνθήκες, οι οποίες διασφαλίζουν στενή κλινική παρακολούθηση και κατάλληλο ιατρικό χειρισμό σε περίπτωση αναπνευστικής καταστολής και/ή παρατεταμένης καταστολής. Θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης της μιδαζολάμης, ειδικά όταν χορηγούνται περισσότερες από μία εφάπαξ δόσεις μιδαζολάμης.Η συγχορήγηση από στόματος μιδαζολάμης ή τριαζολάμης και REZOLSTA αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). |
| ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΩΡΗ ΕΚΣΠΕΡΜΑΤΙΣΗ | ||
| Δαποξετίνη | Δεν έχει μελετηθεί. | Η συγχορήγηση REZOLSTA με δαποξετίνη αντενδείκνυται. |
| ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ | ||
| Φεσοτεροδίνη Σολιφενασίνη | Δεν έχουν μελετηθεί. | Χρήση με προσοχή. Παρακολουθήστε τις ανεπιθύμητες ενέργειες της φεσοτεροδίνης ή της σολιφενασίνης, μπορεί να είναι απαραίτητη μείωση της δόσης της φεσοτεροδίνης ή τηςσολιφενασίνης. |
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες δοκιμές με δαρουναβίρη, ή κομπισιστάτη, σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην κύηση, στην ανάπτυξη του εμβρύου, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλέπε παράγραφο 5.3).
Η θεραπεία με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg κατά τη διάρκεια της κύησης οδηγεί σε χαμηλή έκθεση στη δαρουναβίρη (βλ. παράγραφο 5.2), η οποία ενδέχεται να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας και αυξημένο κίνδυνο μετάδοσης του HIV στο παιδί. Ως εκ τούτου, ο συνδυασμός αυτός δεν θα πρέπει να ξεκινάει κατά τη διάρκεια της κύησης, και οι γυναίκες που
μένουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με REZOLSTA θα πρέπει να μεταβαίνουν σε ένα εναλλακτικό σχήμα (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η δαρουναβίρη ή η κομπισιστάτη εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η δαρουναβίρη εκκρίνεται στο γάλα και σε υψηλά επίπεδα
(1.000 mg/kg/ημέρα) οδήγησε σε τοξικότητα στους απογόνους. Οι μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η κομπισιστάτη εκκρίνεται στο γάλα. Εξαιτίας της πιθανότητας ανεπιθύμητων ενεργειών στα βρέφη που θηλάζουν, οι γυναίκες θα πρέπει να λάβουν οδηγίες να μη θηλάσουν εάν λαμβάνουν REZOLSTA.
Προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV στο βρέφος, συνιστάται οι γυναίκες που ζουν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ανθρώπους για τη δράση της δαρουναβίρης ή της κομπισιστάτης στη γονιμότητα. Δεν υπήρξε επίδραση στο ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα στα ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3). Βάσει μελετών σε ζώα, δεν αναμένεται επίδραση στο ζευγάρωμα ή στη γονιμότητα με το REZOLSTA.
ν
Το REZOLSTA ενδέχεται να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Έχει αναφερθεί ζάλη σε ορισμένους ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σχήματα που περιείχαν δαρουναβίρη χορηγούμενη μαζί με κομπισιστάτη και αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν εκτιμάται η ικανότητα του ασθενούς για οδήγηση ή χειρισμό μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του REZOLSTA βασίζεται σε διαθέσιμα δεδομένα κλινικών δοκιμών από τη δαρουναβίρη ενισχυμένη είτε με κομπισιστάτη είτε με ριτοναβίρη, από τη κομπισιστάτη και από δεδομένα που προέκυψαν μετά από την κυκλοφορία της δαρουναβίρης/ριτοναβίρης.
Καθώς το REZOLSTA περιέχει δαρουναβίρη και κομπισιστάτη, ενδέχεται να αναμένονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με κάθε ένα από τα μεμονωμένα συστατικά του.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στα συγκεντρωτικά δεδομένα από την Φάσης ΙΙΙ μελέτη GS-US-216-130 και το σκέλος του REZOLSTA της Φάσης ΙΙΙ μελέτης TMC114FD2HTX3001 ήταν η διάρροια (23%), η ναυτία (17%), το εξάνθημα (13%) και η κεφαλαλγία (10%). Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ο σακχαρώδης διαβήτης, η υπερευαισθησία (στο φάρμακο), το φλεγμονώδες σύνδρομο ανοσολογικής ανασύστασης, το εξάνθημα, το σύνδρομο Stevens-Johnson, και ο έμετος. Όλες αυτές οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου εμφανίστηκαν σε έναν ασθενή (0,1%) εκτός από το εξάνθημα που εμφανίστηκε σε 4 ασθενείς (0,6%).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης της δανουραβίρης/ριτοναβίρης και ως αυθόρμητες αναφορές είναι η διάρροια, η ναυτία, το εξάνθημα, η κεφαλαλγία και ο έμετος. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η οξεία νεφρική ανεπάρκεια, το έμφραγμα του μυοκαρδίου, το φλεγμονώδες σύνδρομο ανοσολογικής ανασύστασης, η θρομβοπενία, η οστεονέκρωση, η διάρροια, η ηπατίτιδα και η πυρεξία.
Στην ανάλυση των 96 εβδομάδων, το προφίλ ασφαλείας της δαρουναβίρης/ριτοναβίρης
800/100 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς που λάμβαναν πρώτη φορά θεραπεία ήταν παρόμοιο με το προφίλ που διαπιστώθηκε με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα σε
ασθενείς με εμπειρία στη θεραπεία, εκτός από τη ναυτία που παρατηρήθηκε πιο συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν πρώτη φορά θεραπεία. Αυτό χαρακτηριζόταν από ναυτία ήπιας έντασης.
Συγκεντρωτικός κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα στον Πίνακα 2. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Πίνακας 2 | Ανεπιθύμητες ενέργειες με τη δαρουναβίρη/κομπισιστάτη σε ενήλικες ασθενείς | |
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με το MedDRAΚατηγορία συχνότητας | Ανεπιθύμητη ενέργεια | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | ||
| ΣυχνέςΌχι συχνές | υπερευαισθησία (σε φάρμακο)φλεγμονώδες σύνδρομο ανοσολογικής ανασύστασης | |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | ||
| ΣυχνέςΌχι συχνές | ανορεξία, υπερχοληστερολαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμίασακχαρώδης διαβήτης, δυσλιπιδαιμία, υπεργλυκαιμία, υπερλιπιδαιμία | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | ||
| Συχνές | ανώμαλα όνειρα | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | ||
| Πολύ συχνές | κεφαλαλγία | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | ||
| Πολύ συχνές | διάρροια, ναυτία | |
| Συχνές | έμετος, κοιλιακό άλγος, διάταση κοιλίας, | |
| δυσπεψία, μετεωρισμός | ||
| Όχι συχνές | οξεία παγκρεατίτιδα, αυξημένα παγκρεατικά | |
| ένζυμα | ||
| Ηπατοχολικές διαταραχές | ||
| ΣυχνέςΌχι συχνές | αυξημένα ηπατικά ένζυμαηπατίτιδα*, κυτταρολυτική ηπατίτιδα* | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | ||
| Πολύ συχνές | εξάνθημα (που περιλαμβάνει κηλιδώδες, κηλιδοβλατιδώδες, βλατιδώδες, ερυθηματώδες, κνησμώδες εξάνθημα, γενικευμένο εξάνθημα και αλλεργική δερματίτιδα) | |
| Συχνές | κνησμός | |
| Όχι συχνές | σύνδρομο Stevens-Johnson#, αγγειοοίδημα, κνίδωση | |
| Σπάνιες | αντίδραση σε φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα* | |
| Μη γνωστής συχνότητας | τοξική επιδερμική νεκρόλυση*, οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση* |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| ΣυχνέςΌχι συχνές | μυαλγίαοστεονέκρωση* |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |
| Σπάνιες | νεφροπάθειααπό εναπόθεση κρυστάλλων*§ |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | |
| Όχι συχνές | γυναικομαστία* |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |
| Συχνές | κόπωση, εξασθένιση |
| Παρακλινικές εξετάσεις | |
| Συχνές | αυξημένη κρεατινίνη αίματος |
* Aυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν έχουν αναφερθεί κατά την εμπειρία από κλινικές δοκιμές με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη αλλά έχουν σημειωθεί κατά τη θεραπεία με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη και ενδέχεται να αναμένονται επίσης με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη.
# Λαμβάνοντας επίσης υπόψη τα δεδομένα της κλινικής δοκιμής με DRV/COBI/εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη
αλαφεναμίδη, σύνδρομο Stevens-Johnson εμφανίστηκε σπάνια (σε 1 από 2.551 συμμετέχοντες), γεγονός που είναι σε συμφωνία με το πρόγραμμα κλινικών δοκιμών με DRV/rtv (βλ. Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις στην
παράγραφο 4.4).
§ Ανεπιθύμητη ενέργεια που εντοπίστηκε μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Σύμφωνα με την κατευθυντήρια οδηγία για την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (Αναθεώρηση 2, Σεπτέμβριος 2009), η συχνότητα αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας μετά την κυκλοφορία στην αγορά προσδιορίστηκε με τη χρήση του «Κανόνα των 3».
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Εξάνθημα
Σε κλινικές δοκιμές με τη δαρουναβίρη/ριτοναβίρη και τη δαρουναβίρη/κομπισιστάτη, το εξάνθημα ήταν κυρίως ήπιο έως μέτριο, συχνά εμφανιζόταν εντός των πρώτων τεσσάρων εβδομάδων θεραπείας και αποκαθίστατο με τη συνέχιση της χορήγησης (βλέπε παράγραφο 4.4). Τα συγκεντρωτικά δεδομένα από μία δοκιμή ενός σκέλους, η οποία διερεύνησε τα 800 mg δαρουναβίρης μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με 150 mg κομπισιστάτης μία φορά την ημέρα και άλλα αντιρετροϊκά, και από ένα σκέλος μίας δοκιμής στην οποία χορηγήθηκαν το REZOLSTA 800/150 mg μία φορά την ημέρα και άλλα αντιρετροϊκά, έδειξαν ότι το 1,9% των ασθενών διέκοψε τη θεραπεία λόγω εξανθήματος.
Μεταβολικές παράμετροι
Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Μυοσκελετικές διαταραχές
Αυξημένη CPK, μυαλγία, μυοσίτιδα και, σπάνια, ραβδομυόλυση έχουν αναφερθεί με τη χρήση αναστολέων της πρωτεάσης HIV και ιδιαίτερα σε συνδυασμό με νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης.
Έχουν αναφερθεί περιστατικά οστεονέκρωσης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με γενικά αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη νόσο HIV ή μακροχρόνια έκθεση σε συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία (CART). Η συχνότητα αυτής είναι άγνωστη (βλέπε παράγραφο 4.4).
Φλεγμονώδες σύνδρομο ανοσολογικής ανασύστασης
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μπορεί να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικές ή υπολειμματικές ευκαιριακές λοιμώξεις. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αιμορραγία σε αιμορροφιλικούς ασθενείς
Έχουν υπάρξει αναφορές αυξημένης αυτόματης αιμορραγίας σε αιμορροφιλικούς ασθενείς που λαμβάνουν αντιρετροϊκούς αναστολείς της πρωτεάσης (βλέπε παράγραφο 4.4).
Μείωση της εκτιμώμενης κάθαρσης κρεατινίνης
Έχει δειχθεί ότι η κομπισιστάτη μειώνει την εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης λόγω της αναστολής της νεφρικής σωληναριακής έκκρισης της κρεατινίνης. Η αύξηση στην κρεατινίνη ορού εξαιτίας της ανασταλτικής επίδρασης της κομπισιστάτης γενικά δεν υπερβαίνει τα 0,4 mg/dl.
Η επίδραση της κομπισιστάτης στην κρεατινίνη ορού διερευνήθηκε σε μία δοκιμή Φάσης Ι σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) και ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR:50-79 ml/min, n = 18). Η μεταβολή στην εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, ο οποίος υπολογίστηκε με τη μέθοδο Cockcroft-Gault (eGFRCG) από την αρχική εκτίμηση παρατηρήθηκε σε διάστημα 7 ημερών μετά από την έναρξη της θεραπείας με 150 mg κομπισιστάτης μεταξύ των ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (-9,9 ± 13,1 ml/min) και ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (-11,9 ± 7,0 ml/min). Οι εν λόγω μειώσεις στο eGFRCG ήταν αναστρέψιμες μετά από τη διακοπή της κομπισιστάτης και δεν επηρέασαν τον πραγματικό ρυθμό σπειραματικής διήθησης, όπως προσδιορίζεται από την κάθαρση της ιοεξόλης, ενός σκιαγραφικού φαρμάκου.
Στη δοκιμή ενός σκέλους Φάσης III (GS-US-216-130), μείωση στον eGFRCG παρατηρήθηκε στην εβδομάδα 2, η οποία παρέμεινε σταθερή έως την εβδομάδα 48. Η μέση μεταβολή στον eGFRCG από την αρχική εκτίμηση ήταν -9,6 ml/min στην εβδομάδα 2, και -9,6 ml/min στην εβδομάδα 48. Στο σκέλος του REZOLSTA της Φάσης III δοκιμής TMC114FD2HTX3001, η μέση μεταβολή στον eGFRCG από την έναρξη ήταν -11,1 ml/min την εβδομάδα 48 και η μέση μεταβολή στον eGFRcystatin C από την έναρξη ήταν +2,9 ml/min/1,73 m² την εβδομάδα 48.
Για περισσότερες πληροφορίες συμβουλευθείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της κομπισιστάτης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια της δαρουναβίρης σε συνδυασμό με κομπισιστάτη αξιολογήθηκε μέσω της κλινικής μελέτης GS-US-216-0128 σε ιολογικά κατεσταλμένους εφήβους ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών, σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg (κοόρτη 1, N = 7) και σε παιδιά ηλικίας 6 έως κάτω των
12 ετών, σωματικού βάρους τουλάχιστον 25 kg (κοόρτη 2, N = 8). Οι αναλύσεις ασφάλειας αυτής της μελέτης σε περιορισμένο αριθμό έφηβων και παιδιατρικών συμμετεχόντων ηλικίας τουλάχιστον
6 ετών δεν κατέδειξαν νέα θέματα για την ασφάλεια συγκριτικά με το γνωστό προφίλ ασφάλειας σε ενήλικες συμμετέχοντες.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη με ιό της ηπατίτιδας Β και/ή της ηπατίτιδας C
Διατίθενται περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του REZOLSTA σε ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη με ιό της ηπατίτιδας Β και/ή της ηπατίτιδας C. Ανάμεσα σε 1.968 ασθενείς που είχαν εμπειρία με θεραπεία που ελάμβαναν δαρουναβίρη συγχορηγούμενη με ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα, 236 ασθενείς είχαν ταυτόχρονη λοίμωξη ηπατίτιδας Β ή C. Οι ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη ήταν πιο πιθανό να έχουν κατά την εισαγωγή στη θεραπεία και προερχόμενες από τη θεραπεία αυξήσεις ηπατικής τρανσαμινάσης σε σχέση με αυτούς που δεν είχαν χρόνια ιογενή ηπατίτιδα (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η εμπειρία από οξεία υπερδοσολογία με REZOLSTA ή δαρουναβίρη σε συνδυασμό με κομπισιστάτη στον άνθρωπο είναι περιορισμένη. Έχουν χορηγηθεί μεμονωμένες δόσεις έως και 3.200 mg δαρουναβίρης ως πόσιμο διάλυμα μόνη της και έως και 1.600 mg δαρουναβίρης σε μορφή δισκίων σε συνδυασμό με ριτοναβίρη σε υγιείς εθελοντές χωρίς δυσμενείς συμπτωματικές επιδράσεις.
Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την υπερδοσολογία με REZOLSTA. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά μέτρα που περιλαμβάνουν την παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Επειδή η δαρουναβίρη και η κομπισιστάτη δεσμεύονται σε υψηλό ποσοστό στις πρωτεΐνες, δεν θεωρείται πιθανό η αιμοκάθαρση να είναι ωφέλιμη στη σημαντική απομάκρυνση των δραστικών ουσιών.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - REZOLSTA 00+150
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικά για συστηματική χρήση, αντι-ιικά για τη θεραπεία της λοίμωξης από HIV, συνδυασμοί κωδικός ATC: J05AR14
Μηχανισμός δράσης
Η δαρουναβίρη είναι ένας αναστολέας του διμερισμού και της καταλυτικής δράσης της πρωτεάσης HIV-1 (KD 4,5 x 10-12M). Αναστέλλει εκλεκτικά τη σχάση των κωδικοποιημένων από τον HIV Gag-Pol πολυπρωτεϊνών στα μολυσμένα από τον ιό κύτταρα, εμποδίζοντας το σχηματισμό ώριμων μολυσματικών σωματίων του ιού.
Η κομπισιστάτη είναι ένας βασιζόμενος σε μηχανισμό αναστολέας του κυτοχρώματος P450 της υποοικογένειας CYP3A. Η αναστολή του CYP3A-διαμεσολαβούμενου μεταβολισμού από την κομπισιστάτη ενισχύει τη συστηματική έκθεση των CYP3A υποστρωμάτων, όπως είναι η δαρουναβίρη, εκεί όπου η βιοδιαθεσιμότητα είναι περιορισμένη και η ημίσεια ζωή μειώνεται λόγω του CYP3A-εξαρτώμενου μεταβολισμού.
Αντι-ιική δράση in vitro
Η δαρουναβίρη παρουσιάζει δράση έναντι εργαστηριακών στελεχών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV-1 και εργαστηριακών στελεχών του HIV-2 σε οξέως μολυσμένες σειρές
Τ-κυττάρων, σε μονοπύρηνα κύτταρα του ανθρώπινου περιφερικού αίματος και σε ανθρώπινα μονοκύτταρα/μακροφάγα με διάμεσες τιμές EC50 που κυμαίνονται από 1,2 έως 8,5 nM (0,7 έως 5,0 ng/ml). Η δαρουναβίρη εμφανίζει αντι-ιική δραστηριότητα in vitro έναντι ευρέως φάσματος πρωτογενών απομονωθέντων στελεχών της ομάδας Μ του HIV-1 (A, B, C, D, E, F, G) και της ομάδας O με τιμές EC50 να κυμαίνονται από < 0,1 έως 4,3 nM.
Αυτές οι τιμές EC50 είναι πολύ μικρότερες του 50% της συγκέντρωσης κυτταρικής τοξικότητας που κυμαίνεται από 87 µM έως > 100 µM.
Η κομπισιστάτη δεν διαθέτει ανιχνεύσιμη αντι-ιική δραστικότητα έναντι του HIV-1 και δεν ανταγωνίζεται την αντι-ιική δράση της δαρουναβίρης.
Αντοχή
Η in vitro επιλογή ιών ανθεκτικών στη δαρουναβίρη από τον αρχέγονο τύπο HIV-1 ήταν παρατεταμένη (> 3 έτη). Οι επιλεγμένοι ιοί ήταν ανίκανοι να αναπτυχθούν παρουσία συγκεντρώσεων δαρουναβίρης άνω των 400 nM. Επιλεγμένοι ιοί σε αυτές τις συνθήκες και οι οποίοι παρουσίαζαν μειωμένη ευαισθησία στη δαρουναβίρη (εύρος: 23-50-φορές) παρουσίασαν 2 έως 4 υποκαταστάσεις αμινοξέων στο γονίδιο της πρωτεάσης. Η μειωμένη ευαισθησία στη δαρουναβίρη των ιών που
αναδείχθηκαν από το πείραμα επιλογής δεν μπορούσε να εξηγηθεί από την εμφάνιση αυτών των μεταλλάξεων της πρωτεάσης.
Το προφίλ αντίστασης του REZOLSTA καθοδηγείται από τη δαρουναβίρη. Η κομπισιστάτη δεν επιλέγει καμία HIV μετάλλαξη αντοχής, λόγω της έλλειψης οποιασδήποτε αντι-ιικής δραστηριότητας εκ μέρους της. Το προφίλ αντοχής του REZOLSTA υποστηρίζεται από δύο μελέτες Φάσης III που διεξήχθησαν με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη σε ασθενείς χωρίς εμπειρία (ARTEMIS) και με εμπειρία (ODIN) στη θεραπεία και την ανάλυση των δεδομένων 48 εβδομάδων από τη μελέτη GS-US-216-130 σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία και με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία.
Χαμηλά ποσοστά ανάπτυξης ανθεκτικών HIV-1 ιών παρατηρήθηκαν στους ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία ART, οι οποίοι έλαβαν για πρώτη φορά REZOLSTA ή δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με άλλα ART, και σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία ART χωρίς RAMs δαρουναβίρης που έλαβαν REZOLSTA ή δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με άλλα ART. Ο Πίνακας 3 παρακάτω δείχνει την ανάπτυξη των μεταλλάξεων της πρωτεάσης HIV-1 και την απώλεια της ευαισθησίας στους HIV PI σε ιολογικές αποτυχίες στα καταληκτικά σημεία των δοκιμών GS-US-216-130, ARTEMIS και ODIN.
| Πίνακας 3 | |||||
| GS-US-216-130α | ARTEMISβ | ODINβ | |||
| Ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία δαρουναβίρη/ κομπισιστάτη 800/150 mgμία φορά την ημέραN = 295 | Ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία δαρουναβίρη/ κομπισιστάτη800/150 mgμία φορά την ημέρα N = 18 | Ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία δαρουναβίρη/ ριτοναβίρη 800/100 mgμία φορά την ημέραN = 343 | Ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία δαρουναβίρη/ ριτοναβίρη800/100 mgμία φορά την ημέρα N = 294 | Ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία δαρουναβίρη/ ριτοναβίρη600/100 mgδύο φορές την ημέρα N = 296 | |
| Αριθμός ατόμων με ιολογική αποτυχία και δεδομένα γονότυπου που αναπτύσσουν μεταλλάξειςγ στο καταληκτικό σημείο, n/N | |||||
| Κύριες (μείζονες) μεταλλάξεις PIPI RAMs | 0/82/8 | 1/71/7 | 0/434/43 | 1/607/60 | 0/424/42 |
| Αριθμός ατόμων με ιολογική αποτυχία και δεδομένα φαινότυπου, που έδειξαν απώλεια της ευαισθησίας σε αναστολείς της πρωτεάσης (PIs) στο καταληκτικό σημείο σημείο σε σχέση με την αρχική τιμήδ, n/N | |||||
| HIV PIδαρουναβίρη αμπρεναβίρη αταζαναβίρη ινδιναβίρη λοπιναβίρησακουιναβίρη τιπραναβίρη | 0/80/80/80/80/80/80/8 | 0/70/70/70/70/70/70/7 | 0/390/390/390/390/390/390/39 | 1/581/582/562/571/580/560/58 | 0/410/400/400/400/400/400/41 |
α Οι ιολογικές αποτυχίες που επιλέχθησαν για έλεγχο αντοχής ορίζονταν ως: καμία καταστολή, μείωση HIV-1 RNA < 1 log10 από την αρχική τιμή και ≥ 50 αντίγραφα/ml στην εβδομάδα 8, υποτροπιάζοντες: HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml ακολουθούμενα από επιβεβαιωμένα επίπεδα HIV-1 RNA έως ≥ 400 αντίγραφα/ml ή επιβεβαιωμένη αύξηση > 1 log10 HIV-1 RNA από την κατώτατη τιμή (ναδίρ), διακοπές με τιμές HIV-1 RNA ≥ 400 αντίγραφα/ml κατά την τελευταία επίσκεψη
β Ιολογικές αποτυχίες βάσει του TLOVR μη-VF χωρίς περικοπή αλγορίθμου (HIV-1 RNA > 50 αντίγραφα/ml)
γ Kατάλογοι IAS-USA
δ Στη μελέτη GS-US-216-130, ο αρχικός φαινότυπος δεν ήταν διαθέσιμος
Διασταυρούμενη αντίσταση
Στις ιολογικές αποτυχίες της δοκιμής GS-US-216-130 δεν παρατηρήθηκε διασταυρούμενη αντίσταση με άλλους αναστολείς πρωτεάσης του HIV. Ανατρέξτε στον παραπάνω πίνακα για πληροφορίες σχετικά με τις δοκιμές ARTEMIS και ODIN.
Κλινικά αποτελέσματα
Η αντιρετροϊκή δράση του REZOLSTA οφείλεται στο συστατικό της δαρουναβίρης. Η δραστηριότητα της κομπισιστάτης ως ενισχυτικού παράγοντα της φαρμακοκινητικής της δαρουναβίρης έχει καταδειχθεί σε φαρμακοκινητικές δοκιμές. Σε αυτές τις φαρμακοκινητικές δοκιμές, η έκθεση των 800 mg δαρουναβίρης ενισχυμένων με 150 mg κομπισιστάτης ήταν συμβατή με αυτή που παρατηρήθηκε όταν είχε ενισχυθεί με 100 mg ριτοναβίρης. Η δαρουναβίρη ως συστατικό του REZOLSTA είναι βιοϊσοδύναμη των 800 mg δαρουναβίρης μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με 150 mg κομπισιστάτης μία φορά την ημέρα συγχορηγούμενα ως μεμονωμένα φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε παράγραφο 5.2).
Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας του REZOLSTA μία φορά την ημέρα βασίζονται στην ανάλυση των δεδομένων 48 εβδομάδων από τη μελέτη GS-US-216-130 σε ασθενείς χωρίς και με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία ART, από τη δοκιμή TMC114FD2HTX3001 σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία ART και από τις δύο δοκιμές Φάσης III ARTEMIS και ODIN, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg q.d. σε ασθενείς χωρίς και με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία ART, αντίστοιχα.
Περιγραφή κλινικών μελετών του REZOLSTA σε ενήλικες
Αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης 800 mg μία φορά την ημέρα συγχορηγούμενης με 150 mg κομπισιστάτης μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με και χωρίς προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία ART Η δοκιμή GS US-216-130 είναι μία ενός σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού, δοκιμή Φάσης III, η οποία αξιολογεί τη φαρμακοκινητική, την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης μαζί με κομπισιστάτη σε 313 ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 (295 ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία και 18 ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία). Οι εν λόγω ασθενείς έλαβαν δαρουναβίρη 800 mg μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με κομπισιστάτη 150 mg μία φορά την ημέρα όπου η βέλτιστη υποκείμενη θεραπεία (OBR) επελέγη από τον ερευνητή και αποτελούνταν από 2 ενεργούς νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης.
Οι ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1, οι οποίοι ήταν κατάλληλοι για αυτή τη δοκιμή, είχαν γονότυπο κατά τον προκαταρκτικό έλεγχο, ο οποίος έδειχνε μηδενικά RAMs δαρουναβίρης και HIV-1 RNA
≥ 1.000 αντίγραφα/ml στα πλάσμα. Ο Πίνακας 4 παρακάτω εμφανίζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τις αναλύσεις των 48 εβδομάδων από τη δοκιμή GS-US-216-130:
| Πίνακας 4 | |||
| GS-US-216-130 | |||
| Εκβάσεις στην εβδομάδα 48 | Ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία δαρουναβίρη/κομπισιστά τη 800/150 mg μία φορά την ημέρα + OBRN = 295 | Ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία δαρουναβίρη/κομπισιστά τη 800/150 mg μία φορά την ημέρα + OBRN = 18 | Όλοι οι ασθενείς δαρουναβίρη/κομπισιστά τη 800/150 mg μία φορά την ημέρα + OBRN = 313 |
| HIV-1 RNA< 50 αντίγραφα/mlα | 245 (83,1%) | 8 (44,4%) | 253 (80,8%) |
| μέση μεταβολήHIV-1 RNA log από την αρχική εκτίμηση(log10 αντίγραφα/ml) | -3,01 | -2,39 | -2,97 |
| μέση μεταβολή του αριθμού τωνCD4+ κυττάρων απότην αρχική εκτίμησηβ | +174 | +102 | +170 |
α Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR
β Καταλογισμός με βάση το Last Observation Carried Forward
Αποτελεσματικότητα του συνδυασμού σταθερών δόσεων δαρουναβίρης/κομπισιστάτης 800/150 mg χορηγούμενου μία φορά την ημέρα σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία σε ART θεραπεία
Η TMC114FD2HTX3001 είναι μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, διπλά τυφλή, Φάσης III δοκιμή για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του συνδυασμού δαρουναβίρης/κομπισιστάτης/εμτρισιταβίνης/τενοφοβίρης αλαφεναμίδης έναντι του συνδυασμού σταθερών δόσεων δαρουναβίρης/κομπισιστάτης + εμτρισιταβίνης/φουμαρικής δισοπροξιλικής τενοφοβίρης. Στο σκέλος θεραπείας του συνδυασμού σταθερών δόσεων δαρουναβίρης/κομπισιστάτης, έλαβαν θεραπεία 363 ενήλικες, πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1.
Οι ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 που ήταν κατάλληλοι για συμμετοχή σε αυτή τη δοκιμή είχαν HIV-1 RNA στο πλάσμα ≥ 1.000 αντίγραφα/ml. Ο Πίνακας 5 παρακάτω παρουσιάζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας των 48 εβδομάδων από το σκέλος δαρουναβίρης/κομπισιστάτης της δοκιμής TMC114FD2HTX3001:
| Πίνακας 5 | |
| TMC114FD2HTX3001 (σκέλος δαρουναβίρης/κομπισιστάτης) | |
| Εκβάσεις την εβδομάδα 48 | Ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία στη θεραπεία δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg μία φορά την ημέρα+ εμτρισιταβίνη/φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη N = 363 |
| HIV-1 RNA< 50 αντίγραφα/mlα | 321 (88,4%) |
| Ιολογική αποτυχίαα | 12 (3,3%) |
| Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο χρονικό περιθώριο τηςΕβδομάδας 48α | 30 (8,3%) |
| Μέση μεταβολή του αριθμού των CD4+ κυττάρων από τηνέναρξη της μελέτηςβ | +173,8 |
α Υπολογισμοί σύμφωνα με τον αλγόριθμο Snapshot.
β Οι ασθενείς που δεν ολοκλήρωσαν καταλογίζονται ως περιστατικά αποτυχίας: οι ασθενείς που διέκοψαν πρόωρα καταλογίζονται ως ασθενείς με μεταβολή ίση με 0.
Περιγραφή κλινικών μελετών της δαρουναβίρης/ριτοναβίρης σε ενήλικες
Αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης 800 mg μία φορά την ημέρα συγχορηγούμενης με 100 mg ριτοναβίρης μία φορά την ημέρα σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη εμπειρία σε ART θεραπεία
Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας της δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 800/100 mg μία φορά την ημέρα βασίζονται στις αναλύσεις των δεδομένων των 192 εβδομάδων από την τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη ανοικτού σχεδιασμού δοκιμή Φάσης ΙΙΙ ARTEMIS σε ασθενείς με λοίμωξη από τον HIV-1 χωρίς προηγούμενη εμπειρία σε αντιρετροϊκή θεραπεία, η οποία συνέκρινε τη δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη 800/200 mg ανά ημέρα (χορηγούμενων σε σχήμα είτε δύο είτε μία φορά την ημέρα). Και στα δύο σκέλη χρησιμοποιήθηκε σταθερή αγωγή που αποτελείτο από φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη 300 mg μία φορά την ημέρα και εμτρισιταμπίνη 200 mg μία φορά την ημέρα.
Ο Πίνακας 6 παρακάτω παρουσιάζει τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τις αναλύσεις των 48 και των 96 εβδομάδων από τη δοκιμή ARTEMIS:
| Πίνακας 6 | ||||||
| ARTEMIS | ||||||
| 48 Εβδομάδεςα | 96 Εβδομάδεςβ | |||||
| Εκβάσεις | δαρουναβίρη/ | λοπιναβίρη/ | Διαφορά | δαρουναβίρη/ | λοπιναβίρη/ | Διαφορά |
| ριτοναβίρη | ριτοναβίρη | θεραπείας | ριτοναβίρη | ριτοναβίρη | θεραπείας | |
| 800/100 mg | 800/200 mg | (95% CI | 800/100 mg | 800/200 mg | (95% CI | |
| μία φορά την | ανά ημέρα | της | μία φορά την | ανά ημέρα | της | |
| ημέρα | N = 346 | διαφοράς) | ημέρα | N = 346 | διαφοράς) | |
| N = 343 | N = 343 | |||||
| HIV-1 RNA | 83,7% | 78,3% | 5,3% | 79,0% | 70,8% (245) | 8,2% |
| < 50 αντίγραφ | (287) | (271) | (-0,5, 11,2)δ | (271) | (1,7, 14,7)δ | |
| α/mlγ | ||||||
| Όλοι οι | ||||||
| ασθενείς | ||||||
| Με | 85,8% | 84,5% | 1,3% | 80,5% | 75,2% | 5,3% |
| αρχικές τιμέςHIV-RNA | (194/226) | (191/226) | (-5,2, 7,9)δ | (182/226) | (170/226) | (-2,3, 13,0)δ |
| < 100.000 | ||||||
| Με | 79,5% | 66,7% | 12,8% | 76,1% | 62,5% | 13,6% |
| αρχικέςτιμές | (93/117) | (80/120) | (1,6, 24,1)δ | (89/117) | (75/120) | (1,9, 25,3)δ |
| HIV-RNA | ||||||
| ≥ 100.000 | ||||||
| Με | 79,4% | 70,3% | 9,2% | 78,7% | 64,9% | 13,9% |
| αρχικέςτιμές | (112/141) | (104/148) | (-0,8, 19,2)δ | (111/141) | (96/148) | (3,5, 24,2)δ |
| αριθμού | ||||||
| CD4+ | ||||||
| κυττάρων | ||||||
| < 200 | ||||||
| Με | 86,6% | 84,3% | 2,3% | 79,2% | 75,3% | 4,0% |
| αρχικές τιμέςαριθμού | (175/202) | (167/198) | (-4,6, 9,2)δ | (160/202) | (149/198) | (-4,3, 12,2)δ |
| CD4+ | ||||||
| κυττάρων | ||||||
| ≥ 200 | ||||||
| διάμεση μεταβολή αριθμού CD4+ κυττάρ ων από την έναρξη(x 106/l)ε | +137 | +141 | +171 | +188 | ||
α Δεδομένα που βασίζονται στις αναλύσεις των 48 εβδομάδων β Δεδομένα που βασίζονται στις αναλύσεις των 96 εβδομάδων γ Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR
δ Με βάση τη φυσιολογική προσέγγιση της διαφοράς στην % απόκριση
ε Οι ασθενείς που δεν ολοκλήρωσαν τη θεραπεία θεωρούνται αποτυχία καταλογισμού: οι ασθενείς που διέκοψαν πρώιμα αναπληρώθηκαν με αλλαγή ίση με 0
Η μη κατωτερότητα στην ιολογική ανταπόκριση στη θεραπεία με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη, που ορίζεται ως το ποσοστό των ασθενών με επίπεδα HIV-1 RNA στο πλάσμα < 50 αντίγραφα/ml, αποδείχτηκε (στο προκαθορισμένο περιθώριο μη-κατωτερότητας 12%) τόσο για τον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (Intent-To-Treat, ITT) όσο και για τον πληθυσμό του πρωτοκόλλου (OP) στην ανάλυση των 48 εβδομάδων. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν από τα δεδομένα των
αναλύσεων 96 εβδομάδων θεραπείας στη δοκιμή ARTEMIS. Αυτά τα αποτελέσματα διατηρήθηκαν έως και 192 εβδομάδες θεραπείας στη δοκιμή ARTEMIS.
Αποτελεσματικότητα της δαρουναβίρης 800 mg μία φορά την ημέρα συγχορηγούμενης με 100 mg ριτοναβίρης μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία
Η δοκιμή ODIN είναι μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτού σχεδιασμού δοκιμή Φάσης ΙΙΙ, η οποία συγκρίνει τη δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα έναντι της δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 600/100 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV-1 οι οποίοι έχουν προηγούμενη εμπειρία με αντιρετροϊκή θεραπεία και των οποίων ο έλεγχος πριν την ένταξη για τους γονότυπους που εμφανίζουν αντίσταση στη δαρουναβίρη δεν έδειξε να υπάρχουν RAMs για τη δαρουναβίρη (δηλαδή V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) και οι
οποίοι είχαν HIV-1 RNA > 1.000 αντίγραφα/ml στον πριν την ένταξη στη μελέτη έλεγχο. Η ανάλυση της αποτελεσματικότητας βασίζεται στις 48 εβδομάδες θεραπείας (βλέπε τον Πίνακα 7 παρακάτω). Και στα δύο σκέλη της μελέτης χρησιμοποιήθηκε βέλτιστη υποκείμενη θεραπεία (OBR) με
≥ 2 NRTIs.
| Πίνακας 7 | |||
| ODIN | |||
| 48 Εβδομάδες | |||
| Εκβάσεις | δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα + OBRN = 294 | δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα + OBRN = 296 | Θεραπευτική διαφορά(95% CI της διαφοράς) |
| HIV-1 RNA< 50 αντίγραφα/mlα Με αρχικές τιμές HIV-1 RNA(αντίγραφα/ml)< 100.000≥ 100.000Με αρχικές τιμές αριθμού CD4+ κυττάρων (x 106/l)≥ 100< 100Με κλάδο HIV-1 Tύπου BΤύπου AE Τύπου CΆλλογ | 72,1% (212) | 70,9% (210) | 1,2% (-6,1, 8,5)β |
| 77,6% (198/255) | 73,2% (194/265) | 4,4% (-3,0, 11,9) | |
| 35,9% (14/39) | 51,6% (16/31) | -15,7% (-39,2, 7,7) | |
| 75,1% (184/245) | 72,5% (187/258) | 2,6% (-5,1, 10,3) | |
| 57,1% (28/49) | 60,5% (23/38) | -3,4% (-24,5, 17,8) | |
| 70,4% (126/179) | 64,3% (128/199) | 6,1% (-3,4, 15,6) | |
| 90,5% (38/42) | 91,2% (31/34) | -0,7% (-14,0, 12,6) | |
| 72,7% (32/44) | 78,8% (26/33) | -6,1% (-2,6, 13,7) | |
| 55,2% (16/29) | 83,3% (25/30) | -28,2% (-51,0, -5,3) | |
| μέση μεταβολή αριθμού CD4+ κυττάρων από την έναρξη(x 106/l)ε | +108 | +112 | -5δ (-25, 16) |
α Καταλογισμός σύμφωνα με τον αλγόριθμο TLOVR
β Με βάση φυσιολογική προσέγγιση της διαφοράς στην % απόκριση
γ Κλάδοι A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, και CRF06_CPX
δ Διαφορά των μέσων
ε Καταλογισμός με βάση το Last Observation Carried Forward.
Στις 48 εβδομάδες, η ιολογική ανταπόκριση, οριζόμενη ως το ποσοστό των ασθενών με επίπεδα στο πλάσμα HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml, με θεραπεία με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 800/100 mg μία φορά την ημέρα αποδείχθηκε ότι δεν ήταν κατώτερη (σύμφωνα με το προκαθορισμένο όριο 12% της μη-κατωτερότητας) σε σύγκριση με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη 600/100 mg δύο φορές την ημέρα για τους πληθυσμούς ITT και OP.
Το REZOLSTA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μία ή περισσότερες μεταλλάξεις που συνδέονται με αντίσταση στη δαρουναβίρη (DRV-RAMs) ή με HIV-1 RNA ≥ 100.000 αντίγραφα/ml
ή με αριθμό CD4+ κυττάρων < 100 κύτταρα x 106/l (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4). Είναι διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με υποτύπους HIV-1 εκτός του B.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια και η αντι-ιική δράση της δαρουναβίρης και της κομπισιστάτης, στις δόσεις και τις φαρμακοτεχνικές μορφές που είναι εγκεκριμένες ως μονοθεραπευτικοί παράγοντες, καθώς και σε συνδυασμό με άλλους αντι-ιικούς παράγοντες, αξιολογήθηκαν σε μια ανοικτού σχεδιασμού μελέτη (GS-US-216-0128) σε ιολογικά κατεσταλμένους εφήβους με HIV-1 (κοόρτη 1,
n = 7) και ιολογικά κατεσταλμένα παιδιά με HIV-1 (κοόρτη 2, n = 8) από την ηλικία των 6 ετών έως κάτω των 18 ετών και με σωματικό βάρος τουλάχιστον 25 kg.
Έφηβοι συμμετέχοντες ηλικίας 12 ετών έως κάτω των 18 ετών έλαβαν δαρουναβίρη 800 mg και κομπισιστάτη 150 mg (χορηγούμενες ως ξεχωριστά δισκία) και τουλάχιστον 2 NRTI μία φορά την ημέρα. Παιδιά ηλικίας 6 ετών έως κάτω των 12 ετών και με σωματικό βάρος τουλάχιστον 25 kg έλαβαν δαρουναβίρη (σε δόση 600, 675 ή 800 mg, ανάλογα με το σωματικό βάρος) και 150 mg κομπισιστάτης (χορηγούμενες ως ξεχωριστά δισκία) και τουλάχιστον 2 NRTI μία φορά την ημέρα.
Ο Πίνακας 8 παρακάτω δείχνει τα κύρια καταληκτικά σημεία που σχετίζονται με την αντι-ιική δράση για αυτές τις δύο κοορτές.
| Πίνακας 8 Ιολογικές εκβάσεις σε ιολογικά κατασταλμένα παιδιά και εφήβους που είχαν λάβει ART στο παρελθόν, την εβδομάδα 48 | ||
| GS-US-216-0128 | ||
| Εκβάσεις την εβδομάδα 48 | Κοόρτη 1β Δαρουναβίρη/κομπισιστάτη+ τουλάχιστον 2 NRTI (N = 7) | Κοόρτη 2γ Δαρουναβίρη/κομπισιστάτη+ τουλάχιστον 2 NRTI (N = 8) |
| HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml βάσει της προσέγγισης Snapshot του FDA | 85,7% (6) | 100% (8) |
| Διάμεση μεταβολή του ποσοστού των CD4+ κυττάρων από τηνέναρξη της μελέτηςα | -6,1% | 0,75% |
| Διάμεση μεταβολή του αριθμούτων CD4+ κυττάρων από την έναρξη της μελέτηςα | -342 κύτταρα/mm³ | -20 κύτταρα/mm³ |
α Χωρίς καταλογισμό (δεδομένα παρατήρησης).
β Κοόρτη 1 = έφηβοι ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών, με σωματικό βάρους τουλάχιστον 40 kg
γ Κοόρτη 2 = παιδιά ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών, με σωματικό βάρος τουλάχιστον 25 kg
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το REZOLSTA σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην κατάσταση της θεραπείας της λοίμωξης από HIV-1.
Η έκθεση στη δαρουναβίρη έχει δειχθεί ότι είναι συγκρίσιμη σε μία δοκιμή βιοδιαθεσιμότητας μεταξύ REZOLSTA και δαρουναβίρης/ριτοναβίρης 800/100 mg q.d. σε σταθερή κατάσταση και μετά από λήψη τροφής σε υγιή άτομα.
Η βιοϊσοδυναμία μεταξύ REZOLSTA και δαρουναβίρης/κομπισιστάτης συγχορηγούμενων ως μονοθεραπευτικοί παράγοντες τεκμηριώθηκε για τα 800/150 mg υπό συνθήκες λήψης τροφής και νηστείας και για τα 675/150 mg υπό συνθήκες λήψης τροφής σε υγιή άτομα.
Απορρόφηση
Δαρουναβίρη
Η απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα της εφάπαξ δόσης 600 mg δαρουναβίρης μόνο είναι περίπου 37%.
Η δαρουναβίρη απορροφήθηκε ταχέως μετά από την από στόματος χορήγηση του REZOLSTA σε υγιείς εθελοντές. Η μέγιστη συγκέντρωση της δαρουναβίρης στο πλάσμα επί παρουσίας κομπισιστάτης γενικά επιτυγχάνεται εντός 3 έως 4,5 ωρών. Μετά από την από στόματος χορήγηση του REZOLSTA σε υγιείς εθελοντές, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της κομπισιστάτης στο πλάσμα παρατηρήθηκαν 2 έως 5 ώρες μετά από τη χορήγηση της δόσης.
Όταν χορηγήθηκε μαζί με τροφή, η σχετική έκθεση σε δαρουναβίρη είναι 1,7-φορές υψηλότερη συγκριτικά με τη λήψη χωρίς τροφή. Επομένως, τα δισκία REZOLSTA θα πρέπει να λαμβάνονται μαζί με τροφή. Το είδος της τροφής δεν επηρεάζει την έκθεση στο REZOLSTA.
Κατανομή
Δαρουναβίρη
Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κατά περίπου 95% στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η δαρουναβίρη δεσμεύεται κυρίως στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη του πλάσματος.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής της δαρουναβίρης, χορηγούμενης μόνη της, ήταν 88,1 ± 59,0 l (Μέση τιμή ± SD) και αυξήθηκε σε 131 ± 49,9 l (Μέση τιμή ± SD) παρουσία ριτοναβίρης 100 mg δύο φορές την ημέρα.
Κομπισιστάτη
Η κομπισιστάτη δεσμεύεται κατά 97 έως 98% στις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος και ο μέσος λόγος συγκέντρωσης πλάσματος προς αίμα-φαρμάκου ήταν περίπου 2.
Βιομετασχηματισμός
Δαρουναβίρη
In vitro πειράματα με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα (HLMs) καταδεικνύουν ότι η δαρουναβίρη υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό. Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται εκτεταμένα από το ηπατικό σύστημα του CYP και σχεδόν αποκλειστικά από το ισοένζυμο CYP3Α4. Μία δοκιμή της 14C-δαρουναβίρης σε υγιείς εθελοντές έδειξε ότι το μεγαλύτερο ποσοστό της ραδιενέργειας στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόση δαρουναβίρης με ριτοναβίρη 400/100 mg οφειλόταν στη μητρική δραστική ουσία. Έχουν ταυτοποιηθεί τουλάχιστον 3 οξειδωτικοί μεταβολίτες της δαρουναβίρης στον άνθρωπο. Όλοι έδειξαν δράση, η οποία ήταν τουλάχιστον 10-φορές μικρότερη από τη δράση της δαρουναβίρης κατά του αρχέγονου τύπου HIV.
Κομπισιστάτη
Η κομπισιστάτη μεταβολίζεται μέσω της διαμεσολαβούμενης από CYP3A (μείζονα)- και CYP2D6 (ελάσσονα)-οξείδωσης και δεν υφίσταται γλυκουρονιδοποίηση. Μετά από την από στόματος χορήγηση 14C-κομπισιστάτης, το 99% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας στο πλάσμα ήταν αμετάβλητη κομπισιστάτη. Χαμηλά επίπεδα μεταβολιτών παρατηρούνται στα ούρα και τα κόπρανα και δεν συμβάλλουν στην CYP3A ανασταλτική δραστηριότητα της κομπισιστάτης.
Αποβολή
Δαρουναβίρη
Μετά από μία δόση 400/100 mg 14C-δαρουναβίρης με ριτοναβίρη, περίπου το 79,5% και το 13,9% της χορηγηθείσας δόσης της 14C-δαρουναβίρης ανευρίσκεται στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα.
Αμεταβόλιστη δαρουναβίρη εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 41,2% και 7,7% της χορηγηθείσας δόσης στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης της δαρουναβίρης ήταν περίπου 15 ώρες όταν συνδυάστηκε με ριτοναβίρη.
Η ενδοφλέβια κάθαρση της δαρουναβίρης (150 mg) χορηγούμενη μόνη της και παρουσία χαμηλής δόσης ριτοναβίρης, ήταν 32,8 l/h και 5,9 l/h, αντίστοιχα.
Κομπισιστάτη
Μετά από την από στόματος χορήγηση της 14C-κομπισιστάτης, το 86% και 8,2% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Ο διάμεσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της κομπισιστάτης στο πλάσμα μετά από χορήγηση του REZOLSTA είναι περίπου 3-4 ώρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τα διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής για τα διαφορετικά συστατικά του REZOLSTA καταδεικνύουν ότι δεν υπήρχαν κλινικά σχετικές διαφορές στις εκθέσεις στη δαρουναβίρη ή στην κομπισιστάτη μεταξύ ενηλίκων και εφήβων ή παιδιών με σωματικό βάρος τουλάχιστον 25 kg μετά από εφάπαξ χορήγηση DRV/COBI ως ξεχωριστών παραγόντων σε ασθενείς με HIV-1 (βλέπε Πίνακα 9 παρακάτω).
| Πίνακας 9 Σύνοψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της δαρουναβίρης (DRV) και της κομπισιστάτης (COBI) μετά από εφάπαξ χορήγηση DRV/COBI στις μελέτες GS-US-216- 0130 (ενήλικες) και GS-US-216-0128 (παιδιατρικοί ασθενείς) | |||
| GS-US-216-0130 | GS-US-216-0128 | ||
| Μελέτη/ Πληθυσμός | Ενήλικες με HIV-1 DRV 800 mg/ COBI150 mg μονοθεραπευτικοί παράγοντεςΜέση τιμή (%CV) | Κοόρτη 1 Μέρος A έφηβοι με HIV-1 ηλικίας ≥ 12 έως < 18 ετών, με σωματικό βάρος ≥ 40 kgDRV 800 mg/ COBI150 mg μονοθεραπευτικοί παράγοντεςΜέση τιμή (%CV) | Κοόρτη 2 παιδιά ηλικίας ≥ 6 έως< 12 ετών, με σωματικό βάρος ≥ 25 έως < 40 kg DRV 675 mg / COBI150 mg μονοθεραπευτικοί παράγοντεςΜέση τιμή (%CV) |
| DRV | |||
| NAUC0-24h (ng.h/ml) Cmax (ng/ml)C0h (ng/ml) | 6081.646 (32,2)α,β7.663 (25,1)1.311 (74,0)β | 780.877 (29,5)α7.506 (21,7)1.087 (91,6) | 892.052 (18,7)γ-1.345 (42,3)γ |
| COBI | |||
| NAUC0-24h (ng.h/ml)α Cmax (ng/ml)γC0h (ng/ml) | 607.596 (48,1)β991 (33,4)33 (289,4)β | 78.741 (34,9)1.116 (20,0)28 (157,2) | 716.103 (35,0)δ1.510 (21,9)86 (95,9)δ |
| %CV=συντελεστής μεταβλητότητας, N=αριθμός συμμετεχόντων; AUC0-24h=περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου κατά τη διάρκεια ενός 24ωρου, Cmax=μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα, C0h=συγκέντρωση στο πλάσμα προ δόσης, COBI=κομπισιστάτη, DRV=δαρουναβίρη, HIV-1=ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1.α Συλλέχθηκαν ως AUC0h: η συγκέντρωση προ δόσης (0 ώρες) χρησιμοποιήθηκε ως υποκατάστατο για τη συγκέντρωση στις 24 ώρες για τους σκοπούς της εκτίμησης της AUC0-24hβ N=59γ Προέρχεται από μοντελοποίηση της φαρμακοκινητικής πληθυσμούδ N=5 | |||
Ηλικιωμένοι Δαρουναβίρη
Διατίθενται περιορισμένες πληροφορίες σε αυτό τον πληθυσμό. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν είχε σημαντική διαφορά στο ηλικιακό εύρος (18 έως 75 ετών) που αξιολογήθηκε σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV (n = 12, ηλικία ≥ 65 ετών) (βλέπε παράγραφο 4.4). Παρόλα αυτά, μόνο περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών.
Κομπισιστάτη
Η φαρμακοκινητική της κομπισιστάτης δεν έχει αξιολογηθεί πλήρως σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας (ηλικίας 65 ετών και άνω).
Φύλο Δαρουναβίρη
Φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ελαφρώς υψηλότερη έκθεση στη δαρουναβίρη (16,8%) στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άντρες που έχουν μολυνθεί από HIV. Αυτή η διαφορά δεν είναι κλινικά σχετική.
Κομπισιστάτη
Δεν έχει εντοπιστεί καμία κλινικά σχετική φαρμακοκινητική διαφορά λόγω του φύλου για τη κομπισιστάτη.
Νεφρική δυσλειτουργία
Το REZOLSTA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Δαρουναβίρη
Αποτελέσματα από μία μελέτη ισοζυγίου μάζας με 14C-δαρουναβίρη με ριτοναβίρη έδειξαν ότι περίπου το 7,7% της χορηγηθείσας δόσης της δαρουναβίρης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.
Παρόλο που η δαρουναβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν επηρεάστηκε σημαντικά σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl μεταξύ 30-60 ml/min, n = 20) (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Κομπισιστάτη
Πραγματοποιήθηκε μία δοκιμή της φαρμακοκινητικής της κομπισιστάτης σε μη προσβεβλημένα από HIV-1 άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης κάτω από
30 ml/min). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της κομπισιστάτης μεταξύ των ατόμων με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και των υγιών ατόμων, κάτι που συνάδει με τη χαμηλή νεφρική κάθαρση της κομπισιστάτης.
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Το REZOLSTA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας.
Δαρουναβίρη
Η δαρουναβίρη μεταβολίζεται και απομακρύνεται κυρίως από το ήπαρ. Σε μία δοκιμή πολλαπλών δόσεων με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη (600/100 mg) δύο φορές την ημέρα, καταδείχθηκε ότι οι συνολικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα της δαρουναβίρης σε άτομα με ήπια (Child-Pugh Κατηγορία A, n = 8) και μέτρια (Child-Pugh Κατηγορία Β, n = 8) έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας ήταν συγκρίσιμες με αυτές των υγιών ατόμων. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις της μη δεσμευμένης δαρουναβίρης ήταν περίπου 55% (Child-Pugh Κατηγορία A) και 100% (Child-Pugh Κατηγορία Β) υψηλότερες, αντίστοιχα. Η κλινική σημασία αυτής της αύξησης είναι άγνωστη και, κατά συνέπεια, η δαρουναβίρη/ριτοναβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Η επίδραση της σοβαρής έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας στη φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης δεν έχει μελετηθεί (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).
Κομπισιστάτη
Η κομπισιστάτη μεταβολίζεται και απομακρύνεται κυρίως από το ήπαρ. Πραγματοποιήθηκε μία δοκιμή της φαρμακοκινητικής της κομπισιστάτης σε μη προσβεβλημένα από HIV-1 άτομα με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (Child-Pugh Κατηγορία Β). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της κομπισιστάτης ανάμεσα σε άτομα με μέτρια έκπτωση λειτουργίας και σε υγιή άτομα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας του REZOLSTA σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Η επίδραση της σοβαρής έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας (Child-Pugh Κατηγορία C) στη φαρμακοκινητική της κομπισιστάτης δεν έχει μελετηθεί.
Ταυτόχρονη λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και/ή της ηπατίτιδας C
Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα στις κλινικές δοκιμές ήταν ανεπαρκή για τον προσδιορισμό της επίδρασης της μόλυνσης από τον ιό της ηπατίτιδας B και/ή C στη φαρμακοκινητική της δαρουναβίρης και της κομπισιστάτης (ανατρέξτε στις παραγράφους 4.4 και 4.8).
Κύηση και μετά τον τοκετό
Η θεραπεία με δαρουναβίρη/κομπισιστάτη 800/150 mg μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια της κύησης οδηγεί σε χαμηλή έκθεση στη δαρουναβίρη. Στις γυναίκες που έλαβαν REZOLSTA κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου της κύησης, οι μέσες τιμές της Cmax, της AUC24h και της Cmin της ολικής δαρουναβίρης για το ίδιο άτομο ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με αυτές μετά τον τοκετό κατά 49%, 56% και 92%, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης οι τιμές της Cmax, της AUC24h και της Cmin της ολικής δαρουναβίρης ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με μετά τον τοκετό κατά 37%, 50% και 89%, αντίστοιχα. Το μη δεσμευμένο κλάσμα επίσης μειώθηκε σημαντικά, συμπεριλαμβανομένης μείωσης κατά 90% περίπου των επιπέδων της Cmin. Η κύρια αιτία αυτών των χαμηλών τιμών έκθεσης είναι η σημαντική μείωση της έκθεσης στην κομπισιστάτη λόγω της σχετιζόμενης με την κύηση επαγωγής ενζύμων (βλ. Πίνακα 10).
| Πίνακας 10 Φαρμακοκινητικά αποτελέσματα της ολικής δαρουναβίρης μετά τη χορήγηση δαρουναβίρης/κομπισιστάτης 800/150 mg μία φορά την ημέρα ως μέρος ενός αντιρετροϊικού σχήματος κατά τη διάρκεια του δεύτερου τριμήνου τηςκύησης, του τρίτου τριμήνου της κύησης και μετά τον τοκετό | |||
| Φαρμακοκινητική της ολικής δαρουναβίρης(μέση τιμή ± SD) | Δεύτερο τρίμηνο της κύησης(N = 7) | Τρίτο τρίμηνο της κύησης(N = 6) | Μετά τον τοκετό (6-12 εβδομάδες)(N = 6) |
| Cmax, ng/ml | 4.340 ± 1.616 | 4.910 ± 970 | 7.918 ± 2.199 |
| AUC24h, ng.h/ml | 47.293 ± 19.058 | 47.991 ± 9.879 | 99.613 ± 34.862 |
| Cmin, ng/ml | 168 ± 149 | 184 ± 99 | 1.538 ± 1.344 |
Η έκθεση στην κομπισιστάτη ήταν χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης, οδηγώντας ενδεχομένως σε υποβέλτιστη ενίσχυση της δαρουναβίρης. Κατά τη διάρκεια του δευτέρου τριμήνου της κύησης η Cmax, η AUC24h και η Cmin της κομπισιστάτης ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με μετά τον τοκετό κατά 50%, 63% και 83%, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης η Cmax, η AUC24h και η Cmin της κομπισιστάτης ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με μετά τον τοκετό κατά 27%, 49% και 83%, αντίστοιχα.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - REZOLSTA 00+150
REZOLSTA 800 mg/150 mg δισκία Πυρήνας δισκίου
Υπρομελλόζη
Κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου Πυριτιωμένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Κροσποδιβόνη
Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο του δισκίου
Πολυβινυλαλκοόλη - μερικώς υδρολυμένη Macrogol/πολυαιθυλενογλυκόλη Διοξείδιο τιτανίου (E 171)
Τάλκης
Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E 172) Μέλαν οξείδιο του σιδήρου (E 172)
REZOLSTA 675 mg/150 mg δισκία Πυρήνας δισκίου
Κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο του δισκίου
Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E 172) Μέλαν οξείδιο του σιδήρου (E 172) Macrogol/πολυαιθυλενογλυκόλη Πολυβινυλαλκοόλη – μερικώς υδρολυμένη Τάλκης
Διοξείδιο τιτανίου (E 171)
REZOLSTA 800 mg/150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 3 χρόνια
6 εβδομάδες μετά από το άνοιγμα της φιάλης.
REZOLSTA 675 mg/150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 3 χρόνια
8 εβδομάδες μετά το άνοιγμα της φιάλης.
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
REZOLSTA 800 mg/150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Λευκή φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), που περιέχει 30 δισκία, η οποία διαθέτει πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο (PP) με επαγωγική σφράγιση.
Μέγεθος συσκευασίας με μία φιάλη.
REZOLSTA 675 mg/150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Λευκή φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), που περιέχει 30 δισκία, η οποία διαθέτει πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο (PP) με επαγωγική σφράγιση.
Μέγεθος συσκευασίας με μία φιάλη.