SOTYKTU F.C.TAB 6MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - SOTYKTU 6MG/TAB
Ψωρίαση κατά πλάκας
Το SOTYKTU ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ψωρίασης κατά πλάκας σε ενηλίκους οι οποίοι είναι υποψήφιοι για συστηματική θεραπεία.
Ψωριασική αρθρίτιδα
Το SOTYKTU, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη (MTX), ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργής ψωριασικής αρθρίτιδας (PsA) σε ενήλικες που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία με τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα (DMARD) (βλ. παράγραφο 5.1).
Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται υπό την καθοδήγηση και την επίβλεψη ιατρού με πείρα στη διάγνωση και θεραπεία των παθήσεων για τις οποίες ενδείκνυται το SOTYKTU.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 6 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως.
Εάν δεν παρατηρηθεί κανένα θεραπευτικό όφελος στον ασθενή μετά από 24 εβδομάδες, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας. Η ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία πρέπει να αξιολογείται σε τακτική βάση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.2). Η κλινική εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών είναι πολύ περιορισμένη και το deucravacitinib θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτήν την ομάδα ασθενών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το deucravacitinib δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του deucravacitinib σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Τα δισκία μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και δεν πρέπει να θρυμματίζονται, να κόβονται ή να μασώνται.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Κλινικά σημαντικές ενεργές λοιμώξεις (π.χ. ενεργή φυματίωση, βλ. παράγραφο 4.4).
Λοιμώξεις
Το deucravacitinib μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο λοιμώξεων (βλ. παράγραφο 4.8).
Δεν πρέπει να γίνεται έναρξη θεραπείας με deucravacitinib σε ασθενείς με οποιαδήποτε κλινικά σημαντική ενεργή λοίμωξη, μέχρι να υποχωρήσει ή να αντιμετωπιστεί επαρκώς η λοίμωξη (βλ. παράγραφο 4.3). Θα πρέπει να ασκείται προσοχή όταν εξετάζεται η χρήση του deucravacitinib σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη ή ιστορικό υποτροπιάζουσας λοίμωξης.
Πρέπει να γίνει υπόδειξη στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με deucravacitinib να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή, εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν λοίμωξη. Εάν κάποιος ασθενής αναπτύξει κλινικά σημαντική λοίμωξη ή δεν ανταποκρίνεται στην καθιερωμένη θεραπεία, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά και δεν πρέπει να χορηγηθεί deucravacitinib μέχρι να υποχωρήσει η λοίμωξη.
Προθεραπευτική αξιολόγηση για φυματίωση
Πριν από την έναρξη θεραπείας με deucravacitinib, οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται για λοίμωξη από φυματίωση (TB). Δεν πρέπει να χορηγείται deucravacitinib σε ασθενείς με ενεργή TB (βλ. παράγραφο 4.3). Η θεραπεία κατά της λανθάνουσας TB θα πρέπει να ξεκινήσει πριν από τη χορήγηση deucravacitinib. Θα πρέπει να εξετάζεται αν είναι σκόπιμο να χορηγηθεί αντιφυματική αγωγή πριν από την έναρξη deucravacitinib σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό λανθάνουσας ή ενεργής ΤΒ, όταν δεν υπάρχει δυνατότητα να επιβεβαιωθεί η ολοκλήρωση επαρκούς θεραπευτικής αγωγής. Οι ασθενείς που λαμβάνουν deucravacitinib πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ενεργής TB.
Κακοήθειες
Έχουν παρατηρηθεί κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένου του λεμφώματος και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (ΜΜΚΔ), σε κλινικές μελέτες με το deucravacitinib.
Δεν είναι γνωστό εάν η αναστολή της κινάσης της τυροσίνης 2 (TYK2) μπορεί να συσχετιστεί με τις ανεπιθύμητες ενέργειες της αναστολής της κινάσης Janus (JAK). Σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη, ενεργά ελεγχόμενη μελέτη ενός αναστολέα της JAK σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) ηλικίας 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό κακοηθειών, ιδίως καρκίνου του πνεύμονα, λεμφώματος και ΜΜΚΔ, με έναν αναστολέα της JAK σε σύγκριση με αποκλειστές του παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF).
Τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για την εκτίμηση της δυνητικής σχέσης μεταξύ της έκθεσης σε deucravacitinib και της ανάπτυξης κακοηθειών είναι περιορισμένα. Αξιολογήσεις της μακροχρόνιας ασφάλειας βρίσκονται σε εξέλιξη. Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας με deucravacitinib πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν από τη χορήγηση σε ασθενείς.
Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE), εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (ΕΒΦΘ) και πνευμονική εμβολή (ΠΕ)
Δεν είναι γνωστό εάν η αναστολή της TYK2 μπορεί να συσχετιστεί με τις ανεπιθύμητες ενέργειες της αναστολής της JAK. Σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη, ενεργά ελεγχόμενη μελέτη με αναστολέα της JAK σε ασθενείς με ΡΑ ηλικίας 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, υψηλότερο ποσοστό MACE, οριζόμενων ως καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου καθώς και υψηλότερο ποσοστό δοσοεξαρτώμενης φλεβικής θρομβοεμβολής συμπεριλαμβανομένης ΕΒΦΘ και ΠΕ παρατηρήθηκε με έναν αναστολέα της JAK, σε σύγκριση με αποκλειστές του TNF.
Δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος MACE, ΕΒΦΘ και ΠΕ σε κλινικές δοκιμές με deucravacitinib. Αξιολογήσεις μακροπρόθεσμης ασφάλειας για το deucravacitinib βρίσκονται σε εξέλιξη. Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας με deucravacitinib πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν από τη χορήγηση σε ασθενείς.
Ανοσοποιήσεις
Πριν από την έναρξη θεραπείας με deucravacitinib, εξετάστε το ενδεχόμενο ολοκλήρωσης όλων των κατάλληλων για την ηλικία ανοσοποιήσεων σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης. Η χρήση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς σε ασθενείς υπό θεραπεία με deucravacitinib πρέπει να αποφεύγεται. Η ανταπόκριση σε εμβόλια με ζώντες ή μη ζώντες μικροοργανισμούς δεν έχει αξιολογηθεί.
Έκδοχα
Λακτόζη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά θεωρείται «ελεύθερο νατρίου».
Σύμφωνα με κλινικές μελέτες, το deucravacitinib δεν παρουσιάζει κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις κατά τη συγχορήγηση με τα ακόλουθα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και συνεπώς δεν απαιτούνται προσαρμογές δόσης.
Επίδραση του deucravacitinib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Το deucravacitinib δεν επηρεάζει σημαντικά τα επίπεδα έκθεσης στο πλάσμα στη ροσουβαστατίνη (υπόστρωμα της BCRP και του OATP), στη μεθοτρεξάτη (υπόστρωμα της BCRP και νεφρικών μεταφορέων), στη μυκοφαινολική μοφετίλη (MMF) (υπόστρωμα των CES1 και CES2), στη μετφορμίνη (υπόστρωμα του νεφρικού εξαρτώμενου από MATE2K και του ηπατικού εξαρτώμενου από OCT1 μεταφορέα φαρμάκων) ή στα από στόματος λαμβανόμενα αντισυλληπτικά (οξική νορεθινδρόνη και αιθινυλοιστραδιόλη).
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο deucravacitinib
Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς ή επαγωγείς των ενζύμων του CYP ή μεταφορείς, όπως η κυκλοσπορίνη (διπλός αναστολέας της P-gp/πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού [BCRP]), η φλουβοξαμίνη (ισχυρός αναστολέας του CYP 1A2), η ριτοναβίρη (μέτριος επαγωγέας του CYP 1A2), η διφλουνιζάλη (αναστολέας του UGT 1A9), η πυριμεθαμίνη (αναστολέας του OCT1), η φαμοτιδίνη (ανταγωνιστής των H2 υποδοχέων) ή η ραβεπραζόλη (αναστολέας της αντλίας πρωτονίων) δεν επηρεάζουν σημαντικά τα επίπεδα έκθεσης στο deucravacitinib στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 5.2).
Κύηση
Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του deucravacitinib σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του deucravacitinib κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Το deucravacitinib και ο μεταβολίτης του (BMT-153261) απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα (βλ. παράγραφο 5.2). Η εκτιμώμενη σχετική ημερήσια δόση στα βρέφη αντιστοιχεί στο 12% της μητρικής δόσης.
Η επίδραση του deucravacitinib στα νεογέννητα/βρέφη είναι άγνωστη.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με deucravacitinib, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Η επίδραση του deucravacitinib στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το deucravacitinib δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού (18,9% σε μελέτες ψωρίασης κατά πλάκας και 15,1% σε μελέτες ψωριασικής αρθρίτιδας). Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με deucravacitinib ήταν αντίστοιχο του προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας. Το προφίλ μακροχρόνιας ασφάλειας του deucravacitinib ήταν παρόμοιο και σύμφωνο με την προηγούμενη εμπειρία.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες για το deucravacitinib από κλινικές μελέτες (βλ. Πίνακα 1) παρουσιάζονται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA και βασίζονται στις παρακάτω συμβάσεις: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι
συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πολύ συχνές | Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικούα |
| Συχνές | Λοιμώξεις από απλό έρπηταβ | |
| Όχι συχνές | ΠνευμονίαΈρπης ζωστήρας Βρογχίτιδα | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Συχνές | Στοματικά έλκηγ |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Ακμοειδές εξάνθημαδ Θυλακίτιδα |
| Διερευνήσεις | Συχνές | Φωσφοκινάση της κρεατίνης αίματος αυξημένη |
| α Στις λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού περιλαμβάνονται ρινοφαρυγγίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, ιογενής λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, φαρυγγίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, οξεία παραρρινοκολπίτιδα, ρινίτιδα, αμυγδαλίτιδα, περιαμυγδαλικό απόστημα, λαρυγγίτιδα, τραχειίτιδα, φαρυγγοαμυγδαλίτιδα και ρινοτραχειίτιδα.β Στις λοιμώξεις απλού έρπητα περιλαμβάνονται στοματικός έρπης, απλός έρπης, έρπης γεννητικών οργάνων, οφθαλμικός έρπης και λοίμωξη από τον ιό του έρπητα.γ Στα στοματικά έλκη περιλαμβάνονται αφθώδες έλκος, εξέλκωση του στόματος, εξέλκωση της γλώσσας και στοματίτιδα.δ Στο ακμοειδές εξάνθημα περιλαμβάνονται ακμή, δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, εξάνθημα, ροδόχρους ακμή, φλύκταινες, φλυκταινώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα και βλατίδες. | ||
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Λοιμώξεις
Στις μελέτες POETYK PSO-1 και POETYK PSO-2 (βλ. παράγραφο 5.1), παρουσιάστηκαν λοιμώξεις στο 29,1% των ασθενών στην ομάδα του deucravacitinib (116,0 συμβάντα ανά 100 ανθρωπο-έτη) σε
σύγκριση με 21,5% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (83,7 συμβάντα ανά
100 ανθρωπο-έτη) κατά τη διάρκεια των πρώτων 16 εβδομάδων. Η πλειονότητα των λοιμώξεων ήταν μη σοβαρές και ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και δεν οδήγησαν σε διακοπή του deucravacitinib. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων στην ομάδα του deucravacitinib ήταν 0,6% (2,0 συμβάντα ανά 100 ανθρωπο-έτη) και στην ομάδα εικονικού φαρμάκου 0,5% (1,6 συμβάντα ανά
100 ανθρωπο-έτη).
Το ποσοστό λοιμώξεων στην ομάδα του deucravacitinib δεν αυξήθηκε έως την εβδομάδα 52 (95,4 συμβάντα ανά 100 ανθρωπο-έτη). Το ποσοστό σοβαρών λοιμώξεων στην ομάδα του deucravacitinib δεν αυξήθηκε έως την εβδομάδα 52 (1,7 συμβάντα ανά 100 ανθρωπο-έτη).
Συνολικά, το ποσοστό λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών λοιμώξεων, που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με deucravacitinib ήταν αντίστοιχο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Το deucravacitinib χορηγήθηκε σε υγιή άτομα σε εφάπαξ δόσεις έως τα 40 mg (> 6πλάσια της συνιστώμενης δόσης των 6 mg/ημέρα στον άνθρωπο) και σε πολλαπλές δόσεις έως τα 24 mg/ημέρα (12 mg δύο φορές ημερησίως) για 14 ημέρες χωρίς δοσοπεριοριστική τοξικότητα.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η παρακολούθηση του ασθενούς για σημεία και συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και η άμεση έναρξη κατάλληλης συμπτωματικής θεραπείας. Η αιμοκάθαρση δεν απομακρύνει σε σημαντικό βαθμό το deucravacitinib από τη συστηματική κυκλοφορία (βλ. παράγραφο 5.2).
Φαρμακολογικές ιδιότητες - SOTYKTU 6MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L04AF07 Μηχανισμός δράσης
Το deucravacitinib αναστέλλει εκλεκτικά το ένζυμο TYK2 (Το TYK2 ανήκει στην οικογένεια των JAK). Το deucravacitinib δεσμεύεται στη ρυθμιστική περιοχή της TYK2, σταθεροποιώντας μια ανασταλτική αλληλεπίδραση ανάμεσα στη ρυθμιστική και στην καταλυτική περιοχή του ενζύμου. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αλλοστερική αναστολή της ενεργοποίησης της TYK2 που διαμεσολαβείται από τους υποδοχείς και των κατάντη λειτουργιών της στα κύτταρα. Η TYK2 διαμεσολαβεί στη σηματοδότηση της ιντερλευκίνης-23 (IL-23), της ιντερλευκίνης-12 (IL-12) και των ιντερφερονών τύπου I (IFN), οι οποίες είναι φυσικές κυτταροκίνες που εμπλέκονται σε φλεγμονώδεις και ανοσολογικές ανταποκρίσεις. Το deucravacitinib αναστέλλει την απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτταροκινών και χημειοκινών.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε ασθενείς με ψωρίαση, το deucravacitinib μείωσε τη σχετιζόμενη με την ψωρίαση γονιδιακή έκφραση στο ψωριασικό δέρμα, συμπεριλαμβανομένων μειώσεων σε γονίδια ρυθμιζόμενα από το
μονοπάτι της IL-23 και το μονοπάτι των IFN τύπου Ι. Σε ασθενείς με ψωρίαση και ψωριασική αρθρίτιδα, το deucravacitinib μείωσε τις κυκλοφορούσες IL-17A, IL-19 και β-ντεφενσίνη μετά από θεραπεία 16 εβδομάδων με δόση άπαξ ημερησίως. Σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα, παρατηρήθηκε επίσης μείωση στα κυκλοφορούντα επίπεδα πρόσθετων βιοδεικτών συμπεριλαμβανομένων της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP), της μεταλλοπρωτεΐνάσης-3 της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας (MMP3), της μεταλλοπρωτεϊνάσης-1 της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας (MMP1), του προϊόντος αποδόμησης κολλαγόνου τύπου 1 (C1M) και του α-TNF.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ψωρίαση κατά πλάκας
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του deucravacitinib αξιολογήθηκαν σε δύο πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και απρεμιλάστη κλινικές μελέτες (POETYK PSO-1 και POETYK PSO-2) σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας οι οποίοι ήταν κατάλληλοι για συστηματική θεραπεία ή φωτοθεραπεία. Οι ασθενείς είχαν προσβεβλημένη επιφάνεια σώματος (BSA) ≥ 10%, βαθμολογία ≥ 12 στον δείκτη έκτασης και βαρύτητας της ψωρίασης (PASI) και ≥ 3 (μέτρια έως σοβαρή) στη στατική συνολική εκτίμηση του ιατρού (sPGA) σε 5-βάθμια κλίμακα για τη συνολική βαρύτητα της νόσου.
Στις μελέτες POETYK PSO-1 και POETYK PSO-2 αξιολογήθηκαν συνολικά 1.686 ασθενείς, εκ των οποίων 843 τυχαιοποιήθηκαν σε deucravacitinib 6 mg άπαξ ημερησίως, 422 σε απρεμιλάστη 30 mg δύο φορές ημερησίως και 421 σε εικονικό φάρμακο.
Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο άλλαξαν σε deucravacitinib την εβδομάδα 16, την οποία συνέχισαν μέχρι την εβδομάδα 52. Οι τυχαιοποιημένοι σε απρεμιλάστη ασθενείς που δεν πέτυχαν ανταπόκριση PASI 50 (POETYK PSO-1) ή PASI 75 (POETYK PSO-2) την εβδομάδα 24 άλλαξαν σε deucravacitinib την οποία συνέχισαν μέχρι την εβδομάδα 52. Στη μελέτη POETYK PSO-1, οι τυχαιοποιημένοι σε deucravacitinib ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία έως την εβδομάδα 52. Στη μελέτη POETYK PSO-2, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με deucravacitinib και πέτυχαν ανταπόκριση PASI 75 την εβδομάδα 24 τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου με αναλογία 1:1 σε συνέχιση του deucravacitinib (συντήρηση) ή αλλαγή σε εικονικό φάρμακο (απόσυρση).
Τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν ομοιογενή για τον πληθυσμό μελέτης και στις δύο μελέτες: η πλειονότητα των ασθενών ήταν άνδρες (67%) και η μέση ηλικία ήταν τα 47 έτη περίπου, με τους περισσότερους ασθενείς μεταξύ 40 και 64 ετών. Το 10% των ασθενών ήταν ηλικίας
≥ 65 ετών. Η συνολική διάμεση βαθμολογία PASI ήταν 18,7 και η διάμεση BSA ήταν 20%. Η βαθμολογία sPGA κατά την έναρξη ήταν 3 (μέτρια) στο 79,8% των ασθενών και 4 (σοβαρή) στο 20,2%. Η διάμεση βαθμολογία στον δερματολογικό δείκτη ποιότητας ζωής (DLQI) ήταν 11.
Συνολικά, το 18,4% των ασθενών στις μελέτες είχαν ιστορικό ψωριασικής αρθρίτιδας.
Και στις δύο μελέτες, το 40% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη φωτοθεραπεία, το 42,4% δεν είχαν λάβει καμία συστηματική θεραπεία (συμπεριλαμβανομένης θεραπείας με βιολογικούς ή/και μη βιολογικούς παράγοντες), το 41% είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία με μη βιολογικούς παράγοντες και το 34,8% είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες (16,1% αναστολείς TNF, 4,9% αναστολείς IL-12/23, 16,6% αναστολείς IL-17 και 4,4% αναστολείς IL-23).
Τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία στις δύο μελέτες ήταν τα ποσοστά των ασθενών που πέτυχαν: 1) βελτίωση τουλάχιστον 75% στις βαθμολογίες PASI (PASI 75) από την έναρξη της μελέτης, και 2) βαθμολογία sPGA που αντιστοιχεί σε καθαρό ή σχεδόν καθαρό δέρμα (0 ή 1) την εβδομάδα 16, έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Στη μελέτη POETYK PSO-1, η ανταπόκριση PASI 75 επετεύχθη με το deucravacitinib στο 58,4% των ασθενών, με την απρεμιλάστη στο 35,1% και με το εικονικό φάρμακο στο 12,7% των ασθενών την εβδομάδα 16. Η στατική συνολική εκτίμηση του ιατρού (Static Physician’s Global Assessment, sPGA) που αντιστοιχεί σε καθαρό ή σχεδόν καθαρό δέρμα την εβδομάδα 16 επετεύχθη στο 53,6%, 32,1% και 7,2% των ασθενών στις ομάδες του deucravacitinib, της απρεμιλάστης και του εικονικού
φαρμάκου αντίστοιχα. Για αυτά τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία, καταδείχθηκε η ανωτερότητα του deucravacitinib σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Συνεπή αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στη μελέτη POETYK PSO-2.
Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τα κύρια αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα για τα συμπρωτεύοντα και για τα λοιπά καταληκτικά σημεία.
Πίνακας 2: Κύρια αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα σε ενηλίκους με ψωρίαση κατά πλάκας
| POETYK PSO-1 | POETYK PSO-2 | |||||
| Καταλη-κτικό σημείο | Deucravacitinib (N = 332)n (%) | Απρεμι-λάστη(N = 168)n (%) | Εικονικό φάρμακο (N = 166)n (%) | Deucravacitinib (N = 511)n (%) | Απρεμι-λάστη(N = 254)n (%) | Εικονικό φάρμακο (N = 255)n (%) |
| sPGA 0/1 | ||||||
| Εβδομάδα 16 | 178 (53,6) | 54 (32,1)δ | 12 (7,2)α,δ | 253 (49,5) | 86 (33,9)δ | 22 (8,6)α,δ |
| Εβδομάδα 24 | 195 (58,7) | 52 (31,0)δ | - | 251 (49,8)β | 75 (29,5)δ | - |
| sPGA 0 | ||||||
| Εβδομάδα 16 | 58 (17,5) | 8 (4,8)δ | 1 (0,6)δ | 80 (15,7) | 16 (6,3)ε | 3 (1,2)δ |
| PASI 75 | ||||||
| Εβδομάδα 16 | 194 (58,4) | 59 (35,1)δ | 21 (12,7)α,δ | 271 (53,0) | 101 (39,8)ε | 24 (9,4)α,δ |
| Εβδομάδα 24 | 230 (69,3) | 64 (38,1)δ | - | 296 (58,7)β | 96 (37,8)δ | - |
| PASI 90 | ||||||
| Εβδομάδα 16 | 118 (35,5) | 33 (19,6)ε | 7 (4,2)δ | 138 (27,0) | 46 (18,1)στ | 7 (2,7)δ |
| Εβδομάδα 24 | 140 (42,2) | 37 (22,0)δ | - | 164 (32,5)β | 50 (19,7)δ | - |
| PASI 100 | ||||||
| Εβδομάδα 16 | 47 (14,2) | 5 (3,0)δ | 1 (0,6)δ | 52 (10,2) | 11 (4,3)στ | 3 (1,2)δ |
| PGA 0/1ειδικά για ψωρίαση του τριχωτούτης κεφαλήςγ | (N = 209) | (N = 110) | (N = 121) | (N = 305) | (N = 166) | (N = 173) |
| Εβδομάδα 16 | 147 (70,3) | 43 (39,1)δ | 21 (17,4)δ | 182 (59,7) | 61 (36,7)δ | 30 (17,3)δ |
| Χρησιμοποιήθηκε καταλογισμός τιμών μη ανταποκριθέντων ασθενών (NRI). Οι ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία ή τη μελέτη πριν από το καταληκτικό σημείο ή είχαν ελλείποντα δεδομένα λογίστηκαν ως μη ανταποκριθέντες.α Συμπρωτεύον καταληκτικό σημείο σύγκρισης της deucravacitinib με εικονικό φάρμακοβ N = 504, λαμβανομένων υπόψη των αξιολογήσεων που παραλείφθηκαν λόγω της πανδημίας COVID-19γ Περιλαμβάνονται ασθενείς με βαθμολογία PGA ≥ 3 ειδικά για ψωρίαση του τριχωτού της κεφαλής κατά την έναρξηδ p ≤ 0,0001 για τη σύγκριση μεταξύ deucravacitinib και εικονικού φαρμάκου ή μεταξύ deucravacitinib και απρεμιλάστηςε p < 0,001 για τη σύγκριση μεταξύ deucravacitinib και απρεμιλάστηςστ p < 0,01 για τη σύγκριση μεταξύ deucravacitinib και απρεμιλάστης | ||||||
Από την εξέταση της ηλικίας, του φύλου, της φυλής, του σωματικού βάρους, της διάρκειας της νόσου, της σοβαρότητας της νόσου κατά την έναρξη και της προηγούμενης θεραπείας με βιολογικούς ή μη βιολογικούς παράγοντες, δεν προέκυψαν διαφορές ως προς την ανταπόκριση στο deucravacitinib μεταξύ αυτών των υποομάδων.
Ανταπόκριση με την πάροδο του χρόνου
Το deucravacitinib επέδειξε ταχεία έναρξη της αποτελεσματικότητας με επίτευξη της μέγιστης ανταπόκρισης PASI 75 έως την εβδομάδα 24 (POETYK PSO-1 και PSO-2) και διατήρησή της έως και την εβδομάδα 52 (POETYK PSO-1) (βλ. Εικόνα 1).
deucravacitinib, n = 332 απρεμιλάστη, n = 168 εικονικό φάρμακο, n = 166
Ποσοστό ασθενών (%)
Εικόνα 1: Ανταπόκριση PASI 75 (NRI) έως και την εβδομάδα 52 ανά επίσκεψη στη μελέτη POETYK PSO-1
Εβδομάδα
Διατήρηση και διάρκεια της ανταπόκρισης
Στη μελέτη POETYK PSO-2, για την αξιολόγηση της διατήρησης και της διάρκειας της ανταπόκρισης, οι ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί αρχικά σε deucravacitinib και πέτυχαν ανταπόκριση PASI 75 την εβδομάδα 24, τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου είτε σε συνέχιση της θεραπείας με deucravacitinib είτε σε λήψη εικονικού φαρμάκου. Για τους ανταποκριθέντες την εβδομάδα 24 που τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε εικονικό φάρμακο, ο διάμεσος χρόνος έως την απώλεια της ανταπόκρισης PASI 75 ήταν περίπου 12 εβδομάδες. Στην Εικόνα 2 παρουσιάζονται οι ανταποκρίσεις PASI 75 στα δύο σκέλη από την εβδομάδα 24 έως την εβδομάδα 52.
Εικόνα 2: Ανταπόκριση PASI 75 (NRI) μετά την εκ νέου τυχαιοποίηση την εβδομάδα 24 στη μελέτη POETYK PSO-2
deucravacitinib, n = 148 εικονικό φάρμακο, n = 150
Ποσοστό ασθενών (%)
Εβδομάδα
Αναφερόμενες από τους ασθενείς εκβάσεις
Σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής, όπως μετρήθηκε με τον δερματολογικό δείκτη ποιότητας ζωής (DLQI), καθώς και στα αναφερόμενα από τους ασθενείς συμπτώματα (κνησμός, άλγος, αίσθηση καύσου, αίσθηση νυγμού και τάση του δέρματος) και σημεία ψωρίασης (ξηρότητα, σκάσιμο, απολέπιση, αποκόλληση ή αποφολίδωση, ερυθρότητα και αιμορραγία του δέρματος), όπως μετρήθηκαν με το ημερολόγιο σημείων και συμπτωμάτων ψωρίασης (PSSD), παρατηρήθηκαν στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με deucravacitinib έναντι όσων έλαβαν εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 16 και όσων έλαβαν απρεμιλάστη την εβδομάδα 16 και την εβδομάδα 24. Η βελτίωση αυτών των ανταποκρίσεων στους ασθενείς που έλαβαν συνεχή θεραπεία με deucravacitinib διατηρήθηκε έως και την εβδομάδα 52 στη μελέτη POETYK PSO-1.
Πίνακας 3: Αναφερόμενες από τους ασθενείς εκβάσεις στις μελέτες POETYK PSO-1 και POETYK PSO-2
| POETYK PSO-1 | POETYK PSO-2 | |||||
| Deucravacitinib | Απρεμι-λάστη | Εικονικό φάρμακο | Deucravacitinib | Απρεμι-λάστη | Εικονικό φάρμακο | |
| DLQIΑσθενείς που πέτυχαν βαθμολογία 0 ή 1 (NRI)* | N = 322 | N = 161 | N = 160 | N = 495 | N = 247 | N = 246 |
| Εβδομάδα 16, n (%) | 132 (41,0) | 46 (28,6)α | 17 (10,6)β | 186 (37,6) | 57 (23,1)β | 24 (9,8)β |
| Εβδομάδα 24, n (%) | 155 (48,1) | 39 (24,2)β | - | 205 (41,4) | 53 (21,5)β | - |
| POETYK PSO-1 | POETYK PSO-2 | |||||
| Deucravacitinib | Απρεμι-λάστη | Εικονικό φάρμακο | Deucravacitinib | Απρεμι-λάστη | Εικονικό φάρμακο | |
| Βαθμολογία συμπτωμάτων του PSSDΜεταβολή από την έναρξη (mBOCF)** | N = 306 | N = 158 | N = 151 | N = 466 | N = 233 | N = 239 |
| Εβδομάδα 16, μέση τιμή (SE) | -26,7 (1,8) | -17,8 (2,2)β | -3,6 (2,1)β | -28,3 (1,1) | -21,1 (1,4)β | -4,7 (1,4)β |
| Εβδομάδα 24, μέση τιμή (SE) | -31,9 (2,0) | -20,7 (2,4)β | - | -29,1 (1,1) | -21,4 (1,5)β | - |
| Βαθμολογία σημείων του PSSDΜεταβολή από την έναρξη (mBOCF)* | N = 306 | N = 158 | N = 151 | N = 466 | N = 233 | N = 239 |
| Εβδομάδα 16, μέση τιμή (SE) | -28,9 (1,8) | -20,0 (2,2)β | -5,3 (2,1)α | -31,9 (1) | -23,8 (1,4)β | -7,1 (1,4)β |
| Εβδομάδα 24, μέση τιμή (SE) | -33,8 (2,0) | -22,5 (2,4)β | - | -32,4 (1,1) | -24,2 (1,5)β | - |
| * Ασθενείς με βαθμολογία ≥ 2 κατά την έναρξη** Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή, mBOCF – υιοθέτηση της τροποποιημένης αρχικής παρατήρησης ως τρέχουσας, τυπικό σφάλμα (SE)α p < 0,01 για τη σύγκριση μεταξύ deucravacitinib και εικονικού φαρμάκου ή μεταξύ deucravacitinib και απρεμιλάστηςβ p < 0,0001 για τη σύγκριση μεταξύ deucravacitinib και εικονικού φαρμάκου ή μεταξύ deucravacitinib και απρεμιλάστης | ||||||
Ψωριασική αρθρίτιδα
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του deucravacitinib αξιολογήθηκαν σε δύο πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (POETYK PsA-1 και POETYK PsA-2), σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω με ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα (PsA)
(≥ 3 διογκωμένες αρθρώσεις, ≥ 3 ευαίσθητες αρθρώσεις, επίπεδο C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP)
≥ 3 mg/l) και ενεργή ψωρίαση κατά πλάκας ή ιστορικό αυτής. Οι ασθενείς και στις δύο μελέτες κατά την έναρξη είχαν διάγνωση ψωριασικής αρθρίτιδας επί τουλάχιστον 3 μήνες και πληρούσαν τα κριτήρια ταξινόμησης για ψωριασική αρθρίτιδα (CASPAR) κατά τη διαλογή. Στη μελέτη POETYK PsA-1, οι ασθενείς παρουσίασαν τουλάχιστον μία οστική διάβρωση στην ακτινογραφία άκρων χειρών ή/και ποδών.
Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε στις μελέτες PsA-1 (n = 670) και PsA-2 (n = 624) σε σύνολο
1.294 ασθενών έως την εβδομάδα 16. Στη μελέτη PsA-1, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη deucravacitinib 6 mg άπαξ ημερησίως ή εικονικού φαρμάκου για 16 εβδομάδες. Την εβδομάδα 16, οι ασθενείς που είχαν αρχικά εκχωρηθεί στο εικονικό φάρμακο άλλαξαν σε deucravacitinib 6 mg άπαξ ημερησίως. Η παρακολούθηση των ασθενών συνεχίστηκε μέχρι την εβδομάδα 52. Στη μελέτη PsA-2, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη deucravacitinib 6 mg άπαξ ημερησίως, εικονικού φαρμάκου ή απρεμιλάστης 30 mg δύο φορές ημερησίως (ως σκέλος αναφοράς ασφάλειας). Η ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδος αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας ήταν 16 εβδομάδες. Την εβδομάδα 16 στη μελέτη PsA-2, οι ασθενείς που είχαν αρχικά εκχωρηθεί στο εικονικό φάρμακο άλλαξαν σε deucravacitinib 6 mg άπαξ ημερησίως και οι ασθενείς που είχαν εκχωρηθεί σε deucravacitinib ή απρεμιλάστη συνέχισαν την εκχωρημένη θεραπεία τους έως την εβδομάδα 52.
Τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη από συγκεντρωτικά δεδομένα έδειξαν διάμεση διάρκεια νόσου 4,0 έτη και η πλειονότητα των ασθενών είχε πολυαρθρίτιδα (75,7%) ακολουθούμενη από ολιγοαρθρίτιδα (13,5%). Το 8,4% των ασθενών είχε κυρίαρχη προσβολή της άπω μεσοφαλαγγικής άρθρωσης, ενώ το 15,5% είχε περιφερική συν ψωριασική σπονδυλαρθρίτιδα.
Δακτυλίτιδα και ενθεσίτιδα υπήρχε στο 30,8% και 61,8% των ασθενών, αντίστοιχα, και το 49,1% είχε ψωριασική προσβολή του δέρματος που κάλυπτε ≥ 3% της επιφάνειας σώματος (BSA) και στατική συνολική εκτίμηση του ιατρού (sPGA) τουλάχιστον 2.
Και στις δύο μελέτες, η πλειονότητα των ασθενών δεν είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες και όλοι είχαν παρουσιάσει ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία ή απώλεια της ανταπόκρισης σε μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα [ΜΣΑΦ], συμβατικά συνθετικά DMARD [csDMARD] ή στην απρεμιλάστη. Επιπλέον, η PsA-2 περιελάμβανε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντι-TNF-α. Στις συγκεντρωτικές αναλύσεις μελετών, το 56,3% των ασθενών λάμβανε ταυτόχρονα μεθοτρεξάτη (MTX), το 10,0% λάμβανε ταυτόχρονα άλλο csDMARD και το 33,7% δεν λάμβανε ταυτόχρονα csDMARD.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και στις δύο μελέτες ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση American College of Rheumatology (ACR) 20 την εβδομάδα 16.
Κλινική ανταπόκριση
Και στις δύο μελέτες, η θεραπεία με deucravacitinib οδήγησε σε σημαντική βελτίωση στην ενεργότητα της νόσου, όπως μετρήθηκε βάσει ACR20/50/70, και ελάχιστη ενεργότητα της νόσου (MDA) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 16 (βλ. Πίνακα 4). Οι κλινικές ανταποκρίσεις σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με deucravacitinib συνέχισαν να βελτιώνονται πέραν της εβδομάδας 16 και τα αποτελέσματα διατηρήθηκαν έως και την εβδομάδα 52.
Πίνακας 4: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ενηλίκους με ψωριασική αρθρίτιδα
| POETYK PsA-1 | POETYK PsA-2 | |||||
| Deucravacitinib(N = 336) | Εικονικό φάρμακο(N = 334) | Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (95% CI) | Deucravacitinib(N = 312) | Εικονικό φάρμακο(N = 312) | Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (95% CI) | |
| Ανταπόκριση ACR20 | ||||||
| Εβδομάδα 16 (%) | 54,2 | 34,1 | 20,0 | 54,2 | 39,4 | 14,8 |
| (12,7, 27,4)α | (7,0, 22,5)α | |||||
| Εβδομάδα 52 (%)* | 76,3 | 71,9 | ||||
| (212/278) | (194/270) | |||||
| Ανταπόκριση ACR50 | ||||||
| Εβδομάδα 16 (%) | 24,7 | 13,5 | 11,2 | 28,8 | 16,3 | 12,5 |
| (5,3, 17,1)γ | (6,0, 19,0)γ | |||||
| Εβδομάδα 52 (%)* | 48,9 | 47,0 | ||||
| (136/278) | (127/270) | |||||
| Ανταπόκριση ACR70 | ||||||
| Εβδομάδα 16 (%) | 11,6 | 5,4 | 6,2 | 10,6 | 5,4 | 5,2 |
| (2,0, 10,4)δ | (0,9, 9,4)δ | |||||
| Εβδομάδα 52 (%)* | 30,2 | 30,0 | ||||
| (84/278) | (81/270) | |||||
| Ανταπόκριση ελάχιστης ενεργότητας της νόσου (MDA)** | ||||||
| Εβδομάδα 16 (%) | 19,0 | 10,2 | 8,9 | 25,6 | 14,7 | 10,9 |
| (3,6, 14,2)β | (4,6, 17,1)β | |||||
| Εβδομάδα 52 (%)* | 40,7 | 48,3 | ||||
| (114/280) | (130/269) | |||||
| Χρησιμοποιήθηκε καταλογισμός τιμών μη ανταποκριθέντων ασθενών (NRI) έως και την εβδομάδα 16. Μετά την εβδομάδα 16, τα παρατηρηθέντα δεδομένα εμφανίζονται χωρίς καταλογισμό.N είναι ο αριθμός των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν.α p ≤ 0,0002β p ≤ 0,001γ Ονομαστική τιμή p ≤ 0,0002δ Ονομαστική τιμή p ≤ 0,02* Τα δεδομένα εμφανίζονται για τα διαθέσιμα άτομα υπό τη μορφή παρατηρούμενου ποσοστού % (n/N)** Ελάχιστη ενεργότητα της νόσου (MDA) = 5 από 7 εκβάσεις: αριθμός ευαίσθητων αρθρώσεων ≤ 1, αριθμός διογκωμένων αρθρώσεων ≤ 1, Δείκτης ενεργότητας και βαρύτητας της ψωρίασης ≤ 1 ή προσβεβλημένη επιφάνεια σώματος ≤ 3%, οπτική αναλογική κλίμακα (VAS) πόνου ασθενούς ≤ 15, VAS γενικής ενεργότητας νόσου ασθενούς ≤ 20, Δείκτης αναπηρίας του ερωτηματολογίου αξιολόγησης της υγείας ≤ 0,5, ευαίσθητα σημεία ενθεσίτιδας ≤ 1 | ||||||
Στις μελέτες PsA-1 και PsA-2, καταδείχτηκε βελτίωση σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με deucravacitinib την εβδομάδα 16 σε όλες τις συνιστώσες των κριτηρίων ACR, συμπεριλαμβανομένης της αξιολόγησης του πόνου του ασθενούς (κλίμακα VAS πόνου), και καταδείχτηκε περαιτέρω βελτίωση πέραν της εβδομάδας 16 που διατηρήθηκε έως την εβδομάδα 52.
Ο αριθμός των ασθενών με αξονική συμμετοχή/κυρίαρχη σπονδυλίτιδα ήταν πολύ μικρός ώστε να καταστεί δυνατή η αξιόπιστη αξιολόγηση.
Στη μελέτη POETYK PsA-1, οι ασθενείς που έλαβαν deucravacitinib πέτυχαν σημαντική ονομαστική βελτίωση στη Βαθμολογία ενεργότητας της νόσου (28 αρθρώσεις) βάσει CRP (DAS28-CRP) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 16 (-1,33 και -0,83 αντίστοιχα,). Στη μελέτη POETYK PsA-2, την εβδομάδα 16, παρατηρήθηκε επίσης παρόμοια βελτίωση (-1,28 και -0,80 αντίστοιχα).
Σε ασθενείς με συνυπάρχουσα ψωρίαση κατά πλάκας που έλαβαν SOTYKTU, παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, όπως μετρήθηκε με βάση τον Δείκτη έκτασης και βαρύτητας της ψωρίασης (PASI 75) την εβδομάδα 16, και τα αποτελέσματα διατηρήθηκαν έως και την εβδομάδα 52 και στις δύο μελέτες.
Ανταπόκριση σωματικής λειτουργίας
Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με deucravacitinib έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση από την έναρξη στη σωματική λειτουργία, όπως μετρήθηκε με βάση τον Δείκτη αναπηρίας του ερωτηματολογίου αξιολόγησης της υγείας (HAQ-DI), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η προσαρμοσμένη μέση διαφορά (95% CI) από το εικονικό φάρμακο στη μεταβολή του HAQ-DI από την έναρξη την εβδομάδα 16 ήταν -0,17 (-0,24, -0,09) στη μελέτη PsA-1 και -0,11
(-0,18, -0,04) στη μελέτη PsA-2. Η αναλογία των ανταποκριθέντων στο HAQ-DI (βελτίωση από την έναρξη ≥ 0,35) την εβδομάδα 16 στις μελέτες PsA-1 και PsA-2 ήταν 51,3% και 48,9%, αντίστοιχα, στους ασθενείς που έλαβαν deucravacitinib, 38,8% και 43,2%, αντίστοιχα, στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η ανταπόκριση διατηρήθηκε έως και την εβδομάδα 52 και στις δύο μελέτες.
Άλλες σχετιζόμενες με την υγεία εκβάσεις
Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με deucravacitinib έδειξαν βελτιώσεις στη συνοπτική βαθμολογία σωματικής συνιστώσας (PCS) SF-36 την εβδομάδα 16 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 16, παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση με το deucravacitinib έναντι του εικονικού φαρμάκου στη βαθμολογία PCS (προσαρμοσμένη μέση διαφορά (95% CI) από την έναρξη: 2,3 (1,3, 3,4), p < 0,0001 στη μελέτη POETYK PsA-1 και 2,0 (1,0, 3,1), p = 0,0002 στη μελέτη POETYK PsA-2). Οι βελτιώσεις διατηρήθηκαν και στις δύο μελέτες έως και την εβδομάδα 52.
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Από τους 1.519 ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας που έλαβαν θεραπεία με deucravacitinib σε κλινικές μελέτες, 152 ασθενείς ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, συμπεριλαμβανομένων 21 ασθενών ηλικίας 75 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 4.2). Από τους 1.312 ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα που έλαβαν θεραπεία με deucravacitinib σε κλινικές μελέτες, 171 ασθενείς ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και 22 ασθενείς ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω.
Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην έκθεση, την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ μεγαλύτερων και μικρότερων σε ηλικία ασθενών που έλαβαν deucravacitinib.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το SOTYKTU σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της ψωρίασης κατά πλάκας και της ψωριασικής αρθρίτιδας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Το deucravacitinib επέδειξε σχεδόν πλήρη απορρόφηση από στόματος και δοσοεξαρτώμενη αύξηση της έκθεσης, χωρίς εμφανή χρονο-εξαρτώμενη φαρμακοκινητική.
Απορρόφηση
Μετά την από στόματος χορήγηση δισκίων, το deucravacitinib επέδειξε ταχεία και σχεδόν πλήρη απορρόφηση. Ο διάμεσος Tmax κυμαινόταν από 2 έως 3 ώρες και η απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα ήταν 99% σε υγιείς εθελοντές. Παρατηρήθηκε μέτρια συσσώρευση (< 1,4 φορές σε σταθερή κατάσταση) μετά από δόση άπαξ ημερησίως.
Τροφή
Το deucravacitinib μπορεί να χορηγηθεί χωρίς περιορισμούς ως προς την τροφή ή τη χρήση ρυθμιστών του γαστρικού pH (αποκλειστές των H2 υποδοχέων και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων). Η συγχορήγηση τροφής ή ρυθμιστών του γαστρικού pH δεν επηρέασαν τη συνολική έκθεση (AUC[INF]) στο deucravacitinib.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss) είναι 140 l, τιμή που υπερβαίνει τον συνολικό όγκο νερού του σώματος [42 l] και υποδεικνύει εξωαγγειακή κατανομή. Το deucravacitinib δεσμεύεται κατά 81,6% σε πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, κυρίως στη λευκωματίνη του ανθρώπινου ορού.
Το deucravacitinib κατανέμεται παρόμοια μεταξύ του πλάσματος και των ερυθρών αιμοσφαιρίων, με αναλογία συγκέντρωσης στο αίμα προς συγκέντρωση στο πλάσμα 1,26.
Απέκκριση στο μητρικό γάλα
Μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης deucravacitinib των 9 mg από του στόματος σε οκτώ υγιείς θηλάζουσες γυναίκες, το deucravacitinib και ο κύριος μεταβολίτης του BMT-153261 ήταν μετρήσιμα στο μητρικό γάλα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο γάλα επιτεύχθηκαν πολύ γρήγορα, με τις τιμές του διάμεσου Tmax να ανέρχονται σε περίπου 1 ώρα για το deucravacitinib και 6 ώρες για το BMT-153261. Η εκτιμώμενη αναλογία γάλακτος προς πλάσμα για τις Cmax και AUC ήταν 1,5 και 3,2, αντίστοιχα, για το deucravacitinib, και υψηλότερη για το BMT-153261 (η αναλογία Cmax ήταν 13 και η αναλογία AUC ήταν 16). Εντός 24 ωρών μετά τη δόση, 93% του deucravacitinib και 80% του BMT-153261 απεκκρίθηκε στο μητρικό γάλα. Η γαλουχία είχε ελάχιστη έως καμία επίδραση στην έκθεση του deucravacitinib στο πλάσμα.
Βιομετασχηματισμός
Στους ανθρώπους, το deucravacitinib μεταβολίζεται μέσω τεσσάρων κύριων οδών βιομετασχηματισμού, οι οποίες περιλαμβάνουν Ν-απομεθυλίωση στο τμήμα τριαζόλης από το κυτόχρωμα P-450 (CYP) 1A2 για τον σχηματισμό του κύριου μεταβολίτη BMT-153261, υδρόλυση του κυκλοπροπυλικού καρβοξαμιδίου από την καρβοξυλεστεράση 2 (CES2) για τον σχηματισμό του κύριου μεταβολίτη BMT-158170, N-γλυκουρονιδίωση από την γλυκουρονοσυλτρανσφεράση της ουριδίνης (UGT) για τον σχηματισμό BMT-334616 και μονο-οξείδωση από το CYP 2B6/2D6 στη δευτεριωμένη μεθυλομάδα για τον σχηματισμό M11.
Σε σταθερή κατάσταση, το deucravacitinib είναι η κύρια κυκλοφορούσα μορφή, συνιστώντας το 49% των σχετιζόμενων με την ένωση μετρούμενων συστατικών. Εντοπίστηκαν δύο κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες, ο BMT-153261 και ο BMT-158170, οι οποίοι έχουν αμφότεροι συγκρίσιμο χρόνο ημιζωής με τη μητρική deucravacitinib. Ο BMT-153261 έχει συγκρίσιμη δραστικότητα με τη μητρική ένωση και ο BMT-158170 δεν είναι φαρμακολογικά δραστικός. Η έκθεση στον BMT-153261 στην κυκλοφορία είναι πολύ χαμηλότερη από ό,τι στη μητρική ένωση και, ως εκ τούτου, η κύρια φαρμακολογική δράση αποδίδεται στη μητρική ένωση, το deucravacitinib.
Επιπλέον, δεν εντοπίστηκαν μοναδικοί για τον άνθρωπο μεταβολίτες και κυκλοφορούντες μεταβολίτες με μακρά διάρκεια ζωής.
Αποβολή
Το deucravacitinib αποβάλλεται μέσω πολλαπλών οδών, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού Φάσης I και II, καθώς και με άμεση νεφρική αποβολή και αποβολή μέσω των κοπράνων. Επιπλέον, κανένα μεμονωμένο ένζυμο δεν συνεισέφερε περισσότερο από 26% στη συνολική κάθαρση. Το deucravacitinib μεταβολίζεται εκτενώς, με το 59% της από στόματος χορηγούμενης δόσης [14C] deucravacitinib να αποβάλλεται με τη μορφή μεταβολιτών στα ούρα (37% της δόσης) και τα κόπρανα (22% της δόσης). Το αμετάβλητο deucravacitinib στα ούρα και τα κόπρανα αντιπροσώπευε το 13% και το 26% της δόσης, αντίστοιχα.
Ο αποτελεσματικός χρόνος ημιζωής του deucravacitinib 6 mg σε υγιείς ενήλικες είναι περίπου 10 ώρες, με συνολική κάθαρση 15,3 l/ώρα (CV 27%). Βάσει αναλύσεων φαρμακοκινητικής
πληθυσμού, ο αποτελεσματικός χρόνος ημιζωής του deucravacitinib σε συμμετέχοντες με ψωρίαση και ψωριασική αρθρίτιδα είναι παρόμοιος με εκείνον σε υγιείς ενηλίκους και κυμαίνεται από 10 έως 11 ώρες. Η κάθαρση του deucravacitinib σε συμμετέχοντες με ψωρίαση είναι παρόμοια με υγιείς ενήλικες. Η κάθαρση του deucravacitinib σε συμμετέχοντες με ψωριασική αρθρίτιδα είναι μετρίως χαμηλότερη (κατά 29%) σε σύγκριση με υγιείς ενήλικες. Το deucravacitinib είναι ένα υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής, της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP) και του μεταφορέα πρόσληψης OCT1. Λόγω της υψηλής παθητικής διαπερατότητας, της υψηλής από στόματος βιοδιαθεσιμότητας και της χαμηλής συγγένειας για αυτούς τους μεταφορείς, η συνεισφορά των συγκεκριμένων μεταφορέων στη φαρμακοκινητική του deucravacitinib είναι ελάχιστη.
Το deucravacitinib δεν είναι υπόστρωμα των μεταφορέων OATP, NTCP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ή MATE2K.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η φαρμακοκινητική μεμονωμένων δόσεων deucravacitinib χορηγούμενων ως δισκία ήταν γραμμική σε όλο το δοσολογικό εύρος 3 mg έως 36 mg.
Αλληλεπιδράσεις
Επίδραση του deucravacitinib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Από in vitro μελέτες δεν προέκυψαν στοιχεία ότι το deucravacitinib και οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες του αναστέλλουν, σε κλινικά σημαντικές εκθέσεις, τα κύρια ένζυμα CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), τις UGT (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7), την CES2 και τους μεταφορείς φαρμάκων (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2,
MATE1 και MATE2K). Επιπλέον, το deucravacitinib δεν επάγει τα CYP 1A2, 2B6 και 3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Βάσει πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης, η έκθεση στο deucravacitinib στη σταθερή κατάσταση (Cavg,ss) ήταν υψηλότερη, έως και 31% σε ασθενείς ηλικίας 65-74 ετών [n = 87 από
1.387 (6,3%) στην ψωρίαση και n = 155 από 1.325 (11,7%) στην ψωριασική αρθρίτιδα] και έως και 53% στους ασθενείς ηλικίας 75-84 ετών [n = 13 από 1.387 (0,94%) στην ψωρίαση και n = 23 από
1.325 (1,7%) στην ψωριασική αρθρίτιδα]. Τα διαθέσιμα δεδομένα έκθεσης σε ασθενείς ηλικίας
≥ 85 ετών είναι περιορισμένα.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στα επίπεδα έκθεσης του deucravacitinib (βλ. παράγραφο 4.2), σύμφωνα με ειδική μελέτη στην οποία ο εκτιμώμενος ρυθμός
σπειραματικής διήθησης (eGFR) προσδιορίστηκε με τη χρήση της εξίσωσης της μελέτης τροποποίησης της διατροφής στη νεφρική νόσο (MDRD). Σε σύγκριση με την ομάδα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η Cmax του deucravacitinib μεταβλήθηκε κατά έως και 15% και η AUC[INF] αυξήθηκε έως και κατά 48% σε όλες τις ομάδες νεφρικής δυσλειτουργίας (ήπια (eGFR: ≥ 60 έως
< 90 ml/min), μέτρια (eGFR: ≥ 30 έως < 60 ml/min), σοβαρή (eGFR: < 30 ml/min) και ESRD (eGFR:
< 15 ml/min). Σε σύγκριση με την ομάδα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η Cmax του
BMT-153261 αυξήθηκε έως και κατά 34% και η AUC[INF] αυξήθηκε έως και κατά 84% στις ομάδες νεφρικής δυσλειτουργίας.
Η αιμοκάθαρση δεν απομακρύνει σε σημαντικό βαθμό το deucravacitinib από τη συστηματική κυκλοφορία (το 5,4% της δόσης απομακρύνεται μέσω της αιμοκάθαρσης).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Η ήπια (Κατηγορίας Α κατά Child-Pugh) και η μέτρια (Κατηγορίας Β κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στα επίπεδα έκθεσης στο deucravacitinib (βλ. παράγραφο 4.2). Σε σύγκριση με την ομάδα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η ολική Cmax και AUC[INF] του deucravacitinib στην ομάδα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκε έως και κατά 10% και 40%, αντίστοιχα, ενώ η Cmax και η AUC[INF] του μη δεσμευμένου deucravacitinib αυξήθηκαν έως και κατά 26% και 60%, αντίστοιχα. Σε ενηλίκους με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορίας C κατά Child-Pugh), η ολική Cmax του deucravacitinib ήταν συγκρίσιμη και η ολική AUC ήταν κατά 43% υψηλότερη σε σχέση με αντίστοιχους υγιείς ενηλίκους. Σε αυτούς τους ενηλίκους, η Cmax και AUC[INF] του μη δεσμευμένου deucravacitinib αυξήθηκαν κατά 62% και 131%, αντίστοιχα. Το deucravacitinib δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Η AUC[0-T] του BMT-153261 μειώθηκε κατά 19%, 53% και 76% σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, ενώ η Cmax του BMT-153261 μειώθηκε κατά 25%, 59% και 79% σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα.
Φύλο
Βάσει πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής μοντελοποίησης και προσομοίωσης, αναμένεται ότι οι γυναίκες θα έχουν έως και 30% υψηλότερη μέση έκθεση σταθερής κατάστασης στο deucravacitinib (Cmax,ss και Cavg,ss) σε σύγκριση με τους άνδρες.
Σωματικό βάρος
Βάσει πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής μοντελοποίησης και προσομοίωσης, αναμένεται ότι οι ασθενείς με χαμηλότερο σωματικό βάρος (< 60 kg) θα έχουν υψηλότερο γεωμετρικό μέσο έκθεσης στο deucravacitinib στη σταθερή κατάσταση έως 37,4% (Cmaxss) και έως και 26,6% (Cavgss). Οι ασθενείς με μεγαλύτερο σωματικό βάρος (> 90 kg) αναμένεται να έχουν χαμηλότερο γεωμετρικό μέσο έκθεσης στο deucravacitinib στη σταθερή κατάσταση έως και 24,8% (Cmaxss) και έως
19,6% (Cavgss) (συγκριτικά με ασθενείς με σωματικό βάρος 60-90 kg).
Ενδογενείς παράγοντες
Η φυλή και η εθνοτική καταγωγή δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο deucravacitinib.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - SOTYKTU 6MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Οξική ηλεκτρική υπρομελλόζη Άνυδρη λακτόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Κολλοειδές ένυδρο οξείδιο του πυριτίου Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Πολυβινυλαλκοόλη Τιτανίου διοξείδιο (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη Τάλκης
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Διαφανής κυψέλη από πολυβινυλοχλωρίδιο/πολυχλωροτριφθορο-αιθυλένιο (PVC/PCTFE) με αφαιρούμενο με ώθηση (push through) φύλλο αλουμινίου που περιέχει 7 ή 14 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ανά κυψέλη (ημερολογιακές ή μη ημερολογιακές κυψέλες).
Μεγέθη συσκευασίας: 7, 14, 28 και 84 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.