Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανταγωνιστές ορμονών και συναφείς παράγοντες, αντι-ανδρογόνα, κωδικός ATC: L02BB04.

Μηχανισμός δράσης

Είναι γνωστό ότι ο καρκίνος του προστάτη είναι ευαίσθητος στα ανδρογόνα και ανταποκρίνεται στην αναστολή της σηματοδότησης μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων. Παρά το χαμηλό ή ακόμη και το μη ανιχνεύσιμο επίπεδο των ανδρογόνων στον ορό, η σηματοδότηση μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων συνεχίζει να προωθεί την εξέλιξη της νόσου. Η διέγερση της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων απαιτεί πυρηνικό εντοπισμό και δέσμευση του DNA. Η enzalutamide είναι ένας ισχυρός αναστολέας της σηματοδότησης μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων που εμποδίζει διάφορα στάδια στο σηματοδοτικό μονοπάτι του υποδοχέα των ανδρογόνων. Η enzalutamide αναστέλλει ανταγωνιστικά τη σύνδεση των ανδρογόνων στους υποδοχείς των ανδρογόνων, και επομένως αναστέλλει την πυρηνική μετατόπιση των ενεργοποιημένων υποδοχέων και αναστέλλει τη σύνδεση του ενεργοποιημένου υποδοχέα των ανδρογόνων με DNA ακόμη και στην ρύθμιση της υπερέκφρασης του υποδοχέα των ανδρογόνων και σε καρκινικά κύτταρα του προστάτη ανθεκτικά σε αντι-ανδρογόνα. Η θεραπεία με enzalutamide μειώνει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων του προστάτη και μπορεί να προκαλέσει θάνατο στα καρκινικά κύτταρα και υποχώρηση του όγκου. Σε προκλινικές μελέτες η enzalutamide στερείται της δράσης του αγωνιστή στον υποδοχέα των ανδρογόνων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε μια κλινική δοκιμή φάσης 3 (AFFIRM), ασθενών που δεν ανταποκρίθηκαν σε προηγούμενη χημειοθεραπεία με ντοσεταξέλη, το 54% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με enzalutamide, έναντι 1,5% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, είχαν τουλάχιστον 50% μείωση από τη μέση τιμή των επιπέδων PSA.

Σε μια άλλη κλινική δοκιμή φάσης 3 (PREVAIL) οι ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία και έλαβαν enzalutamide παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης του ολικού PSA (οριζόμενη ως μείωση ≥ 50% από την αρχική τιμή), σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, 78,0% έναντι 3,5% (διαφορά = 74,5%, p <0,0001).

Σε μια κλινική δοκιμή φάσης 2 (TERRAIN) οι ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία και έλαβαν enzalutamide παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης του ολικού PSA (οριζόμενη ως μείωση ≥50% από την αρχική τιμή), σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν βικαλουταμίδη, 82,1% έναντι 20,9% (διαφορά = 61,2%, p <0,0001).

Σε μια δοκιμή μονού σκέλους (9785-CL-0410) οι ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία διάρκειας τουλάχιστον 24 εβδομάδων με αμπιρατερόνη (συν πρεδνιζόνη), το 22,4% παρουσίασε μείωση ≥ 50% από τα αρχικά επίπεδα PSA. Σύμφωνα με το προηγούμενο ιστορικό χημειοθεραπείας, τα ποσοστά των ασθενών με μείωση ≥ 50% των επιπέδων PSA ήταν 22,1% και 23,2%, για τις ομάδες ασθενών που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία και για τις ομάδες ασθενών που είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία, αντίστοιχα.

Στην κλινική δοκιμή MDV3100-09 (STRIVE) μη μεταστατικού και μεταστατικού CRPC, οι ασθενείς που έλαβαν enzalutamide παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερο συνολικό ποσοστό επιβεβαιωμένης

ανταπόκρισης PSA (οριζόμενο ως μια μείωση ≥ 50% από την αρχική τιμή) σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν βικαλουταμίδη, 81,3% έναντι 31,3% (διαφορά = 50,0%, p <0,0001).

Στην κλινική δοκιμή MDV3100-14 (PROSPER) μη μεταστατικού CRPC, οι ασθενείς που έλαβαν enzalutamide κατέδειξαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό επιβεβαιωμένης απόκρισης PSA (οριζόμενο ως μια μείωση ≥ 50% από την αρχική τιμή), σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, 76,3% έναντι 2,4% (διαφορά = 73,9%, p <0,0001).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα της enzalutamide τεκμηριώθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές κλινικές μελέτες φάσης 3 [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] που διεξήχθησαν σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη υπό εξέλιξη, οι οποίοι εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία στέρησης ανδρογόνων [ανάλογο LHRH ή έπειτα από αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή]. Στη μελέτη PREVAIL εντάχθηκαν ασθενείς με μεταστατικό CRPC που είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία, ενώ στη μελέτη AFFIRM εντάχθηκαν ασθενείς με μεταστατικό CRPC που είχαν λάβει προηγουμένως ντοσεταξέλη και στη μελέτη PROSPER εντάχθηκαν ασθενείς με μη μεταστατικό CRPC. Η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με mHSPC τεκμηριώθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική κλινική μελέτη φάσης 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Μια άλλη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο πολυκεντρική κλινική μελέτη φάσης 3 [MDV3100- 13 (EMBARK)] κατέδειξε την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με nmHSPC με BCR υψηλού κινδύνου. Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει ένα ανάλογο της LHRH ή είχαν υποβληθεί σε αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή, εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά.

Στα σκέλη ενεργού θεραπείας, το Xtandi χορηγήθηκε από του στόματος σε δόση 160 mg ημερησίως. Στις πέντε κλινικές μελέτες (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM και PREVAIL), οι ασθενείς λάμβαναν εικονικό φάρμακο στο σκέλος ελέγχου και δεν χρειάστηκε να λαμβάνουν πρεδνιζόνη.

Οι μεταβολές στη συγκέντρωση του PSA στον ορό από μόνες τους δεν αποτελούν πάντοτε παράγοντα πρόβλεψης του κλινικού οφέλους. Ως εκ τούτου, στις πέντε μελέτες υπήρξε η σύσταση οι ασθενείς να συνεχίσουν να λαμβάνουν τις θεραπείες τους στο πλαίσιο της μελέτης μέχρι την ικανοποίηση των κριτηρίων αναστολής ή διακοπής, όπως αυτά προσδιορίζονται παρακάτω για κάθε μελέτη.

Mελέτη MDV3100-13 (EMBARK) (ασθενείς με μη μεταστατικό HSPC με BCR υψηλού κινδύνου)

Στη μελέτη EMBARK εντάχθηκαν 1.068 ασθενείς με nmHSPC με βιοχημική υποτροπή υψηλού κινδύνου που τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 για να λάβουν θεραπεία με από του στόματος enzalutamide σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως μαζί με ADT (N = 355), από του στόματος enzalutamide σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως ως μονοθεραπεία ανοικτής επισήμανσης

(N = 355) ή από του στόματος εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως μαζί με ADT (N = 358) (ADT οριζόμενο ως λευπρολίδη). Όλοι οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη οριστική θεραπεία με ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπεία (συμπεριλαμβανομένης της βραχυθεραπείας) ή και τα δύο, με θεραπευτικό σκοπό. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν επιβεβαιωμένη μη μεταστατική νόσο με τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (BICR), σε συνδυασμό με βιοχημική υποτροπή υψηλού κινδύνου (οριζόμενη από χρόνο διπλασιασμού του PSA ≤ 9 μήνες). Οι ασθενείς έπρεπε επίσης να έχουν τιμές PSA ≥ 1 ng/ml εφόσον είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε ριζική προστατεκτομή (με ή χωρίς ακτινοθεραπεία) ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τον καρκίνο του προστάτη ή τιμές PSA τουλάχιστον 2 ng/ml πάνω από το ναδίρ εφόσον είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε ακτινοθεραπεία μόνο. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε προστατεκτομή και ήταν κατάλληλοι υποψήφιοι για ακτινοθεραπεία διάσωσης όπως ορίστηκε από τον ερευνητή.

Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν βάσει του PSA κατά τη διαλογή (≤ 10 ng/ml έναντι > 10 ng/ml), του χρόνου διπλασιασμού του PSA (≤ 3 μήνες έναντι > 3 μήνες έως ≤ 9 μήνες) και της προηγούμενης ορμονοθεραπείας (προηγούμενη ορμονοθεραπεία έναντι μη προηγούμενη ορμονοθεραπεία). Για ασθενείς των οποίων οι τιμές PSA ήταν μη ανιχνεύσιμες (< 0,2 ng/ml) την εβδομάδα 36, η θεραπεία

ανεστάλη την εβδομάδα 37 και, στη συνέχεια, ξεκίνησε ξανά όταν οι τιμές του PSA αυξήθηκαν σε

≥ 2,0 ng/ml για ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε προστατεκτομή ή σε ≥ 5,0 ng/ml για ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε προστατεκτομή. Για ασθενείς των οποίων οι τιμές PSA ήταν ανιχνεύσιμες την εβδομάδα 36 (≥ 0,2 ng/ml), η θεραπεία συνεχίστηκε χωρίς αναστολή μέχρι την επίτευξη των κριτηρίων οριστικής διακοπής της θεραπείας. Η θεραπεία διακόπηκε οριστικά όταν επιβεβαιώθηκε ακτινολογική εξέλιξη με κεντρική αξιολόγηση κατόπιν της αρχικής τοπικής ανάγνωσης.

Τα δημογραφικά και αρχικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των τριών ομάδων θεραπείας. Η συνολική διάμεση ηλικία κατά την τυχαιοποίηση ήταν τα 69 έτη (εύρος: 49,0 – 93,0). Οι περισσότεροι ασθενείς στον συνολικό πληθυσμό ήταν Λευκοί (83,2%), ενώ 7,3% ήταν Ασιάτες και 4,4% ήταν Μαύροι. Ο διάμεσος χρόνος διπλασιασμού του PSA ήταν 4,9 μήνες. Το εβδομήντα τέσσερα τοις εκατό των ασθενών είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε οριστική θεραπεία με ριζική προστατεκτομή, το 75% των ασθενών είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε ακτινοθεραπεία (συμπεριλαμβανομένης της βραχυθεραπείας) και το 49% των ασθενών είχαν υποβληθεί προηγουμένως και στις δύο θεραπείες. Το τριάντα δύο τοις εκατό των ασθενών είχαν βαθμολογία Gleason ≥ 8. Η βαθμολογία Κατάστασης Απόδοσης κατά τη Συνεργαζόμενη Ογκολογική Ομάδα της Ανατολικής Ακτής των ΗΠΑ (ECOG PS) ήταν 0 για το 92% των ασθενών και 1 για το 8% των ασθενών κατά την ένταξη στη μελέτη.

Η επιβίωση χωρίς μεταστάσεις (Metastasis-free survival, MFS) ήταν το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν enzalutamide και ADT σε σύγκριση με ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο και ADT. Η επιβίωση χωρίς μεταστάσεις ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την ακτινολογική εξέλιξη ή το θάνατο στη μελέτη, όποιο συνέβαινε πρώτο.

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που ελέγχθηκαν για πολλαπλότητα και αξιολογήθηκαν ήταν ο χρόνος ως την πρόοδο του PSA, ο χρόνος έως την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλαστικής θεραπείας και η συνολική επιβίωση. Επιπλέον δευτερεύον καταληκτικό σημείο που ελέγχθηκε για πολλαπλότητα ήταν η επιβίωση χωρίς μεταστάσεις σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν enzalutamide ως μονοθεραπεία σε σύγκριση με ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο και ADT.

Ο συνδυασμός enzalutamide και ADT καθώς και ως μονοθεραπεία κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της επιβίωσης χωρίς μεταστάσεις σε σύγκριση με το συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και ADT. Τα κύρια δεδομένα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Σύνοψη της αποτελεσματικότητας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enzalutamide και ADT, εικονικό φάρμακο και ADT ή enzalutamide ως μονοθεραπεία στο πλαίσιο της μελέτης EMBARK (ανάλυση σκοπού θεραπείας)

Δ/Ε = Δεν επιτεύχθηκε.

1. Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 61 μηνών.

2. Με βάση το πρώιμο συμβάλλον συμβάν (αακτινολογική εξέλιξη ή θάνατος).

3. Με βάση τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier.

4. Η αναλογία κινδύνου βασίζεται σε ένα μοντέλο παλινδρόμησης Cox διαστρωματοποιημένη κατά PSA κατά τη διαλογή, χρόνο διπλασιασμού του PSA και προηγούμενη ορμονοθεραπεία.

5. Η αμφίπλευρη τιμή p βασίζεται σε μια δοκιμασία log-rank διαστρωματοποιημένη κατά PSA κατά τη διαλογή, χρόνο διπλασιασμού του PSA και προηγούμενη ορμονοθεραπεία.

6. Με βάση την εξέλιξη του PSA σε συμμόρφωση με τα κριτήρια της Ομάδας Εργασίας 2 για τις κλινικές δοκιμές καρκίνου του προστάτη.

7. Με βάση την πρώτη χρήση της αντινεοπλασματικής θεραπείας για τον καρκίνο του προστάτη μετά την αρχική αξιολόγηση.

Στην τελική ανάλυση (διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 94,0 μήνες) ο συνδυασμός enzalutamide και ADT κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της συνολικής επιβίωσης σε σύγκριση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και ADT [HR = 0,60, (95% ΔΕ: 0,44, 0,80), p = 0,0006]. Η διάμεση συνολική επιβίωση δεν επιτεύχθηκε στο σκέλος του συνδυασμού enzalutamide και ADT και ήταν 117,5 μήνες (95% ΔΕ: 109,8, NR) στο σκέλος του συνδυασμού εικονικού φαρμάκου και ADT (Εικόνα 3). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά με enzalutamide ως μονοθεραπεία σε σύγκριση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και ADT (HR = 0,83, 95% ΔΕ: 0,63-1,10)

(Εικόνα 4).

Θεραπεία

Μονοθεραπεία με enzalutamide Εικονικό φάρμακο+ADT

Διαστρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank: p = 0,0049

Αριθμός ασθενών

355

358

Διαστρωματοποιημένη αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ): 0,631 (0,456, 0,871)

Μονοθεραπεία με enzalutamide: Ασθενείς σε κίνδυνο

Εικονικό φάρμακο+ADT:

Ασθενείς σε κίνδυνο

Επιβίωση χωρίς μεταστάσεις (%)

Εικόνα 1: Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς μεταστάσεις στο σκέλος θεραπείας με enzalutamide και ADT έναντι του σκέλους θεραπείας με εικονικό φάρμακο και ADT στο πλαίσιο της μελέτης EMBARK (ανάλυση σκοπού θεραπείας)

Μήνας

Εικόνα 2: Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς μεταστάσεις στο σκέλος θεραπείας με enzalutamide ως μονοθεραπείας έναντι του σκέλους θεραπείας με εικονικό φάρμακο και ADT στο πλαίσιο της μελέτης EMBARK (ανάλυση σκοπού θεραπείας)

ENZA

PBO+LA

Θεραπεία

Αρ. ασθενών

ENZA:

PBO+LA

Διαστρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank: p= 0,1867

Λογοκρισία

262 (74%)

247 (69%)

Συμβάν Διάμεσος 95% ΔΕ

53 (26%) 117,1 [117,1, HR]

111 (31%) 117,5 [109,8, HR]

Διαστρωματοποιημένη αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ): 0,830 (0,630, 1,095)

Συνολική επιβίωση (μήνες)

ENZA:

Συμβάν/Συγκεντρωτικό συμβάν

Ασθενείς σε κίνδυνο PBO+LA:

Συμβάν/Συγκεντρωτικό συμβάν

Ασθενείς σε κίνδυνο

ENZA+LA

PBO+LA

Θεραπεία

ENZA+LA PBO+LA

Αρ. ασθενών

Λογοκρισία

282 (79%)

247 (69%)

Συμβάν Διάμεση τιμή 95% ΔΕ

73 (21%) HR [HR, HR]

111 (31%) 117,5 [109,8, HR]

Συνολική επιβίωση (μήνες)

ENZA+LA

Συμβάν/Συγκεντρωτικό συμβάν

Ασθενείς σε κίνδυνο PBO+LA

Συμβάν/Συγκεντρωτικό συμβάν

Ασθενείς σε κίνδυνο

Διαστρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank: p= 0,0006

Διαστρωματοποιημένη αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ): 0,597 (0,444, 0,804)

Συνολική επιβίωση (%)

Συνολική επιβίωση (%)

Εικόνα 3: Καμπύλες Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης στο σκέλος θεραπείας με enzalutamide και ADT έναντι του σκέλους θεραπείας με εικονικό φάρμακο και ADT στο πλαίσιο της μελέτης EMBARK (ανάλυση σκοπού θεραπείας)

Εικόνα 4: Καμπύλες Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης στο σκέλος θεραπείας με enzalutamide ως μονοθεραπεία έναντι του σκέλους θεραπείας με εικονικό φάρμακο και ADT στο πλαίσιο της μελέτης EMBARK (ανάλυση σκοπού θεραπείας)

Μετά τη χορήγηση ADT ως enzalutamide και ADT ή ως εικονικό φάρμακο και ADT, τα επίπεδα τεστοστερόνης μειώθηκαν γρήγορα σε επίπεδα ευνουχισμού και παρέμειναν χαμηλά μέχρι τη διακοπή της θεραπείας στις 37 εβδομάδες. Μετά τη διακοπή, τα επίπεδα τεστοστερόνης αυξήθηκαν σταδιακά σχεδόν στα αρχικά επίπεδα. Με την επανέναρξη της θεραπείας, έπεσαν ξανά σε επίπεδα ευνουχισμού. Στο σκέλος της μονοθεραπείας με enzalutamide, τα επίπεδα τεστοστερόνης αυξήθηκαν μετά την έναρξη της θεραπείας και επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα μετά τη διακοπή της. Αυξήθηκαν για άλλη μια φορά μετά την επανέναρξη της θεραπείας με enzalutamide.

Μελέτη 9785-CL-0335 (ARCHES) (ασθενείς με μεταστατικό HSPC)

Στη μελέτη ARCHES εντάχθηκαν 1.150 ασθενείς με mHSPC, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 σε λήψη enzalutamide μαζί με ADT ή εικονικού φαρμάκου μαζί με ADT (η ADT ορίζεται ως ανάλογο LHRH ή αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή). Οι ασθενείς έλαβαν enzalutamide σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N = 574) ή εικονικό φάρμακο (N = 576).

Κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη ήταν οι ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, τεκμηριωμένο με θετικό σπινθηρογράφημα οστών (για οστική νόσο) ή μεταστατικές εστίες σε CT ή MRI (για νόσο μαλακών μορίων). Οι ασθενείς στους οποίους η εξάπλωση της νόσου περιοριζόταν στους επιχώριους πυελικούς λεμφαδένες δεν ήταν κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη.

Οι ασθενείς επιτρεπόταν να έχουν λάβει έως 6 κύκλους θεραπείας με ντοσεταξέλη, με την τελευταία χορήγηση της θεραπείας να έχει ολοκληρωθεί εντός 2 μηνών πριν από την ημέρα 1, χωρίς να έχουν ενδείξεις εξέλιξης της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με ντοσεταξέλη.

Αποκλείστηκαν οι ασθενείς με γνωστή ή πιθανολογούμενη εγκεφαλική μετάσταση ή ενεργή νόσο στην αραχνοειδή μήνιγγα ή με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή οποιαδήποτε κατάσταση που μπορεί να δημιουργήσει προδιάθεση για επιληπτική κρίση.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία στην τυχαιοποίηση ήταν 70 έτη και στις δύο ομάδες θεραπείας. Οι περισσότεροι ασθενείς στον συνολικό πληθυσμό ήταν Καυκάσιοι (80,5%), το 13,5% ήταν Ασιάτες και το 1,4% ήταν Μαύροι. Η βαθμολογία του επιπέδου απόδοσης κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ήταν 0 για το 78% των ασθενών και 1 για το 22% των ασθενών κατά την ένταξη στη μελέτη.

Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν σε χαμηλού έναντι υψηλού φορτίου νόσο και προηγούμενη θεραπεία με ντοσεταξέλη για καρκίνο του προστάτη. Τριάντα επτά τοις εκατό των ασθενών είχε νόσο χαμηλής κατανομής και 63% των ασθενών είχε νόσο υψηλής κατανομής. Ογδόντα δύο τοις εκατό των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ντοσεταξέλη, το 2% έλαβε 1-5 κύκλους και το 16% έλαβε 6 προηγούμενους κύκλους. Δεν επετράπη η ταυτόχρονη θεραπεία με ντοσεταξέλη.

Η επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου (rPFS), βάσει ανεξάρτητης κεντρικής επανεξέτασης, ήταν το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο που ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη αντικειμενική ένδειξη ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου ή τον θάνατο (οποιασδήποτε αιτιολογίας από τη στιγμή της τυχαιοποίησης έως τις 24 εβδομάδες από τη διακοπή του φαρμάκου της μελέτης), όποιο συνέβαινε πρώτο.

Η enzalutamide επέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση κατά 61% στον κίνδυνο εμφάνισης συμβάντος rPFS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR = 0,39 (95% ΔΕ: 0,30, 0,50), p < 0,0001]. Ανάλογα αποτελέσματα για την rPFS παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με νόσο υψηλού φορτίου ή νόσο χαμηλού φορτίου και σε ασθενείς με και χωρίς προηγούμενη θεραπεία με ντοσεταξέλη. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση συμβάντος rPFS δεν επετεύχθη στο σκέλος της enzalutamide, ενώ ήταν 19,0 μήνες (95% ΔΕ: 16,6, 22,2) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Πίνακας 3: Περίληψη των δεδομένων αποτελεσματικότητας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enzalutamide ή εικονικό φάρμακο στη μελέτη ARCHES (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Δ/Ε = Δεν επιτεύχθηκε.

1. Υπολογίστηκε με χρήση της μεθόδου Brookmeyer και Crowley.

2. Διαστρωμάτωση με βάση το φορτίο της νόσου (χαμηλό έναντι υψηλού) και την προηγούμενη χρήση ντοσεταξέλης (ναι ή όχι).

   Εικόνα 5: Καμπύλη Kaplan-Meier της rPFS στη μελέτη ARCHES (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

   Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας που αξιολογήθηκαν στη μελέτη συμπεριλάμβαναν τοχρόνο έως την εξέλιξη του PSA, το χρόνο έναρξης της νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας, το ποσοστό ασθενών με μη ανιχνεύσιμο επίπεδο PSA (μείωση σε < 0,2 μg / L), και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (RECIST 1.1 με βάση ανεξάρτητη ανασκόπηση). Στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε ασθενείς που έλαβαν enzalutamide σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο καταδείχθηκαν για όλα αυτά τα δευτερεύοντα τελικά σημεία.

   Ένα άλλο βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας που αξιολογήθηκε στη μελέτη ήταν η συνολική επιβίωση. Στην προκαθορισμένη τελική ανάλυση για τη συνολική επιβίωση, που διεξήχθη όταν παρατηρήθηκαν 356 θάνατοι, καταδείχθηκε στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 34% στην ομάδα που τυχαιοποιήθηκε να λάβει enzalutamide σε σύγκριση με την ομάδα που τυχαιοποιήθηκε για να λάβει εικονικό φάρμακο [HR = 0,66, (95% CI: 0,53; 0,81), ρ

   < 0,0001]. Ο διάμεσος χρόνος για τη συνολική επιβίωση δεν επιτεύχθηκε σε καμία από τις δύο ομάδες θεραπείας. Ο εκτιμώμενος διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για όλους τους ασθενείς ήταν 44,6 μήνες (βλέπε Εικόνα 6).

   Θεραπεία Αριθμός ασθενών

   Enzalutamide Εικ. φάρμακο

   Δοκιμασία διαστρωμάτωσης Log-Rank: < 0,001

   Αναλογία κινδύνου (95% CI): 0,66 (0,53, 0,81)

   Μήνες

   Ασθενείς σε κίνδυνο

   Enzalutamide Εικ. φάρμακο

   Επιβίωση (%)

   Εικόνα 6: Καμπύλες Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης στη μελέτη ARCHES (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

   Μελέτη MDV3100-14 (PROSPER) (ασθενείς με μη μεταστατικό CRPC)

   Στη μελέτη PROSPER εντάχθηκαν 1.401 ασθενείς με ασυμπτωματικό, υψηλού κινδύνου μη-μεταστατικό CRPC που συνέχισαν τη θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (ADT, οριζόμενο ως ανάλογο LHRH ή προηγούμενη διμερής ορχεκτομή). Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν χρόνο διπλασιασμού PSA ≤ 10 μήνες, PSA ≥ 2 ng / mL, και επιβεβαίωση μη μεταστατικής νόσου από τυφλή ανεξάρτητη κεντρική ανασκόπηση (Blinded Independent Central Review, BICR).

   Επετράπη η ένταξη ασθενών με ιστορικό ήπιας έως μέτριας καρδιακής ανεπάρκειας (κατηγορία I ή II κατά NYHA) και ασθενών που λάμβαναν φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονταν με την ελάττωση του ουδού των επιληπτικών κρίσεων. Αποκλείστηκαν ασθενείς με ένα προηγούμενο ιστορικό επιληπτικής κρίσης, ή με κάποια πάθηση που θα μπορούσε να αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για εμφάνιση επιληπτικής κρίσης ή με συγκεκριμένες προηγούμενες θεραπείες για καρκίνο του προστάτη (δηλ. χημειοθεραπεία, κετοκοναζόλη, οξική αμπιρατερόνη, αμινογλουτεθιμίδη ή/και enzalutamide).

   Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 στη λήψη είτε enzalutamide σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N = 933) είτε εικονικού φαρμάκου (N = 468). Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν με βάση το χρόνο διπλασιασμού του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) (PSADT) (<6 μήνες ή ≥ 6 μήνες) και τη χρήση παραγόντων στόχευσης οστών (ναι ή όχι).

   Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία κατά την τυχαιοποίηση ήταν τα 74 έτη στο σκέλος της enzalutamide και τα 73 έτη στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Στη μελέτη οι περισσότεροι ασθενείς (71% περίπου) ήταν Καυκάσιοι, 16% ήταν Ασιάτες και 2% ήταν Μαύροι. Το 81% των ασθενών εμφάνισε επίπεδο απόδοσης κατά ECOG 0% και το 19% των ασθενών είχε επίπεδο απόδοσης ECOG 1.

   Η επιβίωση χωρίς μεταστάσεις (Metastasis-free survival, MFS) ήταν το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο που ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την ακτινολογική εξέλιξη ή το θάνατο εντός 112 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας χωρίς την καταγραφή της ακτινολογικής εξέλιξης, όποιο συνέβαινε πρώτο. Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που αξιολογήθηκαν στη μελέτη ήταν ο χρόνος ως την πρόοδο του PSA, ο χρόνος ως την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλαστικής θεραπείας (TTA), η συνολική επιβίωση (OS). Επιπλέον δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το χρόνο μέχρι την πρώτη χρήση κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας και επιβίωσης χωρίς χημειοθεραπεία. Δείτε τα αποτελέσματα παρακάτω (Πίνακας 4).

   Η enzalutamide κατέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση κατά 71% στο σχετικό κίνδυνο ακτινολογικής εξέλιξης ή θανάτου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR = 0,29 (95% ΔΕ: 0,24, 0,35), p <0,0001]. Η διάμεση τιμή MFS ήταν 36,6 μήνες (95% ΔΕ: 33,1, Δ/Ε) στο σκέλος της enzalutamide έναντι 14,7 μηνών (95% ΔΕ: 14,2, 15,0) στο σκέλος με το εικονικό φάρμακο. Συνεπή αποτελέσματα MFS παρατηρήθηκαν επίσης σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των PSADT (<6 μηνών ή ≥ 6 μηνών), της δημογραφικής περιοχής (Βόρεια Αμερική, Ευρώπη, υπόλοιπος κόσμος), της ηλικίας (<75 ή ≥ 75), της χρήσης ενός προηγούμενου παράγοντα στόχευσης οστών (ναι ή όχι) (βλέπε Εικόνα 7).

   Πίνακας 4: Περίληψη των δεδομένων αποτελεσματικότητας στη μελέτη PROSPER (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

   	Enzalutamide (N = 933)	Εικονικό φάρμακο (N = 468)
   Πρωταρχικό καταληκτικό σημείο
   Επιβίωση χωρίς μεταστάσεις
   Αριθμός συμβάντων (%)	219 (23,5)	228 (48,7)
   Διάμεση τιμή, μήνες (95% ΔΕ)1	36,6 (33,1, Δ/Ε)	14,7 (14,2, 15,0)
   Αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ)2	0,29 (0,24, 0,35)
   Τιμή p3	p < 0,0001
   Κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας
   Συνολική επιβίωση4
   Αριθμός συμβάντων (%)	288 (30,9)	178 (38,0)
   Διάμεση τιμή, μήνες (95% ΔΕ)1	67,0 (64,0, Δ/Ε)	56,3 (54,4, 63,0)
   Αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ)2	0,734 (0,608, 0,885)
   Τιμή p3	p = 0,0011
   Διάστημα ως την εξέλιξη του PSA
   Αριθμός συμβάντων (%)	208 (22,3)	324 (69,2)
   Διάμεση τιμή, μήνες (95% ΔΕ)1	37,2 (33,1, Δ/Ε)	3,9 (3,8, 4,0)
   Αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ)2	0,07 (0,05, 0,08)
   Τιμή p3	p < 0,0001
   Διάστημα ως την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας
   Αριθμός συμβάντων (%)	142 (15,2)	226 (48,3)
   Διάμεση τιμή, μήνες (95% ΔΕ)1	39,6 (37,7, Δ/Ε)	17,7 (16,2, 19,7)
   Αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ)2	0,21 (0,17, 0,26)
   Τιμή p3	p < 0,0001

   Δ/Ε= Δεν επιτεύχθηκε

   1. Με βάση τα αποτελέσματα της καμπύλης Kaplan-Meier.

   2. Η αναλογία κινδύνου που προέρχεται από ένα μοντέλο παλινδρόμησης Cox (με τη θεραπεία ως τη μόνη συμμεταβλητή), διαστρωματώθηκε με βάση το χρόνο διπλασιασμού του PSA και την προηγούμενη ή ταυτόχρονη χρήση ενός παράγοντα στόχευσης οστών. Αναλογία κινδύνου < 1 ευνοεί την enzalutamide συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

   3. Η τιμή p προέρχεται από μία διαστρωματοποιημένη δοκιμασία λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank test) από το χρόνο διπλασιασμού PSA (< 6 μηνών, ≥ 6 μηνών) και την προηγούμενη ή ταυτόχρονη χρήση ενός παράγοντα στόχευσης οστών (ναι, όχι).

   4. Με βάση μια προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση με ημερομηνία διακοπής συλλογής δεδομένων 15 Οκτ 2019.

Εικόνα 7: Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς μετάσταση στη μελέτη PROSPER (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Κατά την τελική ανάλυση για τη συνολική επιβίωση μετά την παρατήρηση 466 θανάτων, η θεραπεία με enzalutamide κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο με μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 26,6% [αναλογία κινδύνου (HR) = 0,734, (95% ΔΕ: 0,608, 0,885), p = 0,0011] (βλέπε Εικόνα 8). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 48,6 και 47,2 μήνες, αντίστοιχα. Τριαντατρία τοις εκατό των ασθενών που έλαβαν enzalutamide-και 65% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο έλαβαν τουλάχιστον μία επόμενη αντινεοπλασματική θεραπεία η οποία μπορεί να αυξήσει τη συνολική επιβίωση.

Εικόνα 8: Καμπύλες Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης στη μελέτη PROSPER (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Η enzalutamide κατέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση κατά 93% του σχετικού κινδύνου εξέλιξης του PSA σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR = 0,07 (95% ΔΕ: 0,05, 0,08), p <0,0001]. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρόοδο του PSA ήταν 37,2 μήνες (95% ΔΕ: 33,1, ΔΕ) στο σκέλος της enzalutamide έναντι 3,9 μηνών (95% ΔΕ: 3,8, 4,0) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Η enzalutamide κατέδειξε στατιστικά σημαντική καθυστέρηση στο διάστημα ως την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR = 0,21 (95% ΔΕ: 0,17, 0,26), p <0,0001]. Ο διάμεσος χρόνος ως την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας ήταν 39,6 μήνες (95% ΔΕ: 37,7, ΔΕ) στο σκέλος της enzalutamide έναντι 17,7 μηνών (95% ΔΕ: 16,2, 19,7) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (βλέπε Εικόνα 9).

Εικόνα 9: Καμπύλες Kaplan-Meier του χρόνου για την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας στη μελέτη PROSPER (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Μελέτη MDV3100-09 (STRIVE) (ασθενείς με μη μεταστατικό/μεταστατικό CRPC που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία)

Στη μελέτη STRIVE εντάχθηκαν 396 ασθενείς με μη μεταστατικό ή μεταστατικό CRPC που είχαν βιοχημική ή ακτινολογική εξέλιξη της νόσου παρά την πρωταρχική θεραπεία στέρησης ανδρογόνων, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε enzalutamide σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N

= 198) είτε βικαλουταμίδη σε δόση 50 mg μία φορά ημερησίως (N = 198). Η ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης επιβίωση (PFS) ήταν το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο που ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως τις πρώτες αντικειμενικές ενδείξεις ακτινολογικής εξέλιξης, την εξέλιξη του PSA ή το θάνατο στη μελέτη. Η διάμεση τιμή PFS ήταν 19,4 μήνες (95% ΔΕ: 16,5, μη επιτευχθείσα) στην ομάδα της enzalutamide έναντι 5,7 μηνών (95% ΔΕ: 5,6,8,1) στην ομάδα βικαλουταμίδης [HR = 0,24 (95% CI: 0,18, 0,32) <0,0001]. Σταθερό όφελος της enzalutamide έναντι της βικαλουταμίδης στην PFS παρατηρήθηκε σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών. Για τη μη μεταστατική υποομάδα (N = 139) συνολικά 19 από τους 70 (27,1%) ασθενείς που έλαβαν enzalutamide και 49 από τους 69 (71,0%) ασθενείς που έλαβαν βικαλουταμίδη είχαν συμβάντα PFS (68 συνολικά συμβάντα). Η αναλογία κινδύνου ήταν 0,24 (95% ΔΕ: 0,14, 0,42) και ο διάμεσος χρόνος σε ένα συμβάν PFS δεν επιτεύχθηκε στην ομάδα της enzalutamide έναντι 8,6 μηνών στην ομάδα της βικαλουταμίδης (βλέπε Εικόνα 10).

Εικόνα 10: Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου στη μελέτη STRIVE (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Μελέτη 9785-CL-0222 (TERRAIN) (ασθενείς με μεταστατικό CRPC που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία)

Στη μελέτη TERRAIN εντάχθηκαν 375 ασθενείς με μεταστατικό CRPC που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία και θεραπεία με αντι-ανδρογόνα, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε enzalutamide σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N = 184) είτε βικαλουταμίδη σε δόση 50 mg μία φορά ημερησίως (N = 191). Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) ήταν 15,7 μήνες για τους ασθενείς σε θεραπεία με enzalutamide έναντι των 5,8 μηνών για τους ασθενείς σε θεραπεία με βικαλουταμίδη [HR = 0,44 (95% CI: 0,34, 0,57), p < 0,0001]. Η PFS ορίστηκε ως η αντικειμενική ένδειξη ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου από ανεξάρτητη κεντρική επανεξέταση, συμβάντα σχετιζόμενα με το σκελετό, η έναρξη νέας αντικαρκινικής θεραπείας ή ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, οτιδήποτε από τα παραπάνω συμβεί πρώτο. Σταθερό όφελος επί της PFS παρατηρήθηκε σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών.

Μελέτη MDV3100-03 (PREVAIL) (ασθενείς με μεταστατικό CRPC που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία)

Ένα σύνολο 1717 ασυμπτωματικών ή ήπια συμπτωματικών ασθενών, οι οποίοι δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία τυχαιοποιήθηκε με αναλογία 1:1 στη λήψη είτε enzalutamide από του στόματος σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N = 872), είτε εικονικού φαρμάκου από του στόματος μία φορά ημερησίως (N = 845). Επετράπη η ένταξη ασθενών με σπλαγχνική νόσο, ασθενών με ιστορικό ήπιας έως μέτριας καρδιακής ανεπάρκειας (κατηγορία I ή II κατά NYHA) και ασθενών που λάμβαναν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία συσχετίζονταν με την ελάττωση του ουδού των επιληπτικών κρίσεων. Αποκλείστηκαν ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό επιληπτικής κρίσης ή πάθησης η οποία θα μπορούσε να αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για εμφάνιση επιληπτικής κρίσης και ασθενείς με μέτριο ή σοβαρό πόνο λόγω του καρκίνου του προστάτη. Η λήψη της θεραπείας της μελέτης συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου (ακτινολογική ένδειξη εξέλιξης, εμφάνιση συμβάματος σχετιζόμενου με το σκελετό ή κλινική εξέλιξη) και την έναρξη είτε κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας είτε λήψης ερευνητικού παράγοντα, είτε έως την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 71 έτη (εύρος 42-93), ενώ η φυλετική κατανομή ήταν 77% Καυκάσιοι, 10% Ασιάτες, 2% Μαύροι και 11% άλλης ή άγνωστης φυλής. Το εξήντα οκτώ τοις εκατό (68%) των ασθενών είχε επίπεδο απόδοσης κατά ECOG της τάξης

του 0 και το 32% ασθενών είχε επίπεδο απόδοσης κατά ECOG της τάξης του 1. Η αξιολόγηση του πόνου κατά την έναρξη ήταν 0-1 (ασυμπτωματικοί) στο 67% των ασθενών και 2-3 (με ήπια συμπτώματα) στο 32% των ασθενών όπως ορίζεται από το Συνοπτική Κλίμακα Μέτρησης Πόνου (Brief Pain Inventory Short Form) (ο χειρότερος πόνος εντός των τελευταίων 24 ωρών σε μια κλίμακα από το 0 έως το 10). Περίπου το 45% των ασθενών είχε μετρήσιμη νόσο μαλακών μορίων κατά την ένταξη στη μελέτη και το 12% των ασθενών είχε σπλαγχνικές μεταστάσεις (πνεύμονας και/ή ήπαρ).

Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση και η ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης επιβίωση (rPFS). Επιπρόσθετα των κύριων καταληκτικών σημείων, το όφελος αξιολογήθηκε βάσει του χρόνου έως την έναρξη κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας, της βέλτιστης συνολικής ανταπόκρισης μαλακών μορίων, του χρόνου έως το πρώτο σχετιζόμενο με το σκελετό συμβάν, της ανταπόκρισης του PSA (μείωση ≥ 50% από την έναρξη), του χρόνου έως την εξέλιξη του PSA και του χρόνου έως την ελάττωση της συνολικής βαθμολογίας FACT-P.

Η ακτινολογική εξέλιξη αξιολογήθηκε με χρήση διαδοχικών απεικονιστικών εξετάσεων, όπως ορίζονται από τα κριτήρια (για τις οστικές βλάβες) της Ομάδας Εργασίας για τις κλινικές δοκιμές Καρκίνου του Προστάτη (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2, PCWG2) και/ή τα Κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης στη θεραπεία Συμπαγών Όγκων (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST εκδ. 1.1) (για τις βλάβες μαλακών μορίων). Για την ανάλυση της rPFS χρησιμοποιήθηκε κεντρικά ανασκοπούμενη ακτινολογική αξιολόγηση της εξέλιξης.

Κατά την προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση για τη συνολική επιβίωση μετά την παρατήρηση 540 θανάτων, η θεραπεία με enzalutamide κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο με μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 29,4% [Αναλογία Κινδύνου, [HR = 0,706, (95% ΔΕ: 0,60, 0,84), p < 0,0001]. Μία επικαιροποιημένη ανάλυση επιβίωσης πραγματοποιήθηκε μετά την παρατήρηση 784 θανάτων. Τα αποτελέσματα αυτής της ανάλυσης συμφωνούσαν με αυτά της ενδιάμεσης ανάλυσης (Πίνακας 5). Στην επικαιροποιημένη ανάλυση το 52% των ασθενών που έλαβαν enzalutamide και το 81% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο υποβλήθηκαν σε μεταγενέστερες θεραπείες για μεταστατικό CRPC οι οποίες μπορεί να αυξήσουν τη συνολική επιβίωση.

Η τελική ανάλυση των δεδομένων της μελέτης PREVAIL στα 5 έτη έδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση της συνολικής επιβίωσης, η οποία διατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enzalutamide σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR = 0,835, (95% ΔΕ: 0,75, 0,93), τιμή p = 0,0008] παρά το γεγονός ότι το 28% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο μετέβησαν σε θεραπεία με enzalutamide. Το ποσοστό της OS στα 5 έτη ήταν 26% για το σκέλος της enzalutamide σε σύγκριση με 21% για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Πίνακας 5: Συνολική επιβίωση ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία είτε με enzalutamide είτε με εικονικό φάρμακο στη μελέτη PREVAIL (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία (intent-to-treat analysis))

ΔΕ= Δεν επιτεύχθηκε

1. Η τιμή p προκύπτει από μια μη στρωματοποιημένη δοκιμασία λογαριθμικής ταξινόμησης

2. Η αναλογία κινδύνου προκύπτει από ένα μη στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων. Η αναλογία κινδύνου < 1 ευνοεί την enzalutamide

Εικόνα 11: Καμπύλες Kaplan-Meier της συνολικής επιβίωσης με βάση τα δεδομένα επιβίωσης στα 5 έτη στη μελέτη PREVAIL (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Εικόνα 12: Ανάλυση συνολικής επιβίωσης στα 5 έτη ανά υποομάδα: Αναλογία κινδύνου και 95% διάστημα εμπιστοσύνης στη μελέτη PREVAIL (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Κατά την προκαθορισμένη ανάλυση της rPFS, καταδείχθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση μεταξύ των ομάδων θεραπείας με 81,4% μείωση του κινδύνου ακτινολογικής εξέλιξης ή θανάτου [HR = 0,19 (95% ΔΕ: 0,15, 0,23), p < 0,0001]. Εκατόν δεκαοκτώ (14%) ασθενείς που έλαβαν enzalutamide και 321 (40%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο εμφάνισαν κάποιο συμβάν. Η διάμεση rPFS δεν επετεύχθη (95% ΔΕ: 13,8, δεν επετεύχθη) στην ομάδα θεραπείας με enzalutamide, ενώ ήταν 3,9 μήνες (95% ΔΕ: 3,7, 5,4) στην ομάδα θεραπείας με το εικονικό φάρμακο (Εικόνα 13). Σταθερό όφελος επί της rPFS παρατηρήθηκε σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών (π.χ. ηλικία, απόδοση κατά ECOG κατά την έναρξη, PSA και LDH κατά την έναρξη, βαθμολογία Gleason κατά τη διάγνωση και σπλαγχνική νόσος κατά τη διαλογή). Μια προκαθορισμένη ανάλυση παρακολούθησης της rPFS που βασίστηκε στην αξιολόγηση της ακτινολογικής εξέλιξης από τον ερευνητή κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση μεταξύ των ομάδων θεραπείας με 69,3% μείωση του κινδύνου ακτινολογικής εξέλιξης ή θανάτου [HR = 0,31 (95% ΔΕ: 0,27, 0,35), p < 0,0001]. Η διάμεση rPFS ήταν 19,7 μήνες στην ομάδα της enzalutamide και 5,4 μήνες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Κατά το χρόνο πραγματοποίησης της αρχικής ανάλυσης οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς ήταν 1.633.

Εικόνα 13: Καμπύλες κατά Kaplan-Meier επιβίωσης ελεύθερης ακτινολογικής εξέλιξης στη μελέτη PREVAIL (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

Επιπρόσθετα προς τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις καταδείχθηκαν επίσης στα ακόλουθα προοπτικά καταληκτικά σημεία.

Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη κυτταροτοξικής θεραπείας ήταν 28,0 μήνες για τους ασθενείς που λάμβαναν enzalutamide και 10,8 μήνες για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο

[HR = 0,35, (95% ΔΕ: 0,30, 0,40), p < 0,0001].

Το ποσοστό των ασθενών με μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με enzalutamide και οι οποίοι είχαν αντικειμενική ανταπόκριση μαλακών μορίων ήταν 58,8% (95% ΔΕ: 53,8, 63,7) συγκριτικά με το 5,0% (95% ΔΕ: 3,0, 7,7) των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η απόλυτη διαφορά στην αντικειμενική ανταπόκριση των μαλακών μορίων μεταξύ των σκελών της enzalutamide και του εικονικού φαρμάκου ήταν [53,9% (95% ΔΕ: 48,5, 59,1,

p < 0,0001]. Πλήρης ανταπόκριση αναφέρθηκε στο 19,7% των ασθενών που έλαβαν enzalutamide συγκριτικά με το 1,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, ενώ μερική ανταπόκριση αναφέρθηκε στο 39,1% των ασθενών που έλαβαν enzalutamide έναντι του 3,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Η enzalutamide μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης του πρώτου σχετιζόμενου με το σκελετό συμβάματος κατά 28% [HR = 0,718 (95% ΔΕ: 0,61, 0,844), p < 0,0001]. Ως σχετιζόμενο με το σκελετό συμβάν ορίστηκε η ακτινοθεραπεία ή η χειρουργική επέμβαση σε οστό για τον καρκίνο του προστάτη, το παθολογικό κάταγμα οστού, η συμπίεση του νωτιαίου μυελού ή η αλλαγή της αντινεοπλασματικής θεραπείας για να αντιμετωπιστεί ο οστικός πόνος. Η ανάλυση συμπεριλάμβανε 587 σχετιζόμενα με το σκελετό συμβάντα, εκ των οποίων τα 389 συμβάντα (66,3%) οφείλονταν σε ακτινοθεραπεία στα οστά, 79 συμβάντα (13,5%) οφείλονταν σε συμπίεση του νωτιαίου μυελού,

70 συμβάντα (11,9%) οφείλονταν σε παθολογικό κάταγμα οστού, 45 συμβάντα (7,6%) οφείλονταν σε αλλαγή της αντινεοπλασματικής θεραπείας για να αντιμετωπιστεί ο οστικός πόνος και 22 συμβάντα (3,7%) οφείλονταν σε χειρουργική επέμβαση σε οστό.

Οι ασθενείς που λάμβαναν enzalutamide κατέδειξαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης του ολικού PSA (οριζόμενο ως μείωση ≥ 50% από την έναρξη), συγκριτικά με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, 78,0% έναντι 3,5% (διαφορά = 74,5%, p < 0,0001).

Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη του PSA σύμφωνα με τα κριτήρια PCWG2 ήταν 11,2 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν enzalutamide και 2,8 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο [HR = 0,17, (95% ΔΕ: 0,15, 0,20), p < 0,0001].

Η θεραπεία με enzalutamide μείωσε τον κίνδυνο επιδείνωσης της βαθμολογίας FACT-P κατά 37,5% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (p < 0.001). Ο μέσος χρόνος έως την επιδείνωση της βαθμολογίας FACT-P ήταν 11,3 μήνες στην ομάδα της enzalutamide και 5,6 μήνες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Μελέτη CRPC2 (AFFIRM) (ασθενείς με μεταστατικό CRPC οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της enzalutamide σε ασθενείς με μεταστατικό CRPC, οι οποίοι είχαν λάβει ντοσεταξέλη και χρησιμοποιούσαν ανάλογο LHRH ή είχαν υποβληθεί σε ορχεκτομή, αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική κλινική δοκιμή φάσης 3. Συνολικά 1.199 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν είτε από του στόματος enzalutamide σε δόση των 160 mg μία φορά ημερησίως (Ν = 800) ή εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως (Ν = 399). Στους ασθενείς επιτράπηκε αλλά δεν απαιτήθηκε να λάβουν πρεδνιζόνη (η μέγιστη επιτρεπόμενη ημερήσια δόση ήταν 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμη). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε σκέλος για να συνεχίσουν τη θεραπεία μέχρι την εξέλιξη της νόσου (ορίζεται ως επιβεβαιωμένη ακτινολογική εξέλιξη ή εμφάνιση σχετιζόμενων με το σκελετό συμβάντων) και την έναρξη νέας συστηματικής αντινεοπλασματικής θεραπείας, με μη αποδεκτή τοξικότητα, είτε αποσύρθηκαν.

Τα ακόλουθα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών και τα βασικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 69 έτη (εύρος 41-92) και η φυλετική κατανομή ήταν 93% Καυκάσιοι, 4% Μαύροι, 1% Ασιάτες, και 2% Άλλοι. Το επίπεδο απόδοσης κατά ECOG ήταν 0-1 στο 91,5% των ασθενών και 2 στο 8,5% των ασθενών. Το 28% είχε μέση βαθμολογία με βάση την Κλίμακα Μέτρησης Πόνου Brief Pain Inventory ≥ 4 (ο μέσος αναφερόμενος χειρότερος πόνος του ασθενούς κατά τη διάρκεια των προηγούμενων 24 ωρών υπολογίστηκε για επτά ημέρες πριν την τυχαιοποίηση). Οι περισσότεροι ασθενείς (91%) είχαν μεταστάσεις στα οστά και το 23% είχε σπλαγχνικά ευρήματα στον πνεύμονα και/ή στο ήπαρ. Κατά την έναρξη της μελέτης, το 41% των τυχαιοποιημένων ασθενών είχε μόνο εξέλιξη στο PSA, ενώ το 59% των ασθενών είχε ακτινολογική εξέλιξη. Το πενήντα ένα τοις εκατό (51%) των ασθενών λάμβανε θεραπεία με διφωσφονικά κατά την έναρξη.

Στη μελέτη AFFIRM αποκλείστηκαν οι ασθενείς με ιατρικές καταστάσεις που μπορεί να προδιαθέτουν σε επιληπτικές κρίσεις (βλ. παράγραφο 4.8) και φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μειώνουν τον ουδό των επιληπτικών κρίσεων, καθώς και ασθενείς με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο, όπως μη ελεγχόμενη υπέρταση, πρόσφατο ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ασταθή στηθάγχη, καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορία ΙΙΙ ή IV κατά New York Heart Association (εκτός εάν το κλάσμα εξώθησης ήταν ≥ 45%), κλινικά σημαντική κοιλιακή αρρυθμία ή κολποκοιλιακός αποκλεισμός (χωρίς μόνιμο βηματοδότη).

Η προκαθορισμένη από το πρωτόκολλο ενδιάμεση ανάλυση μετά από 520 θανάτους έδειξε μία στατιστικά σημαντική ανωτερότητα στη συνολική επιβίωση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με enzalutamide σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 6 και Εικόνες 14 και 15).

Πίνακας 6: Συνολική επιβίωση ασθενών που έλαβαν είτε enzalutamide είτε εικονικό φάρμακο στη μελέτη AFFIRM (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

ΔΕ = Δεν επιτεύχθηκε

1. η τιμή p προκύπτει από μια δοκιμασία log-rank με διαστρωμάτωση από το επίπεδο απόδοσης βαθμολογίας κατά ECOG (0-1 έναντι 2) και το μέσο όρο βαθμολογίας του πόνου (< 4 έναντι ≥ 4)

2. η αναλογία κινδύνου προέρχεται από ένα διαστρωματικό μοντέλο αναλογικών κινδύνων. Η αναλογία κινδύνου < 1 ευνοεί την enzalutamide

Εικόνα 14: Καμπύλες συνολικής επιβίωσης κατά Kaplan-Meier στη μελέτη AFFIRM (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group, ΒΡΙ-SF: Brief Pain Inventory-Short Form, PSA: Ειδικό Προστατικό Αντιγόνο

Εικόνα 15: Συνολική επιβίωση ανά υποομάδα στη μελέτη AFFIRM - Αναλογία κινδύνου και 95% διάστημα εμπιστοσύνης

Εκτός από την παρατηρούμενη βελτίωση στη συνολική επιβίωση, τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (εξέλιξη PSA, ακτινολογική επιβίωση χωρίς εξέλιξη, και ο χρόνος έως τo πρώτo σχετιζόμενο με το σκελετό συμβάν) ευνόησαν την enzalutamide και ήταν στατιστικά σημαντικά μετά την προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές.

Η επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη, όπως αξιολογείται από τον ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RECIST v1.1 για μαλακά μόρια και εμφάνιση 2 ή περισσοτέρων βλαβών στα οστά σε σπινθηρογράφημα οστών ήταν 8,3 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν enzalutamide και 2,9 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο [HR = 0,40, (95% CI: 0,35, 0,47), p < 0,0001]. Η ανάλυση αφορούσε 216 θανάτους χωρίς τεκμηριωμένη εξέλιξη και 645 τεκμηριωμένα συμβάντα εξέλιξης, εκ των οποίων 303 (47%) οφείλονταν στην εξέλιξη μαλακών μορίων, 268 (42%) οφείλονταν στην εξέλιξη της οστικής βλάβης και 74 (11%) οφείλονταν τόσο στα μαλακά μόρια όσο και στις οστικές αλλοιώσεις.

Η επιβεβαιωμένη μείωση του PSA κατά 50% ή 90% ήταν 54,0% και 24,8%, αντίστοιχα, για τους ασθενείς που έλαβαν enzalutamide και 1,5% και 0,9%, αντίστοιχα, για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p < 0,0001). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη του PSA ήταν 8,3 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν enzalutamide και 3,0 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (HR = 0,25, (95% CI: 0,20, 0,30), p < 0,0001].

Ο διάμεσος χρόνος έως το πρώτο σχετιζόμενο με το σκελετό συμβάν ήταν 16,7 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν enzalutamide και 13,3 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο [HR = 0,69, (95% CI: 0,57, 0,84), p < 0,0001]. Ένα σχετιζόμενο με το σκελετό συμβάν ορίστηκε ως ακτινοθεραπεία ή χειρουργική επέμβαση σε οστό, παθολογικό κάταγμα οστού, η συμπίεση του

νωτιαίου μυελού, ή η αλλαγή της αντινεοπλασματικής θεραπείας για να αντιμετωπιστεί ο οστικός πόνος. Η ανάλυση περιλάμβανε 448 σχετιζόμενα με το σκελετό συμβάντα, εκ των οποίων

277 συμβάντα (62%) που οφείλονταν σε ακτινοβολία στα οστά, 95 συμβάντα (21%) που οφείλονταν σε συμπίεση του νωτιαίου μυελού, 47 συμβάντα (10%) που οφείλονταν σε παθολογικό κάταγμα οστού, 36 συμβάντα (8%) που οφείλονταν σε αλλαγή στην αντινεοπλασματική θεραπεία για να αντιμετωπιστεί ο οστικός πόνος και 7 συμβάντα (2%) που οφείλονταν σε χειρουργική επέμβαση σε οστό.

Μελέτη 9785-CL-0410 (ασθενείς με μεταστατικό CRPC που έλαβαν enzalutamide μετά από αγωγή με αμπιρατερόνη)

Η μελέτη 9785-CL-0410 ήταν μονού σκέλους σε 214 ασθενείς με μεταστατικό CRPC υπό εξέλιξη που έλαβαν enzalutamide (160 mg μία φορά ημερησίως) μετά από τουλάχιστον 24 εβδομάδες θεραπείας με οξική αμπιρατερόνη συν πρεδνιζόνη. Η διάμεση rPFS (ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης επιβίωση, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης) ήταν 8,1 μήνες (95% CI: 6,1 - 8,3). Δεν επιτεύχθηκε η διάμεση συνολική επιβίωση (OS). Η ανταπόκριση PSA (ορίστηκε ως μείωση ≥ 50% από την αρχική τιμή) ήταν 22,4% (95% CI: 17,0 - 28,6).

Για τους 69 ασθενείς που προηγουμένως έλαβαν χημειοθεραπεία, η διάμεση rPFS ήταν 7,9 μήνες (95% CI: 5,5 – 10,8). Η ανταπόκριση PSA ήταν 23,2% (95% CI: 13,9 - 34,9).

Για τους 145 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία, η διάμεση rPFS ήταν 8,1 μήνες (95% CI: 5,7 – 8,3). Η ανταπόκριση PSA ήταν 22,1% (95% CI: 15,6 - 29,7).

Υπήρξε περιορισμένη ανταπόκριση σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με enzalutamide μετά από θεραπεία με αμπιρατερόνη. Ο λόγος για αυτό το εύρημα είναι προς το παρόν άγνωστος. Ο σχεδιασμός της μελέτης δεν μπορούσε ούτε να προσδιορίσει τους ασθενείς που πιθανόν θα επωφελούνταν, ούτε την αλληλουχία με την οποία η enzalutamide και η αμπιρατερόνη έπρεπε να χορηγηθούν για το βέλτιστο αποτέλεσμα.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Εκ των 5.110 ασθενών στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές οι οποίοι έλαβαν enzalutamide, οι

3.988 ασθενείς (78%) ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και οι 1.703 ασθενείς (33%) ήταν 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ αυτών των ηλικιωμένων ασθενών και μικρότερης ηλικίας ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την enzalutamide σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο καρκίνωμα του προστάτη (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η enzalutamide είναι ελάχιστα υδατοδιαλυτή. Η διαλυτότητα της enzalutamide αυξάνεται από τους καπρυλικούς καπρικούς εστέρες γλυκερόλης πολυαιθυλενογλυκόλης που δρουν ως γαλακτωματοποιητές/τασιενεργές ουσίες. Σε προκλινικές μελέτες, η απορρόφηση της enzalutamide αυξήθηκε όταν διαλύθηκε σε καπρυλικούς καπρικούς εστέρες γλυκερόλης πολυαιθυλενογλυκόλης.

Η φαρμακοκινητική της enzalutamide έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη και σε υγιείς άνδρες. Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2) για την enzalutamide σε ασθενείς μετά από μια εφάπαξ από τουστόματος δόση είναι 5,8 ημέρες (εύρος 2,8 έως 10,2 ημέρες), και η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται σε ένα μήνα περίπου. Με καθημερινή από του στόματος χορήγηση, η enzalutamide συσσωρεύεται περίπου 8,3 φορές σε σχέση με μία εφάπαξ δόση. Οι ημερήσιες διακυμάνσεις στις συγκεντρώσεις του πλάσματος είναι χαμηλές (μέγιστη έως ελάχιστη αναλογία 1,25). Η κάθαρση της enzalutamide γίνεται κυρίως μέσω του ηπατικού μεταβολισμού, παράγοντας ένα ενεργό μεταβολίτη που είναι εξίσου δραστικός όπως η enzalutamide και κυκλοφορεί σε περίπου στην ίδια συγκέντρωση στο πλάσμα όπως η enzalutamide.

Απορρόφηση

Η από του στόματος απορρόφηση των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιων δισκίων enzalutamide αξιολογήθηκε σε υγιείς άνδρες εθελοντές μετά από μια εφάπαξ δόση 160 mg Xtandi – επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Η φαρμακοκινητική μοντελοποίηση και η προσομοίωση χρησιμοποιήθηκαν για την πρόβλεψη του φαρμακευτικού προφίλ σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Με βάση αυτές τις προβλέψεις καθώς και άλλα υποστηρικτικά δεδομένα, ο μέσος χρόνος επίτευξης μέγιστων συγκεντρώσεων της enzalutamide στο πλάσμα (Cmax) είναι 2 ώρες (εύρος 0,5 έως 6 ώρες), και τα φαρμακοκινητικά προφίλ της enzalutamide και του ενεργού μεταβολίτη της σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι παρόμοια με τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και τη σύνθεση των μαλακών καψακίων Xtandi. Μετά την από του στόματος χορήγηση των μαλακών καψακίων (Xtandi 160 mg ημερησίως) σε ασθενείς με μεταστατικό CRPC, οι μέσες τιμές της Cmax της enzalutamide και του ενεργού μεταβολίτη της στο πλάσμα, σε σταθεροποιημένη κατάσταση, είναι 16,6 μg/ml (23% CV) και 12,7μg/mL (30% CV) αντίστοιχα.

Με βάση μια μελέτη ισοζυγίου μάζας σε ανθρώπους, η από του στόματος απορρόφηση της enzalutamide εκτιμάται ότι είναι τουλάχιστον 84,2%. Η enzalutamide δεν αποτελεί υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής P-gp ή BCPR.

Η τροφή δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στο βαθμό απορρόφησης. Σε κλινικές δοκιμές, το Xtandi χορηγήθηκε ανεξαρτήτως της λήψης τροφής.

Κατανομή

Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής (V/F) της enzalutamide σε ασθενείς μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση είναι 110 L (29% CV). Ο όγκος κατανομής της enzalutamide είναι μεγαλύτερος από τον όγκο του συνολικού νερού του σώματος, ενδεικτικό της εκτεταμένης εξωαγγειακής κατανομής. Μελέτες σε τρωκτικά υποδεικνύουν ότι η enzalutamide και ο ενεργός μεταβολίτης της, μπορούν να διαπεράσουν τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό.

Η enzalutamide είναι συνδεδεμένη 97% έως 98% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την λευκωματίνη. Ο ενεργός μεταβολίτης είναι συνδεδεμένος 95% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Δεν υπήρξε εκτόπιση από τις πρωτεΐνες του πλάσματος μεταξύ της enzalutamide και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που δεσμεύονται ισχυρά σε αυτές (βαρφαρίνη, ιβουπροφαίνη και σαλικυλικό οξύ) in vitro.

Βιομετασχηματισμός

Η enzalutamide μεταβολίζεται εκτεταμένα. Υπάρχουν δύο κύριοι μεταβολίτες στο ανθρώπινο πλάσμα: η Ν-διμεθυλιωμένη enzalutamide (ενεργή) και ένα παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος (αδρανές). Η enzalutamide μεταβολίζεται από το CYP2C8 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP3A4/5 (βλ. παράγραφο 4.5), τα οποία αμφότερα διαδραμματίζουν ρόλο στο σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη. In vitro, η N-διμεθυλιωμένη enzalutamide μετατρέπεται στον παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος από την καρβοξυλεστεράση 1, η οποία επίσης διαδραματίζει έναν μικρό ρόλο στη μετατροπή της enzalutamide στο παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος. Η N-διμεθυλιωμένη enzalutamide δεν μεταβολίστηκε από τα CYP in vitro.

Κάτω από συνθήκες κλινικής χρήσης, η enzalutamide είναι ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4, ένας μέτριος επαγωγέας του CYP2C9 και του CYP2C19, και δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στο CYP2C8 (βλ. παράγραφο 4.5).

Αποβολή

Η μέση φαινόμενη κάθαρση (CL/F) της enzalutamide σε ασθενείς κυμαίνεται από 0,520 και 0,564 l/h.

Μετά την από του στόματος χορήγηση σημασμένης ¹⁴C-enzalutamide, το 84,6% της ραδιενεργούς ουσίας ανακτάται σε 77 ημέρες μετά τη δόση. Το 71,0% ανακτάται στα ούρα (κυρίως ως τον ανενεργό μεταβολίτη, με ίχνη ποσοτήτων της enzalutamide και του ενεργού μεταβολίτη), και το 13,6% ανακτάται στα κόπρανα (0,39% της δόσης ως αμετάβλητη enzalutamide).

In vitro δεδομένα δείχνουν ότι η enzalutamide δεν αποτελεί υπόστρωμα για τα OATP1B1, OATP1B3, ή OCT1, ενώ η N-διμεθυλιωμένη enzalutamide δεν αποτελεί υπόστρωμα για την P-gp ή την BCRP.

In vitro δεδομένα δείχνουν ότι η enzalutamide και οι κυριότεροι μεταβολίτες της δεν αναστέλλουν τους ακόλουθους μεταφορείς σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις: OATP1B1, OATP1B3, OCT2, ή OAT1.

Γραμμικότητα

Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αποκλίσεις από την αναλογικότητα της δόσης σε εύρος δόσης 40 έως 160 mg. Οι τιμές σταθεροποιημένης κατάστασης Cmin της enzalutamide και του ενεργού μεταβολίτη σε μεμονωμένους ασθενείς παρέμειναν σταθερές σε διάρκεια πέραν του ενός έτους χρόνιας θεραπείας, αποδεικνύοντας τη χρόνο-γραμμική φαρμακοκινητική μόλις επιτυγχάνεται η σταθερή κατάσταση.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχει ολοκληρωθεί επίσημη μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας για την enzalutamide. Ασθενείς με κρεατινίνη ορού > 177 μmol/l (2 mg/dl) αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με υπολογιζόμενες τιμές κάθαρσης κρεατινίνης (CrCL) ≥ 30 ml/min (όπως υπολογίζεται από τον τύπο Cockcroft και Gault). Η enzalutamide δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCL < 30 ml/min) ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, και συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών. Δεν είναι πιθανό η enzalutamide να απομακρύνεται σημαντικά μετά από διαλείπουσα αιμοδιύλιση ή μετά από συνεχή περιπατητική περιτοναϊκή διύλιση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε έντονη επίδραση στη συνολική έκθεση σε enzalutamide ή στον ενεργό μεταβολίτη της. Ωστόσο, ο χρόνος ημίσειας ζωής της enzalutamide διπλασιάστηκε σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα υγιή άτομα ελέγχου (10,4 ημέρες σε σύγκριση με 4,7 ημέρες), που πιθανόν να συσχετίζεται με την αυξημένη κατανομή στους ιστούς.

Η φαρμακοκινητική της enzalutamide εξετάστηκε σε άτομα με ήπια (Ν = 6), μέτρια (Ν = 8), ή σοβαρή (Ν = 8) ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Α, Β ή Γ κατά Child-Pugh, αντίστοιχα) και σε

22 εξομοιωμένα άτομα, με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση 160 mg enzalutamide, οι AUC και Cmax για την enzalutamide σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 5% και 24%, αντίστοιχα, και οι AUC και Cmax της enzalutamide σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 29% και μειώθηκαν κατά 11%, αντίστοιχα, και οι AUC και Cmax της enzalutamide σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 5% και μειώθηκαν κατά 41%, αντίστοιχα,σε σύγκριση με τα υγιή άτομα ελέγχου. Για το σύνολο της αδέσμευτης enzalutamide με τον αδέσμευτο ενεργό μεταβολίτη, οι AUC και Cmax σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 14% και 19%, αντίστοιχα, και η AUC και η Cmax σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 14% και μειώθηκαν κατά 17%, αντίστοιχα, και οι ΑUC και Cmax σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 34% και μειώθηκαν κατά 27%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τα υγιή άτομα ελέγχου.

Φυλή

Οι περισσότεροι ασθενείς σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (> 75%) ήταν Καυκάσιοι. Σύμφωνα με τα φαρμακοκινητικά δεδομένα μελετών που διεξήχθησαν σε Ιάπωνες και Κινέζους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση μεταξύ των πληθυσμών. Τα δεδομένα για την αξιολόγηση δυνητικών διαφορών στη φαρμακοκινητική της enzalutamide σε άλλες φυλές είναι ανεπαρκή.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της enzalutamide στη φαρμακοκινητική ανάλυση των ηλικιωμένων ασθενών.

Πυρήνας δισκίου Υπρομελλόζη οξική ηλεκτρική Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη

Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό

Επικάλυψη δισκίου Υπρομελλόζη Τάλκης

Πολυαιθυλενογλυκόλη (8000) Τιτανίου διοξείδιο (E171) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο E172

Δεν εφαρμόζεται.

4 χρόνια.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Αναδιπλούμενη θήκη από χαρτόνι με ενσωματωμένη κυψέλη PVC/PCTFE/αλουμινίου που περιέχει 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Κάθε κουτί περιέχει 112 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (4 θήκες).

80 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Αναδιπλούμενη θήκη από χαρτόνι με ενσωματωμένη κυψέλη PVC/PCTFE/αλουμινίου που περιέχει 14 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Κάθε κουτί περιέχει 56 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (4 θήκες)

και άλλος χειρισμός

Το Xtandi δεν πρέπει να το χειρίζονται άλλα άτομα εκτός του ασθενούς ή των φροντιστών του. Με βάση τον μηχανισμό δράσης του και την τοξικότητα εμβρύου-κυήματος που παρατηρήθηκε σε ποντίκια, το Xtandi ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Οι γυναίκες που είναι ή μπορεί να μείνουν έγκυες δεν πρέπει να χειρίζονται τα καψάκια Xtandi που έχουν υποστεί βλάβη ή έχουν ανοιχτεί χωρίς προστασία, π.χ., γάντια. Βλ. παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.