Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς κινάσης Janus (JAK) κωδικός ATC: L04AF03

Μηχανισμός δράσης

Η ουπαδασιτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας κινασών Janus (JAK). Οι κινάσες Janus (JAK) είναι ενδοκυττάρια ένζυμα, τα οποία μεταδίδουν σήματα κυτοκινών ή αυξητικών παραγόντων που εμπλέκονται σε ένα ευρύ φάσμα κυτταρικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένων των φλεγμονωδών απαντήσεων, της αιμοποίησης και της ανοσολογικής επιτήρησης. Η οικογένεια ενζύμων JAK περιλαμβάνει τέσσερα μέλη, τις κινάσες JAK1, JAK2, JAK3 και την TYK2, οι οποίες εργάζονται κατά ζεύγη με στόχο τη φωσφορυλίωση και ενεργοποίηση επαγωγέων σημάτων και ενεργοποιητών μεταγραφής (STAT). Αυτή η φωσφορυλίωση, με τη σειρά της, τροποποιεί τη γονιδιακή έκφραση και την κυτταρική λειτουργία. Η κινάση JAK1 είναι σημαντική για τη μεταβίβαση σημάτων φλεγμονωδών κυτοκινών, ενώ η JAK2 είναι σημαντική για την ωρίμανση των ερυθρών αιμοσφαιρίων και τα σήματα της JAK3 διαδραματίζουν κάποιο ρόλο στην ανοσολογική επιτήρηση και τη λειτουργία των λεμφοκυττάρων.

Σε ανθρώπινες κυτταρικές δοκιμασίες δραστικότητας, η ουπαδασιτινίμπη αναστέλλει ειδικά τη σηματοδότηση από τις JAK1 ή JAK1/3 με λειτουργική εκλεκτικότητα έναντι των υποδοχέων της κυτοκίνης οι οποίοι δρουν κατά ζεύγη της JAK2. Η ατοπική δερματίτιδα οφείλεται σε προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες (συμπεριλαμβανομένων των IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 και IFN-γ) που μεταδίδουν σήματα μέσω της οδού JAK1. Η αναστολή της JAK1 με ουπαδασιτινίμπη μειώνει τη σηματοδότηση πολλών μεσολαβητών οι οποίοι προκαλούν τα σημεία και τα συμπτώματα της ατοπικής δερματίτιδας,

όπως οι εκζεματικές δερματικές βλάβες και ο κνησμός. Στην παθολογία των φλεγμονωδών νόσων του εντέρου εμπλέκονται προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες (κυρίως οι IL-6, IL-7, IL-15 και IFNγ) που μεταδίδουν σήματα μέσω της οδού JAK1. Η αναστολή της JAK1 με ουπαδασιτινίμπη ρυθμίζει τη σηματοδότηση των εξαρτώμενων από την JAK κυτταροκινών που προκαλούν το φλεγμονώδες φορτίο και τα σημεία και τα συμπτώματα των φλεγμονωδών νόσων του εντέρου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Αναστολή της επαγόμενης από την IL-6 και της επαγόμενης από την IL-7 φωσφορυλίωσης της STAT3 και της STAT5, αντίστοιχα

Σε υγιείς εθελοντές, η χορήγηση της ουπαδασιτινίμπης (σκεύασμα άμεσης αποδέσμευσης) οδήγησε σε εξαρτώμενη από τη δόση και τη συγκέντρωση αναστολή της επαγώμενης από IL-6 (JAK1/JAK2) και από IL-7 (JAK1/JAK3) φωσφορυλίωσης της STAT3 και της STAT5 στο ολικό αίμα. Η μέγιστη αναστολή παρατηρήθηκε 1 ώρα μετά από τη δοσολόγηση και επέστρεψε σχεδόν στα αρχικά επίπεδα έως το τέλος του διαστήματος δοσολόγησης.

Λεμφοκύτταρα

Στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη συσχετίστηκε με μικρή, παροδική αύξηση στη μέση τιμή της ALC από την αρχική εκτίμηση έως την εβδομάδα 36, η οποία επέστρεψε σταδιακά σε, ή κοντά στα αρχικά επίπεδα με συνέχιση της θεραπείας.

hsCRP

Στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη σχετίστηκε με μειώσεις από την αρχική εκτίμηση στα μέσα επίπεδα της hsCRP ήδη από την εβδομάδα 1, οι οποίες διατηρήθηκαν με τη συνέχιση της θεραπείας.

Μελέτες εμβολίων

Η επίδραση της ουπαδασιτινίμπης στη χυμική ανταπόκριση ύστερα από την χορήγηση ανοσοενισχυμένου ανασυνδυασμένου γλυκοπρωτεΐνης Ε εμβολίου έρπητα ζωστήρα αξιολογήθηκε σε 93 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα υπό σταθερή αγωγή με ουπαδασιτινίμπη 15 mg. Το 98% των ασθενών ελάμβαναν ταυτόχρονα μεθοτρεξάτη. Το 49% των ασθενών ελάμβαναν από του στόματος κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με ικανοποιητική χυμική ανταπόκριση οριζόμενη ως η ≥ 4-πλάσια αύξηση στη συγκέντρωση των επιπέδων τίτλου αντι-γλυκοπρωτεΐνης Ε από πριν τον εμβολιασμό την εβδομάδα 16 (4 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό με τη 2η δόση). O εμβολιασμός των ασθενών που έλαβαν αγωγή με ουπαδασιτινίμπη 15 mg είχε ως αποτέλεσμα μια ικανοποιητική χυμική ανταπόκριση στο 79/90 (88% [95% CI: 81.0, 94.5]) των ασθενών την εβδομάδα 16.

Η επίδραση της ουπαδασιτινίμπης στην χυμική ανταπόκριση ύστερα από την χορήγηση αδρανοποιημένου πνευμονιοκοκκικού πολυσακχαριδικού συζευγμένου εμβολίου (13-δύναμου, προσροφημένου) αξιολογήθηκε σε 111 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα υπό σταθερή αγωγή με ουπαδασιτινίμπη 15 mg (n=87) ή 30 mg (n=24). Το 97% των ασθενών (n=108) ελάμβαναν ταυτόχρονα μεθοτρεξάτη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με ικανοποιητική χυμική ανταπόκριση οριζόμενη ως η ≥ 2-πλάσια αύξηση στην συγκέντρωση αντισωμάτων από την αρχική τιμή την εβδομάδα 4 σε τουλάχιστον 6 από τα 12 πνευμονιοκοκκικά αντιγόνα (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F και 23F). Τα αποτελέσματα κατά την εβδομάδα 4 κατέδειξαν μια ικανοποιητική χυμική ανταπόκριση στο 67,5% (95% CI: 57,4, 77,5) και 56,5% (95% CI: 36,3, 76,8) των ασθενών που έλαβαν αγωγή με ουπαδασιτινίμπη 15 mg και 30 mg, αντίστοιχα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ουπαδασιτινίμπης 15 mg χορηγούμενου άπαξ ημερησίως εκτιμήθηκε σε πέντε τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές μελέτες φάσης 3 σε ασθενείς με μετρίως έως σοβαρά ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα, η οποία ικανοποιεί τα κριτήρια ταξινόμησης ACR/EULAR 2010 (βλ. Πίνακα 4). Οι ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω ήταν κατάλληλοι για συμμετοχή. Κατά την αρχική εκτίμηση απαιτούνταν παρουσία τουλάχιστον 6 ευαίσθητων και 6 διογκωμένων αρθρώσεων καθώς και στοιχεία συστηματικής φλεγμονής βάσει της αύξησης των επιπέδων της hsCRP. Τέσσερις μελέτες περιελάμβαναν φάσεις μακροχρόνιας επέκτασης για έως και 5 έτη, και μία μελέτη (SELECT-COMPARE) περιελάμβανε φάση μακροχρόνιας επέκτασης για έως και 10 έτη.

Η κύρια ανάλυση για κάθε μία από αυτές τις μελέτες περιελάμβανε όλα τα τυχαιοποιημένα άτομα, τα οποία έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση ουπαδασιτινίμπης ή εικονικού φαρμάκου, ενώ για τα κατηγορικά καταληκτικά σημεία χρησιμοποιήθηκε υπολογισμός των μη ανταποκριθέντων.

Μεταξύ των μελετών φάσης 3, η αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκε με την ουπαδασιτινίμπη 15 mg QD ήταν σε γενικές γραμμές παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε με την ουπαδασιτινίμπη 30 mg QD.

Πίνακας 4 Σύνοψη κλινικών δοκιμών

• Ουπαδασιτινίμπη 15 mg

• Ουπαδασιτινίμπη 30 mg

• MTX

• Κύριο καταληκτικό σημείο: κλινική ύφεση (DAS28-CRP) στην εβδομάδα 24

• Χαμηλή ενεργότητα της νόσου (DAS28-CRP)

• ACR50

• Ακτινολογική εξέλιξη (mTSS)

• Σωματική λειτουργικότητα (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Ουπαδασιτινίμπη 15 mg

• Ουπαδασιτινίμπη 30 mg

• MTX

• Κύριο καταληκτικό σημείο: χαμηλή ενεργότητα της νόσου (DAS28-CRP) στην εβδομάδα 14

• Κλινική ύφεση (DAS28-CRP)

• ACR20

• Σωματική λειτουργικότητα (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Πρωϊνή δυσκαμψία

• Ουπαδασιτινίμπη 15 mg

• Ουπαδασιτινίμπη 30 mg

• Εικονικό φάρμακο

• Κύριο καταληκτικό σημείο: χαμηλή ενεργότητα της νόσου (DAS28-CRP) στην εβδομάδα 12

• Κλινική ύφεση (DAS28-CRP)

• ACR20

• Σωματική λειτουργικότητα (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Χαμηλή ενεργότητα της νόσου (CDAI)

• Πρωϊνή δυσκαμψία

• FACIT-F

• Ουπαδασιτινίμπη 15 mg

• Εικονικό φάρμακο

• Αδαλιμουμάμπη 40 mg

• Κύριο καταληκτικό σημείο: κλινική ύφεση (DAS28-CRP) στην εβδομάδα 12

• Χαμηλή ενεργότητα της νόσου (DAS28-CRP)

• ACR20

• Χαμηλή ενεργότητα της νόσου (DAS28-CRP) έναντι της αδαλιμουμάμπης

• Ακτινογραφική εξέλιξη (mTSS)

• Σωματική λειτουργικότητα (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Χαμηλή ενεργότητα της νόσου (CDAI)

• Πρωϊνή δυσκαμψία

• FACIT-F

• Ουπαδασιτινίμπη 15 mg

• Ουπαδασιτινίμπη 30 mg

• Εικονικό φάρμακο

• Κύριο καταληκτικό σημείο: χαμηλή ενεργότητα της νόσου (DAS28-CRP) στην εβδομάδα 12

• ACR20

• Σωματική λειτουργικότητα (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

Κλινική ανταπόκριση

Ύφεση και χαμηλή ενεργότητα της νόσου

Σε όλες τις μελέτες, ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών που έλαβε θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg πέτυχε χαμηλή ενεργότητα της νόσου (DAS28-CRP ≤3,2) και κλινική ύφεση (DAS28-CRP <2,6) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, τη μεθοτρεξάτη ή την αδαλιμουμάμπη (Πίνακας 5). Συγκριτικά με την αδαλιμουμάμπη, σημαντικά υψηλότερα ποσοστά χαμηλής ενεργότητας της νόσου επετεύχθησαν στην εβδομάδα 12 στην SELECT-COMPARE. Συνολικά, τόσο τα ποσοστά χαμηλής ενεργότητας της νόσου όσο και κλινικής ύφεσης ήταν συνεπή μεταξύ των πληθυσμών ασθενών, με ή χωρίς μεθοτρεξάτη. Σε διάστημα 3 ετών, 297/651 (45,6%) και 111/327 (33,9%) ασθενείς παρέμειναν στην αρχικά τυχαιοποιημένη θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg ή αδαλιμουμάμπη, αντίστοιχα, στην SELECT-COMPARE και 216/317 (68,1%) και 149/315 (47,3%) ασθενείς παρέμειναν στην αρχικά τυχαιοποιημένη θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg ή μονοθεραπεία με μεθοτρεξάτη, αντίστοιχα, στην SELECT-EARLY. Η χαμηλή ενεργότητα της νόσου και ύφεση διατηρήθηκαν για 3 έτη, μεταξύ των ασθενών οι οποίοι παρέμειναν στην αρχικά κατανεμημένη θεραπεία τους.

Ανταπόκριση κατά ACR

Σε όλες τις μελέτες, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg πέτυχαν ανταποκρίσεις κατά ACR20, ACR50, και ACR70 στις 12 εβδομάδες συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, τη MTX ή την αδαλιμουμάμπη (Πίνακας 5). Ο χρόνος έως την έναρξη της αποτελεσματικότητας ήταν ταχύς σε όλες τις μετρήσεις με σημαντικά μεγαλύτερες ανταποκρίσεις να παρατηρούνται ήδη από την εβδομάδα 1 για την ανταπόκριση ACR20. Παρατηρήθηκαν ποσοστά διαρκούς ανταπόκρισης (με ή χωρίς MTX), με τις ανταποκρίσεις κατά ACR20/50/70 να διατηρούνται για 3 έτη μεταξύ των ασθενών οι οποίοι παρέμειναν στην αρχικά κατανεμημένη θεραπεία τους.

Η θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με csDMARDs, οδήγησε σε βελτιώσεις σε μεμονωμένες συνιστώσες της ανταπόκρισης κατά ACR, συμπεριλαμβανομένων των αριθμών ευαίσθητων και διογκωμένων αρθρώσεων, των γενικών εκτιμήσεων ασθενούς και ιατρού, του δείκτη HAQ-DI, της εκτίμησης του πόνου και της hsCRP.

Πίνακας 5 Ανταπόκριση και ύφεση

Ακτινολογική ανταπόκριση

Η αναστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης των αρθρώσεων εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας την τροποποιημένη Συνολική Βαθμολογία Sharp (mTSS) και τις συνιστώσες της, τη βαθμολογία διάβρωσης και τη βαθμολογία στένωσης του μεσάρθριου διαστήματος στις εβδομάδες 24/26 και στην εβδομάδα 48 στις μελέτες SELECT-EARLY και SELECT-COMPARE.

Η θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg οδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερη αναστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης των αρθρώσεων συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη στη μελέτη SELECT-COMPARE και ως μονοθεραπεία συγκριτικά με τη μεθοτρεξάτη στη μελέτη SELECT-EARLY (Πίνακας 6). Οι αναλύσεις των βαθμολογιών διάβρωσης και στένωσης του μεσάρθριου

διαστήματος βρίσκονταν σε συμφωνία με τις συνολικές βαθμολογίες. Το ποσοστό των ασθενών χωρίς ακτινογραφική εξέλιξη (μεταβολή ≤ 0 στη βαθμολογία mTSS) ήταν σημαντικά υψηλότερο με την ουπαδασιτινίμπη 15 mg και στις δύο μελέτες. Η αναστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης των αρθρώσεων διατηρήθηκε έως την εβδομάδα 96 και στις δύο μελέτες για τους ασθενείς οι οποίοι παρέμειναν στην αρχικά κατανεμημένη θεραπεία τους με ουπαδασιτινίμπη 15 mg (με βάση τα διαθέσιμα αποτελέσματα από 327 ασθενείς στην SELECT-COMPARE και 238 ασθενείς στην SELECT-EARLY).

Πίνακας 6 Ακτινογραφικές μεταβολές

Ανταπόκριση στη σωματική λειτουργία και σχετιζόμενες με την υγεία εκβάσεις

Η θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με csDMARDs, οδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στη σωματική λειτουργία συγκριτικά με όλους τους παράγοντες σύγκρισης, όπως μετρήθηκε μέσω του δείκτη HAQ-DI (βλ. Πίνακα 7). Η βελτίωση στον δείκτη HAQ-DI διατηρήθηκε για 3 έτη για τους ασθενείς οι οποίοι παρέμειναν στην αρχικά κατανεμημένη θεραπεία τους με ουπαδασιτινίμπη 15 mg με βάση τα διαθέσιμα αποτελέσματα της SELECT-COMPARE και της SELECT-EARLY.

Πίνακας 7 Μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στον δείκτη HAQ-DI^α,β

Στις μελέτες SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT, και SELECT-COMPARE, η θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg οδήγησε σε σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στη μέση διάρκεια της πρωινής δυσκαμψίας των αρθρώσεων συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ή τη μεθοτρεξάτη.

Στις κλινικές μελέτες, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη ανέφεραν σημαντικές βελτιώσεις στην αναφερόμενη από τον ασθενή ποιότητα ζωής, όπως μετρήθηκε από τη Συνοπτική Κλίμακα Σωματικής Υγείας του Σύντομου Εντύπου Έρευνας Υγείας (36 στοιχείων) (SF-36) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και τη μεθοτρεξάτη. Επιπρόσθετα, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη ανέφεραν σημαντικές βελτιώσεις στην κόπωση, όπως μετρήθηκε από τη βαθμολογία του ερωτηματολογίου Λειτουργικής Αξιολόγησης της Θεραπείας της Χρόνιας Νόσου-Κόπωσης (FACIT-F) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

Ψωριασική αρθρίτιδα

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ουπαδασιτινίμπης 15 mg χορηγούμενου άπαξ ημερησίως αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ψωριασική αρθρίτιδα. Όλοι οι ασθενείς είχαν ενεργό ψωριασική αρθρίτιδα για διάστημα τουλάχιστον 6 μηνών με βάση τα κριτήρια ταξινόμησης της ψωριασικής αρθρίτιδας (CASPAR), τουλάχιστον 3 ευαίσθητες αρθρώσεις και τουλάχιστον 3 διογκωμένες αρθρώσεις, καθώς και ενεργό ψωρίαση κατά πλάκας ή

ιστορικό ψωρίασης κατά πλάκας. Και για τις δύο μελέτες, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με επίτευξη ανταπόκρισης ACR20 την εβδομάδα 12.

Η SELECT-PsA 1 ήταν μια δοκιμή διάρκειας 24 εβδομάδων σε 1.705 ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε τουλάχιστον ένα μη βιολογικό DMARD. Κατά την αρχική εκτίμηση, 1.393 (82%) ασθενείς λάμβαναν ταυτόχρονα τουλάχιστον ένα μη βιολογικό DMARD, 1.084 (64%) ασθενείς λάμβαναν ταυτόχρονα μόνο MTX, ενώ 311 (18%) ασθενείς ήταν υπό μονοθεραπεία. Οι ασθενείς λάμβαναν ουπαδασιτινίμπη 15 mg ή 30 mg άπαξ ημερησίως, αδαλιμουμάμπη, ή εικονικό φάρμακο. Την

εβδομάδα 24, όλοι οι ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί ώστε να λαμβάνουν εικονικό φάρμακο μετέβησαν σε ουπαδασιτινίμπη 15 mg ή 30 mg άπαξ ημερησίως με τυφλοποιημένο τρόπο. Η SELECT-PsA 1 περιελάμβανε φάση μακροχρόνιας επέκτασης για έως και 5 έτη.

Η SELECT-PsA 2 ήταν μια δοκιμή διάρκειας 24 εβδομάδων σε 642 ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε τουλάχιστον ένα βιολογικό DMARD. Κατά την αρχική εκτίμηση, 296 (46%) ασθενείς λάμβαναν ταυτόχρονα τουλάχιστον ένα μη βιολογικό DMARD, 222 (35%) ασθενείς λάμβαναν ταυτόχρονα μόνο MTX, ενώ 345 (54%) ασθενείς ήταν υπό μονοθεραπεία. Οι ασθενείς λάμβαναν ουπαδασιτινίμπη 15 mg ή 30 mg άπαξ ημερησίως, ή εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 24, όλοι οι ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί ώστε να λαμβάνουν εικονικό φάρμακο μετέβησαν σε ουπαδασιτινίμπη 15 mg ή 30 mg άπαξ ημερησίως με τυφλοποιημένο τρόπο. Η SELECT-PsA 2 περιελάμβανε φάση μακροχρόνιας επέκτασης για έως και 3 έτη.

Κλινική ανταπόκριση

Και στις δύο μελέτες, ένα στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg πέτυχαν ανταπόκριση ACR20 έναντι του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 12 (Πίνακας 8). Το χρονικό διάστημα έως την έναρξη της αποτελεσματικότητας ήταν σύντομο σε όλες τις μετρήσεις, με σημαντικά μεγαλύτερες ανταποκρίσεις να παρατηρούνται ήδη από την εβδομάδα 2 για την ανταπόκριση ACR20.

Η θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg επέφερε βελτιώσεις σε μεμονωμένες συνιστώσες της ανταπόκρισης κατά ACR, συμπεριλαμβανομένων των αριθμών ευαίσθητων/επώδυνων και διογκωμένων αρθρώσεων, των γενικών εκτιμήσεων ασθενούς και ιατρού, του δείκτη HAQ-DI, της εκτίμησης του πόνου και της hsCRP συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

Στη SELECT-PsA 1, για την ουπαδασιτινίμπη 15 mg επιτεύχθηκε μη-κατωτερότητα έναντι της αδαλιμουμάμπης στο ποσοστό των ασθενών με επίτευξη ανταπόκρισης ACR20 την εβδομάδα 12^. ωστόσο, δεν υπήρχε η δυνατότητα απόδειξης της ανωτερότητας έναντι της αδαλιμουμάμπης.

Και στις δύο μελέτες, παρατηρήθηκαν σύμφωνες ανταποκρίσεις υπό μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη για τα πρωτεύοντα και τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία.

Η αποτελεσματικότητα της ουπαδασιτινίμπης 15 mg αποδείχθηκε ανεξάρτητα από τις υποομάδες που αξιολογήθηκαν, συμπεριλαμβανομένου του αρχικού BMI, της αρχικής hsCRP και του αριθμού προηγούμενων μη βιολογικών DMARDs (≤1 ή >1).

Πίνακας 8 Κλινική ανταπόκριση στις SELECT-PsA 1 και SELECT-PsA 2

Ακτινολογική ανταπόκριση

Στη SELECT-PsA 1, η αναστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης αξιολογήθηκε ακτινολογικά και εκφράστηκε ως η μεταβολή στην τροποποιημένη Συνολική Βαθμολογία Sharp (mTSS) και τις συνιστώσες της σε σχέση με την αρχική εκτίμηση, η βαθμολογία διάβρωσης και η βαθμολογία στένωσης του μεσάρθριου διαστήματος στην εβδομάδα 24.

Η θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη αναστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης των αρθρώσεων συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 24 (Πίνακας 9). Οι βαθμολογίες διάβρωσης και στένωσης του μεσάρθριου διαστήματος βρίσκονταν σε συμφωνία με τις συνολικές βαθμολογίες. Το ποσοστό των ασθενών χωρίς ακτινογραφική εξέλιξη (μεταβολή ≤0,5 στη βαθμολογία mTSS) ήταν υψηλότερο με την ουπαδασιτινίμπη 15 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 24.

Πίνακας 9 Ακτινογραφικές μεταβολές στη SELECT-PsA 1

Ανταπόκριση σωματικής λειτουργικότητας και σχετιζόμενες με την υγεία εκβάσεις

Στη SELECT-PsA 1, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg εμφάνισαν στατιστικά σημαντική βελτίωση στη σωματική λειτουργικότητα σε σχέση με την αρχική εκτίμηση, όπως αξιολογήθηκε μέσω του δείκτη HAQ-DI την εβδομάδα 12 [-0,42 (95% CI: -0,47, -0,37)] έναντι του εικονικού φαρμάκου [-0,14 (95% CI: -0,18, -0,09)]. Η βελτίωση στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αδαλιμουμάμπη ήταν -0,34 (95% CI: -0,38, -0,29). Στη SELECT-PsA 2, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg εμφάνισαν στατιστικά σημαντική βελτίωση στον δείκτη HAQ-DI σε σχέση με την αρχική εκτίμηση την εβδομάδα 12 [-0,30 (95% CI: -0,37, -0,24)] έναντι του εικονικού φαρμάκου [-

0,10 (95% CI: -0,16, -0,03)]. Η βελτίωση στη σωματική λειτουργικότητα διατηρήθηκε έως την εβδομάδα 56 και στις δύο μελέτες.

Η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής αξιολογήθηκε με χρήση του SF-36v2. Και στις δύο μελέτες, στους ασθενείς που λάμβαναν ουπαδασιτινίμπη 15 mg καταγράφηκε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στη συνοπτική βαθμολογία σωματικής υγείας σε σχέση με την αρχική εκτίμηση, έναντι του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 12. Οι βελτιώσεις από την αρχική εκτίμηση διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 56 και στις δύο μελέτες.

Οι ασθενείς που έλαβαν ουπαδασιτινίμπη 15 mg εμφάνισαν στατιστικά σημαντική βελτίωση στην κόπωση σε σχέση με την αρχική εκτίμηση, όπως μετρήθηκε από τη βαθμολογία του ερωτηματολογίου Λειτουργικής Αξιολόγησης της Θεραπείας της Χρόνιας Νόσου Κόπωσης (FACIT-F), την εβδομάδα 12 συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και στις δύο μελέτες. Οι βελτιώσεις από την αρχική εκτίμηση διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 56 και στις δύο μελέτες.

Κατά την αρχική εκτίμηση, ψωριασική σπονδυλίτιδα αναφέρθηκε σε 31% και 34% των ασθενών στη μελέτη SELECT-PsA 1 και SELECT-PsA 2, αντίστοιχα. Οι ασθενείς με ψωριασική σπονδυλίτιδα που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg εμφάνισαν βελτιώσεις στις βαθμολογίες του Δείκτη Ενεργότητας Νόσου Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας (BASDAI) σε σχέση με την αρχική εκτίμηση, έναντι του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 24. Οι βελτιώσεις από την αρχική εκτίμηση διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 56 και στις δύο μελέτες.

Αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα

Μη ακτινολογικά επιβεβαιωμένη αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ουπαδασιτινίμπης 15 mg χορηγούμενου άπαξ ημερησίως αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών ή άνω με ενεργό μη ακτινολογικά επιβεβαιωμένη αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα. Η μελέτη SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) ήταν μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διάρκειας 52 εβδομάδων σε 314 ασθενείς με ενεργό μη ακτινολογικά επιβεβαιωμένη αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα με ανεπαρκή ανταπόκριση σε τουλάχιστον δύο ΜΣΑΦ ή δυσανεξία σε ή αντένδειξη για ΜΣΑΦ. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν αντικειμενικά σημεία φλεγμονής, όπως υποδεικνύεται από τα αυξημένα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) (που ορίζονται ως > του ανώτατου φυσιολογικού ορίου) ή/και την ιερολαγονίτιδα σε απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI), και να μην έχουν οριστικές ακτινογραφικές ενδείξεις δομικής βλάβης στις ιερολαγόνιες αρθρώσεις. Οι ασθενείς είχαν ενεργό νόσο, όπως ορίζεται από μια βαθμολογία στον Δείκτη Ενεργότητας Νόσου Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας (BASDAI) ≥ 4 και μια συνολική βαθμολογία οσφυαλγίας βάσει εκτίμησης του ασθενούς

≥ 4, σύμφωνα με μια αριθμητική κλίμακα αξιολόγησης (NRS) εύρους 0 – 10 στις επισκέψεις Διαλογής και Αρχικής εκτίμησης. Κατά την αρχική εκτίμηση, οι ασθενείς εμφάνιζαν συμπτώματα μη ακτινολογικά επιβεβαιωμένης αξονικής σπονδυλοαρθρίτιδας για 9,1 έτη κατά μέσο όρο και 29,1% των ασθενών λάμβαναν ταυτόχρονα θεραπεία με csDMARD. Το 32,9% των ασθενών είχε ανεπαρκή ανταπόκριση ή παρουσίασε δυσανεξία στη θεραπεία με bDMARD. Οι ασθενείς έλαβαν ουπαδασιτινίμπη 15 mg άπαξ ημερησίως ή εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 52, όλοι οι ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί ώστε να λαμβάνουν εικονικό φάρμακο μετέβησαν σε ουπαδασιτινίμπη 15 mg άπαξ ημερησίως. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με επίτευξη ανταπόκρισης 40% βάσει των κριτηρίων της Διεθνούς Εταιρείας Αξιολόγησης της Σπονδυλοαρθρίτιδας (ASAS40) την εβδομάδα 14. Η μελέτη περιελάμβανε φάση μακροχρόνιας επέκτασης για έως και 2 έτη. Το 75% (117/156) των ασθενών που

αρχικά τυχαιοποιήθηκε στην ουπαδασιτινίμπη στη μελέτη SELECT-AXIS 2 (nr-AxSpa) συνέχισε τη θεραπεία για διάρκεια 2 ετών.

Κλινική ανταπόκριση

Στη SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA), ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg πέτυχαν ανταπόκριση ASAS40 έναντι του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 14 (Πίνακας 10). Παρατηρήθηκε αριθμητική διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας σε όλα τα χρονικά σημεία από την εβδομάδα 2 έως την εβδομάδα 14.

Η θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg οδήγησε σε βελτιώσεις σε μεμονωμένες συνιστώσες ASAS (συνολική αξιολόγηση της ενεργότητας της νόσου από τον ασθενή, συνολική αξιολόγηση οσφυαλγίας, φλεγμονή και λειτουργικότητα) και σε άλλες μετρήσεις της ενεργότητας της νόσου, συμπεριλαμβανομένης της hsCRP, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, την εβδομάδα 14.

Η αποτελεσματικότητα της ουπαδασιτινίμπης 15 mg αποδείχθηκε σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων του φύλου, του αρχικού BMI, της διάρκειας των συμπτωμάτων της μη ακτινολογικά επιβεβαιωμένης αξονικής σπονδυλοαρθρίτιδας, της αρχικής hsCRP, της ιερολαγονίτιδας στην MRI και την προηγούμενης χρήσης bDMARD.

Πίνακας 10. Κλινική ανταπόκριση στη SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA)

Η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε για διάρκεια 2 ετών, όπως αξιολογήθηκε από τα καταληκτικά σημεία που παρουσιάζονται στον Πίνακα 10.

Ανταπόκριση σωματικής λειτουργικότητας και σχετιζόμενες με την υγεία εκβάσεις

Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg εμφάνισαν στατιστικά σημαντική βελτίωση στη σωματική λειτουργικότητα σε σχέση με την αρχική εκτίμηση έναντι του εικονικού φαρμάκου, όπως αξιολογήθηκε από τον δείκτη BASFI την εβδομάδα 14.

Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg εμφάνισαν σημαντικές βελτιώσεις στη συνολική οσφυαλγία και στη νυκτερινή οσφυλαγία έναντι του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 14.

Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg εμφάνισαν σημαντικές βελτιώσεις στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής και στη συνολική υγεία, όπως μετρήθηκαν από τους δείκτες ASQoL και ASAS Health Index, αντίστοιχα, έναντι του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 14.

Οι βελτιώσεις στο δείκτη BASFI, στη συνολική οσφυαλγία και στη νυκτερινή οσφυλαγία, στο δείκτη ASQoL και στο δείκτη ASAS Health Index διατηρήθηκαν για διάρκεια 2 ετών.

Αντικειμενική μέτρηση της φλεγμονής

Τα σημεία φλεγμονής αξιολογήθηκαν μέσω MRI και εκφράστηκαν ως η μεταβολή στη βαθμολογία της Καναδικής Ερευνητικής Κοινοπραξίας για τη Σπονδυλοαρθρίτιδα (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, SPARCC) σε σχέση με την αρχική εκτίμηση για τις ιερολαγόνιες αρθρώσεις. Την εβδομάδα 14, παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση των σημείων φλεγμονής στις ιερολαγόνιες αρθρώσεις στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η βελτίωση στη φλεγμονή, όπως αξιολογήθηκε μέσω MRI, διατηρήθηκε για διάρκεια 2 ετών.

Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (AS, ακτινολογικά επιβεβαιωμένη αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ουπαδασιτινίμπης 15 mg χορηγούμενου άπαξ ημερησίως αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω με ενεργό αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα βάσει του Δείκτη Ενεργότητας Νόσου Αγκυλοποιητικής Σπονδυλίτιδας (BASDAI) ≥4 και τη συνολική βαθμολογία οσφυαλγίας βάσει εκτίμησης του ασθενούς ≥4. Και οι δύο μελέτες περιελάμβαναν φάση μακροχρόνιας επέκτασης για έως και 2 έτη.

Η SELECT-AXIS 1 ήταν μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διάρκειας 14 εβδομάδων σε

187 ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα με ανεπαρκή ανταπόκριση σε τουλάχιστον δύο ΜΣΑΦ, ή δυσανεξία σε ή αντένδειξη για ΜΣΑΦ και οι οποίοι δεν είχαν προηγούμενη έκθεση σε βιολογικό τροποποιητικό της νόσου αντιρευματικό φάρμακο. Κατά την αρχική εκτίμηση, οι ασθενείς εμφάνιζαν συμπτώματα αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας για 14,4 έτη κατά μέσο όρο και 16% των ασθενών λάμβαναν ταυτόχρονα θεραπεία με csDMARD. Οι ασθενείς λάμβαναν ουπαδασιτινίμπη 15 mg άπαξ ημερησίως ή εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 14, όλοι οι ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί ώστε να λαμβάνουν εικονικό φάρμακο μετέβησαν σε ουπαδασιτινίμπη 15 mg άπαξ ημερησίως. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με επίτευξη ανταπόκρισης 40% βάσει των κριτηρίων της Διεθνούς Εταιρείας Αξιολόγησης της Σπονδυλοαρθρίτιδας (ASAS40) την εβδομάδα 14.

Η SELECT-AXIS 2 (AS) ήταν μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διάρκειας 14 εβδομάδων σε 420 ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα με προηγούμενη έκθεση σε bDMARD (το 77,4% είχε απουσία αποτελεσματικότητας είτε σε έναν αναστολέα του TNF είτε σε αναστολέα της ιντερλευκίνης-17 (IL-17i), το 30,2% παρουσίασε δυσανεξία, το 12,9% είχε προηγούμενη έκθεση αλλά όχι απουσία αποτελεσματικότητας σε δύο bDMARD). Κατά την αρχική εκτίμηση, οι ασθενείς εμφάνιζαν συμπτώματα αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας για 12,8 έτη κατά μέσο όρο και περίπου 31% των ασθενών λάμβαναν ταυτόχρονα θεραπεία με csDMARD. Οι ασθενείς έλαβαν ουπαδασιτινίμπη 15 mg άπαξ ημερησίως ή εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 14, όλοι οι ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί ώστε να λαμβάνουν εικονικό φάρμακο μετέβησαν σε ουπαδασιτινίμπη 15 mg άπαξ ημερησίως. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με επίτευξη ανταπόκρισης 40% βάσει των κριτηρίων της Διεθνούς Εταιρείας Αξιολόγησης της Σπονδυλοαρθρίτιδας (ASAS40) την εβδομάδα 14.

Από του ασθενείς που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν στην ουπαδασιτινίμπη, το 72% (67/93) από τη μελέτη SELECT_AXIS 1 και το 77% (163/211) από τη μελέτη SELECT-AXIS 2 (AS) συνέχισε την θεραπεία για διάρκεια 2 ετών.

Κλινική ανταπόκριση

Και στις δύο μελέτες, ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg πέτυχαν ανταπόκριση ASAS40 έναντι του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 14 (Πίνακας 11). Παρατηρήθηκε αριθμητική διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας από την εβδομάδα 2 στη SELECT-AXIS 1 και την εβδομάδα 4 στη SELECT-AXIS 2 (AS) για την ASAS40.

Η θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg οδήγησε σε βελτιώσεις σε μεμονωμένες συνιστώσες ASAS (συνολική αξιολόγηση της ενεργότητας της νόσου από τον ασθενή, συνολική αξιολόγηση οσφυαλγίας, φλεγμονή και λειτουργικότητα) και σε άλλες μετρήσεις της ενεργότητας της νόσου, συμπεριλαμβανομένης της hsCRP, την εβδομάδα 14 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η αποτελεσματικότητα της ουπαδασιτινίμπης 15 mg αποδείχθηκε ανεξάρτητα από τις υποομάδες που αξιολογήθηκαν συμπεριλαμβανομένου του φύλου, του αρχικού BMI, της διάρκειας των συμπτωμάτων αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας, της αρχικής hsCRP και της προηγούμενης χρήσης bDMARD.

Πίνακας 11 Κλινική ανταπόκριση

Και στις δύο μελέτες, η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε για διάρκεια 2 ετών, όπως αξιολογήθηκε από τα καταληκτικά σημεία που παρουσιάζονται στον Πίνακα 11.

Ανταπόκριση σωματικής λειτουργικότητας και σχετιζόμενες με την υγεία εκβάσεις

Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg εμφάνισαν σημαντική βελτίωση της σωματικής λειτουργικότητας σε σχέση με την αρχική εκτίμηση έναντι του εικονικού φαρμάκου, όπως αξιολογήθηκε από τον Λειτουργικό Δείκτη Bath για την Αγκυλοποιητική Σπονδυλίτιδα (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) την εβδομάδα 14. Η βελτίωση στον δείκτη BASFI διατηρήθηκε για διάρκεια 2 ετών.

Στη SELECT-AXIS 2 (AS), οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg εμφάνισαν σημαντικές βελτιώσεις στη συνολική οσφυαλγία και στη νυκτερινή οσφυλαγία έναντι του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 14. Οι βελτιώσεις στη συνολική οσφυαλγία και στη νυκτερινή οσφυλαγία διατηρήθηκαν για διάρκεια 2 ετών.

Στη SELECT-AXIS 2 (AS), οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg εμφάνισαν σημαντικές βελτιώσεις στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής και στη συνολική υγεία, όπως μετρήθηκαν από τους δείκτες ASQoL και ASAS Health Index, αντίστοιχα, έναντι του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 14. Οι βελτιώσεις στους δείκτες ASQoL και ASAS Health Index διατηρήθηκαν για διάρκεια 2 ετών.

Ενθεσίτιδα

Στη SELECT-AXIS 2 (AS), οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ενθεσίτιδα (n=310) που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg εμφάνισαν σημαντική βελτίωση στην ενθεσίτιδα έναντι του εικονικού φαρμάκου, όπως μετρήθηκε από τη μεταβολή στη Βαθμολογία Maastricht της Ενθεσίτιδας στην Αγκυλοποιητική

Σπονδυλίτιδα (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score, MASES) σε σχέση με την αρχική εκτίμηση την εβδομάδα 14. Η βελτίωση στην ενθεσίτιδα διατηρήθηκε για διάρκεια 2 ετών.

Κινητικότητα της σπονδυλικής στήλης

Στη SELECT-AXIS 2 (AS), οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg εμφάνισαν σημαντική βελτίωση στην κινητικότητα της σπονδυλικής στήλης έναντι του εικονικού φαρμάκου, όπως μετρήθηκε από τη μεταβολή στον Δείκτη Μετρολογίας Bath για την Αγκυλοποιητική Σπονδυλίτιδα (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index, BASMI) την εβδομάδα 14. Η βελτίωση στον δείκτη BASMI διατηρήθηκε για διάρκεια 2 ετών

Αντικειμενική μέτρηση της φλεγμονής

Τα σημεία φλεγμονής αξιολογήθηκαν μέσω MRI και εκφράστηκαν ως η μεταβολή στη βαθμολογία SPARCC σε σχέση με την αρχική εκτίμηση για τη σπονδυλική στήλη. Και στις δύο μελέτες, την εβδομάδα 14, παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση των σημείων φλεγμονής στη σπονδυλική στήλη στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η βελτίωση στη φλεγμονή, όπως αξιολογήθηκε από την MRI, διατηρήθηκε για διάρκεια 2 ετών.

Γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ουπαδασιτινίμπης 15 mg άπαξ ημερησίως αξιολογήθηκαν στην τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη SELECT-GCA Φάσης 3 σε ασθενείς ηλικίας 50 ετών και άνω με νέα έναρξη ή υποτροπιάζουσα γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα. Η μελέτη SELECT-GCA (Περίοδος 1) διήρκησε 52 εβδομάδες στην οποία τυχαιοποιήθηκαν 428 ασθενείς σε αναλογία 2:1:1 και τους χορηγήθηκε ουπαδασιτινίμπη 15 mg, ουπαδασιτινίμπη 7,5 mg ή εικονικό φάρμακο άπαξ ημερησίως. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία υποβάθρου με κορτικοστεροειδή (πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη). Οι ομάδες που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη ακολούθησαν ένα προκαθορισμένο σχήμα σταδιακής μείωσης της αγωγής με κορτικοστεροειδή με στόχο τα 0 mg έως τις 26 εβδομάδες. Η ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο ακολούθησε ένα προκαθορισμένο σχήμα σταδιακής μείωσης της αγωγής με κορτικοστεροειδή με στόχο τα 0 mg έως τις 52 εβδομάδες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε παρατεταμένη ύφεση την εβδομάδα 52, όπως ορίστηκε από την απουσία σημείων και συμπτωμάτων γιγαντοκυτταρικής αρτηρίτιδας από την εβδομάδα 12 έως την εβδομάδα 52, και τη συμμόρφωση στο σχήμα σταδιακής μείωσης της αγωγής με κορτικοστεροειδή όπως καθορίζεται από το πρωτόκολλο. Οι ασθενείς που διέκοψαν πρόωρα τη θεραπεία της μελέτης (ουπαδασιτινίμπη ή εικονικό φάρμακο) ή έχασαν μία αξιολόγηση χαρακτηρίστηκαν έως μη ανταποκριθέντες. Η μελέτη περιελάμβανε μια τυφλή επέκταση 52 εβδομάδων (Περίοδος 2) για συνολική διάρκεια μελέτης έως και 2 χρόνια.

Κλινική ανταπόκριση

Ο συνδυασμός ουπαδασιτινίμπης 15 mg και σταδιακής μείωσης της αγωγής με κορτικοστεροειδή 26 εβδομάδων κατέδειξε ανωτερότητα στην επίτευξη παρατεταμένης ύφεσης χωρίς τη λήψη

κορτικοστεροειδών την εβδομάδα 52 σε σύγκριση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και σταδιακής μείωσης της αγωγής με κορτικοστεροειδή 52 εβδομάδων (Πίνακας 12). Τα αποτελέσματα για κάθε συστατικό της παρατεταμένης ύφεσης και της παρατεταμένης πλήρους ύφεσης την εβδομάδα 52 ήταν συνεπή με εκείνα των σύνθετων καταληκτικών σημείων. Για την παρατεταμένη ύφεση την εβδομάδα 52 (το κύριο καταληκτικό σημείο), ένα παρόμοιο ποσοστό ασθενών σε κάθε σκέλος ταξινομήθηκε ως μη ανταποκρινόμενοι λόγω πρόωρης διακοπής της θεραπείας της μελέτης (εικονικό φάρμακο: 19,6%, ουπαδασιτινίμπη 15 mg: 20,1%) ή λόγω έλλειψης αξιολόγησης (εικονικό φάρμακο: 0,9%, ουπαδασιτινίμπη 15 mg: 0,5%).

Τα αποτελέσματα της θεραπευτικής αγωγής στις υποομάδες (φύλο, ηλικία, φυλή, προηγούμενη χρήση αναστολέα της ιντερλευκίνης-6, νέα έναρξη ή υποτροπιάζουσα γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα, αρχική

δόση κορτικοστεροειδών και γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα με ή χωρίς ρευματική πολυμυαλγία) ήταν συνεπή με τα αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης.

Σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg και σταδιακά μειούμενη αγωγή με κορτικοστεροειδή 26 εβδομάδων παρουσίασε τουλάχιστον μία έξαρση γιγαντοκυτταρικής αρτηρίτιδας σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο και σταδιακά μειούμενη αγωγή μεκορτικοστεροειδή 52 εβδομάδων έως την εβδομάδα 52. Επιπλέον, ο κίνδυνος έξαρσης στο σκέλος της ουπαδασιτινίμπης ήταν σημαντικά χαμηλότερος σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου, όπως μετρήθηκε με τον χρόνο έως την πρώτη έξαρση μέχρι την εβδομάδα 52 (Πίνακας 12).

Πίνακας 12 Κλινική ανταπόκριση στη μελέτη SELECT-GCA (Περίοδος 1)

Αθροιστική δόση κορτικοστεροειδών

Μεταξύ των ασθενών που ολοκλήρωσαν την παρακολούθηση των 52 εβδομάδων, η αθροιστική έκθεση στα κορτικοστεροειδή την εβδομάδα 52 ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg και σταδιακή μείωση της αγωγής με κορτικοστεροειδή 26 εβδομάδων σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο και σταδιακή μείωση της αγωγής με κορτικοστεροειδή 52 εβδομάδων (διάμεση τιμή 1.615 mg έναντι 2.882 mg, αντίστοιχα). Η σύγκριση της αθροιστικής δόσης κορτικοστεροειδών μεταξύ του σκέλους της ουπαδασιτινίμπης και του σκέλους του εικονικού φαρμάκου επηρεάζεται από τα διαφορετικά προκαθορισμένα σχήματα σταδιακής μείωσης των στεροειδών στο σκέλος της ουπαδασιτινίμπης έναντι του σκέλους του εικονικού φαρμάκου.

Σχετιζόμενες με την υγεία εκβάσεις

Η κόπωση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τη βαθμολογία FACIT-Fatigue. Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg και σταδιακή μείωση της αγωγής με κορτικοστεροειδή

26 εβδομάδων παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση από την έναρξη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και σταδιακή μείωση της αγωγής με κορτικοστεροειδή 52 εβδομάδων στη βαθμολογία FACIT-Fatigue την εβδομάδα 52 (4,0, 95% CI: 1,33, 6,76).

Η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το SF-36. Ασθενείς που λάμβαναν ουπαδασιτινίμπη 15 mg και σταδιακή μείωση της αγωγής με κορτικοστεροειδή 26 εβδομάδων παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση από την έναρξη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και σταδιακή μείωση της αγωγής με κορτικοστεροειδή 52 εβδομάδων στη βαθμολογία της Συνοπτική Κλίμακας Σωματικής Υγείας του SF-36 την εβδομάδα 52 (3,75, 95% CI: 1,39, 6,11).

Διατήρηση της ανταπόκρισης

Συνολικά 223 ασθενείς έλαβαν μέρος στην τυφλή περίοδο επέκτασης (Περίοδος 2), της μελέτης SELECT-GCA. Οι ασθενείς που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε ουπαδασιτινίμπη 15 mg στην Περίοδο 1, και οι οποίοι πέτυχαν διατηρούμενη ύφεση (όπως ορίζεται από την απουσία σημείων και συμπτωμάτων γιγαντοκυτταρικής αρτηρίτιδας και τη μη λήψη κορτικοστεροειδών) για τουλάχιστον 24 εβδομάδες πριν

από την εβδομάδα 52, επανατυχαιοποήθηκαν ώστε να συνεχίσουν ουπαδασιτινίμπη 15 mg (N = 68) ή εικονικό φάρμακο (N = 35).

Μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν διατηρούμενη ύφεση την εβδομάδα 52, το 71,7% των ασθενών επανατυχαιοποιήθηκαν να συνεχίσουν τη θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg διατήρησαν ΄την ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή έως και την εβδομάδα 104, σε σύγκριση με το 31,4% των ασθενών που επανατυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο.

Μεταξύ των ασθενών που επανατυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, το 59,5% εμφάνισαν έξαρση της γιγαντοκυτταρικής αρτηρίτιδας, σε σύγκριση με το 7,4% των ασθενών που επανατυχαιοποιήθηκαν να συνεχίσουν ουπαδασιτινίμπη 15 mg. Ο διάμεσος χρόνος έως την έξαρση ήταν 113 ημέρες για τους ασθενείς που επανατυχαιοποήθηκαν σε εικονικό φάρμκο και ήταν μεγαλύτερος των 365 ημερών (δεν επιτεύχθηκε διάμεσος) για τους ασθενείς που επανατυχαιοποιήθηκαν σε ουπαδασιτινίμπη 15 mg.

Ατοπική δερματίτιδα

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ουπαδασιτινίμπης 15 mg και 30 mg άπαξ ημερησίως αξιολογήθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές μελέτες Φάσης 3

(MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 και AD UP) σε συνολικά 2.782 ασθενείς (ηλικίας 12 ετών και άνω). Η ουπαδασιτινίμπη αξιολογήθηκε σε 542 (344 στην κύρια ανάλυση) εφήβους και 2.240 ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα (ΑΔ) που δεν ελέγχονταν επαρκώς με τοπική(ές) φαρμακευτική(ές) αγωγή(ές). Κατά την αρχική εκτίμηση, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν όλα τα ακόλουθα: βαθμολογία συνολικής αξιολόγησης από τον ερευνητή (Investigator's Global Assessment, IGA)

(vIGA-AD) ≥ 3 στη συνολική αξιολόγηση της ΑΔ (ερύθημα, σκληρία/βλατίδες και εξίδρωση/εφελκίδωση) σε αυξανόμενη κλίμακα βαρύτητας από 0 έως 4, βαθμολογία δείκτη έκτασης και βαρύτητας εκζέματος (Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16 (σύνθετη βαθμολογία που αξιολογεί την έκταση και τη βαρύτητα του ερυθήματος, οίδημα/βλατίδες, εκδορές και λειχηνοποίηση σε

4 διαφορετικές περιοχές του σώματος), ελάχιστη προσβολή της επιφάνειας του σώματος (BSA) ≥ 10% και εβδομαδιαίος μέσος όρος στην αριθμητική κλίμακα αξιολόγησης (Numerical Rating Scale, NRS) χειρότερου κνησμού ≥ 4.

Και στις τρεις μελέτες, οι ασθενείς έλαβαν ουπαδασιτινίμπη άπαξ ημερησίως σε δόσεις των 15 mg, 30 mg ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο για 16 εβδομάδες. Στη μελέτη AD UP, οι ασθενείς έλαβαν επίσης συγχορηγούμενα τοπικά κορτικοστεροειδή (TCS). Μετά την ολοκλήρωση της διπλά τυφλής περιόδου, οι ασθενείς που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε ουπαδασιτινίμπη θα συνέχιζαν να λαμβάνουν την ίδια δόση έως την εβδομάδα 260. Οι ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε αναλογία 1:1 για να λάβουν ουπαδασιτινίμπη 15 mg ή 30 mg έως την εβδομάδα 260.

Χαρακτηριστικά αρχικής εκτίμησης

Στις μελέτες μονοθεραπείας (MEASURE UP 1 και 2), το 50,0% των ασθενών είχε βαθμολογία αρχικής εκτίμησης 3 (μέτρια) στην κλίμακα vIGA-AD και το 50,0% των ασθενών είχε βαθμολογία αρχικής εκτίμησης 4 (σοβαρή) στην κλίμακα vIGA-AD. Η μέση βαθμολογία αρχικής εκτίμησης EASI ήταν 29,3 και ο εβδομαδιαίος μέσος όρος μέσης αρχικής εκτίμησης στην κλίμακα NRS χειρότερου κνησμού ήταν 7,3. Στη μελέτη με συγχορηγούμενα TCS (AD UP), το 47,1% των ασθενών είχε βαθμολογία αρχικής εκτίμησης 3 (μέτρια) στην κλίμακα vIGA-AD και το 52,9% των ασθενών είχε βαθμολογία αρχικής εκτίμησης 4 (σοβαρή) στην κλίμακα vIGA-AD. Η μέση βαθμολογία αρχικής εκτίμησης EASI ήταν 29,7 και ο εβδομαδιαίος μέσος όρος μέσης αρχικής εκτίμησης στην κλίμακα NRS χειρότερου κνησμού ήταν 7,2.

Κλινική ανταπόκριση

Μελέτες μονοθεραπείας (MEASURE UP 1 ΚΑΙ MEASURE UP 2) και συγχορηγούμενων TCS (AD UP)

Ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg ή 30 mg πέτυχαν vIGA-AD 0 ή 1, EASI 75 ή βελτίωση ≥ 4 βαθμών στην κλίμακα NRS χειρότερου

κνησμού σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 16. Επιτεύχθηκε επίσης ταχεία βελτίωση της κάθαρσης του δέρματος και του κνησμού (βλ. Πίνακα 13).

Στην Εικόνα 1 παρουσιάζεται το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση EASI 75, καθώς και η μέση ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση στην κλίμακα NRS χειρότερου κνησμού, αντίστοιχα, μέχρι την εβδομάδα 16 για τις μελέτες MEASURE UP 1 και 2.

Πίνακας 13 Στοιχεία αποτελεσματικότητας της ουπαδασιτινίμπης

Εικόνα 1 Ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν ανταπόκριση EASI 75 και μέση ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στην κλίμακα NRS χειρότερου κνησμού στις μελέτες MEASURE UP 1 και MEASURE UP 2

Ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν ανταπόκριση EASI 75

Μέση ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στην κλίμακα NRS χειρότερου κνησμού

*: p < 0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου, χωρίς πολλαπλότητα ελέγχου

**: στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου με p < 0,001

Τα αποτελέσματα της θεραπευτικής αγωγής στις υποομάδες (βάρος, ηλικία, φύλο, φυλή και προηγούμενη συστηματική θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά) ήταν συνεπή με τα αποτελέσματα στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης.

Τα αποτελέσματα την εβδομάδα 16 συνέχισαν να διατηρούνται έως την εβδομάδα 52 στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg ή 30 mg.

Ποιότητα ζωής/εκβάσεις βάσει αναφορών ασθενών

Πίνακας 14 Αποτελέσματα των εκβάσεων βάσει αναφορών ασθενών της ουπαδασιτινίμπης την εβδομάδα 16

Ελκώδης κολίτιδα

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ουπαδασιτινίμπης αξιολογήθηκε σε τρεις πολυκεντρικές, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες Φάσης 3: δύο μελέτες επιβεβαιωτικής επανάληψης κατά τη φάση επαγωγής, την UC-1 (U-ACHIEVE Induction) και την UC-2

(U-ACCOMPLISH), και μία μελέτη κατά τη φάση συντήρησης, την UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance). Επιπλέον, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ουπαδασιτινίμπης αξιολογήθηκαν στη μακροχρόνια μελέτη επέκτασης, UC-4 (U-ACTIVATE).

Η ενεργότητα της νόσου βασίστηκε στην προσαρμοσμένη βαθμολογία Mayo (aMS, σύστημα αξιολόγησης Mayo εξαιρουμένης της Γενικής Αξιολόγησης του Ιατρού), η οποία κυμάνθηκε από 0 έως 9

με τρεις υποβαθμολογίες, με βαθμολογία έκαστης 0 (φυσιολογική) έως 3 (πιο σοβαρή): υποβαθμολογία συχνότητας κενώσεων (SFS), υποβαθμολογία απώλειας αίματος από το ορθό (RBS) και υποβαθμολογία ενδοσκόπησης κεντρικού ελέγχου (ES).

Μελέτες επαγωγής (UC-1 και UC-2)

Στις μελέτες UC-1 και UC-2, 988 ασθενείς (473 και 515 ασθενείς, αντίστοιχα) τυχαιοποιήθηκαν σε ουπαδασιτινίμπη 45 mg άπαξ ημερησίως ή εικονικό φάρμακο για 8 εβδομάδες με αναλογία κατανομής θεραπείας 2:1 και συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση αποτελεσματικότητας. Όλοι οι εγγεγραμμένοι ασθενείς εμφάνιζαν μέτρια έως σοβαρή ενεργό ελκώδη κολίτιδα που ορίστηκε ως aMS 5 έως 9 με ES 2 ή 3 και αποδεδειγμένη αποτυχία σε προηγούμενη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της ανεπαρκούς ανταπόκρισης, της απώλειας ανταπόκρισης ή της δυσανεξίας σε προηγούμενη συμβατική ή/και βιολογική θεραπεία. Αποτυχία προηγούμενης θεραπείας σε τουλάχιστον 1 βιολογική αγωγή (αποτυχία προηγούμενης βιολογικής αγωγής) σημειώθηκε σε 52% (246/473) και 51% (262/515) των ασθενών, αντίστοιχα. Αποτυχία προηγούμενης θεραπείας σε συμβατική αγωγή αλλά όχι σε βιολογικούς παράγοντες (χωρίς αποτυχία προηγούμενης βιολογικής αγωγής) σημειώθηκε σε 48% (227/473) και 49% (253/515) των ασθενών, αντίστοιχα.

Κατά την έναρξη των μελετών UC-1 και UC-2, 39% και 37% των ασθενών λάμβαναν κορτικοστεροειδή, 1,1% και 0,6% των ασθενών λάμβαναν μεθοτρεξάτη και 68% και 69% των ασθενών λάμβαναν αμινοσαλικυλικά. Κατά τη διάρκεια των μελετών δεν επιτρεπόταν η συγχορήγηση θειοπουρίνης. Η ενεργότητα της νόσου των ασθενών ήταν μέτρια (aMS ≥5, ≤7) σε 61% και 60% των ασθενών και σοβαρή (aMS >7) σε 39% και 40% των ασθενών.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η κλινική ύφεση βάσει aMS την εβδομάδα 8. Ο Πίνακας 15 παρουσιάζει τα πρωτεύοντα και βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, συμπεριλαμβανομένης της κλινικής ανταπόκρισης, της επούλωσης του βλεννογόνου, της ιστολογικής-ενδοσκοπικής επούλωσης του βλεννογόνου και της βαθειάς βλεννογονικής επούλωσης.

Πίνακας 15 Ποσοστό ασθενών με επίτευξη των πρωτευόντων και βασικών δευτερευόντων καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 8 στις μελέτες επαγωγής UC-1 και UC-2

Ενεργότητα της νόσου και συμπτώματα

Η μερική προσαρμοσμένη βαθμολογία Mayo (paMS) αποτελείται από τις συνιστώσες SFS και RBS. Η συμπτωματική ανταπόκριση κατά paMS ορίζεται ως μείωση ≥1 βαθμό και ≥30% από την αρχική τιμή και μείωση RBS ≥ 1 ή απόλυτη RBS ≤1. Στατιστικά σημαντική βελτίωση έναντι του εικονικού φαρμάκου βάσει paMS παρατηρήθηκε ήδη από την εβδομάδα 2 (UC-1: 60,1% έναντι 27,3% και UC-2: 63,3% έναντι 25,9%).

Θεραπεία επαγωγής παρατεταμένης περιόδου

125 ασθενείς στις μελέτες UC-1 και UC-2 στους οποίους δεν καταγράφηκε επίτευξη κλινικής ανταπόκρισης μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας με ουπαδασιτινίμπη 45 mg άπαξ ημερησίως εντάχθηκαν στην ανοιχτής επισήμανσης εκτεταμένη περίοδο επαγωγής 8 εβδομάδων. Μετά από τη θεραπεία διάρκειας επιπλέον 8 εβδομάδων (16 εβδομάδες συνολικά) με ουπαδασιτινίμπη 45 mg άπαξ ημερησίως, σε 48,3% ασθενών καταγράφηκε επίτευξη κλινικής ανταπόκρισης βάσει aMS. Μεταξύ των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία 16 εβδομάδων με ουπαδασιτινίμπη 45 mg άπαξ ημερησίως, σε 35,7% και 66,7% των ασθενών παρατηρήθηκε διατήρηση της κλινικής ανταπόκρισης βάσει aMS και 19,0% και 33,3% των ασθενών πέτυχαν κλινική ύφεση βάσει aMS την εβδομάδα 52 με θεραπεία συντήρησης με ουπαδασιτινίμπη 15 mg και 30 mg άπαξ ημερησίως, αντίστοιχα.

Μελέτη θεραπείας συντήρησης (UC-3)

Η ανάλυση αποτελεσματικότητας για τη μελέτη UC-3 αξιολογήθηκε σε 451 ασθενείς με επίτευξη κλινικής ανταπόκρισης βάσει aMS με τη θεραπεία επαγωγής 8 εβδομάδων με ουπαδασιτινίμπη 45 mg άπαξ ημερησίως. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν ουπαδασιτινίμπη 15 mg, 30 mg ή εικονικό φάρμακο άπαξ ημερησίως για έως και 52 εβδομάδες.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η κλινική ύφεση βάσει aMS την εβδομάδα 52. Ο Πίνακας 16 παρουσιάζει τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, συμπεριλαμβανομένης της διατήρησης της κλινικής ύφεσης, της κλινικής ύφεσης χωρίς τη λήψη κορτικοστεροειδών, της επούλωσης του βλεννογόνου, της ιστολογικής-ενδοσκοπικής επούλωσης του βλεννογόνου και της βαθειάς βλεννογονικής επούλωσης.

Πίνακας 16 Ποσοστό ασθενών με επίτευξη των πρωτευόντων και βασικών δευτερευόντων καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 52 στη μελέτη συντήρησης UC-3

Συμπτώματα νόσου

Συμπτωματική ύφεση βάσει paMS, που ορίζεται ως SFS ≤ 1 και RBS = 0, επιτεύχθηκε με την πάροδο του χρόνου έως την εβδομάδα 52 σε περισσότερους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg και 30 mg άπαξ ημερησίως, έναντι του εικονικού φαρμάκου (Εικόνα 2).

Εικόνα 2 Ποσοστό ασθενών με συμπτωματική ύφεση βάσει μερικώς προσαρμοσμένης βαθμολογίας Mayo με την πάροδο του χρόνου στη μελέτη συντήρησης UC-3

64,5

57,4

17,5

Εικονικό φάρμακο (N=149) UPA 15 mg QD (N=148) UPA 30 mg QD (N=154)

Ενδοσκοπική αξιολόγηση

Η ενδοσκοπική ύφεση (ομαλοποίηση της ενδοσκοπικής εμφάνισης του βλεννογόνου) ορίστηκε ως βαθμολογία ΕS 0. Κατά την εβδομάδα 8, σε ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 45 mg άπαξ ημερησίως έναντι του εικονικού φαρμάκου καταγράφηκε επίτευξη ενδοσκοπικής ύφεσης (UC-1: 13,7% έναντι 1,3%, UC-2: 18,2% έναντι 1,7%). Στη μελέτη UC-3, σε ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg και 30 mg άπαξ ημερησίως έναντι του εικονικού φαρμάκου επιτεύχθηκε ενδοσκοπική ύφεση την εβδομάδα 52 (24,2% και 25,9% έναντι 5,6%). Διατήρηση της επούλωσης του βλεννογόνου κατά την εβδομάδα 52 (ES ≤1 χωρίς ευθρυπτότητα) παρατηρήθηκε σε ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg και 30 mg άπαξ ημερησίως έναντι του εικονικού φαρμάκου (61,6% και 69,5% έναντι 19,2%) μεταξύ των ασθενών με επίτευξη επούλωσης του βλεννογόνου στο τέλος της φάσης επαγωγής.

Ποιότητα ζωής

Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη κατέδειξαν σημαντικά μεγαλύτερη και κλινικά σημαντική βελτίωση στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα της ζωής, όπως μετρήθηκε από τη συνολική βαθμολογία του ερωτηματολογίου για τη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBDQ) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Βελτιώσεις παρατηρήθηκαν σε όλες τις βαθμολογίες 4 τομέων: συστημικά συμπτώματα (συμπεριλαμβανομένης της κόπωσης), κοινωνικής λειτουργικότητας, συναισθηματικής λειτουργικότητας και συμπτώματα του εντέρου (συμπεριλαμβανομένου του κοιλιακού άλγους και της επιτακτικής ανάγκης κένωσης του εντέρου). Οι μεταβολές στη συνολική βαθμολογία IBDQ κατά την εβδομάδα 8 από την έναρξη της μελέτης με την ουπαδασιτινίμπη 45 mg άπαξ ημερησίως σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ήταν 55,3 και 21,7 στη μελέτη UC-1 και 52,2 και 21,1 στη μελέτη UC-2, αντίστοιχα. Οι μεταβολές στη συνολική βαθμολογία IBDQ κατά την εβδομάδα 52 από την έναρξη ήταν 49,2, 58,9 και 17,9 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg, 30 mg άπαξ ημερησίως και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

Μακροχρόνια μελέτη επέκτασης (UC-4)

Οι ασθενείς που πέτυχαν κλινική ύφεση στην UC-3 βάση aMS στον 1 χρόνο ήταν επιλέξιμοι να συνεχίσουν με την ίδια δόση στην μελέτη επέκτασης (UC-4). Κατά την είσοδο στην UC-4, υπήρχαν 96 και 146 ασθενείς που ήταν σε κλινική ύφεση και 49 και 82 ασθενείς που ήταν σε ενδοσκοπική ύφεση, με ουπαδασιτινίμπη 15mg και 30mg, αντίσοιχα. Αυτός ο πληθυσμός αλληλοεπικαλύπτεται εν μέρη, αλλά όχι πλήρως, με τον πληθυσμό που παρουσιάζεται στον παραπάνω πίνακα στον οποίο απεικονίζεται το ποσοστό των ασθενών που πληρεί τα τελικά σημεία την εβδομάδα 52 στη μελέτη συντήρησης UC-3. Από τους ασθενείς που πέτυχαν ύφεση στην UC-3 βάση aMS στον 1 χρόνο και είχαν διαθέσιμα δεδομένα 96 εβδομάδων, 55/70 (78,6%) και 75/89 (84,3%) διατήρησαν την κλινική ύφεση και 22/34 (64,7%) και 40/54 (74,1%) διατήρησαν την ενδοσκοπική ύφεση μετά από 96 εβδομάδες επιπρόσθετης θεραπείας με ουπαδασιτινίμπη 15 mg και 30 mg, αντίστοιχα.

Σε ασθενείς που εισήλθαν στη μελέτη επέκτασης μετά την ολοκλήρωση της UC-3 (1 έτος) και είχαν διαθέσιμα δεδομένα 96 εβδομάδων, βελτιώση στις συνολικές βαθμολογίες IBDQ και στις βαθμολογίες των τομέων IBDQ διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 96 του UC-4.

Το προφίλ ασφάλειας της ουπαδασιτινίμπης υπό μακροχρόνια θεραπεία ήταν συνεπές με αυτό της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου.

Νόσος του Crohn

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ουπαδασιτινίμπης αξιολογήθηκαν σε τρεις πολυκεντρικές, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες Φάσης 3: δύο μελέτες για τη θεραπεία επαγωγής, CD-1 (U-EXCEED) και CD-2 (U-EXCEL), ακολουθούμενες από μια θεραπεία συντήρησης 52 εβδομάδων και μακροχρόνια μελέτη επέκτασης, CD-3 (U-ENDURE). Τα συν-πρωτεύοντα

καταληκτικά σημεία ήταν η κλινική ύφεση και η ενδοσκοπική ανταπόκριση την εβδομάδα 12 για τη CD-1 και τη CD-2, και την εβδομάδα 52 για τη CD-3.

Οι εγγεγραμμένοι ασθενείς ήταν ηλικίας 18 έως 75 ετών με μέτρια έως σοβαρή ενεργό νόσο του Crohn (CD), που ορίστηκε ως μέση ημερήσια συχνότητα κενώσεων (SF) πολύ μαλακών ή υγρών κοπράνων ≥ 4 ή/και μέση ημερήσια βαθμολογία κοιλιακού άλγους (APS) ≥ 2, και κεντρικά αξιολογημένη απλοποιημένη ενδοσκοπική βαθμολογία για τη CD (SES-CD) ≥ 6, ή ≥ 4 για μεμονωμένη ειλεϊκή νόσο εξαιρουμένου του στενωτικού τμήματος. Οι ασθενείς με συμπτωματικές στενώσεις του εντέρου αποκλείστηκαν από τις μελέτες για τη CD.

Μελέτες θεραπείας επαγωγής (CD-1 και CD-2)

Στις μελέτες CD-1 και CD-2, 1.021 ασθενείς (495 και 526 ασθενείς, αντίστοιχα) τυχαιοποιήθηκαν σε ουπαδασιτινίμπη 45 mg άπαξ ημερησίως ή εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες με αναλογία κατανομής θεραπείας 2:1.

Στη μελέτη CD-1, όλοι οι ασθενείς είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία στη θεραπεία με μία ή περισσότερες βιολογικές θεραπείες (αποτυχία προηγούμενης βιολογικής θεραπείας). Από αυτούς τους ασθενείς, το 61% (301/495) είχε ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε δύο ή περισσότερες βιολογικές θεραπείες.

Στη μελέτη CD-2, το 45% (239/526) των ασθενών είχε ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία στη θεραπεία με μία ή περισσότερες βιολογικές θεραπείες (αποτυχία προηγούμενης βιολογικής θεραπείας) και το 55% (287/526) είχε ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία στη θεραπεία με συμβατικές θεραπείες αλλά όχι σε βιολογική θεραπεία (χωρίς αποτυχία προηγούμενης βιολογικής θεραπείας).

Κατά την έναρξη των μελετών CD-1 και CD-2, το 34% και το 36% των ασθενών λάμβαναν κορτικοστεροειδή, το 7% και το 3% των ασθενών λάμβαναν ανοσοτροποποιητικά, και το 15% και το 25% των ασθενών λάμβαναν αμινοσαλικυλικά.

Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς που λάμβαναν κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη ξεκίνησαν να λαμβάνουν ένα σχήμα σταδιακής μείωσης των κορτικοστεροειδών την εβδομάδα 4.

Και οι δύο μελέτες περιελάμβαναν μια παρατεταμένη περίοδο θεραπείας 12 εβδομάδων με ουπαδασιτινίμπη 30 mg άπαξ ημερησίως για ασθενείς που λάμβαναν ουπαδασιτινίμπη 45 mg άπαξ ημερησίως και δεν σημείωσαν κλινική ανταπόκριση βάσει SF/APS (μείωση ≥ 30% στη μέση ημερήσια SF πολύ μαλακών ή υγρών κοπράνων ή/και μείωση ≥ 30% στη μέση ημερήσια APS με καμία να μην είναι μεγαλύτερη από την αρχική τιμή) την εβδομάδα 12.

Κλινική ενεργότητα νόσου και συμπτώματα

Στις μελέτες CD-1 και CD-2, ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 45 mg πέτυχε το συν-πρωτεύον καταληκτικό σημείο της κλινικής ύφεσης την εβδομάδα 12 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 17). Η έναρξη της αποτελεσματικότητας ήταν ταχεία και επιτεύχθηκε ήδη από την εβδομάδα 2 (Πίνακας 17).

Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς που λάμβαναν ουπαδασιτινίμπη 45 mg παρουσίασαν την εβδομάδα 12 σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στην κόπωση από την έναρξη, όπως μετρήθηκε από τη βαθμολογία του ερωτηματολογίου Λειτουργικής Αξιολόγησης της Θεραπείας της Χρόνιας Νόσου-Κόπωσης (FACIT-F), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Ενδοσκοπική αξιολόγηση

Στις μελέτες CD-1 και CD-2, ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 45 mg πέτυχε το συν-πρωτεύον καταληκτικό σημείο της ενδοσκοπικής ανταπόκρισης την εβδομάδα 12 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 17). Στις μελέτες CD-1 και CD-2, ένα μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 45 mg (14% και 19%, αντίστοιχα) πέτυχε SES-CD 0-2 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (0% και 5%, αντίστοιχα).

Πίνακας 17 Ποσοστό ασθενών με επίτευξη των πρωτευόντων και των πρόσθετων καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας στις μελέτες CD-1 και CD-2 για τη θεραπεία επαγωγής

Μελέτη θεραπείας συντήρησης (CD-3)

Η ανάλυση αποτελεσματικότητας για τη μελέτη CD-3 αξιολόγησε 502 ασθενείς που πέτυχαν κλινική ανταπόκριση βάσει SF/APS με τη θεραπεία επαγωγής 12 εβδομάδων με ουπαδασιτινίμπη 45 mg άπαξ ημερησίως. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου για να λάβουν ένα σχήμα συντήρησης είτε με ουπαδασιτινίμπη 15 mg είτε με 30 mg άπαξ ημερησίως ή εικονικό φάρμακο για 52 εβδομάδες.

Κλινική ενεργότητα νόσου και συμπτώματα

Ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg και 30 mg πέτυχε το συν-πρωτεύον καταληκτικό σημείο της κλινικής ύφεσης την εβδομάδα 52 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Εικόνα 3, Πίνακας 18).

Εικόνα 3 Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν κλινική ύφεση στη μελέτη CD-3 για τη θεραπεία συντήρησης

Εικονικό φάρμακο (N=165) UPA 15 mg QD (N=169) UPA 30 mg QD (N=168)

Οι ασθενείς που λάμβαναν ουπαδασιτινίμπη 30 mg παρουσίασαν την εβδομάδα 52 σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στην κόπωση από την έναρξη, όπως μετρήθηκε από τη βαθμολογία του ερωτηματολογίου Λειτουργικής Αξιολόγησης της Θεραπείας της Χρόνιας Νόσου-Κόπωσης (FACIT-F), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Πίνακας 18 Ποσοστό ασθενών με επίτευξη των πρωτευόντων και των πρόσθετων καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 52 στη μελέτη CD-3 για τη θεραπεία συντήρησης

Οι ασθενείς που δεν είχαν κλινική ανταπόκριση, βάσει SF/APS, στη θεραπεία επαγωγής με ουπαδασιτινίμπη την εβδομάδα 12 στις μελέτες CD-1 και CD-2 (122 ασθενείς) έλαβαν ουπαδασιτινίμπη 30 mg άπαξ ημερησίως για 12 ακόμη εβδομάδες. Από αυτούς τους ασθενείς, το 53% πέτυχε κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 24. Από τους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην παρατεταμένη περίοδο

θεραπείας και συνέχισαν με τη λήψη θεραπείας συντήρησης με ουπαδασιτινίμπη 30 mg, το 25% πέτυχε κλινική ύφεση και το 22% πέτυχε ενδοσκοπική ανταπόκριση την εβδομάδα 52.

Ενδοσκοπική αξιολόγηση

Στη μελέτη CD-3, ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg και 30 mg πέτυχε το συν-πρωτεύον καταληκτικό σημείο της ενδοσκοπικής ύφεσης ανταπόκρισης την εβδομάδα 52 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 18).

Επιπροσθέτως των ενδοσκοπικών καταληκτικών σημείων που περιγράφονται στον Πίνακα 18, ένα μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg και 30 mg (11% και 21%, αντίστοιχα) πέτυχε SES-CD 0-2 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (3%) την εβδομάδα 52. Η κλινική ύφεση χωρίς τη χρήση κορτικοστεροειδών μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν στεροειδές κατά την έναρξη επιτεύχθηκε σε μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg και 30 mg (17% και 25%, αντίστοιχα) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (3%) την

εβδομάδα 52.

Υποχώρηση εξωεντερικών εκδηλώσεων

Η υποχώρηση των εξωεντερικών εκδηλώσεων παρατηρήθηκε σε μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg (25%) και σε σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 30 mg (36%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (15%) την εβδομάδα 52.

Θεραπεία διάσωσης

Στη μελέτη CD-3, οι ασθενείς που παρουσίασαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή απώλεια ανταπόκρισης κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης ήταν επιλέξιμοι για να λάβουν θεραπεία διάσωσης με ουπαδασιτινίμπη 30 mg. Από τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα της ουπαδασιτινίμπης

15 mg και έλαβαν θεραπεία διάσωσης με ουπαδασιτινίμπη 30 mg για τουλάχιστον 12 εβδομάδες, το 84% (76/90) πέτυχε κλινική ανταπόκριση βάσει SF/APS και το 48% (43/90) πέτυχε κλινική ύφεση στις

12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας διάσωσης.

Εκβάσεις της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής

Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη πέτυχαν μεγαλύτερη βελτίωση στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQOL), όπως μετρήθηκε από τη συνολική βαθμολογία του Ερωτηματολογίου για τη Φλεγμονώδη Νόσο του Εντέρου (IBDQ), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Βελτιώσεις παρατηρήθηκαν στις βαθμολογίες και των 4 τομέων: συστημικά συμπτώματα (συμπεριλαμβανομένης της κόπωσης) και συμπτώματα του εντέρου (συμπεριλαμβανομένου του κοιλιακού άλγους και της επιτακτικής ανάγκης κένωσης του εντέρου), καθώς και κοινωνική συναισθηματική λειτουργικότητα. Οι μεταβολές στη συνολική βαθμολογία IBDQ κατά την εβδομάδα 12 από την έναρξη της μελέτης με την ουπαδασιτινίμπη 45 mg άπαξ ημερησίως σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ήταν 46,0 και 21,6 στη μελέτη CD-1 και 46,3 και 24,4 στη μελέτη CD-2, αντίστοιχα. Οι μεταβολές στη συνολική βαθμολογία IBDQ κατά την εβδομάδα 52 από την έναρξη ήταν 59,3, 64,5 και 46,4 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη 15 mg, 30 mg άπαξ ημερησίως και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Συνολικά 542 έφηβοι ηλικίας 12 έως 17 ετών με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα τυχαιοποιήθηκαν στις τρεις γενικές μελέτες Φάσης 3, εκ των οποίων οι 344 αξιολογήθηκαν για την κύρια ανάλυση. Οι έφηβοι στην κύρια ανάλυση τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε 15 mg (N=114) ή 30 mg (N=114) ουπαδασιτινίμπης ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο (N=116), σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με τοπικά κορτικοστεροειδή. Η αποτελεσματικότητα ήταν συνεπής μεταξύ των εφήβων και των ενηλίκων. Το προφίλ ασφάλειας στους εφήβους ήταν γενικά παρόμοιο με εκείνο των ενηλίκων, με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στο ποσοστό ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων της ουδετεροπενίας

και του έρπητα ζωστήρα. Και στις δύο δόσεις, το ποσοστό ουδετεροπενίας ήταν ελαφρώς αυξημένο στους εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες. Και στις δύο δόσεις, το ποσοστό έρπητα ζωστήρα ήταν υψηλότερο στους ενήλικες σε σύγκριση με εκείνο των εφήβων.

Πίνακας 19 Στοιχεία αποτελεσματικότητας της ουπαδασιτινίμπης για εφήβους την εβδομάδα 16

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το RINVOQ σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην ένδειξης της χρόνιας ιδιοπαθούς αρθρίτιδας (συμπεριλαμβανομένης της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της ψωριασικής αρθρίτιδας, της σπονδυλοαρθρίτιδας και της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας), της ατοπικής δερματίτιδας, της ελκώδους κολίτιδας και της νόσου του Crohn (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Οι εκθέσεις πλάσματος στην ουπαδασιτινίμπη είναι ανάλογες προς τη δόση σε όλο το θεραπευτικό δοσολογικό εύρος. Οι συγκεντρώσεις πλάσματος σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται σε διάστημα 4 ημερών με ελάχιστη συσσώρευση μετά από τη χορήγηση πολλαπλών άπαξ ημερησίως δόσεων.

Απορρόφηση

Μετά από την από του στόματος χορήγηση της ουπαδασιτινίμπης παρατεταμένης αποδέσμευσης, η ουπαδασιτινίμπη απορροφάται με διάμεση Tmax 2 έως 4 ωρών. Η συγχορήγηση της ουπαδασιτινίμπης με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά δεν άσκησε καμία κλινικά σχετική επίδραση στις εκθέσεις στην ουπαδασιτινίμπη (αύξηση της AUC κατά 29% και της Cmax κατά 39% έως 60%). Σε κλινικές δοκιμές, η ουπαδασιτινίμπη χορηγήθηκε ανεξάρτητα από τα γεύματα (βλ. παράγραφο 4.2). In vitro, η ουπαδασιτινίμπη αποτελεί υπόστρωμα για τους μεταφορείς εκροής P-gp και BCRP.

Κατανομή

Η ουπαδασιτινίμπη δεσμεύεται κατά 52% στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η ουπαδασιτινίμπη καταμερίζεται ομοίως μεταξύ του πλάσματος και των κυτταρικών στοιχείων του αίματος, όπως υποδεικνύεται από την αναλογία αίματος προς πλάσμα της τάξης του 1,0.

Μεταβολισμός

Ο μεταβολισμός της ουπαδασιτινίμπης συντελείται με την διαμεσολάβηση του CYP3A4 με δυνητικά ελάσσονα συμβολή του CYP2D6. Η φαρμακολογική δραστηριότητα της ουπαδασιτινίμπης αποδίδεται στο γονικό μόριο. Σε μία ραδιοσημασμένη μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε ανθρώπους, η αμετάβλητη ουπαδασιτινίμπη αντιπροσώπευε το 79% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα, ενώ ο κύριος μεταβολίτης (προϊόν μονο-οξείδωσης ακολουθούμενη από γλυκουρονιδίωση) αντιπροσώπευε το 13% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Δεν έχουν αναγνωριστεί ενεργοί μεταβολίτες για την ουπαδασιτινίμπη.

Αποβολή

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης διαλύματος άμεσης αποδέσμευσης [¹⁴C]-ουπαδασιτινίμπης, η ουπαδασιτινίμπη απομακρύνθηκε κυρίως ως αμετάβλητη γονική ουσία στα ούρα (24%) και τα κόπρανα (38%). Περίπου το 34% της δόσης της ουπαδασιτινίμπης απεκρίθη ως μεταβολίτης. Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής απομάκρυνσης της ουπαδασιτινίμπης κυμαινόταν από 9 έως 14 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Η AUC της ουπαδασιτινίμπης ήταν 18%, 33%, και 44% υψηλότερη σε άτομα με ήπια (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης 60 έως 89 ml/min/1,73 m²), μέτρια (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης 30 έως 59 ml/min/1,73 m²) και σοβαρή (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης 15 έως 29 ml/min/1,73 m²) νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, συγκριτικά με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική ^{λειτουργία. Η C}max ^{της ουπαδασιτινίμπης ήταν παρόμοια σε άτομα με φυσιολογική και διαταραγμένη} νεφρική λειτουργία. Η ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει κλινικά σημαντική επίπτωση στην έκθεση στην ουπαδασιτινίμπη (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ήπια (Child-Pugh A) και μέτρια (Child-Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει καμία κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση στην ουπαδασιτινίμπη. Η AUC της ουπαδασιτινίμπης ήταν 28% και 24% υψηλότερη σε άτομα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, συγκριτικά με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η Cmax της ουπαδασιτινίμπης ήταν αμετάβλητη σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και 43% υψηλότερη σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία συγκριτικά με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η ουπαδασιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της ουπαδασιτινίμπης δεν έχει αξιολογηθεί ακόμα σε παιδιατρικούς ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, ψωριασική αρθρίτιδα, αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα, ελκώδη κολίτιδα και νόσο του Crohn (βλ. παράγραφο 4.2).

Η φαρμακοκινητική της ουπαδασιτινίμπης και οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης είναι παρόμοιες για ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 έως 17 ετών με ατοπική δερματίτιδα. Η δοσολογία σε έφηβους ασθενείς βάρους 30 kg έως < 40 kg προσδιορίστηκε με τη χρήση πληθυσμιακού μοντέλου

φαρμακοκινητικής και προσομοίωσης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα κλινικής έκθεσης σε εφήβους βάρους < 40 kg.

Η φαρμακοκινητική της ουπαδασιτινίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς (< 12 ετών) με ατοπική δερματίτιδα δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ενδογενείς παράγοντες

Η ηλικία, το φύλο, το σωματικό βάρος, η φυλή και η εθνικότητα δεν άσκησαν κλινικά ουσιαστική επίδραση στην έκθεση στην ουπαδασιτινίμπη. Η φαρμακοκινητική της ουπαδασιτινίμπης είναι σύμφωνη μεταξύ ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα, ψωριασική αρθρίτιδα, αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα, γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα, ατοπική δερματίτιδα, ελκώδη κολίτιδα και νόσο του Crohn.

Περιεχόμενο δισκίου:

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Υπρομελλόζη

Μαννιτόλη Τρυγικό οξύ

Πυρίτιο, κολλοειδές άνυδρο Μαγνήσιο στεατικό

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο:

Πολυβινυλαλκοόλη Πολυαιθυλενογλυκόλη Τάλκης

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172) (μόνο για την περιεκτικότητα των 15 mg) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)

Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) (μόνο για την περιεκτικότητα των 45 mg)

Δεν εφαρμόζεται.

RINVOQ 15 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης

Δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης σε συσκευασίες κυψέλης (blister): 2 χρόνια Δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης σε συσκευασίες φιάλης: 3 χρόνια

RINVOQ 30 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης

Δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης σε συσκευασίες κυψέλης (blister): 2 χρόνια Δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης σε συσκευασίες φιάλης: 3 χρόνια

RINVOQ 45 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης

Δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης σε συσκευασίες κυψέλης (blister): 2 χρόνια Δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης σε συσκευασίες φιάλης: 3 χρόνια

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία κυψέλης (blister) ή στη φιάλη για να προστατεύεται από την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη.

RINVOQ 15 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης

Ημερολογιακές συσκευασίες κυψέλης (blister) από πολυβινυλοχλωρίδιο/πολυαιθυλένιο/πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο - αλουμίνιο σε συσκευασίες που περιέχουν 28 ή 98 δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης, ή πολυσυσκευασίες που περιέχουν 84 (3 συσκευασίες των 28) δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Φιάλες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) με αποξηραντικό μέσο και καπάκι πολυπροπυλενίου σε κουτί που περιέχει 30 δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Μέγεθος συσκευασίας: 1 φιάλη (30 δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης) ή 3 φιάλες (90 δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. RINVOQ 30 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης

Ημερολογιακές συσκευασίες κυψέλης (blister) από πολυβινυλοχλωρίδιο/πολυαιθυλένιο/πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο - αλουμίνιο σε συσκευασίες που περιέχουν 28 ή 98 δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Φιάλες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) με αποξηραντικό μέσο και καπάκι πολυπροπυλενίου σε κουτί που περιέχει 30 δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Μέγεθος συσκευασίας: 1 φιάλη (30 δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης) ή 3 φιάλες (90 δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. RINVOQ 45 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης

Ημερολογιακές συσκευασίες κυψέλης (blister) από πολυβινυλοχλωρίδιο/πολυαιθυλένιο/πολυχλωροτριφθοροαιθυλένιο - αλουμίνιο σε συσκευασίες που περιέχουν 28 δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Φιάλες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) με αποξηραντικό μέσο και καπάκι πολυπροπυλενίου σε κουτί που περιέχει 28 δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.