PREVYMIS GRA.SACHET 20MG/SACHET
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - PREVYMIS 20MG/SACHET
Το PREVYMIS ενδείκνυται για την προφύλαξη από την επανενεργοποίηση και τη νόσο του κυτταρομεγαλοϊού (CMV) σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 5 kg που είναι CMV-οροθετικοί λήπτες [R+] ενός αλλογενούς μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων
(HSCT).
Το PREVYMIS ενδείκνυται για την προφύλαξη από τη νόσο του CMV σε CMV-οροαρνητικούς ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 40 kg που έχουν λάβει ένα μόσχευμα νεφρού από ένα CMV-οροθετικό δότη [D+/R-].
Πρέπει να ληφθούν υπόψη οι επίσημες οδηγίες σχετικά με την κατάλληλη χρήση των αντιϊικών παραγόντων.
Η αγωγή με τη λετερμοβίρη θα πρέπει να ξεκινά από έναν γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση ασθενών που έχουν υποβληθεί σε μια αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων ή μεταμόσχευση νεφρού.
Δοσολογία
Η λετερμοβίρη είναι επίσης διαθέσιμη ως επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (240 mg και 480 mg)
και ως πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (240 mg και 480 mg).
Τα δισκία λετερμοβίρης, τα κοκκία σε φακελίσκο, και το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως εναλλάξιμα κατά την κρίση του ιατρού. Η προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη για παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg κατά την εναλλαγή μεταξύ σκευασμάτων από στόματος και ενδοφλέβιας χορήγησης. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τις οδηγίες δοσολογίας της λετερμοβίρης πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.
HSCT
Η αγωγή με τη λετερμοβίρη θα πρέπει να ξεκινά μετά την αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT). Η λετερμοβίρη μπορεί να ξεκινά την ημέρα της μεταμόσχευσης και όχι περισσότερο από 28 ημέρες μετά την HSCT. Η λετερμοβίρη μπορεί να ξεκινά πριν ή μετά την εγκατάσταση του μοσχεύματος. Η προφύλαξη με τη λετερμοβίρη θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι
100 ημέρες μετά την HSCT.
Παρατεταμένη προφύλαξη με λετερμοβίρη πέραν των 100 ημερών μετά την HSCT μπορεί να είναι προς όφελος μερικών ασθενών σε υψηλό κίνδυνο όψιμης CMV επανενεργοποίησης (βλ. παράγραφο 5.1). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χρήσης της λετερμοβίρης για περισσότερο από 200 ημέρες δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές.
Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg που είναι HSCT λήπτες
Η συνιστώμενη δόση λετερμοβίρης είναι 480 mg μία φορά ημερησίως η οποία μπορεί να χορηγηθεί ως τέσσερεις φακελίσκοι των 120 mg.
Προσαρμογή δόσης σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg που είναι HSCT
λήπτες
Εάν η λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί σε
240 mg μία φορά ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).
-
Εάν η κυκλοσπορίνη εισαχθεί μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί σε 240 mg μία φορά ημερησίως.
-
Εάν η κυκλοσπορίνη διακοπεί μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της
λετερμοβίρης θα πρέπει να αυξηθεί σε 480 mg μία φορά ημερησίως.
-
Εάν η δόση της κυκλοσπορίνης διακοπεί προσωρινά λόγω υψηλών επιπέδων κυκλοσπορίνης, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης.
Παιδιατρικοί ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg που είναι HSCT λήπτες
Οι συνιστώμενες δόσεις της λετερμοβίρης για παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 (βλ. επίσης παράγραφο 5.2). Η λετερμοβίρη πρέπει να χορηγείται μία φορά την ημέρα.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία λετερμοβίρης μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς που μπορούν να καταπιούν δισκία. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τις οδηγίες δοσολογίας της λετερμοβίρης επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Προσαρμογή δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg που είναι HSCTλήπτες Εάν η από στόματος λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί όπως φαίνεται στον Πίνακα 1 (βλ. επίσης παραγράφους 4.5 και 5.2).
-
Εάν η κυκλοσπορίνη ξεκινήσει μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να είναι η ημερήσια από στόματος δόση συγχορηγούμενη με κυκλοσπορίνη (βλ. Πίνακα 1).
-
Εάν η κυκλοσπορίνη διακοπεί μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να είναι η ημερήσια από στόματος δόση χορηγούμενη χωρίς κυκλοσπορίνη (βλ. Πίνακα 1).
-
Εάν η δόση της κυκλοσπορίνης διακοπεί προσωρινά λόγω υψηλών επιπέδων κυκλοσπορίνης, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης.
Πίνακας 1: Συνιστώμενη δόση λετερμοβίρης σε κοκκία σε φακελίσκο χωρίς ή με κυκλοσπορίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg
Βάρος σώματος Χορηγούμενο χωρίς κυκλοσπορίνη Συγχορηγούμενο με κυκλοσπορίνη Ημερήσια από στόματος δόση Αριθμός φακελίσκων λετερμοβίρης μια φορά ημερησίως Ημερήσια από στόματος δόση Αριθμός φακελίσκων λετερμοβίρης μια φορά ημερησίως 15 kg έως λιγότερο από30 kg 240 mg Δύο φακελίσκοι120 mg 120 mg Ένας φακελίσκος120 mg 7,5 kg έως λιγότερο από15 kg 120 mg Ένας φακελίσκος120 mg 60 mg Τρεις φακελίσκοι20 mg 5 kg έως λιγότερο από7,5 kg 80 mg Τέσσερεις φακελίσκοι20 mg 40 mg Δύο φακελίσκοι20 mg Μόσχευμα νεφρού
Η αγωγή με τη λετερμοβίρη θα πρέπει να ξεκινά την ημέρα της μεταμόσχευσης και όχι περισσότερο από 7 μέρες μετά τη μεταμόσχευση νεφρού και να συνεχίζεται έως 200 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση.
Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς βάρους τουλάχιστον 40 kg που είναι λήπτες μοσχεύματος νεφρού Η συνιστώμενη δόση λετερμοβίρης είναι 480 mg μία φορά ημερησίως η οποία μπορεί να χορηγηθεί ως τέσσερεις φακελίσκοι των 120 mg.
Προσαρμογή δόσης σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 40 kg που είναι λήπτες μοσχεύματος νεφρού
Εάν η λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί σε
-
-
Εάν η κυκλοσπορίνη εισαχθεί μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί στα 240 mg μία φορά ημερησίως.
-
Εάν η κυκλοσπορίνη διακοπεί μετά την έναρξη της λετερμοβίρης, η επόμενη δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να αυξηθεί σε 480 mg μία φορά ημερησίως.
-
Εάν η δόση της κυκλοσπορίνης διακοπεί προσωρινά λόγω υψηλών επιπέδων κυκλοσπορίνης, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης.
Παραλειφθείσα δόση
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι εάν παραλείψουν μία δόση της λετερμοβίρης, θα πρέπει να τη λάβουν αμέσως μόλις το θυμηθούν. Εάν δεν το θυμηθούν μέχρι την ώρα για την επόμενη δόση, δε θα πρέπει να λάβουν τη δόση που παραλείφθηκε και θα πρέπει να επιστρέψουν στο κανονικό πρόγραμμα. Οι ασθενείς δε θα πρέπει να διπλασιάζουν την επόμενη δόση τους ή να λαμβάνουν περισσότερο από την συνταγογραφημένη δόση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης με βάση την ηλικία (βλ. παραγράφους 5.1
και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης για ήπια (Child-Pugh Βαθμός Α) προς μέτρια (Child-Pugh Βαθμός Β) ηπατική δυσλειτουργία. Η λετερμοβίρη δε συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή (Child-Pugh Βαθμός C) ηπατική δυσλειτουργία (βλ.παράγραφο 5.2).
Συνδυασμένη ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία
Η λετερμοβίρη δε συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία συνδυασμένη με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δε συνιστάται προσαρμογή της δόσης της λετερμοβίρης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια, ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση δόσης σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) που χρειάζονται ή όχι αιμοκάθαρση. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με ESRD.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης σε ασθενείς HSCT βάρους χαμηλότερου των 5 kg ή σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού βάρους χαμηλότερου των 40 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Καμία σύσταση σχετικά με τη δοσολογία για ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού βάρους χαμηλότερου των 40 kg δεν μπορεί να υποστηριχθεί από φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική παρέκταση (extrapolation).
Τρόπος χορήγησης
Για χρήση από στόματος (με κατάποση ή μέσω σωλήνα εντερικής σίτισης).
Χορηγήστε από στόματος τα κοκκία λετερμοβίρης αναμεμειγμένα με 1 ως 3 κουταλάκια μαλακής τροφής ή μέσω ρινογαστρικού σωλήνα (σωλήνα NG) ή γαστρικού σωλήνα (σωλήνα G) (βλ. παράγραφο 6.6). Μη συνθλίβετε ή μασάτε γιατί αυτές οι μέθοδοι δεν έχουν μελετηθεί. Επιπρόσθετη τροφή ή ένα γεύμα μπορεί να καταναλωθεί μετά τη χορήγηση.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Συγχορήγηση με πιμοζίδη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Συγχορήγηση με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Συγχορήγηση με St. John’s wort (Hypericum perforatum) (βλ. παράγραφο 4.5).
Όταν η λετερμοβίρη συνδυάζεται με κυκλοσπορίνη:
-
Η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran, της ατορβαστατίνης, της σιμβαστατίνης, της ροσουβαστατίνης ή της πιταβαστατίνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.5).
Παρακολούθηση του CMV DNA σε λήπτες HSCT
Σε μια δοκιμή Φάσης 3 (P001), η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης τεκμηριώθηκαν σε HSCT ασθενείς με ένα αρνητικό αποτέλεσμα ελέγχου CMV DNA πριν την έναρξη της προφύλαξης. Το CMV DNA παρακολουθήθηκε σε εβδομαδιαία βάση μέχρι την Εβδομάδα 14 μετά τη μεταμόσχευση, και ακολούθως κάθε δύο εβδομάδες μέχρι την Εβδομάδα 24. Σε περιπτώσεις κλινικά σημαντικής CMV DNAαιμίας ή νόσου, η προφύλαξη με λετερμοβίρη σταμάτησε και ξεκίνησε καθιερωμένη CMV προληπτική θεραπεία (PET) ή αγωγή. Σε ασθενείς στους οποίους η προφύλαξη με λετερμοβίρη ξεκίνησε και ο έλεγχος CMV DNA βρέθηκε ακολούθως θετικός στην ένταξη, η προφύλαξη θα πρέπει να συνεχιστεί εάν τα κριτήρια PET δεν πληρούνταν (βλ.
παράγραφο 5.1).
Κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών ή μειωμένου θεραπευτικού αποτελέσματος λόγω αλληλεπιδράσεων με φαρμακευτικά προϊόντα
Η ταυτόχρονη χρήση της λετερμοβίρης και ορισμένων φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να προκαλέσει γνωστές ή δυνητικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, μερικές από τις οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε:
-
πιθανές κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες από μεγαλύτερη έκθεση σε ταυτόχρονα χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα ή στη λετερμοβίρη.
-
σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των ταυτόχρονα χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων, που μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένο θεραπευτικό αποτέλεσμα του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος.
Βλ. Πίνακα 2 για τα βήματα πρόληψης ή διαχείρισης αυτών των γνωστών ή δυνητικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων των συστάσεων δοσολογίας (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
Η λετερμοβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα του CYP3A με στενά θεραπευτικά εύρη (π.χ., αλφαιντανύλη, φαιντανύλη, και κινιδίνη), καθώς η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των CYP3A υποστρωμάτων. Συνιστάται στενή παρακολούθηση ή/και προσαρμογή της δόσης των
συγχορηγούμενων CYP3A υποστρωμάτων (βλ. παράγραφο 4.5).
Αυξημένη παρακολούθηση της κυκλοσπορίνης, του τακρόλιμους και του σιρόλιμους γενικά συνιστάται τις πρώτες 2 εβδομάδες μετά την έναρξη και τη διακοπή της λετερμοβίρης (βλ. παράγραφο 4.5) όπως και μετά την αλλαγή οδού χορήγησης της λετερμοβίρης.
Η λετερμοβίρη είναι ένας μέτριος επαγωγέας των ενζύμων και των μεταφορέων. Η επαγωγή μπορεί να αυξήσει τις μειωμένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μερικών μεταβολισμένων και μεταφερομένων φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 4.5). Η θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκου (TDM) συνιστάται επομένως για τη βορικοναζόλη. Η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου μειωμένης αποτελεσματικότητας του dabigatran.
Η λετερμοβίρη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται μέσω των OATP1B1/3 όπως είναι πολλές από τις στατίνες (βλ. παραγράφο 4.5 και Πίνακα 2).
Το PREVYMIS περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης, ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δε θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φακελίσκο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Γενικές πληροφορίες σχετικά με τις διαφορές στην έκθεση μεταξύ διαφορετικών σχημάτων αγωγής της λετερμοβίρης
-Η εκτιμώμενη έκθεση της λετερμοβίρης στο πλάσμα είναι διαφορετική ανάλογα με το δοσολογικό σχήμα που χρησιμοποιείται (βλ. πίνακα στην παράγραφο 5.2). Επομένως, οι κλινικές επιπτώσεις των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων για τη λετερμοβίρη εξαρτώνται από ποιό σχήμα της λετερμοβίρης χρησιμοποιήθηκε και εάν ή όχι η λετερμοβίρη συνδυάστηκε με κυκλοσπορίνη.
- Ο συνδυασμός κυκλοσπορίνης και λετερμοβίρης μπορεί να οδηγήσει σε πιο έντονες ή επιπρόσθετες επιδράσεις στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα σε σύγκριση με τη λετερμοβίρη μόνο (βλ. Πίνακα 2).
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη λετερμοβίρη
Οι οδοί απομάκρυνσης της λετερμοβίρης in vivo είναι η χολική απέκκριση και η γλυκουρονιδίωση. Η σχετική σημασία αυτών των οδών είναι άγνωστη. Και οι δύο οδοί απομάκρυνσης εμπλέκουν την ενεργή πρόσληψη μέσα στο ηπατοκύτταρο μέσω των ηπατικών μεταφορέων πρόσληψης OATP1B1/3. Μετά την πρόσληψη, η γλυκουρονιδίωση της λετερμοβίρης γίνεται με την μεσολάβηση των UGT1A1 και 3. Η λετερμοβίρη επίσης φαίνεται να υπόκειται σε P-gp και BCRP διαμεσολαβούμενη εκροή στο ήπαρ και στο έντερο (βλ. παράγραφο 5.2).
Επαγωγείς ενζύμων ή μεταφορέων που μεταβολίζουν φάρμακα
Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης (με ή χωρίς κυκλοσπορίνη) με ισχυρούς και μέτριους επαγωγείς των μεταφορέων (π.χ., P-gp) ή/και ένζυμα (π.χ., UGTs) δε συνιστάται, καθώς μπορεί να οδηγήσει σε υποθεραπευτική έκθεση στη λετερμοβίρη (βλ. Πίνακα 2).
-Παραδείγματα ισχυρών επαγωγέων περιλαμβάνουν τη ριφαμπικίνη, τη φαινυτοΐνη, την καρβαμαζεπίνη, τη ριφαμπουτίνη και τη φαινοβαρβιτάλη.
-Παραδείγματα μετρίων επαγωγέων περιλαμβάνουν τη θειοριδαζίνη, τη μοδαφινίλη, τη ριτοναβίρη, τη λοπιναβίρη, την εφαβιρένζη και την ετραβιρίνη.
Η συγχορήγηση με ριφαμπικίνη οδήγησε σε μια αρχική αύξηση των συγκεντρώσεων της λετερμοβίρης στο πλάσμα (λόγω της αναστολής των OATP1B1/3 ή/και της P-gp) η οποία δεν είναι κλινικά σχετική, ακολουθούμενη από κλινικά σχετικές μειώσεις της λετερμοβίρης στο πλάσμα (λόγω επαγωγής των P-gp/UGT) με συνεχιζόμενη συγχορήγηση ριφαμπικίνης (βλ. Πίνακα 2).
κυκλοσπορίνη
Αναστολείς των OATP1B1 ή 3
Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης με φαρμακευτικά πρoϊόντα που είναι αναστολείς των μεταφορέων OATP1B1/3 μπορεί να προκαλέσει αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα της λετερμοβίρης. Εάν η λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη (έναν ισχυρό OATP1B1/3 αναστολέα), η συνιστώμενη δόση της λετερμοβίρης είναι 240 mg μία φορά ημερησίως σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg (βλ. Πίνακα 2 και παραγράφους 4.2 και 5.2). Εάν η λετερμοβίρη από στόματος συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg, η δόση πρέπει να μειωθεί (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Συνιστάται προσοχή εάν άλλοι OATP1B1/3 αναστολείς προστεθούν στη λετερμοβίρη σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη.
-Παραδείγματα των OATP1B1 αναστολέων περιλαμβάνουν τη γεμφιμπροζίλη, την ερυθρομυκίνη, την κλαριθρομυκίνη, και ορισμένους αναστολείς πρωτεασών (αταζαναβίρη, σιμεπρεβίρη).
Αναστολείς της P-gp/BCRP
In vitro αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η λετερμοβίρη είναι ένα υπόστρωμα της P-gp/BCRP.
Μεταβολές στις συγκεντρώσεις της λετερμοβίρης στο πλάσμα, λόγω αναστολής της P-gp/BCRP από την ιτρακοναζόλη, δεν ήταν κλινικά σχετιζόμενες.
Επίδραση της λετερμοβίρης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Φαρμακευτικά προϊόντα που κυρίως απομακρύνονται μέσω του μεταβολισμού ή επηρεάζονται από την ενεργό μεταφορά
Η λετερμοβίρη είναι ένας γενικός επαγωγέας in vivo των ενζύμων και των μεταφορέων. Εκτός και εάν ένα συγκεκριμένο ένζυμο ή μεταφορέας επίσης αναστέλλεται (βλ. παρακάτω) επαγωγή μπορεί να αναμένεται. Για αυτό, η λετερμοβίρη μπορεί δυνητικά να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση στο πλάσμα και πιθανά σε μειωμένη αποτελεσματικότητα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία απομακρύνονται κυρίως μέσω μεταβολισμού ή μέσω ενεργού μεταφοράς.
Το μέγεθος της επαγωγικής επίδρασης εξαρτάται από την οδό χορήγησης της λετερμοβίρης και από το εάν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη. Η πλήρης επαγωγική επίδραση μπορεί να αναμένεται μετά από 10-14 ημέρες θεραπείας με λετερμοβίρη. Ο χρόνος που χρειάζεται για να φτάσει τη σταθεροποιημένη κατάσταση ενός συγκεκριμένου επηρεαζόμενου φαρμακευτικού προϊόντος επίσης επηρεάζει το χρόνο που χρειάζεται για να φτάσει σε πλήρη επίδραση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα.
In vitro, η λετερμοβίρη είναι ένας αναστολέας των CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1, και ΟΑΤ3 σε in vivo σχετικές συγκεντρώσεις. In vivo μελέτες είναι διαθέσιμες και διευρευνούν την καθαρή επίδραση στα CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 και επιπρόσθετα στο CYP2C19. Η καθαρή επίδραση in vivo στα άλλα ένζυμα και μεταφορείς που αναφέρονται δεν είναι γνωστή.
Λεπτομερείς πληροφορίες παρουσιάζονται παρακάτω.
Δεν είναι γνωστό εάν η λετερμοβίρη μπορεί να επηρεάσει την έκθεση της πιπερακιλλίνης/ταζομπακτάμης, της αμφοτερικίνης Β και της μικαφουγκίνης. Η πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ της λετερμοβίρης και αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων δεν έχει διερευνηθεί. Υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος μειωμένης έκθεσης λόγω επαγωγής αλλά το μέγεθος αυτής της επίδρασης και συνεπώς η κλινική σημασία είναι προς το παρόν άγνωστη.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A
Η λετερμοβίρη είναι ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A in vivo. Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης με από στόματος μιδαζολάμη (ενός CYP3A υποστρώματος) προκαλεί 2-3 φορές αυξημένες συγκεντρώσεις της μιδαζολάμης στο πλάσμα. Συγχορήγηση της λετερμοβίρης μπορεί να προκαλέσει κλινικά σημαντικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των συγχορηγούμενων CYP3A υποστρωμάτων (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).
-Παραδείγματα τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων περιλαμβάνουν συγκεκριμένα ανοσοκατασταλτικά (πχ. κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους,σιρόλιμους), αναστολείς της HMG-CoA
αναγωγάσης, και την αμιωδαρόνη (βλ. Πίνακα 2). Η πιμοζίδη και τα αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας αντενδείκνυνται (βλ. παράγραφο 4.3).
Το μέγεθος της ανασταλτικής επίδρασης του CYP3A εξαρτάται από την οδό χορήγησης της λετερμοβίρης και από το εάν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη.
Λόγω χρονοεξαρτώμενης αναστολής και ταυτόχρονης επαγωγής, η καθαρή ανασταλτική ενζυμική επίδραση μπορεί να μην επιτευχθεί μέχρι μετά από 10-14 ημέρες. Ο χρόνος που απαιτείται για να επιτευχθεί η σταθεροποιημένη κατάσταση ενός συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος επίσης θα επηρεάσει τον χρόνο που θα χρειαστεί για να επιτευχθεί πλήρες αποτέλεσμα των συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Όταν η αγωγή διακοπεί, χρειάζονται 10-14 ημέρες για να εξαφανιστεί η ανασταλτική επίδραση. Εάν γίνεται παρακολούθηση, αυτή συνιστάται τις πρώτες 2 εβδομάδες μετά την έναρξη και τη διακοπή της λετερμοβίρης (βλ.παράγραφο 4.4) όπως επίσης και μετά την αλλαγή οδού χορήγησης της λετερμοβίρης.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από το OATP1B1/3
Η λετερμοβίρη είναι ένας αναστολέας των OATP1B1/3 μεταφορέων. Η χορήγηση της λετερμοβίρης μπορεί να οδηγήσει σε μια κλινικά σημαντική αύξηση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι OATP1Β1/3 υποστρώματα.
-Παραδείγματα τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων περιλαμβάνουν τους αναστολείς της HMG-CoA
αναγωγάσης, τη φεξοφεναδίνη, τη ρεπαγλινίδη και τη γλυβουρίδη (βλ. Πίνακα 2). Συγκρίνοντας το σχήμα της λετερμοβίρης χορηγούμενο χωρίς κυκλοσπορίνη, η επίδραση είναι πιο έντονη μετά το ενδοφλέβιο παρά με την από στόματος λετερμοβίρη.
Το μέγεθος της OATP1B1/3 αναστολής στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα είναι πιθανά υψηλότερο όταν το PREVYMIS συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη (έναν ισχυρό OATP1B1/3 αναστολέα). Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το σχήμα της λετερμοβίρης αλλάζει κατά τη διάρκεια της αγωγής με ένα OATP1B1/3 υπόστρωμα.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2C9 ή/και CYP2C19
Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης με τη βορικοναζόλη (ένα CYP2C19 υπόστρωμα) προκαλεί σημαντικά μειωμένες συγκεντρώσεις της βορικοναζόλης στο πλάσμα, υποδεικνύοντας ότι η λετερμοβίρη είναι ένας επαγωγέας του CYP2C19. Το CYP2C9 πιθανά επίσης επάγεται. Η λετερμοβίρη έχει τη δυνατότητα να μειώνει την έκθεση στα CYP2C9 ή/και CYP2C19 υποστρώματα δυνητικά οδηγώντας σε υποθεραπευτικά επίπεδα.
-Παραδείγματα τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων περιλαμβάνουν τη βαρφαρίνη, τη βορικοναζόλη, τη διαζεπάμη, τη λανσοπραζόλη, την ομεπραζόλη, την εσομεπραζόλη, την παντοπραζόλη, την τιλιδίνη, την τολβουταμίδη (βλ. Πίνακα 2).
Η επίδραση αναμένεται να είναι λιγότερο έντονη για την από στόματος λετερμοβίρη χωρίς κυκλοσπορίνη, παρά με την ενδοφλέβια λετερμοβίρη με ή χωρίς κυκλοσπορίνη, ή την από στόματος λετερμοβίρη με κυκλοσπορίνη. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το σχήμα της λετερμοβίρης αλλάζει κατά τη διάρκεια θεραπείας με ένα CYP2C9 ή CYP2C19 υπόστρωμα. Βλ. επίσης γενικές πληροφορίες για την επαγωγή παραπάνω σχετικά με τις χρονικές περιόδους της αλληλεπίδρασης.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2C8
Η λετερμοβίρη αναστέλει το CYP2C8 in vitro, αλλά μπορεί επίσης να επάγει το CYP2C8 με βάση το επαγωγικό του δυναμικό. Η καθαρή επίδραση in vivo είναι άγνωστη.
-Ένα παράδειγμα ενός τέτοιου φαρμακευτικού προϊόντος το οποίο κυρίως απομακρύνεται μέσω τoυ CYP2C8 είναι η ρεπαγλινίδη (βλ. Πίνακα 2). Ταυτόχρονη χρήση ρεπαγλινίδης και λετερμοβίρης με ή χωρίς κυκλοσπορίνη δε συνιστάται.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από την P-gp στο έντερο
Η λετερμοβίρη είναι ένας επαγωγέας της εντερικής P-gp. Η χορήγηση της λετερμοβίρης μπορεί να οδηγήσει σε μια κλινικά σχετική μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των συγχορηγούμενων προϊόντων τα οποία μεταφέρονται σημαντικά από την P-gp στο έντερο όπως το dabigatran και η σοφοσμπουβίρη.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2B6, το UGT1A1 ή μεταφέρονται από τo
BCRP ή το OATP2B1
Η λετερμοβίρη είναι ένας γενικός επαγωγέας in vivo αλλά επίσης έχει παρατηρηθεί ότι αναστέλλει το CYP2B6, το UGT1A1, τo BCRP, και το OATP2B1 in vitro. Το καθαρό αποτέλεσμα in vivo είναι άγνωστο. Επομένως, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων ή μεταφορείς μπορεί να αυξηθούν ή να μειωθούν όταν συγχορηγηθούν με τη λετερμοβίρη. Μπορεί να συνιστάται επιπρόσθετη παρακολούθηση. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
-Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία μεταβολίζονται από το CYP2B6 περιλαμβάνουν τη βουπροπιόνη.
-Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία μεταβολίζονται από το UGT1A1 είναι η ραλτεγκραβίρη και η ντολουτεγκραβίρη.
-Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία μεταφέρονται από τo BCRP περιλαμβάνουν τη ροσουβαστατίνη και τη σουλφασαλαζίνη.
-Ένα παράδειγμα ενός φαρμακευτικού προϊόντος που μεταφέρεται από το OATP2B1 είναι η σελιπρολόλη.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από το νεφρικό μεταφορέα OAT3
In vitro αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η λετερμοβίρη είναι ένας αναστολέας του ΟΑΤ3, επομένως η λετερμοβίρη μπορεί να είναι ένας OAT3 αναστολέας in vivo. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από το OAT3 μπορεί να αυξηθούν.
-Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων που μεταφέρονται από το OAT3 περιλαμβάνουν τη σιπροφλοξασίνη, την τενοφοβίρη, την ιμιπενέμη και τη σιλαστατίνη.
Γενικές πληροφορίες
Εάν γίνουν προσαρμογές της δόσης των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων λόγω της αγωγής με τη λετερμοβίρη, οι δόσεις θα πρέπει να αναπροσαρμοστούν μετά την ολοκλήρωση της αγωγής με τη λετερμοβίρη. Μία αναπροσαρμογή της δόσης μπορεί επίσης να είναι απαραίτητη κατά την αλλαγή της οδού χορήγησης ή του ανοσοκατασταλτικού.
Ο Πίνακας 2 παρέχει έναν κατάλογο των γνωστών ή των δυνητικά κλινικά σημαντικών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που περιγράφονται βασίζονται σε μελέτες που διεξήχθησαν με τη λετερμοβίρη ή είναι προβλεπόμενες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, οι οποίες μπορεί να εμφανιστούν με τη λετερμοβίρη (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4, 5.1 και 5.2).
Πίνακας 2: Αλληλεπιδράσεις και συστάσεις δόσης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Σημειώνεται ότι ο πίνακας δεν είναι πλήρης αλλά παρέχει παραδείγματα κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων. Βλ. επίσης το γενικό κείμενο περί φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων παραπάνω.
Εκτός και αν ορίζεται διαφορετικά, μελέτες αλληλεπίδρασης διεξήχθηκαν σε ενήλικες με την από στόματος λετερμοβίρη χωρίς κυκλοσπορίνη. Παρακαλώ σημειώστε ότι το δυναμικό αλληλεπίδρασης και οι κλινικές επιπτώσεις μπορεί να είναι διαφορετικές ανάλογα με το εάν η λετερμοβίρη χορηγείται από στόματος ή ενδοφλέβια, και εάν η κυκλοσπορίνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα. Όταν αλλάζει η οδός χορήγησης, ή εάν αλλάζει το ανοσοκατασταλτικό, η σύσταση που αφορά τη συγχορήγηση θα πρέπει να αναθεωρείται.
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν | Επίδραση στη συγκέντρωση†μέση αναλογία (90% διάστημα εμπιστοσύνης)για AUC, Cmax (πιθανός μηχανισμός δράσης) | Συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση με τη λετερμοβίρη |
| Αντιβιοτικά | ||
| ναφσιλλίνη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↓ λετερμοβίρη(επαγωγή των P-gp/UGT) | Η ναφσιλλίνη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της λετερμοβίρης στο πλάσμα.Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης και της ναφσιλλίνης δε συνιστάται. |
| Αντιμυκητιασικά | ||
| φλουκοναζόλη | ↔ φλουκοναζόλη | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| (400 mg εφάπαξ δόση) | AUC 1,03 (0,99, 1,08) | |
| /λετερμοβίρη (480 mgεφάπαξ δόση) | Cmax 0,95 (0,92, 0,99)↔ λετερμοβίρη | |
| AUC 1,11 (1,01, 1,23) | ||
| Cmax 1,06 (0,93, 1,21) | ||
| Η αλληλεπίδραση στη | ||
| σταθεροποιημένη | ||
| κατάσταση δεν έχει | ||
| μελετηθεί. | ||
| Αναμένεται: | ||
| ↔ φλουκοναζόλη | ||
| ↔ λετερμοβίρη | ||
| ιτρακοναζόλη | ↔ιτρακοναζόλη | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| (200 mg μια φορά ημερησίως από | AUC 0,76 (0,71, 0,81)Cmax 0,84 (0,76, 0,92) | |
| στόματος)/ λετερμοβίρη(480 mg μια φορά | ↔ λετερμοβίρηAUC 1,33 (1,17, 1,51) | |
| ημερησίως από | Cmax 1,21 (1,05, 1,39) | |
| στόματος) | ||
| ποσακοναζόλη‡ | ↔ ποσακοναζόλη | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| (300 mg εφάπαξ | AUC 0,98 (0,82, 1,17) | |
| δόση)/λετερμοβίρη(480 mg ημερησίως) | Cmax 1,11 (0,95, 1,29) | |
| βορικοναζόλη‡ | ↓ βορικοναζόλη | Εάν η συγχορήγηση είναι απαραίτητη, TDM για τη βορικοναζόλη συνιστάται, τις πρώτες 2 εβδομάδες μετά την έναρξη ή τη διακοπή της λετερμοβίρης, όπως και επίσης μετά την αλλαγή της οδού χορήγησης της λετερμοβίρης ή του ανοσοκατασταλτικού. |
| (200 mg δύο φορές | AUC 0,56 (0,51, 0,62) | |
| ημερησίως)/ | Cmax 0,61 (0,53, 0,71) | |
| λετερμοβίρη (480 mg | ||
| ημερησίως) | (CYP2C9/19 επαγωγή) | |
| Αντιμυκοβακτηριδιακά | ||
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν | Επίδραση στη συγκέντρωση†μέση αναλογία (90% διάστημα εμπιστοσύνης)για AUC, Cmax (πιθανός μηχανισμός δράσης) | Συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση με τη λετερμοβίρη |
| ριφαμπουτίνη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↓ λετερμοβίρη(επαγωγή των P-gp/UGT) | Η ριφαμπουτίνη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της λετερμοβίρης στο πλάσμα.Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης και της ριφαμπουτίνης δε συνιστάται. |
| ριφαμπικίνη | ||
| (600 mg εφάπαξ δόσηαπό στόματος)/λετερμοβίρη(480 mg εφάπαξ δόση | ↔λετερμοβίρηAUC 2,03 (1,84, 2,26)Cmax 1,59 (1,46, 1,74)C24 2,01 (1,59, 2,54) | |
| από στόματος) | (αναστολή OATP1B1/3 | |
| ή/και P-gp) | ||
| (600 mg εφάπαξ δόση ενδοφλεβίως)/λετερμοβίρη (480 mg | ↔ λετερμοβίρηAUC 1,58 (1,38, 1,81)Cmax 1,37 (1,16, 1,61)C24 0,78 (0,65, 0,93) | |
| εφάπαξ δόση από | Πολλαπλές δόσεις ριφαμπικίνης μειώνουν | |
| στόματος) | (αναστολή OATP1B1/3 | τις συγκεντρώσεις της λετερμοβίρης στο |
| ή/και P-gp) | πλάσμα. | |
| (600 mg μία φοράημερησίως από στόματος/ λετερμοβίρη(480 mg μια φορά | ↓ λετερμοβίρηAUC 0,81 (0,67, 0,98)Cmax 1,01 (0,79, 1,28)C24 0,14 (0,11, 0,19) | Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης και τηςριφαμπικίνης δε συνιστάται. |
| ημερησίως από | (Άθροισμα αναστολής | |
| στόματος) | OATP1B1/3 ή/και P-gp και | |
| επαγωγής P-gp/UGT) | ||
| (600 mg μία φοράημερησίως από στόματος (24 ώρες μετά τη ριφαμπικίνη))§/ | ↓ λετερμοβίρηAUC 0,15 (0,13, 0,17)Cmax 0,27 (0,22, 0,31)C24 0,09 (0,06, 0,12) | |
| λετερμοβίρη (480 μία | (επαγωγή P-gp/UGT) | |
| φορά ημερησίως από | ||
| στόματος) | ||
| Αντιψυχωσικά | ||
| θειοριδαζίνη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↓ λετερμοβίρη(επαγωγή P-gp/UGT) | Η θειοριδαζίνη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της λετερμοβίρης στο πλάσμα.Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης και της θειοριδαζίνης δε συνιστάται. |
| Ανταγωνιστές ενδοθηλίνης | ||
| βοσεντάνη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↓ λετερμοβίρη(επαγωγή P-gp/UGT) | Η βοσεντάνη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της λετερμοβίρης στο πλάσμα.Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης και της βοσεντάνης δε συνιστάται. |
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν | Επίδραση στη συγκέντρωση†μέση αναλογία (90% διάστημα εμπιστοσύνης)για AUC, Cmax (πιθανός μηχανισμός δράσης) | Συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση με τη λετερμοβίρη |
| Αντιϊικά | ||
| ακυκλοβίρη‡ | ↔ ακυκλοβίρη | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| (400 mg εφάπαξ δόση)/ | AUC 1,02 (0,87, 1,2) | |
| λετερμοβίρη (480 mg | Cmax 0,82 (0,71, 0,93) | |
| ημερησίως) | ||
| βαλακυκλοβίρη | Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↔ βαλακυκλοβίρη | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Φυτικά προϊόντα | ||
| St. John’s wort(Hypericum perforatum) | Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↓ λετερμοβίρη | Το St. John’s wort μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της λετερμοβίρης στο πλάσμα.Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης και τουSt. John’s wort αντενδείκνυται. |
| (επαγωγή P-gp/UGT) | ||
| HIV φαρμακευτικά προϊόντα | ||
| εφαβιρένζη | Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↓ λετερμοβίρη(επαγωγή P-gp/UGT) | Η εφαβιρένζη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της λετερμοβίρης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης και της εφαβιρένζης δε συνιστάται. |
| ↑ ή ↓ εφαβιρένζης (αναστολή ή επαγωγήCYP2B6) | ||
| ετραβιρίνη,νεβιραπίνη, ριτοναβίρη, λοπιναβίρη | Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↓ λετερμοβίρη(επαγωγή P-gp/UGT) | Αυτά τα αντιϊκά μπορούν να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της λετερμοβίρης στο πλάσμα.Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης με αυτά τα αντιϊκά δε συνιστάται. |
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν | Επίδραση στη συγκέντρωση†μέση αναλογία (90% διάστημα εμπιστοσύνης)για AUC, Cmax (πιθανός μηχανισμός δράσης) | Συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση με τη λετερμοβίρη |
| Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης | ||
| ατορβαστατίνη‡ | ↑ ατορβαστατίνη | Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με στατίνες, όπως η μυοπάθεια, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Η δόση της ατορβαστατίνης δε θα πρέπει να ξεπερνά τα 20 mg ημερησίως όταν συγχορηγείται με τη λετερμοβίρη#.Παρ’ όλο που δεν μελετήθηκε, όταν η λετερμοβίρη συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, το μέγεθος της αύξησης των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα αναμένεται να είναι μεγαλύτερο από ότι με τη λετερμοβίρη μόνο. Όταν η λετερμοβίρη συγχορηγείται με τηνκυκλοσπορίνη, η ατορβαστατίνη αντενδείκνυται.. |
| (20 mg εφάπαξ δόση)/ | AUC 3,29 (2,84, 3,82) | |
| λετερμοβίρη (480 mg | Cmax 2,17 (1,76, 2,67) | |
| ημερησίως) | ||
| (CYP3A, OATP1B1/3αναστολή) | ||
| σιμβαστατίνη πιταβαστατίνη ροσουβαστατίνη | Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↑ αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης | Η λετερμοβίρη μπορεί να αυξήσει ουσιαστικά τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτών των στατινών. Η ταυτόχρονη χρήση δε συνιστάται με τη λετερμοβίρη μόνο. |
| (CYP3A, OATP1B1/3αναστολή) | Όταν η λετερμοβίρη συγχορηγείται μεκυκλοσπορίνη, η χρήση αυτών των στατινών αντενδείκνυται. | |
| φλουβαστατίνη, πραβαστατίνη, | Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↑ αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης(OATP1B1/3 ή/και BCRPαναστολή) | Η λετερμοβίρη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των στατινών στο πλάσμα.Όταν η λετερμοβίρη συγχορηγείται με αυτές τις στατίνες, μία μείωση της δόσης της στατίνης μπορεί να είναι αναγκαία#.Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με στατίνες, όπως η μυοπάθεια, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. |
| Όταν η λετερμοβίρη συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, η πραβαστατίνη δε συνιστάται ενώ για τη φλουβαστατίνη, μια μείωση της δόσης μπορεί να είναι αναγκαία#. Οι σχετιζόμενες με τις στατίνεςανεπιθύμητες ενέργειες όπως η μυοπάθεια θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. | ||
| Ανοσοκατασταλτικά | ||
| κυκλοσπορίνη(50 mg εφάπαξ δόση)/ λετερμοβίρη (240 mgημερησίως) | ↑ κυκλοσπορίνηAUC 1,66 (1,51, 1,82)Cmax 1,08 (0,97, 1,19)(CYP3A αναστολή) | Εάν η λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η δόση της λετερμοβίρης θα πρέπει να μειωθεί σε 240 mg μία φορά ημερησίως σε ενήλικες (βλ.παραγράφους 4.2 και 5.1) και παιδιατρικούς |
| ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν η λετερμοβίρη από | ||
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν | Επίδραση στη συγκέντρωση†μέση αναλογία (90% διάστημα εμπιστοσύνης)για AUC, Cmax (πιθανός μηχανισμός δράσης) | Συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση με τη λετερμοβίρη |
| κυκλοσπορίνη | ↑ λετερμοβίρη | στόματος συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους χαμηλότερου των 30 kg, η δόση πρέπει να μειωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).Συχνή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της κυκλοσπορίνης στο ολικό αίμα, θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της αγωγής, όταν αλλάζει η οδός χορήγησης της λετερμοβίρης, και στη διακοπή της λετερμοβίρης και η δόση τηςκυκλοσπορίνης να προσαρμόζεται ανάλογα#. |
| (200 mg εφάπαξ δόση)/ | AUC 2,11 (1,97, 2,26) | |
| λετερμοβίρη (240 mg | Cmax 1,48 (1,33, 1,65) | |
| ημερησίως) | ||
| (OATP1B1/3 αναστολή) | ||
| μυκοφαινολάτη μοφετίλ | ↔μυκοφαινολικό οξύ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| (1 g εφάπαξ δόση)/ | AUC 1,08 (0,97, 1,20) | |
| λετερμοβίρη (480 mg | Cmax 0,96 (0,82, 1,12) | |
| ημερησίως) | ||
| ↔ λετερμοβίρη | ||
| AUC 1,18 (1,04, 1,32) | ||
| Cmax 1,11 (0,92, 1,34) | ||
| σιρόλιμους‡ | ↑ σιρόλιμους | Συχνή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους στο ολικό αίμα θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της αγωγής, όταν αλλάζει η οδός χορήγησης της λετερμοβίρης, και στη διακοπή της λετερμοβίρης και η δόση του σιρόλιμους να προσαρμόζεται ανάλογα #.Συχνή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους συνιστάται στην έναρξη ή στη διακοπή της συγχορήγησης κυκλοσπορίνης με τη λετερμοβίρη.Όταν η λετερμοβίρη συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, ανατρέξτε επίσης στις πληροφορίες συνταγογράφησης του σιρόλιμους για συγκεκριμένες δοσολογικές συστάσεις για τη χρήση του σιρόλιμους με την κυκλοσπορίνη.Όταν η λετερμοβίρη συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, το μέγεθος της αύξησης στις συγκεντρώσεις του σιρόλιμους μπορεί ναείναι μεγαλύτερο από ότι με τη λετερμοβίρη μόνο. |
| (2 mg εφάπαξ δόση)/ | AUC 3,40 (3,01, 3,85) | |
| λετερμοβίρη (480 mg | Cmax 2,76 (2,48, 3,06) | |
| ημερησίως) | ||
| (CYP3A αναστολή) | ||
| Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↔ λετερμοβίρη | ||
| τακρόλιμους(5 mg εφάπαξ δόση)/ λετερμοβίρη (480 mgημερησίως) | ↑ τακρόλιμουςAUC 2,42 (2,04, 2,88)Cmax 1,57 (1,32, 1,86)(CYP3A αναστολή) | Συχνή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του τακρόλιμους στο ολικό αίμα, θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια τηςαγωγής, όταν αλλάζει η οδός χορήγησης της λετερμοβίρης, και στη διακοπή της |
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν | Επίδραση στη συγκέντρωση†μέση αναλογία (90% διάστημα εμπιστοσύνης)για AUC, Cmax (πιθανός μηχανισμός δράσης) | Συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση με τη λετερμοβίρη |
| τακρόλιμους(5 mg εφάπαξ δόση)/λετερμοβίρη (80 mg δύο φορές ημερησίως) | ↔ λετερμοβίρηAUC 1,02 (0,97, 1,07)Cmax 0,92 (0,84, 1,00) | λετερμοβίρης και η δόση του τακρόλιμους να προσαρμόζεται ανάλογα#. |
| Από στόματος αντισυλληπτικά | ||
| Αιθινυλοιστραδιόλη | ↔ EE | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| (EE) (0,03 mg)/λεβονοργεστρέλη | AUC 1,42 (1,32, 1,52)Cmax 0,89 (0,83, 0,96) | |
| (LNG)‡(0,15 mg) εφάπαξ δόση/ | ↔ LNGAUC 1,36 (1,30, 1,43) | |
| λετερμοβίρη (480 mg | Cmax 0,95 (0,86, 1,04) | |
| ημερησίως) | ||
| Άλλα από στόματος | Κίνδυνος ↓ | Η λετερμοβίρη μπορεί να μειώσει τις |
| αντισυλληπτικά | αντισυλληπτικών | συγκεντρώσεις στο πλάσμα άλλων από |
| στεροειδή που δρουν | στεροειδών | στόματος αντισυλληπτικών στεροειδών |
| συστηματικά | επηρεάζοντας έτσι την αποτελεσματικότητά | |
| τους. | ||
| Για τη διασφάλιση μιας επαρκούς | ||
| αντισυλληπτικής δράσης με ένα από | ||
| στόματος αντισυλληπτικό, προϊόντα που | ||
| περιέχουν ΕΕ και LNG θα πρέπει να | ||
| επιλέγονται. | ||
| Αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα | ||
| ρεπαγλινίδη | Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↑ ή ↓ ρεπαγλινίδης | Η λετερμοβίρη μπορεί να αυξήσει ή να μειώσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ρεπαγλινίδης. (Η καθαρή επίδραση δεν είναι γνωστή). |
| (CYP2C8 επαγωγή,CYP2C8 και OATP1Bαναστολή) | Ταυτόχρονη χρήση δε συνιστάται.Όταν η λετερμοβίρη συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ρεπαγλινίδης αναμένεται να αυξηθούν λόγω της επιπρόσθετης αναστολής του OATP1B από την κυκλοσπορίνη. Ηταυτόχρονη χρήση δε συνιστάται#. | |
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν | Επίδραση στη συγκέντρωση†μέση αναλογία (90% διάστημα εμπιστοσύνης)για AUC, Cmax (πιθανός μηχανισμός δράσης) | Συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση με τη λετερμοβίρη |
| γλυβουρίδη | Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↑ γλυβουρίδης(OATP1B1/3 αναστολή, CYP3A αναστολή, CYP2C9 επαγωγή) | Η λετερμοβίρη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της γλυβουρίδης.Η συχνή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της γλυκόζης συνιστάται τις πρώτες 2 εβδομάδες μετά την έναρξη ή τη διακοπή της λετερμοβίρης, όπως επίσης και μετά την αλλαγή της οδού χορήγησης της λετερμοβίρης.Όταν η λετερμοβίρη συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, ανατρέξτε επίσης στις πληροφορίες συνταγογράφησης τηςγλυβουρίδης για συγκεκριμένες δοσολογικές συστάσεις. |
| Αντιεπιληπτικά φάρμακευτικά προϊόντα (βλ. επίσης γενικό κείμενο) | ||
| Καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη | Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↓ λετερμοβίρη(επαγωγή P-gp/UGT) | Η καρβαμαζεπίνη ή η φαινοβαρβιτάλη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της λετερμοβίρης στο πλάσμα.Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης και της καρβαμαζεπίνης ή της φαινοβαρβιτάλης δε συνιστάται. |
| φαινυτοΐνη | Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↓ λετερμοβίρη(επαγωγή P-gp/UGT)↓ φαινυτοΐνης(CYP2C9/19 επαγωγή) | Η φαινυτοΐνη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της λετερμοβίρης στο πλάσμα.Η λετερμοβίρη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της φαινυτοΐνης.Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης και της φαινυτοΐνης δε συνιστάται. |
| Από στόματος αντιπηκτικά | ||
| βαρφαρίνη | Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↓ βαρφαρίνης(CYP2C9 επαγωγή) | Η λετερμοβίρη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της βαρφαρίνης.Συχνή παρακολούθηση της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR) θα πρέπει να γίνεται όταν η βαρφαρίνη συγχορηγείται με την αγωγή της λετερμοβίρης#.Η παρακολούθηση συνιστάται τις πρώτες2 εβδομάδες μετά την έναρξη ή τη διακοπή της λετερμοβίρης, όπως επίσης και μετά την αλλαγή της οδού χορήγησης τηςλετερμοβίρης ή του ανοσοκατασταλτικού. |
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν | Επίδραση στη συγκέντρωση†μέση αναλογία (90% διάστημα εμπιστοσύνης)για AUC, Cmax (πιθανός μηχανισμός δράσης) | Συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση με τη λετερμοβίρη |
| dabigatran | Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↓ dabigatran(εντερική P-gp επαγωγή) | Η λετερμοβίρη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του dabigatran και μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα του dabigatran.Ταυτόχρονη χρήση του dabigatran θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου μειωμένης αποστελεσματικότητας τουdabigatran.Όταν η λετερμοβίρη συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, το dabigatranαντενδείκνυται. |
| Κατασταλτικά | ||
| μιδαζολάμη(1 mg εφάπαξ δόση ενδοφλεβίως)/ λετερμοβίρη (240 mgμία φορά ημερησίως από στόματος)μιδαζολάμη (2 mgεφάπαξ δόση από στόματος) /λετερμοβίρη (240 mgμία φορά ημερησίως από στόματος) | ↑ μιδαζολάμη ενδοφλεβίως:AUC 1,47 (1,37, 1,58)Cmax 1,05 (0,94, 1,17)Από στόματος:AUC 2,25 (2,04, 2,48)Cmax 1,72 (1,55, 1,92)(CYP3A αναστολή) | Στενή κλινική παρακολούθηση για αναπνευστική καταστολή ή/και παρατεταμένη καταστολή θα πρέπει να ασκείται κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης της λετερμοβίρης με τη μιδαζολάμη. Προσαρμογή της δόσης της μιδαζολάμης θα πρέπει να εξετάζεται#. Η αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα της μιδαζολάμης μπορεί να είναι μεγαλύτερη όταν χορηγείται από στόματος μιδαζολάμη με λετερμοβίρη στην κλινική δόση παρά με τη δόση που μελετήθηκε. |
| Αγωνιστές οπιοειδών | ||
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν | Επίδραση στη συγκέντρωση†μέση αναλογία (90% διάστημα εμπιστοσύνης)για AUC, Cmax (πιθανός μηχανισμός δράσης) | Συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση με τη λετερμοβίρη |
| Παραδείγματα: αλφαιντανύλη, φαιντανύλη | Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↑ CYP3Aμεταβολιζόμενων οπιοειδών(CYP3A αναστολή) | Συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα συνιστάται κατά τη συγχορήγηση. Προσαρμογή της δόσης για τα CYP3A μεταβολιζόμενων οπιοειδών μπορείνα είναι αναγκαία# (βλ. παράγραφο 4.4).Παρακολούθηση συνιστάται επίσης όταν αλλάζει η οδός χορήγησης. Όταν η λετερμοβίρη συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, το μέγεθος της αύξησης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα των CYP3A μεταβολιζόμενων οπιοειδών μπορεί να είναι μεγαλύτερο. Στενή κλινική παρακολούθηση για αναπνευστική καταστολή και/ή παρατεταμένη καταστολή πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης της λετερμοβίρης σε συνδυασμό με την κυκλοσπορίνη και την αλφαιντανύλη ή τη φαιντανύλη. Ανατρέξτε στις αντίστοιχες πληροφορίεςσυνταγογράφησης (βλ. παράγραφο 4.4). |
| Αντι-αρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα | ||
| αμιωδαρόνη | Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↑ αμιωδαρόνης(κυρίως CYP3A αναστολή και CYP2C8 αναστολή ή επαγωγή) | Η λετερμοβίρη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της αμιωδαρόνης.Συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με την αμιωδαρόνη συνιστάται κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης. Παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της αμιωδαρόνης θα πρέπει να πραγματοποιείται τακτικά όταν η αμιωδαρόνη συγχορηγείται με τηλετερμοβίρη#. |
| κινιδίνη | Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↑ κινιδίνης(CYP3A αναστολή) | Η λετερμοβίρη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της κινιδίνης.Στενή κλινική παρακολούθηση πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της χορήγησης της λετερμοβίρης με τηνκινιδίνη. Ανατρέξτε στις αντίστοιχες πληροφορίες συνταγογράφησης#. |
| Καρδιαγγειακά φαρμακευτικά προϊόντα | ||
| διγοξίνη‡(0,5 mg εφάπαξ δόση)/λετερμοβίρη (240 mgδύο φορές ημερησίως) | ↔ διγοξίνηAUC 0,88 (0,80, 0,96)Cmax 0,75 (0,63, 0,89)(P-gp επαγωγή) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Αναστολείς αντλίας πρωτονίων | ||
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν | Επίδραση στη συγκέντρωση†μέση αναλογία (90% διάστημα εμπιστοσύνης)για AUC, Cmax (πιθανός μηχανισμός δράσης) | Συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση με τη λετερμοβίρη |
| ομεπραζόλη | Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↓ομεπραζόλη(επαγωγή του CYP2C19)Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↔ λετερμοβίρη | Η λετερμοβίρη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις των CYP2C19 υποστρωμάτων στο πλάσμα.Κλινική παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι αναγκαία. |
| παντοπραζόλη | Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↓ παντοπραζόλη(πιθανά λόγω επαγωγής των CYP2C19)Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↔ λετερμοβίρη | Η λετερμοβίρη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις των CYP2C19 υποστρωμάτων στο πλάσμα.Κλινική παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι αναγκαία. |
| Παράγοντες προαγωγής εγρήγορσης | ||
| μοδαφινίλη | Η αλληλεπίδραση δεν μελετήθηκε.Αναμένεται:↓ λετερμοβίρη(επαγωγή P-gp/UGT) | Η μοδαφινίλη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της λετερμοβίρης στο πλάσμα.Η συγχορήγηση της λετερμοβίρης και της μοδαφινίλης δε συνιστάται. |
| * Αυτός ο πίνακας δεν είναι πλήρης.† ↓ =μείωση, ↑ =αύξηση↔ = κλινικά μη σημαντική αλλαγή‡ Μονόδρομη μελέτη αλληλεπίδρασης η οποία αξιολογεί την επίδραση της λετερμοβίρης στο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν.§ Αυτά τα δεδομένα είναι αποτέλεσμα επίδρασης της ριφαμπικίνης στη λετερμοβίρη 24 ώρες μετά την τελική δόση ριφαμπικίνης.#Ανατρέξτε στις αντίστοιχες πληροφορίες συνταγογράφησης. | ||
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της λετερμοβίρης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Η λετερμοβίρη δε συνιστάται κατά την κύηση και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δε χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η λετερμοβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
Διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε πειραματόζωα έχουν δείξει απέκκριση της λετερμοβίρης στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3).
Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα νεογνά/βρέφη.
Πρέπει να αποφασίζεται εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα γίνει διακοπή της θεραπείας/αποχή από τη θεραπεία με τη λετερμοβίρη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος από τον θηλασμό για το παιδί και το όφελος από τη θεραπεία για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπήρξαν επιδράσεις στη γονιμότητα των θηλυκών αρουραίων. Μη αναστρέψιμη τοξικότητα των όρχεων και δυσλειτουργία γονιμότητας παρατηρήθηκε σε αρσενικούς αρουραίους, αλλά όχι σε αρσενικά ποντίκια ή αρσενικές μαϊμούδες (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η λετερμοβίρη μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κόπωση και ίλιγγος έχουν αναφερθεί σε μερικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια της αγωγής με τη λετερμοβίρη, οι οποίες μπορεί να επηρεάζουν την ικανότητα ενός ασθενούς να οδηγεί ή να χρησιμοποιεί μηχανήματα (βλ. παράγραφο 4.8).
Περίληψη προφίλ ασφαλείας
Η αξιολόγηση της ασφάλειας της λετερμοβίρης βασίστηκε σε τρεις Φάσης 3 κλινικές δοκιμές.
HSCT
Στην P001, 565 HSCT ενήλικες λήπτες έλαβαν λετερμοβίρη ή εικονικό φάρμακο έως την Εβδομάδα 14 μετά τη μεταμόσχευση και παρακολουθήθηκαν για ασφάλεια έως την Εβδομάδα 24
μετά τη μεταμόσχευση (βλ. παράγραφο 5.1). Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, που εμφανίζονται σε τουλάχιστον 1% των ατόμων της ομάδας της λετερμοβίρης και σε συχνότητα μεγαλύτερη από το εικονικό φάρμακο, ήταν: ναυτία (7,2%), διάρροια (2,4%), και έμετος (1,9%). Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της λετερμοβίρης ήταν: ναυτία (1,6%), έμετος (0,8%), και κοιλιακό άλγος (0,5%).
Στην P040, 218 ενήλικες λήπτες HSCT έλαβαν λετερμοβίρη ή εικονικό φάρμακο από την Εβδομάδα 14 (~100 ημέρες) έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την HSCT και παρακολουθήθηκαν για ασφάλεια έως την Εβδομάδα 48 μετά την HSCT (βλ. παράγραφο 5.1). Οι
ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν σύμφωνες με το προφίλ ασφάλειας της λετερμοβίρης όπως χαρακτηρίστηκε στην μελέτη P001.
Μόσχευμα νεφρού
Στην P002, 292 ενήλικοι λήπτες μοσχεύματος νεφρού έλαβαν λετερμοβίρη έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά τη μεταμόσχευση (βλ. παράγραφο 5.1).
Περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες ταυτοποιήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν τη λετερμοβίρη σε κλινικές δοκιμές. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται παρακάτω ανά κατηγορία/όργανο σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνή (≥ 1/10), συχνή (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνή (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνια (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) ή πολύ σπάνια (< 1/10.000).
Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες που ταυτοποιήθηκαν με τη λετερμοβίρη
| Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |
| Όχι συχνές | υπερευαισθησία |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | |
| Όχι συχνές | όρεξη μειωμένη |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Όχι συχνές | δυσγευσία, κεφαλαλγία |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | |
| Όχι συχνές | ίλιγγος |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |
| Συχνές | ναυτία, διάρροια, έμετος |
| Όχι συχνές | κοιλιακό άλγος |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | |
| ΄Όχι συχνές | Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Όχι συχνές | μυϊκοί σπασμοί |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |
| Όχι συχνές | Αυξημένη κρεατινίνη αίματος |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |
| Όχι συχνές | κόπωση, οίδημα περιφερικό |
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η αξιολόγηση ασφάλειας της λετερμοβίρης σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη γέννηση έως και την ηλικία των 18 ετών βασίστηκε σε μια κλινική δοκιμή Φάσης 2β (P030). Στην P030, 63 λήπτες HSCT υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λετερμοβίρη έως την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT. Η ηλικιακή τους κατανομή ήταν ως εξής, ειδικότερα 28 έφηβοι, 14 παιδιά ηλικίας 7 έως 12 ετών, 13 ηλικίας 2 έως
7 ετών, και 8 ηλικίας έως 2 ετών (5 από αυτά ηλικίας κάτω του 1 έτους). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σύμφωνες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες της λετερμοβίρης σε ενήλικες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχει εμπειρία υπερδοσολογίας στον άνθρωπο με τη λετερμοβίρη. Κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών Φάσης 1, 86 υγιή ενήλικα άτομα έλαβαν δόσεις που κυμαίνονταν από
720 mg/ημέρα έως 1.440 mg/ημέρα λετερμοβίρη επί έως 14 ημέρες. Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοιο με αυτό της κλινικής δόσης των 480 mg/ημέρα. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με τη λετερμοβίρη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται ο ασθενής να παρακολουθείται για ανεπιθύμητες ενέργειες και να εφαρμόζεται κατάλληλη συμπτωματική αγωγή.
Δεν είναι γνωστό εάν η αιμοκάθαρση θα οδηγήσει σε ουσιαστική απομάκρυνση της λετερμοβίρης από τη συστηματική κυκλοφορία.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - PREVYMIS 20MG/SACHET
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιϊκά για συστηματική χρήση, άμεσα δρώντα αντιϊκά, κωδικός
ATC: J05AX18
Μηχανισμός δράσης
Η λετερμοβίρη αναστέλει το σύμπλοκο της DNA τερμινάσης του CMV η οποία είναι απαραίτητη για τη διάσπαση και το πακετάρισμα του ιικού DNA των απογόνων (viral progeny). H λετερμοβίρη επηρεάζει τον σχηματισμό γονιδιωμάτων κατάλληλου μοναδιαίου μεγέθους και παρεμβαίνει στην ωρίμανση των ιοσωμάτιων.
Αντιική δραστικότητα
Η διάμεση τιμή EC50 της λετερμοβίρης έναντι μίας σειράς κλινικών CMV απομονωθέντων στελεχών μίας κυτταροκαλλιέργειας μοντέλου μόλυνσης ήταν 2,1 nM (εύρος= 0,7 nM έως 6,1 nM, n=74).
Ιική αντοχή
Σε κυτταροκαλλιέργεια
Τα γονίδια UL51, UL56, και UL89 του CMV κωδικοποιούν υπομονάδες της DNA-τερμινάσης του CMV. Μεταλλαγμένα στελέχη του CMV με μειωμένη ευαισθησία στη λετερμοβίρη έχουν επιβεβαιωθεί σε κυτταροκαλλιέργεια. Οι τιμέςEC50 για τα ανασυνδυασμένα μεταλλαγμένα στελέχη
CMV που εκφράζουν τις υποκαταστάσεις χαρτογραφούνται στο pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D), και pUL89 (N320H, D344E) και ήταν 1,6 έως < 10-φορές
υψηλότερες από εκείνες του φυσικού τύπου ιού αναφοράς. Αυτές οι τιμές δεν είναι πιθανό να είναι
κλινικά σημαντικές. Οι τιμές EC50 για τα ανασυνδυασμένα μεταλλαγμένα στελέχη CMV που εκφράζουν την pUL51 υποκατάσταση A95V ή τις pUL56 υποκαταστάσεις N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S και R369T
ήταν 10- έως 9.300-φορές υψηλότερες από αυτές του φυσικού τύπου του ιού αναφοράς. Μερικές από αυτές τις υποκαταστάσεις έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που εμφάνισαν αποτυχία στην προφύλαξη σε κλινικές δοκιμές (δείτε παρακάτω).
Σε κλινικές δοκιμές
Σε μία δοκιμή Φάσης 2β, η οποία αξιολόγησε δόσεις της λετερμοβίρης των 60, 120, ή 240 mg/ημέρα ή το εικονικό φάρμακο για έως 84 ημέρες σε 131 ενήλικους λήπτες HSCT, πραγματοποιήθηκε ανάλυση της αλληλουχίας DNA μίας επιλεγμένης περιοχής του UL56 (αμινοξέα 231 έως 369) σε δείγματα που ελήφθησαν από 12 άτομα τα οποία έλαβαν λετερμοβίρη και εμφάνισαν αποτυχία στην προφύλαξη, και των οποίων τα δείγματα ήταν διαθέσιμα για ανάλυση. Ένα άτομο (το οποίο έλαβε
60 mg/ημέρα) είχε μία ανθεκτική στη λετερμοβίρη γονοτυπική παραλλαγή (GV) (V236M).
Σε μία δοκιμή Φάσης 3 (P001), ανάλυση της αλληλουχίας του DNA του συνόλου των κωδικών περιοχών του UL56 και του UL89 πραγματοποιήθηκε σε δείγματα που ελήφθησαν από 40 ενήλικα άτομα τα οποία έλαβαν λετερμοβίρη, του πληθυσμού FAS τα οποία και εμφάνισαν αποτυχία στην προφύλαξη και των οποίων τα δείγματα ήταν διαθέσιμα για ανάλυση. Δύο άτομα ανιχνεύθηκαν με GV ανθεκτική στη λετερμοβίρη, και τα δύο με υποκαταστάσεις χαρτογραφημένες στο pUL56. Ένα άτομο είχε την υποκατάσταση V236M και το άλλο άτομο είχε την υποκατάσταση Ε237G. Ένα επιπλέον άτομο, το οποίο είχε ανιχνεύσιμο CMV DNA στην ένταξη (και για αυτό το λόγο δεν ήταν στον πληθυσμό FAS), είχε τις pUL56 υποκαταστάσεις, C325W και R369T, που ανιχνεύθηκαν μετά τη διακοπή της λετερμοβίρης.
Σε μια δοκιμή Φάσης 3 (P040), πραγματοποιήθηκε ανάλυση αλληλουχίας DNA ολόκληρων κωδικοποιών περιοχών των UL51, UL56 και UL89 σε δείγματα που ελήφθησαν από 32 ενήλικα άτομα (ανεξάρτητα από την ομάδα θεραπείας) που παρουσίασαν αποτυχία στην προφύλαξη ή που διέκοψαν νωρίς με CMV ιαιμία. Δεν ανιχνεύθηκαν υποκαταστάσεις σχετιζόμενες με την αντίσταση στη λετερμοβίρη πάνω από το επικυρωμένο όριο 5% της ανάλυσης.
Σε μια δοκιμή Φάσης 3 (P002), διεξήχθη ανάλυση αλληλουχίας DNA ολόκληρων κωδικοποιών περιοχών των UL51, UL56 και UL89 σε δείγματα που ελήφθησαν από 52 ενήλικα άτομα σε θεραπεία με λετερμοβίρη που παρουσίασαν νόσο CMV ή που αποχώρησαν νωρίς με CMV ιαιμία. Δεν ανιχνεύθηκαν υποκαταστάσεις σχετιζόμενες με την αντίσταση στη λετερμοβίρη πάνω από το επικυρωμένο όριο 5% της ανάλυσης.
Σε μια δοκιμή Φάσης 2b (P030), διεξήχθη ανάλυση αλληλουχίας DNA ολόκληρων κωδικοποιών περιοχών των UL51, UL56 και UL89 σε δείγματα που ελήφθησαν από 10 παιδιατρικά άτομα που έλαβαν λετερμοβίρη σε μια επίσκεψη για την αξιολόγηση της λοίμωξης από CMV. Συνολικά 2 υποκαταστάσεις που σχετίζονται με την αντίσταση στη λετερμοβίρη και οι δύο αντιστοιχούν στο pUL56 ανιχνεύθηκαν σε 2 άτομα. Ένα άτομο είχε την υποκατάσταση R369S και το άλλο άτομο είχε την υποκατάσταση C325W.
Διασταυρούμενη αντοχή
Η διασταυρούμενη αντοχή δεν είναι πιθανή με φαρμακευτικά προϊόντα με διαφορετικό μηχανισμό δράσης. Η λετερμοβίρη είναι πλήρως ενεργή ενάντια σε ιικούς πληθυσμούς με υποκαταστάσεις που επιφέρουν αντοχή στους αναστολείς της DNA-πολυμεράσης του CMV (γκανσικλοβίρη, σιντοφοβίρη και φοσκαρνέτη). Ένα σύνολο ανασυνδυασμένων στελεχών CMV με υποκαταστάσεις που επιφέρουν αντοχή στη λετερμοβίρη ήταν πλήρως ευαίσθητα στη σιντοφοβίρη, τη φοσκαρνέτη και τη γκανσικλοβίρη με την εξαίρεση ενός ανασυνδυασμένου στελέχους με την pUL56 E237G υποκατάσταση η οποία επιφέρει μια μείωση 2,1-φορών ως προς την ευαισθησία στη γκανσικλοβίρη συγκριτικά με τον φυσικό τύπο.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Η επίδραση της λετερμοβίρης στο διάστημα QTc σε ενδοφλέβια χορηγούμενες δόσεις έως 960 mg, αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, εφάπαξ δόσης, με εικονικό φάρμακο και ενεργά ελεγχόμενη (μοξιφλοξασίνη 400 mg από στόματος), 4 περιόδων, διασταυρούμενη διεξοδική QT δοκιμή σε
38 ενήλικα υγιή άτομα. Η λετερμοβίρη δεν παρατείνει το QTc σε οποιονδήποτε κλινικά σημαντικό βαθμό, έπειτα από την ενδοφλέβια δόση των 960 mg με συγκεντρώσεις στο πλάσμα περίπου 2 φορές υψηλότερες από ότι με την ενδοφλέβια δόση των 480 mg.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ενήλικες CMV-οροθετικοί λήπτες [R+] ενός αλλογενούς μοσχεύματος αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων
P001: Προφύλαξη έως την Εβδομάδα 14 (~100 ημέρες) μετά την HSCT
Με σκοπό να αξιολογηθεί η προφύλαξη με λετερμοβίρη ως μία προληπτική στρατηγική για τη λοίμωξη ή τη νόσο CMV, η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε σε μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο Φάσης 3 δοκιμή (P 001) σε ενήλικες CMV-οροθετικούς λήπτες [R+] ενός αλλογενούς HSCT. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν είτε λετερμοβίρη σε μία δόση 480 mg μία φορά ημερησίως, προσαρμοσμένη στα 240 mg όταν συγχορηγούταν με κυκλοσπορίνη ή εικονικό φάρμακο. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση το ερευνητικό κέντρο και τον κίνδυνο (υψηλός έναντι χαμηλού) για την επανενεργοποίηση του CMV κατά τη στιγμή της εισόδου στη μελέτη. Η λετερμοβίρη χορηγήθηκε μετά την HSCT (Ημέρα 0-28 μετά την HSCT) και συνεχίστηκε μέχρι την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT. Η λετερμοβίρη χορηγήθηκε είτε από στόματος είτε ενδοφλέβια. Η δόση της λετερμοβίρης ήταν ίδια ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν έως την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT για το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας με συνεχόμενη παρακολούθηση μέχρι την Εβδομάδα 48 μετά την HSCT.
Τα άτομα παρακολουθήθηκαν για το CMV DNA εβδομαδιαία μέχρι την εβδομάδα 14 μετά την HSCT και έπειτα κάθε 2 εβδομάδες μέχρι την εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση, με έναρξη καθιερωμένης CMV προληπτικής θεραπείας εάν η CMV DNAαιμία θεωρούνταν κλινικά σημαντική. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν μέχρι την Εβδομάδα 48 μετά την HSCT.
Μεταξύ των 565 ατόμων που έλαβαν αγωγή, τα 373 άτομα έλαβαν λετερμοβίρη (συμπεριλαμβανομένων 99 ατόμων που έλαβαν τουλάχιστον μία ενδοφλέβια δόση ) και 192 άτομα έλαβαν εικονικό φάρμακο (συμπεριλαμβανομένων 48 ατόμων που έλαβαν τουλάχιστον μία ενδοφλέβια δόση). Ο διάμεσος χρόνος έναρξης της λετερμοβίρης ήταν 9 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση. Στο τριάντα επτά τοις εκατό (37%) των ατόμων έγινε εγκατάσταση του μοσχεύματος κατά την έναρξη. Η διάμεση ηλικία ήταν 54 έτη (εύρος 18 έως 78 έτη), 56 (15,0%) άτομα ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω: 58% ήταν άνδρες, 82% ήταν Λευκοί, 10% ήταν Ασιάτες, 2% ήταν Μαύροι ή Αφρικανικής καταγωγής, και 7% ήταν Ισπανικής ή Λατινικής καταγωγής. Κατά την έναρξη, το 50% των ατόμων έλαβαν ένα μυελοεκκαθαριστικό σχήμα, το 52% λάμβανε κυκλοσπορίνη, και το 42% λάμβανε τακρόλιμους. Οι πιο κοινοί πρωταρχικοί λόγοι για μεταμόσχευση ήταν η οξεία μυελοειδής λευχαιμία (38%), το μυελοβλαστικό σύνδρομο (15%), και το λέμφωμα (13%). Δώδεκα τοις εκατό (12%) των ατόμων ήταν θετικοί στο DNA του CMV κατά την έναρξη.
Κατά την έναρξη, το 31% των ατόμων βρίσκονταν σε υψηλό κίνδυνο για επανενεργοποίηση όπως ορίζεται από ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα κριτήρια: Δότης σχετικός (συγγενής) με ανθρώπινα λευκοκυτταρικά αντιγόνα (HLA) με τουλάχιστον μία αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τρεις HLA-γενετικούς επιτόπους: HLA-A, -B ή –DR, απλοταυτόσημος δότης, μη συγγενής δότης με μία τουλάχιστον αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τέσσερεις HLA γενετικούς επίτοπους: HLA-A, -B, -C και -DRB1, χρήση ομφαλιοπλακουντιακού αίματος ως πηγή βλαστοκυττάρων, χρήση ex vivo μοσχευμάτων από τα οποία έχουν αφαιρεθεί τα Τ-κύτταρα, Αντίδραση Μοσχεύματος έναντι του Ξενιστή (GVHD) Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου που απαιτεί συστηματικά κορτικοστεροειδή.
Κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας
Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της κλινικά σημαντικής CMV λοίμωξης στην P001 ορίστηκε από την επίπτωση της CMV DNAαιμίας η οποία επιβάλλει αντι-CMV προληπτική θεραπεία (PET) ή την εμφάνιση CMV νόσου τελικού οργάνου. Χρησιμοποιήθηκε η προσέγγιση Μη-Ολοκλήρωση=Αποτυχία (NC=F), σύμφωνα με την οποία τα άτομα που αποχώρησαν από τη μελέτη πριν την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT ή είχαν έλλειψη έκβασης την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT, προσμετρήθηκαν ως αποτυχίες.
Η λετερμοβίρη επέδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στην ανάλυση του κύριου καταληκτικού σημείου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 4. Η εκτιμώμενη διαφορά αγωγής του
-23,5% ήταν στατιστικά σημαντική (μονόπλευρη p-value < 0,0001).
Πίνακας 4: P001: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε HSCT λήπτες (NC=F Προσέγγιση, FAS
Πληθυσμός)
| Παράμετρος | Λετερμοβίρη(N=325)n ( %) | Εικονικό φάρμακο(N=170)n ( %) |
| Κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας | 122 (37,5) | 103 (60,6) |
| (Αναλογία ασθενών που απέτυχαν στην προφύλαξη | ||
| μέχρι την Εβδομάδα 24) | ||
| Λόγοι για Αποτυχίες† | ||
| Κλινικά σημαντική CMV λοίμωξη | 57 (17,5) | 71 (41,8) |
| CMV DNAαιμία που δικαιολογεί αντι-CMV PET | 52 (16,0) | 68 (40,0) |
| Νόσος CMV τελικού οργάνου | 5 (1,5) | 3 (1,8) |
| Διακοπή-αποχώρηση απο τη μελέτη | 56 (17,2) | 27 (15,9) |
| Έλλειψη έκβασης | 9 (2,8) | 5 (2,9) |
| Στρωματοποιημένη διαφορά αγωγής (Λετερμοβίρη- | ||
| Εικονικό φάρμακο)§ | ||
| Διαφορά (95 % CI) | -23,5 (-32,5, -14,6) | |
| p-value | < 0,0001 | |
| †Οι κατηγορίες της αποτυχίας είναι αμοιβαία αποκλειόμενες και βασίζονται στην ιεράρχηση των κατηγοριών με τη σειρά που αναφέρονται.§ Τα 95% CIs και η p-value για τις διαφορές στην αγωγή σε ποσοστιαία απόκριση, υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τη στρωματοποιημένη σταθμισμένη μέθοδο Mantel-Haenszel με τη διαφορά να σταθμίζεται μέσω του αρμονικού μέσου του μεγέθους του δείγματος ανά σκέλος για κάθε στρώμα (υψηλός ή χαμηλός κίνδυνος). Μία μονόπλευρη p-value ≤0,0249 χρησιμοποιήθηκε για τη δήλωση στατιστικής σημαντικότητας.FAS=Full analysis set (συνολο πλήρους ανάλυσης). Η FAS περιλαμβάνει τυχαιοποιημένα άτομα που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του φαρμάκου της μελέτης και αποκλείει άτομα με ανιχνεύσιμο CMV DNA κατά την έναρξη. Προσέγγιση για τον χειρισμό ελλειπών τιμών: Μη-Ολοκλήρωση=Αποτυχία (NC=F) προσέγγιση. Με την NC=F προσέγγιση, η αποτυχία ορίστηκε ως όλα τα άτομα με κλινικά σημαντική CMV λοίμωξη ή που πρόωρα αποχώρησαν από τη μελέτη ή η έλλειψη έκβασης στο παράθυρο επίσκεψης έως την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT.N =αριθμός ατόμων σε κάθε ομάδα θεραπείας.n (%) = Αριθμός (επί τοις εκατό) των ατόμων σε κάθε υποκατηγορία.Σημείωση: Το ποσοστό των ατόμων με ανιχνεύσιμο ιικό CMV DNA την Ημέρα 1 που ανέπτυξε κλινικά σημαντική CMV λοίμωξη στην ομάδα της λετερμοβίρης ήταν 64,6% (31/48) σε σύγκριση με 90,9% (20/22) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έως την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT. Ηεκτιμώμενη διαφορά (95 % CI για την διαφορά) ήταν -26,1 % (-45,9%, -6,3%, με μια ονομαστική μονόπλευρη p-value < 0,0048. | ||
Οι παράγοντες που σχετίστηκαν με CMV DNAαιμία μετά την Εβδομάδα 14 από την HSCT μεταξύ των ατόμων που έλαβαν αγωγή με λετερμοβίρη, περιελάμβαναν υψηλό κίνδυνο για επανενεργοποίηση
CMV κατά την έναρξη, έχοντας GVHD, και χρήση κορτικοστεροειδών, και CMV αρνητικό ορότυπο δότη.
Γράφημα 1: P001: Διάγραμμα χρόνου Kaplan-Meier για την έναρξη της αντι-CMV PET ή την έναρξη της νόσου τελικού οργάνου CMV έως την Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση σε HSCT λήπτες (FAS πληθυσμός)
Δεν υπήρξαν διαφορές στην επίπτωση ή στον χρόνο μέχρι την εγκατάσταση του μοσχεύματος μεταξύ των ομάδων της λετερμοβίρης και του εικονικού φαρμάκου.
Η αποτελεσματικότητα σταθερά ευνοούσε τη λετερμοβίρη σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων χαμηλού και υψηλού κινδύνου για την CMV επανενεργοποίηση, προπαρασκευαστικών σχημάτων και συγχορηγούμενων ανοσοκατασταλτικών σχημάτων (βλ. Γράφημα 2).
Γράφημα 2: P001: Διάγραμμα «δάσος» του ποσοστού των ατόμων που ξεκίνησαν αντι-CMV PET ή με νόσο τελικού οργάνου CMV έως την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT μέσω επιλεγμένων υποομάδων (NC=F προσέγγιση, FAS πληθυσμός)
NC=F. Μη Ολοκλήρωση=Αποτυχία. Με την προσέγιση NC=F, τα άτομα που αποχώρησαν από τη μελέτη πριν την Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση ή δεν είχαν έκβαση στην Εβδομάδα 24 μετά τη μεταμόσχευση προσμετρήθηκαν ως αποτυχίες.
P040: Προφύλαξη από την Εβδομάδα 14 (~100 ημέρες) έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την
HSCT
Η αποτελεσματικότητα της επέκτασης της προφύλαξης με λετερμοβίρη από την Εβδομάδα 14
(~100 ημέρες) έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την HSCT σε ασθενείς σε κίνδυνο για όψιμη λοίμωξη και νόσο CMV αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή Φάσης 3 (P040) σε ενήλικες CMV-οροθετικούς λήπτες [R+] αλλογενούς HSCT. Τα επιλέξιμα άτομα που ολοκλήρωσαν την προφύλαξη με λετερμοβίρη έως ~100 ημέρες μετά την HSCT τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν λετερμοβίρη ή εικονικό φάρμακο από την Εβδομάδα 14 έως την Εβδομάδα 28 μετά την HSCT. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν έως την Εβδομάδα 28 μετά την HSCT για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας με συνεχή παρακολούθηση εκτός θεραπείας έως την Εβδομάδα 48 μετά την HSCT.
Μεταξύ των 218 ατόμων που έλαβαν θεραπεία, 144 άτομα έλαβαν λετερμοβίρη και 74 έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η διάμεση ηλικία ήταν 55 έτη (εύρος: 20 έως 74 έτη), 62% ήταν άρρενες, 79% ήταν λευκοί, 11% ήταν Ασιάτες, 2% ήταν Μαύροι, και 10% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι. Οι πιο συχνοί λόγοι για μεταμόσχευση ήταν η οξεία μυελογενής λευχαιμία (42%), η οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία (15%) και το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (11%).
Κατά την είσοδο στη μελέτη, όλα τα άτομα είχαν παράγοντες κινδύνου για όψιμη λοίμωξη και νόσο CMV, με το 64% να έχει δύο ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου. Οι παράγοντες κινδύνου
περιελάμβαναν: Δότης HLA-σχετικός (συγγενής) με τουλάχιστον μία αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τρεις τόπους του γονιδίου HLA: HLA-A, -B ή -DR, απλοταυτόσημος δότης, μη σχετιζόμενος δότης με τουλάχιστον μία αναντιστοιχία σε έναν από τους ακόλουθους τέσσερις τόπους γονιδίου HLA: HLA-A, -B, -C και -DRB1, χρήση αίματος από τον ομφάλιο λώρο ως πηγή βλαστοκυττάρων, χρήση ex vivo μοσχευμάτων χωρίς Τ-κύτταρα, λήψη αντι-θυμοκυτταρικής σφαιρίνης, λήψη αλεμτουζουμάμπης, χρήση συστηματικά πρεδνιζόνης (ή ισοδύναμου) σε δόση
≥1 mg/kg σωματικού βάρους την ημέρα.
Πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας
Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας της P040 ήταν η επίπτωση της κλινικά σημαντικής λοίμωξης CMV έως την Εβδομάδα 28 μετά την HSCT. Η κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV ορίστηκε ως η εμφάνιση είτε της νόσου του τελικού οργάνου CMV, είτε η έναρξη του αντι-CMV PET με βάση την τεκμηριωμένη ιαιμία CMV και την κλινική κατάσταση του ατόμου. Χρησιμοποιήθηκε η προσέγγιση της Παρατηρηθείσας Αποτυχίας (OF), στην οποία τα άτομα που ανέπτυξαν κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV ή διέκοψαν πρόωρα την μελέτη με ιαιμία μετρήθηκαν ως αποτυχίες.
Η λετερμοβίρη επέδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στην ανάλυση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 5. Η εκτιμώμενη διαφορά θεραπείας -16,1% ήταν στατιστικά σημαντική (μονόπλευρη p-value=0,0005). Η αποτελεσματικότητα ευνοούσε σταθερά τη λετερμοβίρη σε όλες τις υποομάδες με βάση τα χαρακτηριστικά του ατόμου (ηλικία, φύλο, φυλή) και παράγοντες κινδύνου για όψιμη λοίμωξη και νόσο CMV.
Πίνακας 5: P040: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε λήπτες HSCT σε κίνδυνο για όψιμη λοίμωξη και νόσο CMV (OF προσέγγιση, FAS Πληθυσμός)
| Παράμετρος | Λετερμοβίρη (~200 ημέρες λετερμοβίρη)(N=144) n (%) | Εικονικό φάρμακο (~100 ημέρες λετερμοβίρη)(N=74)n (%) |
| Αποτυχίες*Κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV έως την Εβδομάδα 28†Εναρξη PET βάσει τεκμηριωμένης ιαιμίας CMVΝόσος CMV τελικού οργάνου Διακοπή από την μελέτη με ιαιμία CMVπριν την Εβδομάδα 28Στρωματοποιημένη διαφορά αγωγής (λετερμοβίρη (~200 μέρες λετερμοβίρη)-Εικονικό φάρμακο (~100 μέρες λετερμοβίρη))‡Διαφορά (95% CI) p-value | 4 (2,8) | 14 (18,9) |
| 2 (1,4) | 13 (17,6) | |
| 1 (0,7) | 11 (14,9) | |
| 1 (0,7) | 2 (2,7) | |
| 2 (1,4) | 1 (1,4) | |
| -16,1 (-25,8, -6,5) | ||
| 0,0005 | ||
| * Οι κατηγορίες αποτυχίας είναι αμοιβαία αποκλειόμενες και βασίζονται στην ιεράρχηση των κατηγοριών με τη σειρά που παρουσιάζονται.† Η κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV προσδιορίστηκε ως η νόσος CMV τελικού οργάνου (αποδεδειγμένη ή πιθανή) ή έναρξη PET βάσει τεκμηριωμένης ιαιμίας CMV και της κλινικής κατάστασης του ατόμου.‡ 95% CIs και p-value για τις διαφορές της θεραπείας σε ποσοστιαία απόκριση υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τη στρωματοποιημένη σταθμισμένη μέθοδο Mantel-Haenszel με τη διαφορά | ||
να σταθμίζεται μέσω του αρμονικού μέσου του μεγέθους του δείγματος ανά σκέλος για κάθε στρώμα (απλοταυτόσημος δότης ναι ή όχι). Μια μονόπλευρη p-value ≤0,0249 χρησιμοποιήθηκε για τη δήλωση της στατιστικής σημαντικότητας.
Προσέγγιση για τη διαχείριση τιμών που λείπουν: Προσέγγιση Παρατηρούμενης Αποτυχίας (OF). Με την προσέγγιση OF, η αποτυχία ορίστηκε ως όλα τα άτομα που ανέπτυξαν κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV ή αποχώρησαν πρόωρα από τη μελέτη με CMV ιαιμία από την Εβδομάδα 14 (~100 μέρες) έως την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά την HSCT. N=Αριθμός ασθενών σε κάθε ομάδα θεραπείας.
n (%)=Αριθμός (ποσοστό) ασθενών σε κάθε υποκατηγορία.
P002: Ενήλικες CMV-οροαρνητικοί λήπτες μοσχεύματος νεφρού από CMV-οροθετικό δότη [D+/R-]
Για να αξιολογηθεί η προφύλαξη με λετερμοβίρη ως προληπτική στρατηγική για τη νόσο του CMV σε λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα σύγκρισης, μη κατωτερότητας δοκιμή Φάσης 3 (P002) σε ενήλικες λήπτες μοσχεύματος νεφρού σε υψηλό κίνδυνο [D+/R-]. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν είτε λετερμοβίρη είτε βαλγκανσικλοβίρη. Η λετερμοβίρη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με ακυκλοβίρη. H βαλγκανσικλοβίρη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με εικονικό φάρμακο σε ακυκλοβίρη. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με τη χρήση ή μη υψηλής κυτταρολυτικής, αντι-λεμφοκυτταρικής ανοσοθεραπείας κατά τη διάρκεια της επαγωγής. Η λετερμοβίρη ή η βαλγκανσικλοβίρη ξεκίνησαν μεταξύ της Ημέρας 0 και της Ημέρας 7 μετά τη μεταμόσχευση νεφρού και συνεχίστηκαν μέχρι την Εβδομάδα 28 (~200 ημέρες) μετά τη μεταμόσχευση. Τα άτομα παρακολουθήθηκαν έως την Εβδομάδα 52 μετά τη μεταμόσχευση.
Μεταξύ των 589 ατόμων που έλαβαν θεραπεία, 292 άτομα έλαβαν λετερμοβίρη και 297 έλαβαν βαλγκανσικλοβίρη. Η διάμεση ηλικία ήταν 51 έτη (εύρος: 18 έως 82 έτη), το 72% ήταν άρρενες, το 84% ήταν Λευκοί, το 2% ήταν Ασιάτες, το 9% ήταν Μαύροι, το 17% ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατίνοι, και το 60% έλαβε νεφρό από νεκρό δότη. Οι πιο συχνοί κύριοι λόγοι για μεταμόσχευση ήταν η συγγενής κυστική νεφρική νόσος (17%), η υπέρταση (16%) και ο διαβήτης/διαβητική νεφροπάθεια
(14%).
Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της P002 ήταν η συχνότητα εμφάνισης της νόσου CMV (νόσος του τελικού οργάνου CMV ή σύνδρομο CMV, επιβεβαιωμένο από ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης) έως την Εβδομάδα 52 μετά τη μεταμόσχευση. Χρησιμοποιήθηκε η προσέγγιση OF, κατά την οποία άτομα που αποχώρησαν πρόωρα από τη μελέτη για οποιονδήποτε λόγο ή έλειπαν δεδομένα στο χρονικό σημείο δε θεωρήθηκαν αποτυχίες.
Η λετερμοβίρη κατέδειξε μη κατωτερότητα έναντι της βαλγκανσικλοβίρης στην ανάλυση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου, όπως φαίνεται στον Πίνακα 6.
Πίνακας 6: P002: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε λήπτες μοσχέυματος νεφρού (OF προσέγγιση, FAS πληθυσμός)
| Παράμετρος | Λετερμοβίρη(N=289) n (%) | Βαλγκανσικλοβίρη(N=297) n (%) |
| CMV νόσος* έως Εβδομάδα 52 | 30 (10,4) | 35 (11,8) |
| Στρωματοποιημένη σταθμισμένη διαφορά θεραπείας(Λετερμοβίρη-Βαλγκανσικλοβίρη)†Διαφορά (95% CI) | -1,4 (-6,5, 3,8)‡ | |
| * Περιστατικά νόσου CMV που επιβεβαιώθηκαν από ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης.† Τα CIs 95% για τις διαφορές θεραπείας στην ποσοστιαία απόκριση υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας | ||
τη στρωματοποιημένη σταθμισμένη μέθοδο Mantel-Haenszel με τη διαφορά να σταθμίζεται μέσω του αρμονικού μέσου του μεγέθους του δείγματος ανά σκέλος για κάθε στρώμα (χρήση/μη χρήση άκρως κυτταρολυτικής, αντι-λεμφοκυτταρικής ανοσοθεραπείας κατά τη διάρκεια της επαγωγής).
‡ Με βάση το περιθώριο μη κατωτερότητας 10%, η λετερμοβίρη δεν είναι κατώτερη από τη βαλγκανσικλοβίρη.
Προσέγγιση χειρισμού τιμών που λείπουν: Προσέγγιση Παρατηρούμενης Αποτυχίας (OF). Με την προσέγγιση OF, οι συμμετέχοντες που διακόπτουν πρόωρα την μελέτη για οποιονδήποτε λόγο δε θεωρούνται αποτυχίες.
Σημείωση: Τα άτομα που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της λετερμοβίρης έλαβαν ακυκλοβίρη για προφύλαξη από τον ιό του απλού έρπητα (HSV) και τον ιό του έρπητα ζωστήρα (VZV). Τα άτομα που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα βαλγκανσικλοβίρης έλαβαν εικονικό φάρμακο αντί ακυκλοβίρης.
N=αριθμός ατόμων σε κάθε θεραπευτική ομάδα.
n (%)=Αριθμός (ποσοστό) ατόμων σε κάθε υποκατηγορία.
Η αποτελεσματικότητα ήταν συγκρίσιμη σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων του φύλου, της ηλικίας, της φυλής, της περιοχής, και της χρήσης/μη χρήσης ισχυρά κυτταρολυτικής, αντι-λεμφοκυτταρικής ανοσοθεραπείας κατά την επαγωγή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
P030: Παιδιατρικοί λήπτες αλλογενούς μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων
Για να αξιολογηθεί η προφύλαξη με λετερμοβίρη ως προληπτική στρατηγική για λοίμωξη ή νόσο από CMV σε παιδιατρικούς λήπτες, η αποτελεσματικότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, μονού σκέλους Δοκιμή Φάσης 2β (P030) σε παιδιατρικούς λήπτες αλλογενούς HSCT. Το φάρμακο της μελέτης ξεκίνησε μετά την HSCT (Ημέρα 0-28 μετά την HSCT) και συνεχίστηκε έως την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT. Το φάρμακο της μελέτης χορηγήθηκε είτε από το στόμα είτε ενδοφλέβια. Η δόση της λετερμοβίρης βασίστηκε στην ηλικία, το σωματικό βάρος και την μορφή.
Μεταξύ των 63 ατόμων που έλαβαν θεραπεία, τα 8 ήταν ηλικίας 0 έως κάτω των 2 ετών, τα 27 ήταν ηλικίας 2 έως κάτω των 12 ετών και τα 28 ήταν 12 έως κάτω των 18 ετών. Κατά την έναρξη, το 87% των ατόμων λάμβανε μυελοεκκαθαριστικό σχήμα, το 67% λάμβανε κυκλοσπορίνη, και το 27% λάμβανε τακρόλιμους. Οι πιο συχνοί κύριοι λόγοι μεταμόσχευσης ήταν η οξεία μυελογενής λευχαιμία (18%) και η απλαστική αναιμία (10%) στο συνολικό πληθυσμό, και η συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια (37,5%) και η οικογενής αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκύττωση (25,0%) σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών.
Δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας
Τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας του P030 ήταν δευτερεύοντα και περιελάμβαναν τη συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικής λοίμωξης CMV έως την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT και έως την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT. Η κλινικά σημαντική λοίμωξη CMV ορίστηκε ως η εμφάνιση είτε της νόσου του τελικού οργάνου του CMV, είτε η έναρξη του PET αντι-CMV με βάση την τεκμηριωμένη ιαιμία του CMV και την κλινική κατάσταση του ατόμου. Η συχνότητα της κλινικά σημαντικής λοίμωξης από CMV ήταν 7,1% και 10,7% έως την Εβδομάδα 14 μετά την HSCT και την Εβδομάδα 24 μετά την HSCT, αντίστοιχα.
Σε υγιή ενήλικα άτομα, η φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης έχει χαρακτηρισθεί έπειτα από στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση. Η έκθεση στη λετερμοβίρη αυξήθηκε κατά τρόπο μεγαλύτερο από τον δοσοεξαρτώμενο, τόσο με από στόματος όσο και με ενδοφλέβια χορήγηση. Ο μηχανισμός είναι πιθανά ο κορεσμός/αυτοαναστολή των OATP1B1/3. Η φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης έχει επίσης χαρακτηριστεί μετά από στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση σε ενήλικους λήπτες HSCT (βλ. Πίνακα 7) και παιδιατρικούς λήπτες HSCT (βλ. Πίνακα 9 και Πίνακα 10) και μετά από χορήγηση από στόματος σε ενήλικες λήπτες μοσχεύματος νεφρού (βλ. Πίνακα 8).
Υγιή ενήλικα άτομα
Οι γεωμετρικές μέσες τιμές της AUC και της Cmax σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν
71.500 ng•hr/ml και 13.000 ng/ml, αντίστοιχα, με 480 mg από στόματος λετερμοβίρη μία φορά ημερησίως.
Η λετερμοβίρη έφτασε τη σταθεροποιημένη κατάσταση σε 9 με 10 ημέρες με μία αναλογία συσσώρευσης ίση με 1,2 για τηνAUCκαι 1 για τηCmax.
Ενήλικοι λήπτες HSCT
Η AUC της λετερμοβίρης εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού από δεδομένα Φάσης 3 της P001 (βλ. Πίνακα 7). Οι διαφορές στην έκθεση μεταξύ των θεραπευτικών σχημάτων δεν είναι κλινικά σημαντικές. Η αποτελεσματικότητα ήταν σταθερή σε όλο το εύρος των εκθέσεων που παρατηρήθηκαν στην P001.
Πίνακας 7: Τιμές AUC της λετερμοβίρης (ng•hr/ml) σε ενήλικους HSCT Λήπτες
| Θεραπευτικό Σχήμα | Διάμεση (90% Διάστημα Πρόγνωσης)* |
| 480 mg Από στόματος, χωρίς κυκλοσπορίνη | 34.400 (16.900, 73.700) |
| 480 mg ενδοφλεβίως, χωρίς κυκλοσπορίνη | 100.000 (65.300, 148.000) |
| 240 mg Από στόματος, με κυκλοσπορίνη | 60.800 (28.700, 122.000) |
| 240 mg ενδοφλεβίως, με κυκλοσπορίνη | 70.300 (46.200, 106.000) |
| *Post-hoc προβλέψεις πληθυσμού απο τη φαρμακοκινητική (ΦΚ) ανάλυση πληθυσμού, χρησιμοποιώντας δεδομένα Φάσης 3 | |
Ενήλικες λήπτες μοσχεύματος νεφρού
Οι τιμές AUC της λετερμοβίρης αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση με χρήση των δεδομένων της P002 Φάσης 3 (βλ. Πίνακα 8). Η αποτελεσματικότητα ήταν σταθερή σε όλο το εύρος των εκθέσεων που παρατηρήθηκαν στην P002.
Πίνακας 8: Τιμές AUC της λετερμοβίρης (ng•hr/ml) σε ενήλικες λήπτες μοσχεύματος νεφρού
| Θεραπευτικό Σχήμα | Διάμεσος (90% Διάστημα Πρόγνωσης)* |
| 480 mg Από στόματος, χωρίς κυκλοσπορίνη | 62.200 (28.900, 145.000) |
| 240 mg Από στόματος, με κυκλοσπορίνη | 57.700 (26.900, 135.000) |
| * Οι διάμεσοι και τα διαστήματα πρόγνωσης 90% βασίζονται σε προσομοιώσεις με χρήση μοντέλου πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (ΦΚ) Φάσης 3 με διατομική μεταβλητότητα.Σημείωση: Η ΦK της λετερμοβίρης δε μελετήθηκε μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε λήπτεςμοσχεύματος νεφρού. Ωστόσο, η προβλεπόμενη AUC μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι παρόμοια με το μοντέλο προβλεπόμενης AUC μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε λήπτες HSCT (βλ. Πίνακα 7). | |
Σε υγιή ενήλικα άτομα, η λετερμοβίρη απορροφήθηκε ταχέως με έναν διάμεσο χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα(Tmax) από 1,5 έως 3,0 ώρες και μειώθηκε με διφασικό τρόπο. Σε ενήλικους HSCT λήπτες, η βιοδιαθεσιμότητα της λετερμοβίρης εκτιμήθηκε να είναι περίπου 35% με 480 mg μία φορά ημερησίως από στόματος λετερμοβίρη χορηγούμενη χωρίς κυκλοσπορίνη. Η ενδοατομική μεταβλητότητα της βιοδιαθεσιμότητας εκτιμήθηκε να είναι περίπου 37%. Σε ενήλικους λήπτες μοσχεύματος νεφρού, η βιοδιαθεσιμότητα της λετερμοβίρης αξιολογήθηκε ότι είναι περίπου 60% με 480 mg άπαξ ημερησίως από στόματος χορηγηθείσας λετερμοβίρης χωρίς κυκλοσπορίνη.
Επίδραση της κυκλοσπορίνης
Σε ενήλικους HSCT λήπτες, η συγχορήγηση κυκλοσπορίνης αύξησε τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της λετερμοβίρης λόγω της αναστολής του OATP1B. Η βιοδιαθεσιμότητα της λετερμοβίρης εκτιμήθηκε να είναι περίπου 85% με 240 mg μία φορά ημερησίως από στόματος λετερμοβίρης συγχορηγούμενης με κυκλοσπορίνη σε ασθενείς.
Εάν η λετερμοβίρη συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη, η συνιστώμενη δόση της λετερμοβίρης είναι 240 mg μία φορά ημερησίως σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν η λετερμοβίρη από στόματος συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 30 kg, η δόση πρέπει να μειωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).
Επίδραση της τροφής
Σε ενήλικα υγιή άτομα, η από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 480 mg λετερμοβίρης μαζί με ένα κανονικό γεύμα πλούσιο σε λιπαρά και σε θερμίδες, δεν είχε καμία επίδραση στη συνολική έκθεση (AUC) και οδήγησε σε αύξηση περίπου 30% των ανώτατων επιπέδων (Cmax) της λετερμοβίρης. Η λετερμοβίρη μπορεί να χορηγηθεί από στόματος με ή χωρίς τροφή όπως έγινε στις κλινικές δοκιμές (βλ. παράγραφο 4.2).
Σε υγιή ενήλικα άτομα, η από στόματος χορήγηση 240 mg εφάπαξ δόσης κοκκίων λετερμοβίρης με μαλακές τροφές (πουτίγκα ή πολτό μήλου) είχε ως αποτέλεσμα περίπου 13% και 20% αύξηση στη συνολική έκθεση (AUC) και οδήγησε σε αύξηση περίπου 25% και 33% στα μέγιστα επίπεδα (Cmax) της λετερμοβίρης. Τα κοκκία λετερμοβίρης μπορούν να χορηγηθούν με μαλακές τροφές, όπως έχει γίνει στην παιδιατρική δοκιμή (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, ο μέσος όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμήθηκε να είναι 45,5 l έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση σε ενήλικους HSCT λήπτες.
Η λετερμοβίρη δεσμεύεται εκτεταμένα (98,2 %) από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, ανεξάρτητα από το εύρος συγκέντρωσης (3 έως 100 mg/l) που αξιολογήθηκε, in vitro. Κάποιος κορεσμός παρατηρήθηκε στις χαμηλότερες συγκεντρώσεις.Ο λόγος κατανομής της λετερμοβίρης στο αίμα ως προς το πλάσμα είναι 0,56 και ανεξάρτητος από το εύρος συγκεντρώσεων (0,1 έως 10 mg/l), αξιολογούμενος in vitro.
Σε προκλινικές μελέτες κατανομής, η λετερμοβίρη κατανέμεται στα όργανα και στους ιστούς με τις υψηλότερες συγκεντρώσεις να παρατηρούνται στον γαστρεντερικό σωλήνα, στον χοληδόχο πόρο και στο ήπαρ και χαμηλές συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο.
Βιομετασχηματισμός
Η πλειονότητα των σχετιζόμενων με τη λετερμοβίρη συστατικών στο πλάσμα είναι η αμετάβλητη μητρική ένωση (96,6 %). Δεν ανιχνεύονται μείζονες μεταβολίτες στο πλάσμα. Η λετερμοβίρη αποβάλλεται μερικώς μέσω γλυκουρονιδίωσης που επάγεται από το UGT1A1/1A3.
Η μέση φαινομενική τελική ημίσεια ζωή για τη λετερμοβίρη είναι περίπου 12 ώρες με 480 mg ενδοφλέβιας λετερμοβίρης σε ενήλικα υγιή άτομα. Οι κύριες οδοί αποβολής της λετερμοβίρης είναι η χολική απέκκριση καθώς και η άμεση γλυκουρονιδίωση. Η διαδικασία περιλαμβάνει τους ηπατικούς μεταφορείς OATP1B1 και 3 ακολουθούμενη από UGT1A1/3 καταλυμένη γλυκουρονίδιωση.
Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, η εμφανής κάθαρση (CL) της λετερμοβίρης στη σταθεροποιημένη κατάσταση εκτιμάται ότι είναι 4,84 l/hr έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση 480 mg σε ενήλικους HSCT λήπτες. Η ενδοατομική μεταβλητότητα για τη CL εκτιμάται ότι είναι 24,6 %.
Απέκκριση
Έπειτα από στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης λετερμοβίρης, 93,3 % της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα. Η πλειονότητα της λετερμοβίρης απεκκρίθηκε χολικά ως αμετάβλητη μητρική ένωση με μία μικρή ποσότητα (6% της δόσης) ως ένας ακυλο-γλυκουρονιδικός μεταβολίτης στα κόπρανα. Το ακυλο-γλυκουρονίδιο είναι ασταθές στα κόπρανα. Η απέκκριση της λετερμοβίρης από τα ούρα ήταν αμελητέα (<2 % της δόσης).
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Ηπατική δυσλειτουργία
Η AUC της μη προσδεδεμένης λετερμοβίρης ήταν περίπου 81% και 4-φορές υψηλότερη σε ενήλικα άτομα με μέτρια (Child-Pugh Βαθμός Β [CP-B], βαθμολογία 7-9) και σοβαρή (Child-Pugh Βαθμός C [CP-C], βαθμολογία 10-15) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή ενήλικα άτομα. Οι μεταβολές στην έκθεση στη λετερμοβίρη σε ενήλικα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν είναι κλινικά σημαντικές.
Έντονες αυξήσεις στην έκθεση στη μη προσδεδεμένη λετερμοβίρη αναμένονται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε συνδυασμό με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Κλινική μελέτη σε πληθυσμό με νεφρική δυσλειτουργία
Η AUC της μη προσδεδεμένης λετερμοβίρης ήταν περίπου 115- και 81% υψηλότερη σε ενήλικα άτομα με μέτρια (eGFR από 31,0 έως 56,8 ml/min/1,73 m²) και σοβαρή (eGFR από 11,9 έως 28,1 ml/min/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ενήλικα υγιή άτομα. Οι μεταβολές στην έκθεση στη λετερμοβίρη λόγω μέτριας ή σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας δε θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Άτομα με ESRD δεν έχουν μελετηθεί.
Μετά τη μεταμόσχευση νεφρού (P002)
Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η AUC της λετερμοβίρης ήταν περίπου 12%, 27% και 35% υψηλότερη σε ενήλικα άτομα με ήπια (CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 60 έως λιγότερο από 90 ml/min), μέτρια (CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 30 έως λιγότερο από 60 mL/min) και σοβαρή (CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 15 έως λιγότερο από 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ενήλικα άτομα με CrCl μεγαλύτερη ή ίση με 90 ml/min. Αυτές οι αλλαγές δε θεωρούνται κλινικά σχετιζόμενες.
Σωματικό βάρος
Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού σε ενήλικα υγιή άτομα, η AUC της λετερμοβίρης εκτιμάται να είναι 18,7% χαμηλότερη σε άτομα με βάρος 80-100 κιλά σε σύγκριση με άτομα που ζυγίζουν 67 κιλά. Με βάση την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ενήλικους λήπτες μοσχεύματος νεφρού (P002), η AUC της λετερμοβίρης εκτιμάται ότι είναι 26% χαμηλότερη σε άτομα που ζυγίζουν περισσότερο από 80 kg σε σύγκριση με άτομα που ζυγίζουν λιγότερο από ή ίσα με 80 kg Αυτές οι διαφορές δεν είναι κλινικά σημαντικές.
Φυλή
Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού σε ενήλικα υγιή άτομα, η AUC της λετερμοβίρης εκτιμάται να είναι 33,2% υψηλότερη σε Ασιάτες σε σύγκριση με Λευκούς. Αυτή η μεταβολή δεν είναι κλινικά σημαντική.
Φύλο
Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, δεν υπάρχει διαφορά στη φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης στις ενήλικες γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες.
Ηλικιωμένοι
Με βάση φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού, δεν υπάρχει επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική της λετερμοβίρης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η AUC της λετερμοβίρης σε παιδιατρικούς λήπτες HSCT υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικά δεδομένα από τη μελέτη P030 (βλ. Πίνακα 9 και Πίνακα 10). Οι εκθέσεις σε παιδιατρικούς λήπτες HSCT σε όλες τις ζώνες σωματικού βάρους είναι εντός του εύρους των εκθέσεων που επιτυγχάνονται στις εκθέσεις αναφοράς HSCT ενηλίκων (βλ. Πίνακα 7).
Πίνακας 9: Τιμές λετερμοβίρης AUC (ng•hr/ml) μετά την από στόματος χορήγηση σε παιδιατρικούς λήπτες HSCT
| Βάρος σώματος | Από στόματος δόση, χωρίς κυκλοσπορίνη | Διάμεσος (90% διάστημα πρόβλεψης)* | Δόση από στόματος,χωρίς κυκλοσπορίνη | Διάμεσος (90% διάστημα πρόβλεψης)* |
| 30 kg και άνω | 480 mg | 39.100 | 240 mg | 49.100 |
| (18.700-81.300) | (23.200-104.000) | |||
| 15 kg έως λιγότερο | 240 mg | 38.900 | 120 mg | 51.000 |
| από 30 kg | (20.200-74.300) | (26.600-98.200) | ||
| 7,5 kg έως λιγότερο | 120 mg | 32.000 | 60 mg | 41.600 |
| από 15 kg | (16.700-59.300) | (22.300-81.100) | ||
| 5 kg έως λιγότερο | 80 mg | 30.600 | 40 mg | 39.000 |
| από 7,5 kg | (16.200-55.000) | (20.600-72.000) | ||
| * Διάμεσοι και 90% διαστήματα πρόβλεψης που βασίζονται σε προσομοιώσεις που χρησιμοποιούν το μοντέλο ΦΚ του παιδιατρικού πληθυσμού HSCT με διατομική μεταβλητότητα. | ||||
Πίνακας 10: Τιμές λετερμοβίρης AUC (ng•hr/ml) μετά την ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιατρικούς λήπτες HSCT
| Βάρος σώματος | Ενδοφλέβια δόση, χωρίς κυκλοσπορίνη | Διάμεσος (90% διάστημα πρόβλεψης)* | Ενδοφλέβια δόση, με κυκλοσπορίνη | Διάμεσος (90% διάστημα πρόβλεψης)* |
| 30 kg και άνω | 480 mg | 111.000 | 240 mg | 59.800 |
| (55.700-218.000) | (28.400-120.000) | |||
| 15 kg έως λιγότερο από | 120 mg | 57.200 | 120 mg | 61.100 |
| 30 kg | (29.700-113.000) | (29.900-121.000) | ||
| 7,5 kg έως λιγότερο από | 60 mg | 46.000 | 60 mg | 49.200 |
| 15 kg | (24.300-83.900) | (25.800-93.800) | ||
| 5 kg έως λιγότερο από | 40 mg | 43.400 | 40 mg | 45.900 |
| 7,5 kg | (24.300-81.000) | (24.900-82.200) | ||
| * Διάμεσοι και 90% διαστήματα πρόβλεψης που βασίζονται σε προσομοιώσεις που χρησιμοποιούν το μοντέλο ΦK παιδιατρικού πληθυσμού HSCT με διατομική μεταβλητότητα. | ||||
Φαρμακευτικές πληροφορίες - PREVYMIS 20MG/SACHET
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (E460) Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Ποβιδόνη (E1201)
Πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές (E551) Μαγνήσιο στεατικό (E470b) Λακτόζη μονοϋδρική
Υπρομελλόζη (E464) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Τριακετίνη
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Φακελίσκοι που αποτελούνται από Πολυαιθυλένιο τερεφθαλικό (PET)/Φύλλου Αλουμινίου/Γραμμικό χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (LLDPE). Κάθε κουτί περιέχει 30 φακελίσκους.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Προετοιμασία
Τα κοκκία PREVYMIS χορηγούνται από στόματος αναμεμειγμένα με μαλακό φαγητό ή μέσω ρινογαστρικού (NG tube) σωλήνα ή γαστρικού σωλήνα (G tube).
Παρασκευή και χορήγηση αναμειγνύοντας με μαλακή τροφή
Βλ. Οδηγίες Χρήσης για λεπτομέρειες πάνω στην προετοιμασία και τη χορήγηση των κοκκίων
PREVYMIS αναμεμειγμένων με μαλακό φαγητό.
-
Μη συνθλίβετε ή μασάτε τα κοκκία PREVYMIS.
-
Πασπαλίζουμε τα κοκκία PREVYMIS πάνω σε 1 ως 3 κουταλάκια του γλυκού μαλακό φαγητό που είναι σε θερμοκρασία δωματίου ή χαμηλότερη. Μη χρησιμοποιείτε ζεστό φαγητό. Παραδείγματα μαλακών τροφίμων περιλαμβάνουν πολτό μήλου ή γιαούρτι.
-
Αναμίξτε τα κοκκία PREVYMIS με μαλακό φαγητό.
-
Χορηγήστε ολόκληρο το μείγμα μέσα σε 10 λεπτά από την ανάμειξη των κοκκίων PREVYMIS
με μαλακό φαγητό.
Προετοιμασία και χορήγηση μέσω ρινογαστρικού (NG) σωλήνα ή γαστρικού σωλήνα (G)
Βλ. Οδηγίες Χρήσης, Πίνακας 11 (NG σωλήνας) και Πίνακας 12 (G σωλήνας) για λεπτομέρειες πάνω στην προετοιμασία και τη χορήγηση των κοκκίων PREVYMIS μέσω NG σωλήνα ή G σωλήνα.
-
Ρίξτε τον αρχικό όγκο υγρού (γάλα, χυμό μήλου, παρασκεύασμα ή νερό) σε θερμοκρασία δωματίου σε ένα κύπελλο φαρμάκου χρησιμοποιώντας τη σύριγγα. Μην αναμιγνύετε τα κοκκία PREVYMIS με νερό όταν χορηγούνται μέσω γαστρικού σωλήνα (G tube). Μην αναμιγνύετε τα κοκκία PREVYMIS με ζεστό ή κρύο (παγωμένο) υγρό.
-
Ρίξτε τα κοκκία PREVYMIS στο υγρό στο κύπελλο φαρμάκου.
-
Περιμένετε 10 λεπτά. Μην ανακινείτε ή στροβιλίζετε το κύπελλο φαρμάκου. Τα κοκκία PREVYMIS δε θα διαλυθούν αλλά θα διασκορπιστούν ή θα διαλυθούν.
-
Ανακατέψτε το μείγμα με τη σύριγγα. Χορηγήστε ολόκληρο το μείγμα χρησιμοποιώντας τη σύριγγα και το NG σωλήνα ή G σωλήνα.
-
Ρίξτε τον όγκο έκπλυσης υγρού σε θερμοκρασία δωματίου (γάλα, χυμό μήλου, παρασκεύασμα ή νερό) στο φλιτζάνι φαρμάκου χρησιμοποιώντας τη σύριγγα. Μην ξεπλένετε το κύπελλο φαρμάκου με νερό κατά τη χορήγηση PREVYMIS μέσω σωλήνα G.
-
Ανακατέψτε το μείγμα με τη σύριγγα. Χορηγήστε ολόκληρο το μείγμα έκπλυσης χρησιμοποιώντας τη σύριγγα και τον σωλήνα NG ή τον σωλήνα G.
-
Ξεπλύντε τον σωλήνα NG ή τον σωλήνα G με τον όγκο νερού που προτείνει ο παρασκευαστής.
Πίνακας 11: Συστάσεις για τη χορήγηση των κοκκίων PREVYMIS σε φακελίσκο μέσω
NG σωλήνα
| Δόση | NG σωλήνας* | Τύπος υγρού | Τύπος σύριγγας† | Δοχείο ανάμειξης | Αρχικός όγκος (ml) | Όγκος έκπλυσης(ml) |
| 120 mgως480 mg | Οποιοσδήποτε≥ 8 Fr NGσωλήνας | Γάλα, χυμός μήλου, παρασκεύασμα, ή νερό | Κατάλληλου μεγέθους ENFit ή σύριγγα με μύτη καθετήρα | Κύπελλο φαρμάκου | 15 | 15 |
| 40 mgως80 mg | 5 Fr PUR NGσωλήνας ήΟποιοσδήποτε≥ 6 Fr NGσωλήνας | 3 | 2 | |||
| * Fr = French, PUR = polyurethane† Με ENFit σύριγγα, ένας σωλήνας φαρμάκου (μεγάλης οπής) χρειάζεται για την αναρρόφηση του μείγματος από το κύπελλο φαρμάκου. | ||||||
Πίνακας 12: Συστάσεις για τη χορήγηση των κοκκίων PREVYMIS σε φακελίσκο μέσω
G σωλήνα
| Δόση | G σωλήνας* | Τύπος υγρού | Τύπος σύριγγας† | Δοχείο ανάμειξης | Αρχικός όγκος (ml) | Όγκος έκπλυσης(mL) |
| 120 mgως480 mg | ΟποιοσδήποτεG σωλήνα | Γάλα, χυμός μήλου, παρασκεύασμα, ή νερόΜη χρησιμοποιείτενερό | Κατάλληλου μεγέθους ENFit ή σύριγγα με μύτη καθετήρα | Κύπελλο φαρμάκου | 15 | 15 |
| 40 mgως80 mg | Οποιοσδήποτε12 Fr Gσωλήνα | 3 | 2 | |||
| * Fr = French† Με σύριγγα ENFit, χρειάζεται ένας σωλήνας φαρμάκου (μεγάλης οπής) για να βοηθήσει την αναρρόφηση του μείγματος από το κύπελλο φαρμάκου. | ||||||