LENALIDOMIDE/COOPER CAPS 15MG/CAP

LENALIDOMIDE

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ.Η ΕΝΑΡΞΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΓΙΝΕΤΑΙ ΣΕ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΚΑΙ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΣΥΝΕΧΙΖΕΤΑΙ ΕΚΤΟΣ ΝΟΣΟΚ. ΥΠΟ ΤΗΝ ΠΑΡΑΚ. ΙΑΤΡΟΥ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

LENALIDOMIDE/COOPER CAPS 15MG/CAP

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΚΑΨΑΚΙΟ, ΣΚΛΗΡΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

ΚΟΠΕΡ Α.Ε., ΕΛΛΑΔΑ

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - LENALIDOMIDE/COOPER 15MG/CAP

Ενδείξεις

Πολλαπλό μυέλωμα

Το Lenalidomide Cooper ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία συντήρησης ενηλίκων ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων.

Το Lenalidomide Cooper ως θεραπεία συνδυασμού με δεξαμεθαζόνη, ή βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη, ή μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (βλ. παράγραφο 4.2) ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα, στους οποίους δεν έχει χορηγηθεί προηγούμενη θεραπεία και οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση.

Το Lenalidomide Cooper σε συνδυασμό με τη δεξαμεθαζόνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα, στους οποίους έχει χορηγηθεί τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία.

Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

Το Lenalidomide Cooper ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με αναιμία που απαιτεί μεταγγίσεις λόγω μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων χαμηλού ή μεσαίου-1 κινδύνου που σχετίζονται με τη μεμονωμένη κυτταρογενετική ανωμαλία απώλειας του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5, όταν άλλες θεραπευτικές επιλογές είναι ανεπαρκείς ή ακατάλληλες.

Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

Το Lenalidomide Cooper ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Οζώδες λέμφωμα

Το Lenalidomide Cooper σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη (αντίσωμα έναντι του CD20) ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με οζώδες λέμφωμα (Βαθμού 1-3α) που είχε προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία.

Δοσολογία

Η θεραπεία με Lenalidomide Cooper θα πρέπει να επιβλέπεται από πεπειραμένο ιατρό στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.

Για όλες τις ενδείξεις που περιγράφονται παρακάτω:

Η δόση τροποποιείται με βάση τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα (βλ. παράγραφο 4.4).
Οι προσαρμογές της δόσης, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και κατά την επανέναρξη της θεραπείας, συνιστώνται για την αντιμετώπιση Βαθμού 3 ή 4 θρομβοπενίας, ουδετεροπενίας, ή άλλης τοξικότητας Βαθμού 3 ή 4, η οποία κρίνεται ότι σχετίζεται με τη λεναλιδομίδη.
Σε περίπτωση ουδετεροπενίας, θα πρέπει να εξετάζεται η χρήση αυξητικών παραγόντων στη διαχείριση του ασθενούς.

Εάν έχουν παρέλθει λιγότερες από 12 ώρες από μια δόση που παραλείφθηκε, ο ασθενής μπορεί να πάρει τη δόση. Εάν έχουν παρέλθει περισσότερες από 12 ώρες από την κανονική ώρα λήψης μιας δόσης που παραλείφθηκε, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει τη δόση, αλλά να πάρει την επόμενη δόση κατά την κανονική ώρα την επόμενη ημέρα.

Δοσολογία

Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα (ΝΔΠΜ)

Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση

Η θεραπεία με λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο Απόλυτος Αριθμός Ουδετερόφιλων (ANC) είναι < 1,0 x 10⁹/L, και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 50 x 10⁹/L.

Συνιστώμενη δόση

Η συνιστώμενη δόση έναρξης της λεναλιδομίδης είναι 25 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών.

Η συνιστώμενη δόση της δεξαμεθαζόνης είναι 40 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Οι ασθενείς μπορεί να συνεχίσουν τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη ανοχή.

Βήματα μείωσης της δόσης

	Λεναλιδομίδη^α	Δεξαμεθαζόνη^α
Δόση έναρξης	25 mg	40 mg
Επίπεδο δόσης -1	20 mg	20 mg
Επίπεδο δόσης -2	15 mg	12 mg
Επίπεδο δόσης -3	10 mg	8 mg
Επίπεδο δόσης -4	5 mg	4 mg
Επίπεδο δόσης -5	2.5 mg^β	Δεν εφαρμόζεται

α Η διαχείριση της μείωσης της δόσης για αμφότερα τα προϊόντα μπορεί να γίνει ανεξάρτητα

β Το Lenalidomide Cooper δεν είναι διαθέσιμο στη περιεκτικότητα των 2.5 mg. Παρακαλείσθε να χρησιμοποιήσετε άλλο διαθέσιμο στην αγορά φαρμακευτικό προϊόν που να περιέχει 2.5 mg λεναλιδομίδης.

Θρομβοπενία

Όταν τα αιμοπετάλια Συνιστώμενη πορεία

Μειωθούν σε <25 x 10⁹/L Επιστρέψουν σε ≥50 x 10⁹/L

Διακόψτε τη δοσολογία λεναλιδομίδης για το υπόλοιπο του κύκλου^α

Μειώστε κατά ένα επίπεδο δόσης όταν η δοσολογία ξαναρχίσει στον επόμενο κύκλο

^α Σε περίπτωση εμφάνισης δοσοπεριοριστικής τοξικότητας (Dose limiting toxicity, DLT) μετά την ημέρα 15 ενός κύκλου, η δοσολογία με λεναλιδομίδη θα διακόπτεται για τουλάχιστον το υπόλοιπο του τρέχοντος κύκλου 28 ημερών.
Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - ουδετεροπενία

Όταν ο ANC Συνιστώμενη πορεία^α

Μειωθεί για πρώτη φορά σε <0.5 x 10⁹/L Επιστρέψει σε ≥1 x 10⁹/L όταν η ουδετεροπενία είναι η μόνη παρατηρούμενη τοξικότητα

Επιστρέψει σε ≥0.5 x 10⁹/L όταν παρατηρούνται δοσοεξαρτώμενες αιματολογικές τοξικότητες, εκτός της ουδετεροπενίας

Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από <0.5 x 10⁹/L Επιστρέψει σε ≥0.5 x 10⁹/L

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στη δόση έναρξης μία φορά την ημέρα

Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης - 1 μία φορά την ημέρα

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα.

α Κατά την κρίση του γιατρού, εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και διατηρήστε το επίπεδο δόσης της λεναλιδομίδης.

Για αιματολογική τοξικότητα, η δόση της λεναλιδομίδης μπορεί να εισαχθεί εκ νέου στο αμέσως υψηλότερο επίπεδο δόσης (έως και τη δόση έναρξης) μετά τη βελτίωση της λειτουργίας του μυελού των οστών (καμία αιματολογική τοξικότητα για τουλάχιστον 2 διαδοχικούς κύκλους: ANC ≥ 1.5 x 10⁹/L με αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 100 x 10⁹/L κατά την έναρξη ενός νέου κύκλου).
Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη ακολουθούμενες από λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση

Αρχική θεραπεία: Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη

Η λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο ANC είναι < 1.0 x 10⁹/L, και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 50 x 10⁹/L.

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 25 mg λεναλιδομίδης από του στόματος μία φορά την ημέρα τις ημέρες 1-14 κάθε κύκλου 21 ημερών σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη. Η βορτεζομίμπη θα πρέπει να χορηγείται με υποδόρια ένεση (1.3 mg/m² επιφάνειας σώματος) δύο φορές την εβδομάδα τις ημέρες 1, 4, 8 και 11 κάθε κύκλου 21 ημερών. Για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη δόση, το πρόγραμμα και τις προσαρμογές της δόσης των φαρμακευτικών προϊόντων που χορηγούνται με τη λεναλιδομίδη, βλ. Παράγραφο 5.1 και την αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος.

Συνιστώνται έως οκτώ κύκλοι θεραπείας 21 ημερών (24 εβδομάδες αρχικής θεραπείας).

Συνεχόμενη θεραπεία: Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη

Συνεχίστε τα 25 mg λεναλιδομίδης από του στόματος μία φορά την ημέρα τις ημέρες 1-21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Βήματα μείωσης της δόσης

	Λεναλιδομίδη^α
Δόση έναρξης	25 mg
Επίπεδο δόσης -1	20 mg
Επίπεδο δόσης -2	15 mg
Επίπεδο δόσης -3	10 mg
Επίπεδο δόσης -4	5 mg
Επίπεδο δόσης -5	2.5 mg^β

α Η διαχείριση της μείωσης της δόσης για αμφότερα τα προϊόντα μπορεί να γίνει ανεξάρτητα

Θρομβοπενία

Όταν τα αιμοπετάλια Συνιστώμενη πορεία

Μειωθούν σε <30 x 10⁹/L Επιστρέψουν σε ≥50 x 10⁹/L

Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 30 x 10⁹/L Επιστρέψουν σε ≥50 x 10⁹/L

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης -1 μία φορά την ημέρα

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα
Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - ουδετεροπενία

Όταν ο ANC Συνιστώμενη πορεία^α

Μειωθεί για πρώτη φορά σε <0.5 x 10⁹/L Επιστρέψει σε ≥1 x 10⁹/L όταν η ουδετεροπενία είναι η μόνη παρατηρούμενη

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στη δόση έναρξης μία φορά την ημέρα

Όταν ο ANC Συνιστώμενη πορεία^α

τοξικότητα

Επιστρέψει σε ≥0.5 x 10⁹/L όταν παρατηρούνται δοσοεξαρτώμενες αιματολογικές τοξικότητες, εκτός της ουδετεροπενίας

Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από <0.5 x 10⁹/L Επιστρέψει σε ≥0.5 x 10⁹/L

Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης - 1 μία φορά την ημέρα

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα.

α Κατά την κρίση του γιατρού, εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και διατηρήστε το επίπεδο δόσης της λεναλιδομίδης.
Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη ακολουθούμενες από λεναλιδομίδη συντήρησης σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση

Η θεραπεία με λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο ANC είναι < 1.5 x 10⁹/L, και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 75 x 10⁹/L.

Συνιστώμενη δόση

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι λεναλιδομίδη 10 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών για έως και 9 κύκλους, μελφαλάνη 0.18 mg/kg χορηγούμενα από του στόματος κατά τις ημέρες 1 έως 4 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών, πρεδνιζόνη 2 mg/kg χορηγούμενα από του στόματος κατά τις ημέρες 1 έως 4 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Οι ασθενείς που ολοκληρώνουν 9 κύκλους ή που αδυνατούν να ολοκληρώσουν τη θεραπεία συνδυασμού λόγω μη ανοχής λαμβάνουν μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη ως εξής: 10 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών μέχρι την εξέλιξη της νόσου.

Βήματα μείωσης της δόσης

	Λεναλιδομίδη	Μελφαλάνη	Πρεδνιζόνη
Δόση έναρξης	10 mg^α	0.18 mg/kg	2 mg/kg
Επίπεδο δόσης -1	7.5 mg^β	0.14 mg/kg	1 mg/kg
Επίπεδο δόσης -2	5 mg	0.10 mg/kg	0.5 mg/kg
Επίπεδο δόσης -3	2.5 mg^γ	Δεν εφαρμόζεται	0.25 mg/kg

α Εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και διατηρήστε το επίπεδο δόσης της λεναλιδομίδης.

β Το Lenalidomide Cooper δεν είναι διαθέσιμο στη περιεκτικότητα των 7.5 mg. Παρακαλείσθε να χρησιμοποιήσετε άλλο διαθέσιμο στην αγορά φαρμακευτικό προϊόν που να περιέχει 7.5 mg λεναλιδομίδης.

γ Το Lenalidomide Cooper δεν είναι διαθέσιμο στη περιεκτικότητα των 2.5 mg. Παρακαλείσθε να χρησιμοποιήσετε άλλο διαθέσιμο στην αγορά φαρμακευτικό προϊόν που να περιέχει 2.5 mg λεναλιδομίδης.

Θρομβοπενία

Όταν τα αιμοπετάλια Συνιστώμενη πορεία

Μειωθούν για πρώτη φορά σε <25 x 10⁹/L Επιστρέψουν σε ≥25 x 10⁹/L

Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 30 x 10⁹/L Επιστρέψουν σε ≥30 x 10⁹/L

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη και τη μελφαλάνη στο επίπεδο δόσης -1

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -2 ή -3) μία φορά την ημέρα
Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - ουδετεροπενία

Όταν ο ANC Συνιστώμενη πορεία^α

Μειωθεί για πρώτη φορά σε <0.5 x 10⁹/L Επιστρέψει σε ≥0.5 x 10⁹/L όταν η ουδετεροπενία είναι η μόνη παρατηρούμενη τοξικότητα

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στη δόση έναρξης μία φορά την ημέρα

Όταν ο ANC Συνιστώμενη πορεία^α

Επιστρέψει σε ≥0.5 x 10⁹/L όταν παρατηρούνται δοσοεξαρτώμενες αιματολογικές τοξικότητες, εκτός της ουδετεροπενίας

Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από <0.5 x 10⁹/L Επιστρέψει σε ≥0.5 x 10⁹/L

Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης - 1 μία φορά την ημέρα

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα.

α Κατά την κρίση του γιατρού, εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και διατηρήστε το επίπεδο δόσης της λεναλιδομίδης.
Λεναλιδομίδη συντήρησης σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (autologous stem cell transplantation - ASCT)

Η λεναλιδομίδη συντήρησης θα πρέπει να ξεκινά μετά από επαρκή αιματολογική αποκατάσταση μετά από ASCT σε ασθενείς χωρίς ένδειξη εξέλιξης. Η λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο ANC είναι < 1.0 x 10⁹/L, και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 75 x 10⁹/L.

Συνιστώμενη δόση

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 10 mg λεναλιδομίδης χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα συνεχόμενα (κατά τις ημέρες 1 έως 28 σε επαναλαμβανόμενους κύκλους 28 ημερών) μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη ανοχή. Μετά από 3 κύκλους λεναλιδομίδης συντήρησης, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 15 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα, εάν είναι ανεκτή.

Βήματα μείωσης της δόσης

	Δόση έναρξης (10 mg)	Σε περίπτωση αύξηση της δόσης (15 mg)^α
Επίπεδο δόσης -1	5 mg	10 mg
Επίπεδο δόσης -2	5 mg (ημέρες 1-21 κάθε 28 ημέρες)	5 mg
Επίπεδο δόσης -3	Δεν εφαρμόζεται	5 mg (ημέρες 1-21 κάθε 28ημέρες)
	Μη χορηγείτε δόση κάτω των 5 mg (ημέρες 1-21 κάθε 28 ημέρες)

α Μετά από 3 κύκλους λεναλιδομίδης συντήρησης, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 15 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα, εάν είναι ανεκτή.

Θρομβοπενία

Όταν τα αιμοπετάλια Συνιστώμενη πορεία

Μειωθούν σε <30 x 10⁹/L Επιστρέψουν σε ≥30 x 10⁹/L

Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 30 x 10⁹/L Επιστρέψουν σε ≥30 x 10⁹/L

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης -1 μία φορά την ημέρα

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα
Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - ουδετεροπενία

Όταν ο ANC Συνιστώμενη πορεία^α

Μειωθεί για πρώτη φορά σε <0,5 x 10⁹/L Επιστρέψει σε ≥0,5 x 10⁹/L

Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από <0,5 x 10⁹/L Επιστρέψει σε ≥0,5 x 10⁹/L

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης- 1 μία φορά την ημέρα

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης μία φορά την ημέρα.

α Κατά την κρίση του γιατρού, εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και διατηρήστε το επίπεδο δόσης της λεναλιδομίδης.

Πολλαπλό μυέλωμα με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία

Η θεραπεία με λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο ANC είναι < 1.0 x 10⁹/L, και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι < 75 x 10⁹/L ή, ανάλογα με τη διήθηση του μυελού των οστών από πλασματοκύτταρα, αριθμός αιμοπεταλίων < 30 x 10⁹/L.

Συνιστώμενη δόση

Η συνιστώμενη δόση έναρξης της λεναλιδομίδης είναι 25 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Η συνιστώμενη δόση δεξαμεθαζόνης είναι 40 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 4, 9 έως 12 και 17 έως 20 κάθε κύκλου 28 ημερών για τους πρώτους 4 κύκλους θεραπείας και στη συνέχεια 40 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 4 κάθε 28 ημέρες.

Οι συνταγογράφοι ιατροί θα πρέπει να αξιολογούν προσεκτικά ποια δόση δεξαμεθαζόνης πρέπει να χρησιμοποιείται, λαμβάνοντας υπόψη την κατάσταση του ασθενούς και της ασθένειας του.
Βήματα μείωσης της δόσης

Δόση έναρξης 25 mg

Επίπεδο δόσης -1 15 mg

Επίπεδο δόσης -2 10 mg

Επίπεδο δόσης -3 5 mg
Θρομβοπενία

Όταν τα αιμοπετάλια Συνιστώμενη πορεία

Μειωθούν για πρώτη φορά σε <30 x 10⁹/L Επιστρέψουν σε ≥30 x 10⁹/L

Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 30 x 10⁹/L Επιστρέψουν σε ≥30 x 10⁹/L

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης -1 Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -2 ή -3) μία φορά την ημέρα. Μην χορηγήσετε δόση μικρότερη των 5 mg μία φορά την ημέρα.
Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - ουδετεροπενία

Όταν ο ANC Συνιστώμενη πορεία^α

Μειωθεί για πρώτη φορά σε <0.5 x 10⁹/L Επιστρέψει σε ≥0.5 x 10⁹/L όταν η ουδετεροπενία είναι η μόνη παρατηρούμενη τοξικότητα Επιστρέψει σε ≥0.5 x 10⁹/L όταν παρατηρούνται δοσοεξαρτώμενες αιματολογικές τοξικότητες, εκτός της ουδετεροπενίας

Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από <0,5 x 10⁹/L Επιστρέψει σε ≥0.5 x 10⁹/L

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στη δόση έναρξης μία φορά την ημέρα

Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο επίπεδο δόσης - 1 μία φορά την ημέρα

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -

1, -2 ή -3) μία φορά την ημέρα. Μην χορηγήσετε δόση μικρότερη των 5 mg μία φορά την ημέρα.

α Κατά την κρίση του γιατρού, εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και διατηρήστε το επίπεδο δόσης της λεναλιδομίδης.

Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ)

Η θεραπεία με λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο ANC είναι < 0.5 x 10⁹/L, και/ή ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι < 25 x 10⁹/L.

Συνιστώμενη δόση

Η συνιστώμενη δόση έναρξης της λεναλιδομίδης είναι 10 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών.

Βήματα μείωσης της δόσης

Δόση έναρξης	10 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες
Επίπεδο δόσης -1	5 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-28, κάθε 28 ημέρες
Επίπεδο δόσης -2	2.5 mg^α μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-28, κάθε 28 ημέρες
Επίπεδο δόσης -3	2.5 mg^α κάθε δεύτερη ημέρα κατά τις ημέρες 1-28, κάθε 28ημέρες

α Το Lenalidomide Cooper δεν είναι διαθέσιμο στη περιεκτικότητα των 2.5 mg. Παρακαλείσθε να χρησιμοποιήσετε άλλο διαθέσιμο στην αγορά φαρμακευτικό προϊόν που να περιέχει 2.5 mg λεναλιδομίδης.

Θρομβοπενία

Όταν τα αιμοπετάλια Συνιστώμενη πορεία

Μειωθούν σε <25 x 10⁹/L

Επιστρέψουν σε ≥25 x 10⁹/L - <50 x 10⁹L τουλάχιστον 2 φορές για ≥7 ημέρες ή όταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων επανέλθει σε ≥50 x 10⁹L οποιαδήποτε στιγμή

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη

Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -1, -2 ή

-3)
Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - ουδετεροπενία

Όταν ο ANC Συνιστώμενη πορεία^α

Μειωθεί σε <0,5 x 10⁹/L Επιστρέψει σε ≥0,5 x 10⁹/L

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης-1, -2

ή -3)

Διακοπή της λεναλιδομίδης

Ασθενείς χωρίς τουλάχιστον μια ελάσσονα ερυθροποιητική ανταπόκριση εντός 4 μηνών από την έναρξη της θεραπείας, που αποδεικνύεται από μια μείωση τουλάχιστον κατά 50% των απαιτήσεων μετάγγισης ή, σε περιπτώσεις που δεν απαιτείται μετάγγιση, μια αύξηση 1 g/dl της αιμοσφαιρίνης, θα πρέπει να διακόπτουν τη θεραπεία με λεναλιδομίδη.

Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (ΛΚΜ) Συνιστώμενη δόση

Η συνιστώμενη δόση έναρξης της λεναλιδομίδης είναι 25 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών.

Βήματα μείωσης της δόσης

Δόση έναρξης	25 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες
Επίπεδο δόσης -1	20 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες
Επίπεδο δόσης -2	15 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες
Επίπεδο δόσης -3	10 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες
Επίπεδο δόσης -4	5 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες
Επίπεδο δόσης -5	2.5 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες¹5 mg κάθε δεύτερη ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες

1 –Σε χώρες όπου διατίθεται το καψάκιο των 2.5mg.

Θρομβοπενία

Όταν τα αιμοπετάλια Συνιστώμενη πορεία

Μειωθούν σε <50 x 10⁹/L

Επιστρέψουν σε ≥60 x 10⁹/L

Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 50 x 10⁹/L Επιστρέψουν σε ≥60 x 10⁹/L

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε ένα πλήρες αιμοδιάγραμμα (Complete Blood Count, CBC) τουλάχιστον κάθε 7 ημέρες

Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -1) Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε ένα CBC τουλάχιστον κάθε 7 ημέρες

Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -2, -3, - 4 ή -5). Μη χορηγήσετε δόση μικρότερη του επιπέδου δόσης -5.
Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - ουδετεροπενία

Όταν ο ANC Συνιστώμενη πορεία

Μειωθεί σε <1 x 10⁹/L για τουλάχιστον 7 ημέρες ή

Μειωθεί σε <1 x 10⁹/L με σχετιζόμενο πυρετό (θερμοκρασία σώματος ≥38.5°C) ή

Μειωθεί σε <0.5 x 10⁹/L

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε ένα CBC τουλάχιστον κάθε 7 ημέρες

Επιστρέψει σε ≥1 x 10⁹/L Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -1)

Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από <1 x 10⁹/L για τουλάχιστον 7 ημέρες ή πτώση σε <1 x 10⁹/L με σχετιζόμενο πυρετό (θερμοκρασία σώματος

≥38.5°C) ή πτώση σε <0.5 x 10⁹/L Επιστρέψει σε ≥1 x 10⁹/L

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη

Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -2,-3,- 4 ή -5). Μην χορηγήσετε δόση μικρότερη του επιπέδου -5

Οζώδες λέμφωμα (ΟΛ)

Η θεραπεία με λεναλιδομίδη δεν πρέπει να ξεκινήσει εάν ο ANC είναι < 1 x 10⁹/L, και/ή ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι < 50 x 10⁹/L, εκτός εάν αποτελεί επακόλουθο σε λέμφωμα διήθησης του μυελού των οστών.

Συνιστώμενη δόση

Η συνιστώμενη δόση έναρξης της λεναλιδομίδης είναι 20 mg χορηγούμενα από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών για έως 12 κύκλους θεραπείας. Η συνιστώμενη δόση έναρξης της ριτουξιμάμπης είναι 375 mg/m² ενδοφλέβια (IV) κάθε εβδομάδα στον κύκλο 1 (ημέρες 1, 8, 15 και 22) και την ημέρα 1 κάθε κύκλου 28 ημερών για τους

κύκλους 2 έως 5.

Βήματα μείωσης της δόσης

Δόση έναρξης	20 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες
Επίπεδο δόσης -1	15 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες
Επίπεδο δόσης -2	10 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες
Επίπεδο δόσης -3	5 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-21, κάθε 28 ημέρες

Για προσαρμογές της δόσης λόγω τοξικότητας με τη ριτουξιμάμπη, ανατρέξτε στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος.

Θρομβοπενία

Όταν τα αιμοπετάλια Συνιστώμενη πορεία

Μειωθούν σε <50 x 10⁹/L

Επιστρέψουν σε ≥50 x 10⁹/L

Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 50 x 10⁹/L Επιστρέψουν σε ≥50 x 10⁹/L

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε ένα πλήρες αιμοδιάγραμμα (CBC) τουλάχιστον κάθε 7 ημέρες Ξαναρχίστε στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -1)

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε ένα CBC τουλάχιστον κάθε 7 ημέρες

Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -2, -3). Μη χορηγήσετε δόση μικρότερη του επιπέδου δόσης -3.
Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) - ουδετεροπενία

Όταν ο ANC Συνιστώμενη πορεία^α

Μειωθεί σε <1.0 x 10⁹/L για τουλάχιστον 7 ημέρες ή

Μειωθεί σε < 1.0 x 10⁹/L με σχετιζόμενο πυρετό (θερμοκρασία σώματος ≥ 38.5°C) ή

Μειωθεί σε < 0.5 x 10⁹/L

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε ένα CBC τουλάχιστον κάθε 7 ημέρες

Επιστρέψει σε ≥1.0 x 10⁹/L Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -1)

Για κάθε επόμενη πτώση κάτω από 1,0 x 10⁹/L για τουλάχιστον 7 ημέρες ή πτώση σε < 1,0 x 10⁹/L με σχετιζόμενο πυρετό (θερμοκρασία σώματος ≥ 38,5°C) ή πτώση σε < 0,5 x 10⁹/L Επιστρέψει σε ≥ 1,0 x 10⁹/L

Διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε ένα CBC τουλάχιστον κάθε 7 ημέρες

Ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης (επίπεδο δόσης -2, - 3). Μη χορηγήσετε δόση μικρότερη του επιπέδου δόσης-3

α Κατά την κρίση του γιατρού, εάν η ουδετεροπενία είναι η μόνη τοξικότητα σε οποιοδήποτε επίπεδο δόσης, προσθέστε παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF)

Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (ΛΚΜ) ή οζώδες λέμφωμα (ΟΛ) Σύνδρομο λύσης όγκου (Tumour lysis syndrome, TLS)

Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν προφυλακτική αγωγή για το TLS (αλλοπουρινόλη, ρασμπουρικάση ή ισοδύναμο σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του ιδρύματος) και να είναι καλά ενυδατωμένοι (από του στόματος) κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας του πρώτου κύκλου ή για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα αν ενδείκνυται κλινικά. Προκειμένου να παρακολουθούνται για TLS, οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε βιοχημικό έλεγχο κάθε εβδομάδα κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου και όπως ενδείκνυται κλινικά.

Η λεναλιδομίδη μπορεί να συνεχιστεί (δόση συντήρησης) σε ασθενείς με εργαστηριακά επιβεβαιωμένο TLS ή με κλινικά επιβεβαιωμένο TLS Βαθμού 1 ή κατά την κρίση του γιατρού, μειώστε τη δόση κατά ένα επίπεδο και συνεχίστε τη λεναλιδομίδη. Θα πρέπει να παρασχεθεί εντατική ενδοφλέβια ενυδάτωση και κατάλληλη ιατρική διαχείριση σύμφωνα με την τοπική συνήθη θεραπεία, μέχρι τη διόρθωση των ανωμαλιών των ηλεκτρολυτών. Ενδέχεται να χρειαστεί αγωγή με ρασμπουρικάση για τη μείωση της υπερουριχαιμίας. Η νοσηλεία του ασθενούς εναπόκειται στην κρίση του γιατρού.

Σε ασθενείς με κλινικά επιβεβαιωμένο TLS Βαθμού 2 έως 4, διακόψτε τη λεναλιδομίδη και πραγματοποιήστε βιοχημικό έλεγχο κάθε εβδομάδα ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Θα πρέπει να παρασχεθεί εντατική ενδοφλέβια ενυδάτωση και κατάλληλη ιατρική διαχείριση σύμφωνα με την τοπική συνήθη θεραπεία, μέχρι τη διόρθωση των ανωμαλιών των ηλεκτρολυτών.

Η αγωγή με ρασμπουρικάση και η νοσηλεία εναπόκεινται στην κρίση του γιατρού. Όταν το TLS υποχωρήσει σε Βαθμού 0, ξαναρχίστε τη λεναλιδομίδη στην αμέσως χαμηλότερη δόση κατά την κρίση του γιατρού (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντίδραση αναζωπύρωσης όγκου

Κατά την κρίση του γιατρού, η λεναλιδομίδη μπορεί να συνεχιστεί σε ασθενείς με αντίδραση αναζωπύρωσης όγκου (Tumour flare reaction, TFR) Βαθμού 1 ή 2 χωρίς διακοπή ή τροποποίηση. Κατά την κρίση του γιατρού, μπορεί να χορηγηθεί αγωγή με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), κορτικοστεροειδή περιορισμένης διάρκειας και/ή ναρκωτικά αναλγητικά. Σε ασθενείς με TFR Βαθμού 3 ή 4, διακόψτε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και ξεκινήστε αγωγή με ΜΣΑΦ, κορτικοστεροειδή και/ή ναρκωτικά αναλγητικά. Όταν η TFR υποχωρήσει σε ≤ Βαθμού 1, ξαναρχίστε τη θεραπεία με λεναλιδομίδη στο ίδιο επίπεδο δόσης για τον υπόλοιπο κύκλο. Οι ασθενείς μπορούν να λάβουν θεραπεία για τη διαχείριση των συμπτωμάτων σύμφωνα με τις οδηγίες για τη θεραπεία της TFR Βαθμού 1 και 2 (βλ. παράγραφο 4.4).

Όλες οι ενδείξεις

Για άλλες τοξικότητες Βαθμού 3 ή 4 που κρίνονται ότι σχετίζονται με τη λεναλιδομίδη, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και να αρχίζει εκ νέου μόνο στο αμέσως χαμηλότερο επίπεδο δόσης όταν η τοξικότητα υποχωρήσει σε ≤ Βαθμού 2, ανάλογα με την κρίση του γιατρού.

Η προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της λεναλιδομίδης θα πρέπει να εξετάζεται για δερματικό εξάνθημα Βαθμού 2 ή 3. Η λεναλιδομίδη πρέπει να διακόπτεται για αγγειοοίδημα, αναφυλακτική αντίδραση, εξάνθημα Βαθμού 4, αποφολιδωτικό ή πομφολυγώδες εξάνθημα, ή σε περίπτωση υποψίας συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (toxic epidermal necrolysis, TEN) ή φαρμακευτικής αντίδρασης με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), και δεν θα πρέπει να ξαναρχίζει μετά τη διακοπή λόγω αυτών των αντιδράσεων.

Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Lenalidomide Cooper δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και εφήβους από τη γέννηση έως την ηλικία κάτω των 18 ετών για λόγους ασφάλειας (βλ. παράγραφο 5.1).
Ηλικιωμένοι

Τα παρόντα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.2. Η λεναλιδομίδη έχει χρησιμοποιηθεί σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας μέχρι 91 ετών, σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα ηλικίας έως και 95 ετών και σε ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα ηλικίας έως και 88 ετών (βλ. παράγραφο 5.1).

Καθώς οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανότερο να παρουσιάζουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, απαιτείται προσοχή κατά την επιλογή της δοσολογίας και συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση

Ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας 75 ετών και άνω θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά πριν το ενδεχόμενο λήψης θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Για ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη, η δόση έναρξης της δεξαμεθαζόνης είναι 20 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε κύκλου θεραπείας 28 ημερών.

Δεν προτείνεται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη.

Σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας 75 ετών και άνω που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη, παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και ανεπιθύμητων ενεργειών που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας.

Η συνδυασμένη θεραπεία με λεναλιδομίδη ήταν λιγότερο ανεκτή σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας άνω των 75 ετών σε σύγκριση με το νεότερο σε ηλικία πληθυσμό. Αυτοί οι ασθενείς διέκοπταν σε υψηλότερο ποσοστό λόγω μη ανοχής (ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή 4 και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες), σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας < 75 ετών.

Πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία

Το ποσοστό των ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας 65 ετών ή άνω δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ της ομάδας λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης και της ομάδας εικονικού φαρμάκου/δεξαμεθαζόνης. Δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά ως προς την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ αυτών των ασθενών και ασθενών μικρότερης ηλικίας, αλλά μια μεγαλύτερη προδιάθεση στα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

Για ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη, δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ηλικίας άνω των 65 ετών και ασθενών μικρότερης ηλικίας.

Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

Για ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη, δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ηλικίας 65 ετών ή άνω σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών.

Οζώδες λέμφωμα

Για ασθενείς με οζώδες λέμφωμα που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη, το συνολικό ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών είναι παρόμοιο για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών. Δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά ως προς την αποτελεσματικότητα μεταξύ των δύο ηλικιακών ομάδων.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Η λεναλιδομίδη απεκκρίνεται κυρίως από τους νεφρούς. Ασθενείς με μεγαλύτερο βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας μπορεί να έχουν διαταραγμένη ανοχή στη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την επιλογή της δόσης και συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης για ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία και πολλαπλό μυέλωμα, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα ή οζώδες λέμφωμα.

Οι ακόλουθες προσαρμογές της δόσης συνιστώνται κατά την έναρξη της θεραπείας και καθ’ όλη τη

διάρκεια της θεραπείας για ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου.

Δεν υπάρχει εμπειρία σε δοκιμές φάσης 3 με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (End Stage Renal Disease,

ESRD) (CLcr < 30 mL/min, απαιτεί αιμοκάθαρση).

Πολλαπλό μυέλωμα

Νεφρική λειτουργία (CLcr)	Προσαρμογή της δόσης
Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (30≤ CLcr <50 mL/min)	10 mg μία φορά την ημέρα¹
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία(CLcr <30 mL/min, δεν απαιτείται αιμοκάθαρση)	7.5 mg μία φορά την ημέρα²15 mg κάθε δεύτερη μέρα
Νεφροπάθεια Τελικού Σταδίου (ESRD) (CLcr <30 mL/min, απαιτεί αιμοκάθαρση)	5 mg μία φορά την ημέρα. Κατά τις ημέρες της αιμοκάθαρσης, η δόση πρέπει να χορηγείται μετά την αιμοκάθαρση.

1 Η δόση μπορεί να αναπροσαρμοστεί σε 15 mg μία φορά την ημέρα μετά από 2 κύκλους, εάν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία και ανέχεται τη θεραπεία.

2 Σε χώρες όπου διατίθεται το καψάκιο των 7.5 mg.

Μυελοδυσλπαστικά σύνδρομα

Νεφρική λειτουργία (CLcr)	Προσαρμογή της δόσης
Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία	Δόση έναρξης	5 mg μία φορά την ημέρα (ημέρες 1
(30≤ CLcr <50 mL/min)		έως 21 επαναλαμβανόμενων
		κύκλων 28 ημερών)
	Επίπεδο δόσης -1*	2.5 mg μία φορά την ημέρα^α
		(ημέρες 1 έως 28
		επαναλαμβανόμενων κύκλων 28
		ημερών)
	Επίπεδο δόσης -2*	2.5 mg μία φορά κάθε δεύτερη
		ημέρα^α (ημέρες 1 έως 28
		επαναλαμβανόμενων κύκλων 28
		ημερών)
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία	Δόση έναρξης	2.5 mg μία φορά την ημέρα ^α
(CLcr <30 mL/min, δεν απαιτείται		(ημέρες 1 έως 21
αιμοκάθαρση)		επαναλαμβανόμενων κύκλων
		28 ημερών)
	Επίπεδο δόσης -1*	2.5 mg κάθε δεύτερη ημέρα^α (ημέρες
		1 έως 28 επαναλαμβανόμενων
		κύκλων 28 ημερών)
	Επίπεδο δόσης -2*	2.5 mg δύο φορές την εβδομάδα ^α
		(ημέρες 1 έως 28
		επαναλαμβανόμενων κύκλων
		28 ημερών)
Νεφροπάθεια Τελικού Σταδίου (ESRD) (CLcr <30 mL/min, απαιτεί αιμοκάθαρση)Κατά τις ημέρες της αιμοκάθαρσης, η δόση πρέπει να χορηγείται μετά την αιμοκάθαρση	Δόση έναρξης	2.5 mg μία φορά την ημέρα ^α(ημέρες 1 έως 21επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών)
	Επίπεδο δόσης -1*	2.5 mg κάθε δεύτερη ημέρα^α (ημέρες 1 έως 28 επαναλαμβανόμενωνκύκλων 28 ημερών)
	Επίπεδο δόσης -2*	2.5 mg δύο φορές την εβδομάδα^α (ημέρες 1 έως 28επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών)

* Συστώμενα βήματα μείωησης της δόσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και κατά την επανέναρξη της θεραπείας για την αντιμετώπιση της ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας Βαθμού 3 ή 4, ή άλλης τοξικότητας Βαθμού 3 ή 4, η οποία κρίνεται ότι σχετίζεται με τη λεναλιδομίδη, όπως περιγράφεται παραπάνω.

α Το Lenalidomide Cooper δεν είναι διαθέσιμο στη περιεκτικότητα των 2,5 mg. Παρακαλείσθε να χρησιμοποιήσετε άλλο διαθέσιμο στην αγορά φαρμακευτικό προϊόν που να περιέχει 2,5 mg λεναλιδομίδης.

Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

Νεφρική λειτουργία (CLcr)	Προσαρμογή της δόσης(ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών)
Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (30≤ CLcr <50 mL/min)	10 mg μία φορά την ημέρα¹
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία(CLcr <30 mL/min, δεν απαιτείται αιμοκάθαρση)	7,5 mg μία φορά την ημέρα²15 mg μια φορά κάθε δεύτερη μέρα
Νεφροπάθεια Τελικού Σταδίου (ESRD) (CLcr <30 mL/min, απαιτεί αιμοκάθαρση)	5 mg μία φορά την ημέρα. Κατά τις ημέρες της αιμοκάθαρσης, η δόση πρέπει να χορηγείται μετά την αιμοκάθαρση.

1 Η δόση μπορεί να αναπροσαρμοστεί σε 15mg μία φορά την ημέρα μετά από 2 κύκλους, εάν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία και ανέχεται τη θεραπεία.

2 Σε χώρες όπου διατίθεται το καψάκιο των 7,5mg.

Οζώδες λέμφωμα

Νεφρική λειτουργία (CLcr)	Προσαρμογή της δόσης(ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών)
Μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (30≤ CLcr <60 mL/min)	10 mg μία φορά την ημέρα^1,2
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία(CLcr <30 mL/min, δεν απαιτείται αιμοκάθαρση)	Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα³
Νεφροπάθεια Τελικού Σταδίου (ESRD) (CLcr <30 mL/min, απαιτεί αιμοκάθαρση)	Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα³

1 Η δόση μπορεί να αναπροσαρμοστεί σε 15 mg μία φορά την ημέρα μετά από 2 κύκλους, εάν ο ασθενής έχει ανεχθεί τη θεραπεία.

2 Για ασθενείς σε δόση έναρξης 10 mg, σε περίπτωση μείωσης δόσης για την αντιμετώπιση της ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας Βαθμού 3 ή 4, ή άλλης τοξικότητας Βαθμού 3 ή 4, η οποία κρίνεται ότι σχετίζεται με τη λεναλιδομίδη, μη χορηγήσετε δόση μικρότερη των 5 mg κάθε δεύτερη ημέρα ή 2,5 mg μία φορά την ημέρα.

3 Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ESRD αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Μετά την έναρξη θεραπείας με λεναλιδομίδη, επόμενη τροποποίηση της δόσης λεναλιδομίδης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να βασίζεται στην ανοχή του εκάστοτε ασθενούς στη θεραπεία, όπως περιγράφεται παραπάνω.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Η λεναλιδομίδη δεν έχει επίσημα μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και δεν υπάρχουν ειδικές δοσολογικές συστάσεις.

Τρόπος χορήγησης

Από του στόματος χρήση.

Τα καψάκια Lenalidomide Cooper θα πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος περίπου την ίδια ώρα τις προγραμματισμένες μέρες. Τα καψάκια δεν πρέπει να ανοίγονται, να σπάζονται ή να μασώνται. Η απευθείας έκθεση στη σκόνη πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 6.6), τα καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα, κατά προτίμηση με νερό, με ή χωρίς φαγητό.

Για την αφαίρεση του καψακίου από την κυψέλη συνιστάται να πιέζεται μόνο στο ένα άκρο του, μειώνοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο τον κίνδυνο παραμόρφωσης ή θραύσης του καψακίου.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Έγκυες γυναίκες.
Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης εκτός εάν ικανοποιούνται όλες οι προϋποθέσεις του Προγράμματος Πρόληψης Κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

Προειδοποιήσεις

Όταν η λεναλιδομίδη χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, πρέπει να συμβουλεύεστε την αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Προειδοποίηση κύησης

Η λεναλιδομίδη σχετίζεται δομικά με τη θαλιδομίδη. Η θαλιδομίδη είναι μια γνωστή τερατογόνος δραστική ουσία για τον άνθρωπο που προκαλεί σοβαρές γενετικές ανωμαλίες, απειλητικές για τη ζωή. Η λεναλιδομίδη προκάλεσε σε πιθήκους δυσπλασίες παρόμοιες με αυτές που περιγράφηκαν για τη θαλιδομίδη (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3). Σε περίπτωση που η λεναλιδομίδη ληφθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, η τερατογόνος επίδραση της λεναλιδομίδης στους ανθρώπους είναι αναμενόμενη.

Οι προϋποθέσεις του Προγράμματος Πρόληψης Κύησης πρέπει να ικανοποιούνται για όλες τις ασθενείς, εκτός εάν υπάρχουν αξιόπιστα στοιχεία ότι η ασθενής δεν έχει δυνατότητα τεκνοποίησης.

Κριτήρια για γυναίκες χωρίς δυνατότητα τεκνοποίησης

Μια γυναίκα ασθενής ή σύντροφος ενός άνδρα ασθενούς θεωρείται ότι έχει δυνατότητα τεκνοποίησης, εκτός εάν ικανοποιείται τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια:

Ηλικία ≥ 50 ετών και φυσιολογικά αμηνορροϊκή για ≥ 1 έτος (Η αμηνόρροια μετά από αντικαρκινική θεραπεία ή κατά τη διάρκεια του θηλασμού δεν αποκλείει δυνατότητα τεκνοποίησης).
Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια, επιβεβαιωμένη από ειδικό γυναικολόγο
Προηγούμενη αμφοτερόπλευρη σαλπιγγοωοθηκεκτομή ή υστερεκτομή
XY γονότυπος, σύνδρομο Turner, αγενεσία της μήτρας

Συμβουλευτική

Η λεναλιδομίδη αντενδείκνυται σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης, εκτός εάν ικανοποιούνται όλα τα ακόλουθα κριτήρια:
Η ασθενής κατανοεί τον αναμενόμενο κίνδυνο τερατογόνου δράσης στο έμβρυο.
Κατανοεί την ανάγκη για αποτελεσματική αντισύλληψη, αδιάλειπτα, τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν την έναρξη της θεραπείας, καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
Ακόμα και στην περίπτωση που μια γυναίκα με δυνατότητα τεκνοποίησης έχει αμηνόρροια, πρέπει να ακολουθεί όλες τις συστάσεις σχετικά με την αποτελεσματική αντισύλληψη.
Η ασθενής θα πρέπει να είναι ικανή να συμμορφώνεται με αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης.
Η ασθενής έχει ενημερωθεί και κατανοεί τις ενδεχόμενες συνέπειες της κύησης και την ανάγκη άμεσης ενημέρωσης του ιατρού σε περίπτωση που υπάρχει κίνδυνος εγκυμοσύνης.
Η ασθενής κατανοεί την ανάγκη έναρξης της θεραπείας ευθύς αμέσως μετά τη συνταγογράφηση της λεναλιδομίδης, μετά από αρνητική δοκιμασία κύησης.
Η ασθενής κατανοεί την ανάγκη και δέχεται να υποβάλλεται σε δοκιμασία κύησης τουλάχιστον κάθε 4 εβδομάδες εκτός από την περίπτωση επιβεβαιωμένης σαλπιγγικής στείρωσης.
Η ασθενής βεβαιώνει ότι κατανοεί τους κινδύνους και τις απαραίτητες προφυλάξεις που σχετίζονται με τη χρήση της λεναλιδομίδης.

Για άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη, τα φαρμακοκινητικά δεδομένα έδειξαν ότι η λεναλιδομίδη είναι παρούσα στο ανθρώπινο σπέρμα σε εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και δεν ανιχνεύεται στο ανθρώπινο σπέρμα 3 ημέρες μετά τη διακοπή της ουσίας σε υγιές άτομο (βλ. παράγραφο 5.2). Ως προφύλαξη και λαμβάνοντας υπόψη ειδικούς πληθυσμούς με παρατεταμένο χρόνο αποβολής, όπως σε περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας, όλοι οι άνδρες

ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη πρέπει να ικανοποιούν τις ακόλουθες προϋποθέσεις:
Κατανοούν τον αναμενόμενο κίνδυνο τερατογόνου δράσης εάν έχουν σεξουαλική επαφή με μία έγκυο γυναίκα ή μία γυναίκα με δυνατότητα τεκνοποίησης.
Κατανοούν την ανάγκη χρήσης προφυλακτικού εάν έχουν σεξουαλική επαφή με μια έγκυο γυναίκα ή με μια γυναίκα με δυνατότητα τεκνοποίησης που δεν χρησιμοποιεί αποτελεσματική αντισύλληψη (ακόμα και αν ο άνδρας έχει υποβληθεί σε εκτομή σπερματικού πόρου), κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 7 ημέρες μετά τις προσωρινές διακοπές της δόσης και/ή την οριστική διακοπή της θεραπείας.
Κατανοούν ότι σε περίπτωση που προκύψει κύηση στη σύντροφο τους ενόσω λάμβαναν Lenalidomide Cooper ή σε μικρό χρονικό διάστημα μετά τη διακοπή της λήψης Lenalidomide Cooper, αυτοί θα πρέπει να ενημερώσουν αμέσως το θεράποντα ιατρό τους και επίσης συστήνεται η σύντροφος των ασθενών να παραπεμφθεί σε ιατρό ειδικευμένο ή πεπειραμένο στις διαμαρτίες διάπλασης για αξιολόγηση και καθοδήγηση.

Ο συνταγογράφων ιατρός πρέπει να διασφαλίσει τα ακόλουθα για γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης:
Η ασθενής συμμορφώνεται με τις προϋποθέσεις του Προγράμματος Πρόληψης Κύησης, συμπεριλαμβανομένης επιβεβαίωσης ότι το έχει κατανοήσει επαρκώς.
Η ασθενής έχει αποδεχθεί τις προαναφερθείσες προϋποθέσεις.

Αντισύλληψη

Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να χρησιμοποιούν τουλάχιστον μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν τη θεραπεία, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά τη θεραπεία με λεναλιδομίδη, ακόμα και σε περίπτωση διακοπής της δόσης, εκτός εάν η ασθενής δεσμευτεί για απόλυτη και συνεχή αποχή, η οποία θα επιβεβαιώνεται σε μηνιαία βάση. Εάν δεν χρησιμοποιεί αποτελεσματική αντισύλληψη, η ασθενής πρέπει να παραπεμφθεί σε κατάλληλα εκπαιδευμένο επαγγελματία υγείας για σχετικές συμβουλές, έτσι ώστε να ξεκινήσει η αντισύλληψη.

Τα ακόλουθα μπορούν να θεωρηθούν ως παραδείγματα κατάλληλων μεθόδων αντισύλληψης:
Εμφύτευμα
Ενδομητρικό σύστημα (intrauterine system, IUS) απελευθέρωσης λεβονοργεστρέλης
«Αποθήκη» οξικής μεδροξυπρογεστερόνης
Σαλπιγγική στείρωση
Σεξουαλική επαφή μόνο με άνδρα που έχει υποβληθεί σε εκτομή σπερματικού πόρου. H εκτομή του σπερματικού πόρου πρέπει να επιβεβαιωθεί με δύο αρνητικές αναλύσεις σπέρματος.
Χάπια αναστολής της ωορρηξίας που περιέχουν μόνο προγεστερόνη (δηλ. δεσογεστρέλη)

Λόγω του αυξημένου κινδύνου φλεβικής θρομβοεμβολής σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα οι οποίοι λαμβάνουν λεναλιδομίδη σε θεραπεία συνδυασμού, και σε μικρότερο βαθμό σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα που λαμβάνουν μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη, τα από του στόματος συνδυασμένα αντισυλληπτικά χάπια δεν συνιστώνται (βλ. επίσης παράγραφο 4.5). Εάν μια ασθενής χρησιμοποιεί από του στόματος χορηγούμενη συνδυασμένη αντισύλληψη, η ασθενής πρέπει να μετατάσσεται σε μία από τις αποτελεσματικές μεθόδους που παρατίθενται παραπάνω. Ο κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής συνεχίζει να υφίσταται για 4−6 εβδομάδες μετά τη διακοπή της από του στόματος χορηγούμενης συνδυασμένης αντισύλληψης. Η αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών στεροειδών ενδέχεται να μειωθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με συγχορήγηση δεξαμεθαζόνης (βλ. παράγραφο 4.5).

Τα εμφυτεύματα και τα ενδομητρικά συστήματα απελευθέρωσης λεβονοργεστρέλης σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης κατά την τοποθέτησή τους και ακανόνιστη κολπική αιμορραγία.

Προφυλακτική λήψη αντιβιοτικών θα πρέπει να εξετάζεται, ειδικά στην περίπτωση ασθενών με ουδετεροπενία.

Ενδομητρικές συσκευές απελευθέρωσης χαλκού γενικά δεν συνιστώνται λόγω του ενδεχόμενου κινδύνου λοίμωξης κατά την τοποθέτησή τους και καταμήνιας απώλειας αίματος, η οποία μπορεί να βλάψει ασθενείς με ουδετεροπενία ή θρομβοπενία

Δοκιμασίες Κύησης

Σύμφωνα με την τοπική ιατρική πρακτική, πρέπει να πραγματοποιούνται υπό ιατρική επίβλεψη δοκιμασίες κύησης με ελάχιστη ευαισθησία 25 mIU/mL για γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης, όπως αναφέρεται παρακάτω. Αυτή η απαίτηση συμπεριλαμβάνει γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης οι οποίες εφαρμόζουν απόλυτη και συνεχή αποχή. Ιδανικά, η δοκιμασία κύησης, η συνταγογράφηση και η χορήγηση θα πρέπει να πραγματοποιηθούν την ίδια ημέρα. Η χορήγηση της λεναλιδομίδης σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να γίνεται εντός 7 ημερών από τη συνταγογράφηση.

Πριν την έναρξη της θεραπείας

Όταν συνταγογραφείται η λεναλιδομίδη, θα πρέπει να πραγματοποιείται μία δοκιμασία κύησης υπό ιατρική επίβλεψη κατά τη διάρκεια της ενημέρωσης, ή στο διάστημα των 3 ημερών πριν την επίσκεψη στον συνταγογράφοντα ιατρό, εφόσον η ασθενής έχει χρησιμοποιήσει αποτελεσματική αντισύλληψη για τουλάχιστον 4 εβδομάδες. Η δοκιμασία πρέπει να επιβεβαιώνει ότι η ασθενής δεν είναι έγκυος όταν αρχίζει τη θεραπεία με λεναλιδομίδη.

Παρακολούθηση και ολοκλήρωση της θεραπείας

Μία δοκιμασία κύησης υπό ιατρική επίβλεψη πρέπει να επαναλαμβάνεται τουλάχιστον κάθε 4 εβδομάδες, συμπεριλαμβανομένων τουλάχιστον 4 εβδομάδων μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, εκτός από την περίπτωση επιβεβαιωμένης σαλπιγγικής στείρωσης. Αυτές οι δοκιμασίες κύησης πρέπει να πραγματοποιούνται κατά την ημέρα της επίσκεψης συνταγογράφησης ή εντός 3 ημερών πριν από την επίσκεψη στον συνταγογράφοντα ιατρό.

Επιπρόσθετες προφυλάξεις

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται να μη δίνουν ποτέ αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε άλλους και να επιστρέφουν τυχόν μη χρησιμοποιημένα καψάκια στον φαρμακοποιό τους στο τέλος της θεραπείας για ασφαλή απόρριψη.

Οι ασθενείς δεν πρέπει να δώσουν αίμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για τουλάχιστον 7 ημέρες μετά τη διακοπή της λεναλιδομίδης.

Οι επαγγελματίες υγείας και τα άτομα που φροντίζουν ασθενείς θα πρέπει να φορούν γάντια μίας χρήσεως όταν χειρίζονται την κυψέλη ή το καψάκιο.

Οι γυναίκες που είναι έγκυες ή πιθανολογούν ότι μπορεί να είναι έγκυες δεν πρέπει να χειρίζονται την κυψέλη ή το καψάκιο (βλ. παράγραφο 6.6).

Εκπαιδευτικά υλικά, περιορισμοί συνταγογράφησης και χορήγησης

Προκειμένου να βοηθήσει τους ασθενείς να αποφύγουν την έκθεση εμβρύων στη λεναλιδομίδη, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας θα παράσχει εκπαιδευτικό υλικό στους επαγγελματίες υγείας, προκειμένου να τονίσει τις προειδοποιήσεις σχετικά με τον αναμενόμενο κίνδυνο τερατογόνου δράσης της λεναλιδομίδης, να προσφέρει συμβουλές σχετικά με την αντισύλληψη πριν την έναρξη της θεραπείας, και να παρέχει καθοδήγηση σχετικά με την ανάγκη για δοκιμασίες κύησης. Ο συνταγογράφων ιατρός πρέπει να ενημερώνει τους άνδρες και τις γυναίκες ασθενείς σχετικά με τον αναμενόμενο κίνδυνο τερατογόνου δράσης και τα αυστηρά μέτρα πρόληψης κύησης, όπως καθορίζονται στο Πρόγραμμα Πρόληψης Κύησης, και να παρέχει στους ασθενείς τα κατάλληλα εκπαιδευτικά φυλλάδια για τον ασθενή, την κάρτα ασθενούς και/ή ισοδύναμο μέσο, σύμφωνα με το εφαρμοζόμενο εθνικό σύστημα κάρτας ασθενούς. Σε συνεργασία με την κάθε Εθνική Αρμόδια Αρχή έχει υλοποιηθεί

ένα εθνικό ελεγχόμενο σύστημα διανομής. Το ελεγχόμενο σύστημα διανομής περιλαμβάνει τη χρήση μιας κάρτας ασθενούς και/ή ενός ισοδύναμου μέσου για συνταγογράφηση και/ή για ελέγχoυς χορήγησης, και τη συλλογή λεπτομερών στοιχείων σχετικά με την ένδειξη, προκειμένου να παρακολουθείται στενά η εκτός ενδείξεων χρήση εντός της χώρας. Ιδανικά, η δοκιμασία κύησης, η συνταγογράφηση και η χορήγηση θα πρέπει να πραγματοποιηθούν την ίδια ημέρα. Η χορήγηση της λεναλιδομίδης σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να γίνεται εντός 7 ημερών από τη συνταγογράφηση και μετά από μια αρνητική δοκιμασία κύησης υπό ιατρική επίβλεψη. Η συνταγογράφηση για γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης μπορεί να έχει μέγιστη διάρκεια θεραπείας 4 εβδομάδων σύμφωνα με τα εγκεκριμένα δοσολογικά σχήματα των ενδείξεων (βλ. παράγραφο 4.2), και οι συνταγογραφήσεις για όλους τους άλλους ασθενείς μπορεί να έχουν μέγιστη διάρκεια θεραπείας 12 εβδομάδων.

Άλλες ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Έμφραγμα του μυοκαρδίου

Έμφραγμα του μυοκαρδίου έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη, ιδιαιτέρως σε εκείνους με γνωστούς παράγοντες κινδύνου και εντός των πρώτων 12 μηνών όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη. Οι ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου – συμπεριλαμβανομένης προηγούμενης θρόμβωσης – θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, και θα πρέπει να ληφθούν μέτρα για την προσπάθεια ελαχιστοποίησης όλων των παραγόντων κινδύνου που δύνανται να τροποποιηθούν

(π.χ. κάπνισμα, υπέρταση και υπερλιπιδαιμία).

Φλεβικά και αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα

Σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο φλεβικής θρομβοεμβολής (κυρίως εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής). Ο κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής παρατηρήθηκε σε μικρότερο βαθμό με το συνδυασμό της λεναλιδομίδης με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη.

Σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα, η μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη σχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο φλεβικής θρομβοεμβολής (κυρίως εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής) από ό,τι σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που λαμβάνουν λεναλιδομίδη σε θεραπεία συνδυασμού (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αρτηριακής θρομβοεμβολής (κυρίως έμφραγμα του μυοκαρδίου και αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο) και παρατηρήθηκε σε μικρότερο βαθμό με τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη. Ο κίνδυνος αρτηριακής θρομβοεμβολής είναι χαμηλότερος σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που λαμβάνουν μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη από ό,τι σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που λαμβάνουν λεναλιδομίδη σε θεραπεία συνδυασμού.

Κατά συνέπεια, οι ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολή – συμπεριλαμβανομένης προηγούμενης θρόμβωσης – θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Θα πρέπει να ληφθούν μέτρα για την προσπάθεια ελαχιστοποίησης όλων των παραγόντων κινδύνου που δύνανται να τροποποιηθούν (π.χ. κάπνισμα, υπέρταση και υπερλιπιδαιμία). Ταυτόχρονη χορήγηση ερυθροποιητικών παραγόντων ή προηγούμενο ιστορικό θρομβοεμβολικών συμβάντων μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο θρόμβωσης στους συγκεκριμένους ασθενείς. Συνεπώς, ερυθροποιητικοί παράγοντες ή άλλοι παράγοντες οι οποίοι μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο θρόμβωσης, όπως θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που λαμβάνουν λεναλιδομίδη με δεξαμεθαζόνη. Συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης άνω των 12 g/dl θα πρέπει να οδηγήσει σε διακοπή της χορήγησης των ερυθροποιητικών παραγόντων.

Συνιστάται στους ασθενείς και τους ιατρούς να βρίσκονται σε εγρήγορση για την αναγνώριση σημείων και συμπτωμάτων θρομβοεμβολής. Θα πρέπει να γίνεται σύσταση στους ασθενείς να ζητούν ιατρική βοήθεια εάν εμφανίσουν συμπτώματα, όπως δύσπνοια, θωρακικό άλγος και οίδημα των άνω ή κάτω άκρων. Θα πρέπει να συνιστάται η χρήση προφυλακτικών αντιθρομβωτικών φαρμάκων, ειδικά σε ασθενείς με επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου θρόμβωσης. Η απόφαση για τη λήψη αντιθρομβωτικών προφυλακτικών μέτρων θα πρέπει να λαμβάνεται μετά από προσεκτική αξιολόγηση των υποκείμενων παραγόντων κινδύνου του κάθε ασθενούς.

Αν ο ασθενής εμφανίσει οποιαδήποτε θρομβοεμβολικά συμβάντα, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί και θα πρέπει να ξεκινήσει συνήθης αντιπηκτική αγωγή. Όταν ο ασθενής σταθεροποιηθεί στην αντιπηκτική αγωγή και αντιμετωπιστούν οι τυχόν επιπλοκές του θρομβοεμβολικού συμβάντος, μπορεί να ξεκινήσει ξανά η θεραπεία με λεναλιδομίδη στην αρχική δόση ανάλογα με την εκτίμηση οφέλους- κινδύνου. Ο ασθενής θα πρέπει να συνεχίσει την αντιπηκτική αγωγή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεναλιδομίδη.

Πνευμονική υπέρταση

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις πνευμονικής υπέρτασης, ορισμένες θανατηφόρες, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη. Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται για σημεία και συμπτώματα υποκείμενης καρδιοπνευμονικής νόσου πριν από την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεναλιδομίδη.

Ουδετεροπενία και θρομβοπενία

Στις κύριες δοσοπεριοριστικές τοξικότητες της λεναλιδομίδης συμπεριλαμβάνονται η ουδετεροπενία και η θρομβοπενία. Πλήρες αιμοδιάγραμμα, συμπεριλαμβανομένων του αριθμού και του τύπου των λευκοκυττάρων του αίματος, του αριθμού των αιμοπεταλίων, της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη θα πρέπει να διενεργείται κατά την επίσκεψη αναφοράς, κάθε εβδομάδα για τις πρώτες 8 εβδομάδες θεραπείας με λεναλιδομίδη και σε μηνιαία βάση εφεξής, για την παρακολούθηση για κυτταροπενίες. Σε ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα, το σχήμα παρακολούθησης θα πρέπει να πραγματοποιείται κάθε 2 εβδομάδες στους κύκλους 3 και 4, και κατόπιν κατά την έναρξη κάθε

κύκλου. Σε ασθενείς με οζώδες λέμφωμα, το σχήμα παρακολούθησης θα πρέπει να πραγματοποιείται κάθε εβδομάδα για τις πρώτες 3 εβδομάδες του κύκλου 1 (28 ημέρες), κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια των κύκλων 2 έως 4, και κατόπιν κατά την έναρξη κάθε κύκλου. Ενδέχεται να απαιτείται προσωρινή διακοπή και/ή μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε περίπτωση ουδετεροπενίας, ο ιατρός θα πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο χρήσης αυξητικών παραγόντων στη θεραπεία του ασθενούς. Θα πρέπει να γίνεται σύσταση στους ασθενείς να αναφέρουν άμεσα τυχόν εμπύρετα επεισόδια.

Συνιστάται στους ασθενείς και τους ιατρούς να βρίσκονται σε εγρήγορση για την αναγνώριση σημείων και συμπτωμάτων αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων πετεχειών και επίσταξης, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα ευαίσθητα στην πρόκληση αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.8, Αιμορραγικές διαταραχές).

Η συγχορήγηση λεναλιδομίδης με άλλους μυελοκατασταλτικούς παράγοντες θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ASCT και λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη συντήρησης

Στις ανεπιθύμητες ενέργειες από τη μελέτη CALGB 100104 συμπεριλαμβάνονταν συμβάντα που αναφέρθηκαν μετά από χορήγηση υψηλής δόσης μελφαλάνης και ASCT (HDM/ASCT), καθώς και συμβάντα από την περίοδο θεραπείας συντήρησης. Μια δεύτερη ανάλυση ταυτοποίησε συμβάντα που παρουσιάστηκαν μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης. Στη μελέτη IFM 2005-02, οι ανεπιθύμητες ενέργειες προέκυψαν μόνο από την περίοδο θεραπείας συντήρησης.

Συνολικά, ουδετεροπενία Βαθμού 4 παρατηρήθηκε σε υψηλότερη συχνότητα στα σκέλη λεναλιδομίδης συντήρησης σε σύγκριση με τα σκέλη συντήρησης με εικονικό φάρμακο στις 2 μελέτες αξιολόγησης της λεναλιδομίδης συντήρησης σε ασθενείς με ΝΔΠΜ που έχουν υποβληθεί σε ASCT (32,1% έναντι 26,7% [16,1% έναντι 1,8% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης] στη μελέτη CALGB 100104 και 16,4% έναντι 0,7% στη μελέτη IFM 2005-02, αντίστοιχα). Ανεπιθύμητες ενέργειες ουδετεροπενίας οφειλόμενες στη θεραπεία που οδήγησαν σε διακοπή της λεναλιδομίδης αναφέρθηκαν στο 2,2% των ασθενών στη μελέτη CALGB 100104 και το 2,4% των ασθενών στη μελέτη IFM 2005- 02, αντίστοιχα. Εμπύρετη ουδετεροπενία Βαθμού 4 αναφέρθηκε σε παρόμοιες συχνότητες στα σκέλη λεναλιδομίδης συντήρησης σε σύγκριση με τα σκέλη συντήρησης με εικονικό φάρμακο σε αμφότερες τις μελέτες (0,4% έναντι 0,5% [0,4% έναντι 0,5% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης] στη μελέτη CALGB 100104 και 0,3% έναντι 0% στη μελέτη IFM 2005-02, αντίστοιχα). Θα πρέπει να γίνεται σύσταση στους ασθενείς να αναφέρουν άμεσα τυχόν εμπύρετα επεισόδια και ενδέχεται να απαιτηθεί προσωρινή διακοπή της θεραπείας και/ή μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Θρομβοπενία Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκε σε υψηλότερη συχνότητα στα σκέλη λεναλιδομίδης συντήρησης σε σύγκριση με τα σκέλη συντήρησης με εικονικό φάρμακο σε μελέτες αξιολόγησης της λεναλιδομίδης συντήρησης σε ασθενείς με ΝΔΠΜ που έχουν υποβληθεί σε ASCT (37,5% έναντι 30,3% [17,9% έναντι 4,1% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης] στη μελέτη CALGB 100104 και 13,0% έναντι 2,9% στη μελέτη IFM 2005-02, αντίστοιχα). Συνιστάται στους ασθενείς και τους ιατρούς να βρίσκονται σε εγρήγορση για την αναγνώριση σημείων και συμπτωμάτων αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων πετεχειών και επιστάξεων, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που πιθανώς να προκαλέσουν αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.8, Αιμορραγικές διαταραχές).
Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση

και που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη Ουδετεροπενία Βαθμού 4 παρατηρήθηκε σε χαμηλότερη συχνότητα στο σκέλος λεναλιδομίδης σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (RVd) σε σύγκριση με το συγκριτικό σκέλος Rd (2,7% έναντι 5,9%) στη μελέτη SWOG S0777. Εμπύρετη ουδετεροπενία Βαθμού 4 αναφέρθηκε σε παρόμοιες συχνότητες στο σκέλος RVd και το σκέλος Rd (0,0% έναντι 0,4%). Θα πρέπει να γίνεται σύσταση στους ασθενείς να αναφέρουν άμεσα τυχόν εμπύρετα επεισόδια. Ενδέχεται να απαιτηθεί προσωρινή διακοπή της θεραπείας και/ή μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).

Θρομβοπενία Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκε σε υψηλότερη συχνότητα στο σκέλος RVd σε σύγκριση με το συγκριτικό σκέλος Rd (17,2% έναντι 9,4%).
Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση και που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μικρή δόση δεξαμεθαζόνης

Ουδετεροπενία Βαθμού 4 παρατηρήθηκε στα σκέλη της λεναλιδομίδης σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη σε μικρότερο βαθμό από ό,τι στο συγκριτικό σκέλος (8,5% σε Rd [συνεχή θεραπεία] και Rd18 [θεραπεία για 18 κύκλους διάρκειας 4 εβδομάδων] σε σύγκριση με 15% στο σκέλος μελφαλάνης/πρεδνιζόνης/θαλιδομίδης, βλ. παράγραφο 4.8). Επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας Βαθμού 4 ήταν σύμφωνα με το συγκριτικό σκέλος (0,6% σε Rd και Rd18 ασθενών υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 0,7% στο σκέλος μελφαλάνης/πρεδνιζόνης/θαλιδομίδης, βλ. παράγραφο 4.8).

Θρομβοπενία Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκε σε μικρότερο βαθμό στα σκέλη Rd και Rd18 από ό,τι στο συγκριτικό σκέλος (8,1% έναντι 11,1%, αντίστοιχα).
Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση και που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη

Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη σε κλινικές δοκιμές ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (34,1% στο σκέλος μελφαλάνης, πρεδνιζόνης και λεναλιδομίδης ακολουθούμενες από λεναλιδομίδη [MPR+R] και μελφαλάνη, πρεδνιζόνη και λεναλιδομίδη ακολουθούμενες από ασθενείς σε εικονικό φάρμακο [MPR+p] σε σύγκριση με 7,8% σε ασθενείς υπό θεραπεία με MPp+p, βλ. παράγραφο 4.8). Επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας Βαθμού 4 παρατηρήθηκαν σπάνια (1,7% σε ασθενείς υπό θεραπεία με MPR+R/MPR+p σε σύγκριση με 0,0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με MPp+p, βλ. παράγραφο 4.8).

Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας Βαθμού 3 και Βαθμού 4 (40,4% σε ασθενείς υπό θεραπεία με MPR+R/MPR+p σε σύγκριση με 13,7% σε ασθενείς υπό θεραπεία με MPp+p, βλ. παράγραφο 4.8).
Πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία

Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (5,1% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 0,6% σε ασθενείς

υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/δεξαμεθαζόνη, βλ. παράγραφο 4.8). Επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας Βαθμού 4 παρατηρήθηκαν σπάνια (0,6% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 0,0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/δεξαμεθαζόνη, βλ. παράγραφο 4.8).

Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας Βαθμού 3 και Βαθμού 4 (9,9% και 1,4%, αντιστοίχως, σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 2,3% και 0,0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/δεξαμεθαζόνη, βλ. παράγραφο 4.8).
Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

Η θεραπεία με λεναλιδομίδη σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας Βαθμού 3 και 4 σε σύγκριση με ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8).
Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

Η θεραπεία με λεναλιδομίδη σε ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας Βαθμού 3 και 4 σε σύγκριση με τους ασθενείς στο σκέλος ελέγχου (βλ. παράγραφο 4.8).
Οζώδες λέμφωμα

Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με ριτουξιμάμπη σε ασθενείς με οζώδες λέμφωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή 4 σε σύγκριση με ασθενείς στο σκέλος εικονικού φαρμάκου/ριτουξιμάμπης. Η εμπύρετη ουδετεροπενία και η θρομβοπενία Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκαν πιο συχνά στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης (βλ. παράγραφο 4.8).

Διαταραχές του θυρεοειδούς

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποθυρεοειδισμού και περιπτώσεις υπερθυρεοειδισμού. Συνιστάται βέλτιστος έλεγχος συννοσηρών καταστάσεων που επηρεάζουν τη λειτουργία του θυρεοειδούς πριν από την έναρξη της θεραπείας. Συνιστάται αρχική και συνεχιζόμενη παρακολούθηση της λειτουργίας του θυρεοειδούς.

Περιφερική νευροπάθεια

Η λεναλιδομίδη σχετίζεται δομικά με τη θαλιδομίδη, η οποία είναι γνωστό ότι προκαλεί σοβαρή περιφερική νευροπάθεια.

Δεν υπήρξε αύξηση στην περιφερική νευροπάθεια που παρατηρήθηκε με τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ή μελφαλάνη και πρεδνιζόνη ή μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη ή με τη μακροχρόνια χρήση της λεναλιδομίδης για τη θεραπεία του νεοδιαγνωσθέντος πολλαπλού μυελώματος.

Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με ενδοφλέβια βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα περιφερικής νευροπάθειας. Η συχνότητα ήταν χαμηλότερη όταν η βορτεζομίμπη χορηγήθηκε υποδόρια. Για πρόσθετες πληροφορίες, βλ. παράγραφο 4.8 και την ΠΧΠ για τη βορτεζομίμπη.

Αντίδραση αναζωπύρωσης όγκου και σύνδρομο λύσης όγκου

Δεδομένου ότι η λεναλιδομίδη έχει αντι-νεοπλασματική δράση, είναι δυνατόν να εμφανιστούν οι επιπλοκές του συνδρόμου λύσης όγκου (TLS). Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις TLS και αντίδραση αναζωπύρωσης όγκου (TFR), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών (βλ. παράγραφο 4.8). Κίνδυνο για TLS και TFR διατρέχουν ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου πριν από τη θεραπεία. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν αυτοί οι ασθενείς ξεκινούν θεραπεία με λεναλιδομίδη. Οι συγκεκριμένοι

ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου ή της κλιμάκωσης της δόσης, και να λαμβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις.

Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση και αξιολόγηση για TFR. Οι ασθενείς με υψηλό Διεθνή Προγνωστικό Δείκτη για λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (Mantle cell lymphoma International Prognostic Index, MIPI) κατά τη διάγνωση ή ογκώδη νόσο (τουλάχιστον μία βλάβη που είναι ≥ 7 cm στη μεγαλύτερη διάμετρο) κατά την έναρξη, ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο για TFR. Η αντίδραση αναζωπύρωσης όγκου μπορεί να μιμηθεί εξέλιξη της νόσου (progression of disease, PD). Ασθενείς στις μελέτες MCL-002 και MCL-001 που εμφάνισαν TFR Βαθμού 1 και 2 έλαβαν θεραπεία με κορτικοστεροειδή, ΜΣΑΦ και/ή ναρκωτικά αναλγητικά για τη διαχείριση των συμπτωμάτων της TFR. Η απόφαση σχετικά με τη λήψη θεραπευτικών μέτρων για TFR θα πρέπει να γίνεται μετά από προσεκτική κλινική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ξεχωριστά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Οζώδες λέμφωμα

Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση και αξιολόγηση για TFR. Η αναζωπύρωση όγκου μπορεί να μιμηθεί PD. Ασθενείς που εμφάνισαν TFR Βαθμού 1 και 2 έλαβαν θεραπεία με κορτικοστεροειδή, ΜΣΑΦ και/ή ναρκωτικά αναλγητικά για τη διαχείριση των συμπτωμάτων της TFR. Η απόφαση σχετικά με τη λήψη θεραπευτικών μέτρων για TFR θα πρέπει να γίνεται μετά από προσεκτική κλινική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ξεχωριστά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση και αξιολόγηση για TLS. Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι καλά ενυδατωμένοι και να λαμβάνουν προφυλακτική αγωγή για το TLS, καθώς και να υποβάλλονται κάθε εβδομάδα σε βιοχημικό έλεγχο κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου ή με μεγαλύτερα χρονικά μεσοδιαστήματα, όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Φορτίο όγκου
Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

Η λεναλιδομίδη δεν συνιστάται για τη θεραπεία ασθενών με υψηλό φορτίο όγκου εάν είναι διαθέσιμες εναλλακτικές επιλογές θεραπείας.

Πρόωρος θάνατος

Στη Μελέτη MCL-002 υπήρξε συνολικά μια εμφανής αύξηση στους πρόωρους (εντός 20 εβδομάδων) θανάτους. Ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου κατά την έναρξη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο πρόωρου θανάτου, υπήρξαν 16/81 (20%) πρόωροι θάνατοι στο σκέλος της λεναλιδομίδης και 2/28 (7%) πρόωροι θάνατοι στο σκέλος ελέγχου. Εντός 52 εβδομάδων τα αντίστοιχα μεγέθη ήταν 32/81 (40%) και 6/28 (21%) (βλ. παράγραφο 5.1).

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Στη Μελέτη MCL-002, κατά τη διάρκεια του κύκλου θεραπείας 1, 11/81 (14%) ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου αποσύρθηκαν από τη θεραπεία στο σκέλος της λεναλιδομίδης έναντι 1/28 (4%) στην ομάδα ελέγχου. Ο κύριος λόγος για τη διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου κατά τη διάρκεια του κύκλου θεραπείας 1 στο σκέλος της λεναλιδομίδης ήταν οι ανεπιθύμητες ενέργειες, 7/11 (64%).

Ως εκ τούτου, ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.8) συμπεριλαμβανομένων των σημείων αντίδρασης αναζωπύρωσης όγκου (TFR). Παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην παράγραφο 4.2 για προσαρμογές της δόσης για TFR. Το υψηλό φορτίο όγκου ορίστηκε ως τουλάχιστον μία βλάβη που είναι ≥ 5 cm σε διάμετρο ή 3 βλάβες που είναι ≥ 3 cm.

Αλλεργικές αντιδράσεις και σοβαρές δερματικές αντιδράσεις

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αλλεργικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων αγγειοοιδήματος,

αναφυλακτικής αντίδρασης και σοβαρών δερματικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων των SJS, TEN και DRESS, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα αυτών των αντιδράσεων από αυτούς που τους συνταγογραφούν το φάρμακο και θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να αναζητούν άμεσα ιατρική βοήθεια σε περίπτωση που εκδηλώσουν αυτά τα συμπτώματα. Η θεραπεία με λεναλιδομίδη πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση αγγειοοιδήματος, αναφυλακτικής αντίδρασης, αποφολιδωτικού ή πομφολυγώδους εξανθήματος ή σε υποψία SJS, TEN ή DRESS, και δεν θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου μετά από διακοπή λόγω τέτοιων αντιδράσεων. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής ή μόνιμης διακοπής της λεναλιδομίδης σε περίπτωση άλλων μορφών δερματικής αντίδρασης, αναλόγως της σοβαρότητας. Οι ασθενείς που είχαν προηγούμενες αλλεργικές αντιδράσεις κατά τη θεραπεία με θαλιδομίδη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, καθώς έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία πιθανή διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ λεναλιδομίδης και θαλιδομίδης. Οι ασθενείς με ιστορικό σοβαρού εξανθήματος που σχετίζεται με θεραπεία με θαλιδομίδη δεν θα πρέπει να λαμβάνουν λεναλιδομίδη.

Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες

Μια αύξηση των δεύτερων πρωτοπαθών κακοηθειών (second primary malignancies - SPM) έχει παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με μυέλωμα που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη (3,98 ανά 100 ανθρωπο-έτη) σε σύγκριση με τους μάρτυρες (1,38 ανά 100 ανθρωπο-έτη). Οι μη διηθητικές SPM περιλαμβάνουν δερματικά καρκινώματα εκ βασικών ή πλακωδών κυττάρων. Η πλειοψηφία των διηθητικών SPMs ήταν κακοήθειες συμπαγών όγκων.

Σε κλινικές δοκιμές ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση, έχει παρατηρηθεί μια αύξηση 4,9 φορές στη συχνότητα εμφάνισης αιματολογικών SPM (περιπτώσεις οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (acute myeloid leukaemia – AML) και MDS) σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη μέχρι την εξέλιξη (1,75 ανά 100 ανθρωπο-έτη) σε σύγκριση με μελφαλάνη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη (0,36 ανά 100 ανθρωπο-έτη).

Έχει παρατηρηθεί μια αύξηση 2,12 φορές στη συχνότητα εμφάνισης SPM συμπαγών όγκων σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη (9 κύκλοι) σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (1,57 ανά 100 ανθρωπο-έτη) σε σύγκριση με μελφαλάνη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη (0,74 ανά 100 ανθρωπο

-έτη).

Σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη ή για 18 μήνες, η συχνότητα εμφάνισης των αιματολογικών SPM (0,16 ανά 100 ανθρωπο-έτη) δεν αυξήθηκε σε σύγκριση με θαλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (0,79 ανά 100 ανθρωπο-έτη).

Έχει παρατηρηθεί μια αύξηση 1,3 φορές στη συχνότητα εμφάνισης SPM συμπαγών όγκων σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη μέχρι την εξέλιξη ή για 18 μήνες (1,58 ανά 100 ανθρωπο-έτη) σε σύγκριση με θαλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (1,19 ανά 100 ανθρωπο-έτη).

Σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη, η συχνότητα εμφάνισης των αιματολογικών SPM ήταν 0,00 – 0,16 ανά 100 ανθρωπο-έτη και η συχνότητα εμφάνισης SPM συμπαγών όγκων 0,21 – 1,04 ανά 100 ανθρωπο-έτη.

Ο αυξημένος κίνδυνος δεύτερων πρωτοπαθών κακοηθειών που σχετίζονται με τη λεναλιδομίδη είναι επίσης σημαντικός στο πλαίσιο ΝΔΠΜ μετά από μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων. Παρόλο που αυτός ο κίνδυνος δεν έχει ακόμα χαρακτηριστεί πλήρως, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο και χρησιμοποιείται λεναλιδομίδη υπό αυτές τις συνθήκες.

Η συχνότητα εμφάνισης αιματολογικών κακοηθειών, κυρίως AML, MDS και κακοηθειών Β- κυττάρων (συμπεριλαμβανομένου του λεμφώματος Hodgkin), ήταν 1,31 ανά 100 ανθρωπο-έτη για

τα σκέλη λεναλιδομίδης και 0,58 ανά 100 ανθρωπο-έτη για τα σκέλη εικονικού φαρμάκου (1,02 ανά 100 ανθρωπο-έτη για ασθενείς που εκτέθηκαν σε λεναλιδομίδη μετά από ASCT και 0,60 ανά 100 ανθρωπο-έτη για ασθενείς που δεν εκτέθηκαν σε λεναλιδομίδη μετά από ASCT). Η συχνότητα εμφάνισης SPM συμπαγών όγκων ήταν 1,36 ανά 100 ανθρωπο-έτη για τα σκέλη λεναλιδομίδης και 1,05 ανά 100 ανθρωπο-έτη για τα σκέλη εικονικού φαρμάκου (1,26 ανά 100 ανθρωπο-έτη για ασθενείς που εκτέθηκαν σε λεναλιδομίδη μετά από ASCT και 0,60 ανά 100 ανθρωπο-έτη για ασθενείς που δεν εκτέθηκαν σε λεναλιδομίδη μετά από ASCT).

Ο κίνδυνος εμφάνισης αιματολογικών SPM πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με λεναλιδομίδη είτε σε συνδυασμό με μελφαλάνη είτε αμέσως μετά από μελφαλάνη υψηλής δόσης και ASCT. Οι ιατροί θα πρέπει να αξιολογούν προσεκτικά τους ασθενείς πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας χρησιμοποιώντας πρότυπη εξέταση καρκίνου για εμφάνιση SPM και να ξεκινούν θεραπεία, όπως ενδείκνυται.

Εξέλιξη σε οξεία μυελογενή λευχαιμία σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (MDS) χαμηλού και μεσαίου-1 κινδύνου
Καρυότυπος

Οι μεταβλητές αναφοράς, συμπεριλαμβανομένης της σύνθετης κυτταρογενετικής, σχετίζονται με την εξέλιξη σε AML σε άτομα με αναιμία που απαιτεί μεταγγίσεις και έχουν την ανωμαλία απώλειας του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q). Σε μια συνδυασμένη ανάλυση δύο κλινικών δοκιμών της λεναλιδομίδης σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα χαμηλού ή μεσαίου-1 κινδύνου, τα άτομα με σύνθετη κυτταρογενετική διέτρεχαν τον υψηλότερο εκτιμώμενο διετή αθροιστικό κίνδυνο εξέλιξης σε AML (38,6%). Το εκτιμώμενο διετές ποσοστό εξέλιξης σε AML σε ασθενείς με μεμονωμένη ανωμαλία απώλειας του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q) ήταν 13,8%, σε σύγκριση με 17,3% για ασθενείς με απώλεια του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q) και μία επιπρόσθετη κυτταρογενετική ανωμαλία.

Κατά συνέπεια, η σχέση οφέλους/κινδύνου της λεναλιδομίδης, όταν τα MDS σχετίζονται με απώλεια του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q) και σύνθετη κυτταρογενετική, δεν είναι γνωστή.
Κατάσταση του γονιδίου TP53

Μια μετάλλαξη στο γονίδιο TP53 παρουσιάζεται στο 20 έως 25% των ασθενών με χαμηλού κινδύνου MDS με την απώλεια του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q) και σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο εξέλιξης σε οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML). Σε μια post-hoc ανάλυση μιας κλινικής δοκιμής της λεναλιδομίδης σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα χαμηλού ή μεσαίου-1 κινδύνου (MDS-004), το εκτιμώμενο διετές ποσοστό εξέλιξης σε AML ήταν 27,5% σε ασθενείς με θετικό αποτέλεσμα της εξέτασης IHC-p53 (1% του επιπέδου δοκιμασίας ισχυρής πυρηνικής χρώσης, χρησιμοποιώντας ανοσοϊστοχημική αξιολόγηση της πρωτεΐνης p53 ως υποκατάστατο για την κατάσταση μετάλλαξης του TP53) και 3,6% σε ασθενείς με αρνητικό αποτέλεσμα της εξέτασης IHC- p53 (p = 0,0038) (βλ. παράγραφο 4.8).

Εξέλιξη σε άλλες κακοήθειες στο λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

Στο λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα, η AML, οι κακοήθειες Β-κυττάρων και ο μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος (Νon-melanoma skin cancer, NMSC) αποτελούν ταυτοποιημένους κινδύνους.

Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες στο οζώδες λέμφωμα

Σε μια μελέτη υποτροπιάζοντος/ανθεκτικού μη Hodgkin λεμφώματος βραδείας εξέλιξης (iNHL) όπου συμπεριλαμβάνονταν και ασθενείς με οζώδες λέμφωμα, δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος SPM στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης σε σύγκριση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου/ ριτουξιμάμπης. Αιματολογικές SPM της AML παρουσιάστηκαν σε 0,29 ανά 100 ανθρωπο-έτη στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης σε σύγκριση με 0,29 ανά 100 ανθρωπο-έτη σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο/ριτουξιμάμπη. Η συχνότητα εμφάνισης των αιματολογικών SPM συν των SMP συμπαγών όγκων (εξαιρούμενων των μη μελανωματικών καρκίνων του δέρματος) ήταν 0,87 ανά 100 ανθρωπο-έτη στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης, σε σύγκριση με 1,17 ανά 100 ανθρωπο-έτη σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο/ριτουξιμάμπη με διάμεση παρακολούθηση 30,59 μηνών (εύρος 0,6 έως 50,9 μήνες).

Οι μη μελανωματικοί καρκίνοι του δέρματος αποτελούν ταυτοποιημένους κινδύνους και περιλαμβάνουν καρκινώματα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο ή βασικοκυτταρικά καρκινώματα.

Οι γιατροί θα πρέπει να παρακολουθούν τους ασθενείς για εμφάνιση SPM. Όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με λεναλιδομίδη, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη τόσο το δυνητικό όφελος της λεναλιδομίδης όσο και ο κίνδυνος για SPM.

Ηπατικές διαταραχές

Έχει αναφερθεί ηπατική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών, σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη σε θεραπεία συνδυασμού: έχουν αναφερθεί οξεία ηπατική ανεπάρκεια, τοξική ηπατίτιδα, κυτταρολυτική ηπατίτιδα, χολοστατική ηπατίτιδα και μικτή κυτταρολυτική/χολοστατική ηπατίτιδα. Οι μηχανισμοί της σοβαρής φαρμακογενούς ηπατοτοξικότητας παραμένουν άγνωστοι, αν και, σε μερικές περιπτώσεις, η προϋπάρχουσα ιογενής ηπατική νόσος, οι αυξημένες τιμές αναφοράς ηπατικών ενζύμων, και πιθανώς η θεραπεία με αντιβιοτικά ενδέχεται να αποτελούν παράγοντες κινδύνου.

Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας αναφέρθηκαν συχνά και ήταν γενικά ασυμπτωματικές και αναστρέψιμες με τη διακοπή της δόσης. Μόλις οι παράμετροι επιστρέψουν στις τιμές αναφοράς, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο θεραπείας με χαμηλότερη δόση.

Η λεναλιδομίδη απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Είναι σημαντική η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, έτσι ώστε να αποφευχθούν επίπεδα πλάσματος που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο για αυξημένες αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ή ηπατοτοξικότητα. Συνιστάται παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας, ιδιαίτερα όταν υπάρχει ιστορικό ή ταυτόχρονη ιογενής λοίμωξη του ήπατος ή όταν η λεναλιδομίδη συνδυάζεται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με ηπατική δυσλειτουργία.

Λοίμωξη με ή χωρίς ουδετεροπενία

Ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα είναι επιρρεπείς στην ανάπτυξη λοιμώξεων συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας. Παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό λοιμώξεων με τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη από ό,τι με MPT (Melphalan, Prednisone, Thalidomide) σε ασθενείς με ΝΔΠΜ που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση, και με τη λεναλιδομίδη συντήρησης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με ΝΔΠΜ που έχουν υποβληθεί σε ASCT. Εμφανίστηκαν λοιμώξεις Βαθμού ≥ 3 στα πλαίσια της ουδετεροπενίας σε λιγότερο από το ένα τρίτο των ασθενών. Ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για λοιμώξεις θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Θα πρέπει να γίνεται σύσταση σε όλους τους ασθενείς να αναζητούν άμεση ιατρική βοήθεια με την εμφάνιση του πρώτου σημείου λοίμωξης (π.χ., βήχας, πυρετός κ.λ.π.), επιτρέποντας με αυτόν τον τρόπο την πρώιμη διαχείριση για τη μείωση της σοβαρότητας.

Ιική επανενεργοποίηση

Έχουν αναφερθεί περιστατικά ιικής επανενεργοποίησης σε ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών περιστατικών επανενεργοποίησης του ιού έρπητα ζωστήρα ή ηπατίτιδας Β (HBV).

Μερικά από τα περιστατικά ιικής επανενεργοποίησης είχαν θανατηφόρα έκβαση.

Μερικά από τα περιστατικά επανενεργοποίησης του έρπητα ζωστήρα οδήγησαν σε διάχυτο έρπητα ζωστήρα, μηνιγγίτιδα από έρπητα ζωστήρα ή οφθαλμικό έρπητα ζωστήρα που απαιτούσαν προσωρινή παύση ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας με λεναλιδομίδη και επαρκή αντι-ιική θεραπεία.

Έχει αναφερθεί σπάνια επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη οι οποίοι έχουν μολυνθεί στο παρελθόν με τον ιό της ηπατίτιδας Β. Μερικά από αυτά τα περιστατικά έχουν εξελιχθεί σε οξεία ηπατική ανεπάρκεια, με αποτέλεσμα τη διακοπή της λεναλιδομίδης και τη χορήγηση επαρκούς αντι-ιικής θεραπείας. Η κατάσταση του ιού ηπατίτιδας Β θα πρέπει να καθοριστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με λεναλιδομίδη. Για ασθενείς με θετική εξέταση για λοίμωξη από HBV, συνιστάται η συμβουλή γιατρού με ειδίκευση στη θεραπεία της ηπατίτιδας Β.

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η λεναλιδομίδη χρησιμοποιείται σε ασθενείς με προηγούμενη λοίμωξη από HBV, συμπεριλαμβανομένων ασθενών που είναι αντι-HBc θετικοί αλλά HBsAg αρνητικοί. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από HBV καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Με τη λεναλιδομίδη έχουν αναφερθεί περιστατικά προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ), μεταξύ των οποίων και θανατηφόρων. Η ΠΠΛ αναφέρθηκε αρκετούς μήνες έως και αρκετά χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας με λεναλιδομίδη. Τα περιστατικά αφορούσαν γενικά ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα δεξαμεθαζόνη ή είχαν λάβει προηγουμένως άλλη ανοσοκατασταλτική χημειοθεραπεία. Οι γιατροί πρέπει να παρακολουθούν τους ασθενείς ανά τακτά χρονικά διαστήματα και να εξετάζουν το ενδεχόμενο ύπαρξης ΠΠΛ στο πλαίσιο διαφορικής διάγνωσης σε ασθενείς με νέα ή επιδεινούμενα νευρολογικά συμπτώματα, γνωστικά ή συμπεριφορικά σημεία ή συμπτώματα. Πρέπει επίσης να συνιστάται στους ασθενείς να ενημερώνουν τους συντρόφους ή τα άτομα που τους φροντίζουν σχετικά με τη θεραπεία τους, διότι τα άτομα αυτά θα μπορούσαν να παρατηρήσουν συμπτώματα τα οποία δεν αντιλαμβάνονται οι ίδιοι οι ασθενείς.

Η αξιολόγηση της ΠΠΛ πρέπει να βασίζεται σε νευρολογική εξέταση, απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού εγκεφάλου και ανάλυση εγκεφαλονωτιαίου υγρού για το DNA του ιού John Cunningham (JC) μέσω αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) ή σε βιοψία εγκεφάλου με εξέταση για τον ιό JC. Το αρνητικό αποτέλεσμα στην αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης σχετικά με την ύπαρξη του ιού JC δεν αποκλείει την ύπαρξη ΠΠΛ. Εάν δεν μπορεί να τεκμηριωθεί εναλλακτική διάγνωση, μπορεί να απαιτείται πρόσθετη παρακολούθηση και αξιολόγηση.

Σε περίπτωση υποψίας ΠΠΛ, η περαιτέρω χορήγηση πρέπει να αναστέλλεται μέχρι να αποκλεισθεί η ΠΠΛ. Εάν επιβεβαιωθεί η ΠΠΛ, η χορήγηση λεναλιδομίδης πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα

Υπήρξε ένα υψηλότερο ποσοστό μη ανοχής (ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή 4, σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, διακοπή) σε ασθενείς ηλικίας > 75 ετών, σταδίου ΙΙΙ κατά τη σταδιοποίηση ISS, κατάσταση απόδοσης κατά ECOG ≥ 2 ή CLcr < 60 ml/min όταν η λεναλιδομίδη χορηγείται σε συνδυασμό. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά για την ικανότητά τους να ανεχθούν τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό, εξετάζοντας την ηλικία, τη σταδιοποίηση στο στάδιο ΙΙΙ κατά ISS, την κατάσταση απόδοσης κατά ECOG ≥ 2 ή CLcr < 60 ml/min (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Καταρράκτης

Έχει αναφερθεί καταρράκτης με υψηλότερη συχνότητα σε ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη, ιδιαίτερα όταν χρησιμοποιείται για παρατεταμένο χρονικό διάστημα. Συνιστάται τακτική παρακολούθηση της οπτικής ικανότητας.

Έκδοχα

Τα καψάκια Lenalidomide Cooper περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση του συμπλόκου γλυκόζη- γαλακτόζη δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, είναι δηλαδή αυτό που λέμε «ελεύθερο νατρίου».

Περιεκτικότητα 5 mg

Τα καψάκια Lenalidomide Cooper περιέχουν Sunset yellow FCF (E110) που μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Περιεκτικότητα 10 mg

Τα καψάκια Lenalidomide Cooper περιέχουν Ταρτραζίνη (E102), Sunset yellow FCF (E110) και Allura red AC (E129) που μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

Περιεκτικότητα 15mg

Τα καψάκια Lenalidomide Cooper περιέχουν Ταρτραζίνη (E102) και Allura red AC (E129) που μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

Περιεκτικότητα 20 mg

Τα καψάκια Lenalidomide Cooper περιέχουν Allura red AC (E129) που μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Ερυθροποιητικοί παράγοντες, ή άλλοι παράγοντες οι οποίοι μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο θρόμβωσης, όπως θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που λαμβάνουν λεναλιδομίδη με δεξαμεθαζόνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά

Δεν έχει πραγματοποιηθεί μελέτη αλληλεπιδράσεων με τα από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά. Η λεναλιδομίδη δεν είναι επαγωγέας ενζύμων. Σε μια in vitro μελέτη με ανθρώπινα ηπατοκύτταρα, η λεναλιδομίδη, σε διάφορες συγκεντρώσεις που δοκιμάστηκαν, δεν έδειξε επαγωγή των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4/5. Συνεπώς, δεν αναμένεται επαγωγή που θα μπορούσε να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβα- νομένων των ορμονικών αντισυλληπτικών, εάν η λεναλιδομίδη χορηγείται μόνη της. Εντούτοις, η δεξαμεθαζόνη είναι γνωστό ότι είναι ένας ασθενής έως μέτριος επαγωγέας του CYP3A4 και είναι επίσης πιθανόν να επηρεάζει άλλα ένζυμα καθώς και μεταφορείς. Δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα μειωμένης αποτελεσματικότητας των από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Πρέπει να λαμβάνονται αποτελεσματικά μέτρα προς αποφυγή της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

Βαρφαρίνη

Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 10 mg λεναλιδομίδης δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακο- κινητική εφάπαξ δόσης R- και S-βαρφαρίνης. Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης 25 mg βαρφαρίνης δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της λεναλιδομίδης. Εντούτοις, δεν είναι γνωστό εάν υπάρχει αλληλεπίδραση κατά τη διάρκεια της κλινικής χρήσης (ταυτόχρονη θεραπεία με δεξαμεθαζόνη). Η δεξαμεθαζόνη είναι ένας ασθενής έως μέτριος ενζυμικός επαγωγέας και η επίδρασή της στη βαρφαρίνη είναι άγνωστη. Συνιστάται στενή παρακολούθηση της συγκέντρωσης βαρφαρίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Διγοξίνη

Η συγχορήγηση με λεναλιδομίδη 10 mg μία φορά την ημέρα αύξησε την έκθεση της διγοξίνης στο πλάσμα (0,5 mg, εφάπαξ δόση) κατά 14% με 90% CI (confidence interval, διάστημα εμπιστοσύνης) [0,52%-28,2%]. Δεν είναι γνωστό εάν η επίδραση θα είναι διαφορετική στην κλινική χρήση (υψηλότερες δόσεις λεναλιδομίδης και ταυτόχρονη θεραπεία με δεξαμεθαζόνη). Συνεπώς, συνιστάται παρακολούθηση της συγκέντρωσης της διγοξίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεναλιδομίδη.

Στατίνες

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ραβδομυόλυσης όταν χορηγούνται στατίνες με λεναλιδομίδη, ο οποίος μπορεί να είναι απλώς αθροιστικός. Απαιτείται αυξημένη κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση κυρίως κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας.

Δεξαμεθαζόνη

Η συγχορήγηση εφάπαξ ή πολλαπλών δόσεων δεξαμεθαζόνης (40 mg μία φορά την ημέρα) δεν έχει καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική πολλαπλών δόσεων της λεναλιδομίδης (25 mg μία φορά την ημέρα).

Αλληλεπιδράσεις με αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)

In vitro, η λεναλιδομίδη είναι ένα υπόστρωμα της P-gp, αλλά δεν είναι αναστολέας της. Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων του ισχυρού αναστολέα της P-gp, κινιδίνη, (600 mg, δύο φορές ημερησίως) ή του μέτριου αναστολέα/υποστρώματος της P-gp, τεμσιρόλιμους, (25 mg) δεν έχει καμία κλινικά σημαντική

επίδραση στη φαρμακοκινητική της λεναλιδομίδης (25 mg). Η συγχορήγηση της λεναλιδομίδης δεν μεταβάλλει τη φαρμακοκινητική του τεμσιρόλιμους.

Κύηση

Λόγω του τερατογόνου δυναμικού, η λεναλιδομίδη πρέπει να συνταγογραφείται στα πλαίσια ενός Προγράμματος Πρόληψης Κύησης (βλ. παράγραφο 4.4), εκτός εάν υπάρχουν αξιόπιστα στοιχεία ότι η ασθενής δεν έχει δυνατότητα τεκνοποίησης.

Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης. Σε περίπτωση που προκύψει κύηση σε μια γυναίκα η οποία λαμβάνει θεραπεία με λεναλιδομίδη, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και η ασθενής πρέπει να παραπεμφθεί σε ιατρό ειδικευμένο ή πεπειραμένο στις διαμαρτίες διάπλασης για αξιολόγηση και καθοδήγηση. Σε περίπτωση που προκύψει κύηση σε σύντροφο άνδρα ασθενούς που λαμβάνει λεναλιδομίδη, συνιστάται η σύντροφος του ασθενούς να παραπεμφθεί σε ιατρό ειδικευμένο ή πεπειραμένο στις διαμαρτίες διάπλασης για αξιολόγηση και καθοδήγηση.

Η λεναλιδομίδη είναι παρούσα στο ανθρώπινο σπέρμα σε εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και δεν ανιχνεύεται στο ανθρώπινο σπέρμα 3 ημέρες μετά τη διακοπή της ουσίας σε υγιές άτομο (βλ. παράγραφο 5.2). Ως προφύλαξη, και λαμβάνοντας υπόψη ειδικούς πληθυσμούς με παρατεταμένο χρόνο αποβολής, όπως σε περίπτωση νεφρικής δυσλειτουργίας, όλοι οι άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη θα πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικά καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας, κατά τη διάρκεια διακοπής των δόσεων και για 1 εβδομάδα μετά την λήξη της θεραπείας, εάν η σύντροφός τους είναι έγκυος ή έχει δυνατότητα τεκνοποίησης και δεν χρησιμοποιεί αντισύλληψη.

Κύηση

Η λεναλιδομίδη προκάλεσε σε πιθήκους δυσπλασίες παρόμοιες με αυτές που περιγράφηκαν για τη θαλιδομίδη (βλ. παράγραφο 5.3). Συνεπώς, η τερατογόνος επίδραση της λεναλιδομίδης είναι αναμενόμενη και η λεναλιδομίδη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η λεναλιδομίδη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Συνεπώς, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεναλιδομίδη.

Γονιμότητα

Σε μια μελέτη γονιμότητας σε αρουραίους με δόσεις λεναλιδομίδης έως και 500 mg/kg (περίπου 200 έως 500 φορές των ανθρώπινων δόσεων των 25 mg και 10 mg, αντίστοιχα, βάσει της επιφάνειας σώματος) δεν προκλήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα ούτε και γονική τοξικότητα.

Οδήγηση

Η λεναλιδομίδη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κόπωση, ζάλη, υπνηλία, ίλιγγος και θαμπή όραση έχουν αναφερθεί κατά τη χρήση της λεναλιδομίδης. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ASCT και λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη συντήρησης

Εφαρμόστηκε μια συντηρητική προσέγγιση για τον προσδιορισμό των ανεπιθύμητων ενεργειών από τη μελέτη CALGB 100104. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται στον πίνακα 1 συμπεριλαμβάνονταν συμβάντα που αναφέρθηκαν μετά από χορήγηση HDM/ASCT, καθώς και

συμβάντα από την περίοδο θεραπείας συντήρησης. Μια δεύτερη ανάλυση η οποία ταυτοποίησε συμβάντα που παρουσιάστηκαν μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης υποδεικνύει ότι οι συχνότητες που περιγράφονται στον πίνακα 1 ενδέχεται να είναι μεγαλύτερες από αυτές που παρατηρήθηκαν στην πραγματικότητα κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας συντήρησης. Στη μελέτη IFM 2005-02, οι ανεπιθύμητες ενέργειες προέκυψαν μόνο από την περίοδο θεραπείας συντήρησης.

Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα (≥ 5%) με τη λεναλιδομίδη συντήρησης από ό,τι με το εικονικό φάρμακο ήταν οι εξής:

Πνευμονία (10,6%, συνδυασμένος όρος) από τη μελέτη IFM 2005-02
Λοίμωξη του πνεύμονα (9,4% [9,4% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης]) από τη μελέτη CALGB 100104

Στη μελέτη IFM 2005-02, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα με λεναλιδομίδη συντήρησης από ό,τι με εικονικό φάρμακο ήταν ουδετεροπενία (60,8%), βρογχίτιδα (47,4%), διάρροια (38,9%), ρινοφαρυγγίτιδα (34,8%), μυϊκοί σπασμοί (33,4%), λευκοπενία (31,7%), εξασθένιση (29,7%),

βήχας (27,3%), θρομβοπενία (23,5%), γαστρεντερίτιδα (22,5%) και πυρεξία (20,5%).

Στη μελέτη CALGB 100104, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα με λεναλιδομίδη συντήρησης από ό, τι με εικονικό φάρμακο ήταν ουδετεροπενία (79,0% [71,9% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης]), θρομβοπενία (72,3% [61,6%]), διάρροια (54,5% [46,4%]), εξάνθημα (31,7%

[25,0%]), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (26,8% [26,8%]), κόπωση (22,8%

[17,9%]), λευκοπενία (22,8% [18,8%]) και αναιμία (21,0% [13,8%]).

Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση και λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη

Στη μελέτη SWOG S0777, οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα (≥ 5%) με τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με ενδοφλέβια βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη σε σχέση με τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ήταν:
Υπόταση (6,5%), λοίμωξη του πνεύμονα (5,7%), αφυδάτωση (5,0%)

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα με τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη σε σχέση με τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη ήταν: κόπωση (73,7%), περιφερική νευροπάθεια (71,8%), θρομβοπενία (57,6%), δυσκοιλιότητα (56,1%),

υπασβεστιαιμία (50,0%).

Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη χαμηλής δόσης

Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα (≥ 5%) στο συνδυασμό λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη χαμηλής δόσης (Rd και Rd18) από ό,τι με μελφαλάνη, πρεδνιζόνη και θαλιδομίδη (MPT) ήταν:
Πνευμονία (9,8%)
Νεφρική ανεπάρκεια (συμπεριλαμβανομένης της οξείας) (6,3%)

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα με Rd και Rd18 από ό,τι με MPT ήταν: διάρροια (45,5%), κόπωση (32,8%), οσφυαλγία (32,0%), εξασθένιση (28,2%), αϋπνία (27,6%),

εξάνθημα (24,3%), μειωμένη όρεξη (23,1%), βήχας (22,7%), πυρεξία (21,4%) και μυϊκοί σπασμοί

(20,5%).

Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη

Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα (≥ 5%) με μελφαλάνη, πρεδνιζόνη και λεναλιδομίδη ακολουθούμενες από λεναλιδομίδη συντήρησης (MPR+R) ή μελφαλάνη, πρεδνιζόνη και λεναλιδομίδη ακολουθούμενες από εικονικό φάρμακο (MPR+p) από ό,τι με μελφαλάνη, πρεδνιζόνη και εικονικό φάρμακο ακολουθούμενα από εικονικό φάρμακο (MPp+p) ήταν:
Εμπύρετη ουδετεροπενία (6,0%)
Αναιμία (5,3%)

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα με MPR+R ή MPR+p από ό,τι με MPp+p ήταν: ουδετεροπενία (83,3%), αναιμία (70,7%), θρομβοπενία (70,0%), λευκοπενία (38,8%),

δυσκοιλιότητα (34,0%), διάρροια (33,3%), εξάνθημα (28,9%), πυρεξία (27,0%), περιφερικό οίδημα

(25,0%), βήχας (24,0%), μειωμένη όρεξη (23,7%) και εξασθένιση (22,0%).

Πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία

Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3, 353 ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα εκτέθηκαν στο συνδυασμό λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης και 351 στο συνδυασμό εικονικού φαρμάκου/δεξαμεθαζόνης.

Οι σοβαρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα στο συνδυασμό λεναλιδομίδης/ δεξαμεθαζόνης από ό,τι στο συνδυασμό εικονικού φαρμάκου/δεξαμεθαζόνης ήταν:
Φλεβική θρομβοεμβολή (εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή) (βλ. παράγραφο 4.4).
Ουδετεροπενία Βαθμού 4 (βλ. παράγραφο 4.4)

Οι παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες παρουσιάστηκαν συχνότερα με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη από ό,τι με εικονικό φάρμακο και δεξαμεθαζόνη σε κοινές κλινικές δοκιμές πολλαπλού μυελώματος (ΜΜ-009 και ΜΜ-010) ήταν κόπωση (43,9%), ουδετεροπενία (42,2%), δυσκοιλιότητα (40,5%), διάρροια (38,5%), μυϊκές κράμπες (33,4%), αναιμία (31,4%), θρομβοπενία (21,5%) και

εξάνθημα (21,2%).

Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της λεναλιδομίδης σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα βασίζεται σε δεδομένα από συνολικά 286 ασθενείς από μία μελέτη φάσης 2 και μία μελέτη φάσης 3 (βλ. παράγραφο 5.1). Στη μελέτη φάσης 2, και οι 148 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη. Στη μελέτη φάσης 3, 69 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 5 mg λεναλιδομίδης, 69 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 10 mg λεναλιδομίδης και 67 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής φάσης της μελέτης.

Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες έτειναν να παρουσιαστούν κατά τις 16 πρώτες εβδομάδες της θεραπείας με λεναλιδομίδη.

Στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβάνονται:
Φλεβική θρομβοεμβολή (εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή) (βλ. παράγραφο 4.4)
Ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4, εμπύρετη ουδετεροπενία και θρομβοπενία Βαθμού 3 ή 4 (βλ. παράγραφο 4.4)

Οι συχνότερα παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν πιο συχνά στις ομάδες λεναλιδομίδης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου στη μελέτη φάσης 3 ήταν ουδετεροπενία (76,8%), θρομβοπενία (46,4%), διάρροια (34,8%), δυσκοιλιότητα (19,6%), ναυτία (19,6%), κνησμός (25,4%),

εξάνθημα (18,1%), κόπωση (18,1%) και μυϊκοί σπασμοί (16,7%).

Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της λεναλιδομίδης σε ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα βασίζεται σε δεδομένα από 254 ασθενείς από μία φάσης 2, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη MCL- 002 (βλ. παράγραφο 5.1).

Επιπλέον, στον πίνακα 3 έχουν συμπεριληφθεί ανεπιθύμητες ενέργειες από την υποστηρικτική μελέτη MCL-001.

Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν πιο συχνά στη μελέτη MCL-002 (με διαφορά τουλάχιστον 2 ποσοστιαίων μονάδων) στο σκέλος λεναλιδομίδης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου ήταν:
Ουδετεροπενία (3,6%)
Πνευμονική εμβολή (3,6%)
Διάρροια (3,6%)

Οι συχνότερα παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν πιο συχνά στο σκέλος λεναλιδομίδης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου στη μελέτη MCL-002 ήταν ουδετεροπενία (50,9%), αναιμία (28,7%), διάρροια (22,8%), κόπωση (21,0%), δυσκοιλιότητα (17,4%), πυρεξία (16,8%) και εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένης αλλεργικής δερματίτιδας) (16,2%).

Στη Μελέτη MCL-002 υπήρξε συνολικά μια εμφανής αύξηση στους πρόωρους (εντός 20 εβδομάδων) θανάτους. Ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου κατά την έναρξη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο πρόωρου θανάτου, 16/81 (20%) πρόωροι θάνατοι στο σκέλος της λεναλιδομίδης και 2/28 (7%) πρόωροι θάνατοι στο σκέλος ελέγχου. Εντός 52 εβδομάδων, τα αντίστοιχα μεγέθη ήταν 32/81 (39,5%) και 6/28 (21%) (βλ. παράγραφο 5.1).

Κατά τη διάρκεια του κύκλου θεραπείας 1, 11/81 (14%) ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου αποσύρθηκαν από τη θεραπεία στο σκέλος της λεναλιδομίδης έναντι 1/28 (4%) στην ομάδα ελέγχου. Ο κύριος λόγος για τη διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου κατά τη διάρκεια του κύκλου θεραπείας 1 στο σκέλος της λεναλιδομίδης ήταν οι ανεπιθύμητες ενέργειες, 7/11 (64%). Το υψηλό φορτίο όγκου ορίστηκε ως τουλάχιστον μία βλάβη που είναι ≥ 5 cm σε διάμετρο ή 3 βλάβες που είναι ≥ 3 cm.

Οζώδες λέμφωμα

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της λεναλιδομίδης σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη σε ασθενείς με οζώδες λέμφωμα που είχε προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία βασίζεται σε δεδομένα από 294 ασθενείς από μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη φάσης 3 NHL-007. Επίσης, στον πίνακα 5 έχουν συμπεριληφθεί ανεπιθύμητες ενέργειες από την υποστηρικτική μελέτη NHL-008.

Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν πιο συχνά (με διαφορά τουλάχιστον 1 ποσοστιαίας μονάδας) στη μελέτη NHL-007 στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης σε σύγκριση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου/ριτουξιμάμπης ήταν:
Εμπύρετη ουδετεροπενία (2,7%)
Πνευμονική εμβολή (2,7%)
Πνευμονία (2,7%)

Στη μελέτη NHL-007, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν πιο συχνά στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης σε σύγκριση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου/ριτουξιμάμπης (με τουλάχιστον 2% υψηλότερη συχνότητα μεταξύ των σκελών) ήταν ουδετεροπενία (58,2%), διάρροια (30,8%), λευκοπενία (28,8%), δυσκοιλιότητα (21,9%), βήχας (21,9%) και κόπωση (21,9%).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες καθορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν συμπεριληφθεί στην κατάλληλη κατηγορία στον παρακάτω πίνακα σύμφωνα με την υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε σε οποιαδήποτε από τις κύριες κλινικές δοκιμές.

Συνοπτικός πίνακας για τη μονοθεραπεία στο ΠΜ

Ο ακόλουθος πίνακας προκύπτει από δεδομένα που συγκεντρώθηκαν κατά τη διάρκεια μελετών ΝΔΠΜ σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ASCT και οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη συντήρησης. Τα δεδομένα δεν προσαρμόστηκαν σύμφωνα με τη μεγαλύτερη διάρκεια της θεραπείας στα σκέλη που περιείχαν λεναλιδομίδη και συνέχισαν μέχρι την εξέλιξη της νόσου έναντι των σκελών εικονικού φαρμάκου στις βασικές μελέτες πολλαπλού μυελώματος (βλ. παράγραφο 5.1).

Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη συντήρησης

Κατηγορία/οργανικό σύστημα/Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3-4/Συχνότητα
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνέςΠνευμονία^◊.α, Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, Ουδετεροπενική λοίμωξη, Βρογχίτιδα^◊, Γρίπη^◊, Γαστρεντερίτιδα^◊, Παραρρινοκολπίτιδα, Ρινοφαρυγγίτιδα, ΡινίτιδαΣυχνέςΛοίμωξη^◊, Ουρολοίμωξη^◊.*, Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος,Λοίμωξη του πνεύμονα^◊	Πολύ συχνέςΠνευμονία^◊,α, Ουδετεροπενική λοίμωξηΣυχνέςΣηψαιμία^◊.β, Βακτηριαιμία, Λοίμωξη του πνεύμονα^◊, Βακτηριακή λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, Βρογχίτιδα^◊, Γρίπη^◊, Γαστρεντερίτιδα^◊, Έρπης ζωστήρας^◊, Λοίμωξη^◊
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστες και πολύποδες)	ΣυχνέςΜυελοδυσπλαστικό σύνδρομο^◊.*
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνές Ουδετεροπενία^{^.◊}, Εμπύρετηουδετεροπενία^{^.◊}, Θρομβοπενία^{^.◊}, Αναιμία, Λευκοπενία^◊, Λεμφοπενία	Πολύ συχνές Ουδετεροπενία^{^.◊}, Εμπύρετηουδετεροπενία^{^.◊}, Θρομβοπενία^{^.◊}, Αναιμία, Λευκοπενία^◊, ΛεμφοπενίαΣυχνές Πανκυτταροπενία^◊
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνές Υποκαλιαιμία	ΣυχνέςΥποκαλιαιμία, Αφυδάτωση
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνές ΠαραισθησίαΣυχνέςΠεριφερική νευροπάθεια^γ	Συχνές Κεφαλαλγία
Αγγειακές διαταραχές	ΣυχνέςΠνευμονική εμβολή^◊.*	ΣυχνέςΕν τω βάθει φλεβική θρόμβωση^{^.◊.δ}
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου	Πολύ συχνές ΒήχαςΣυχνέςΔύσπνοια^◊, Ρινόρροια	Συχνές Δύσπνοια^◊
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνέςΔιάρροια, Δυσκοιλιότητα, Κοιλιακό άλγος, ΝαυτίαΣυχνέςΈμετος, Άλγος άνω κοιλιακής χώρας	ΣυχνέςΔιάρροια, Έμετος, Ναυτία
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Πολύ συχνέςΜη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας	ΣυχνέςΜη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνές Εξάνθημα, Ξηροδερμία	ΣυχνέςΕξάνθημα, Κνησμός

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνές Μυϊκοί σπασμοίΣυχνέςΜυαλγία, Μυοσκελετικός πόνος
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνέςΚόπωση, Εξασθένιση, Πυρεξία	ΣυχνέςΚόπωση, Εξασθένιση

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ΝΔΠΜ που έχουν υποβληθεί σε ASCT

* Ισχύει μόνο για τις σοβαρές φαρμακευτικές ανεπιθύμητες ενέργειες

^ Βλ. την περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών στην παράγραφο 4.8

^α Υπό τον συνδυασμένο όρο ανεπιθύμητων ενεργειών «Πνευμονία» περιλαμβάνονται οι ακόλουθοι προτιμώμενοι όροι: Βρογχοπνευμονία, Λοβώδης πνευμονία, Πνευμονία από Pneumocystis jiroveci, Πνευμονία, Πνευμονία από κλεμπσιέλλα, Πνευμονία από λεγιονέλλα, Πνευμονία από μυκόπλασμα, Πνευμονία από πνευμονιόκοκκο,

Πνευμονία από στρεπτόκοκκο, Πνευμονία ιογενής, Διαταραχή πνεύμονα, Πνευμονίτιδα

β Υπό τον συνδυασμένο όρο ανεπιθύμητων ενεργειών «σηψαιμία» περιλαμβάνονται οι ακόλουθοι προτιμώμενοι όροι: Βακτηριακή σηψαιμία, Σηψαιμία από πνευμονιόκοκκο, Σηπτική καταπληξία, Σηψαιμία από σταφυλόκοκκο γ Υπό τον συνδυασμένο όρο ανεπιθύμητων ενεργειών «Περιφερική νευροπάθεια» περιλαμβάνονται οι ακόλουθοι προτιμώμενοι όροι: Περιφερική νευροπάθεια, Περιφερική αισθητική νευροπάθεια, Πολυνευροπάθεια

δ Υπό τον συνδυασμένο όρο ανεπιθύμητων ενεργειών «Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση» περιλαμβάνονται οι ακόλουθοι προτιμώμενοι όροι: Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, Θρόμβωση, Φλεβική θρόμβωση

Συνοπτικός πίνακας για τη θεραπεία συνδυασμού σε ΠΜ

Ο ακόλουθος πίνακας προκύπτει από δεδομένα που συγκεντρώθηκαν κατά τις μελέτες πολλαπλού μυελώματος με θεραπεία συνδυασμού. Τα δεδομένα δεν προσαρμόστηκαν σύμφωνα με τη μεγαλύτερη διάρκεια της θεραπείας στα σκέλη που περιείχαν λεναλιδομίδη και συνέχισαν μέχρι την εξέλιξη της νόσου έναντι του συγκριτικού σκέλους στις βασικές μελέτες πολλαπλού μυελώματος (βλ. παράγραφο 5.1).

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη, δεξαμεθαζόνη ή μελφαλάνη και πρεδνιζόνη

Κατηγορία/οργανικό σύστημα/Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3- 4/Συχνότητα
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνέςΠνευμονία^◊,◊◊, Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος^◊, Βακτηριακές, ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων) ^◊, Ρινοφαρυγγίτιδα, Φαρυγγίτιδα, Βρογχίτιδα^◊, ΡινίτιδαΣυχνέςΣηψαιμία^◊,◊◊, Λοίμωξη του πνεύμονα^◊◊, Ουρολοίμωξη^◊◊, Παραρρινοκολπίτιδα^◊	ΣυχνέςΠνευμονία^◊,◊◊, Βακτηριακές, ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων) ^◊, Κυτταρίτιδα^◊, Σηψαιμία^◊,◊◊, Λοίμωξη του πνεύμονα^◊◊, Βρογχίτιδα^◊, Λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος^◊◊, Ουρολοίμωξη^◊◊, Εντεροκολίτιδα λοιμώδης

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστες και πολύποδες)	Όχι συχνέςΒασικοκυτταρικό καρκίνωμα^{^.◊}, Δερματικός καρκίνος εκ πλακωδών κυττάρων^{^.◊.*}	ΣυχνέςΟξεία μυελογενής λευχαιμία^◊, Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο^◊, Καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο^{^.◊.**}Όχι συχνέςΤ-λεμφοκυτταρική οξεία λευχαιμία^◊, Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα^{^.◊}, Σύνδρομο λύσης όγκου
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνέςΟυδετεροπενία^{^.◊,◊◊}, Θρομβοπενία^{^.◊.◊◊}, Αναιμία^◊, Αιμορραγική διαταραχή^{^}, Λευκοπενία, ΛεμφοπενίαΣυχνέςΕμπύρετη ουδετεροπενία^{^.◊}, Πανκυτταροπενία^◊Όχι συχνέςΑιμόλυση, Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, Αιμολυτική αναιμία	Πολύ συχνέςΟυδετεροπενία^{^.◊.◊◊}, Θρομβοπενία^{^.◊.◊◊}, Αναιμία^◊, Λευκοπενία, ΛεμφοπενίαΣυχνέςΕμπύρετη ουδετεροπενία^{^.◊}, Πανκυτταροπενία^◊, Αιμολυτική αναιμίαΌχι συχνέςΥπερπηκτικότητα, Διαταραχή στην πήξη του αίματος
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	Όχι συχνές Υπερευαισθησία^{^}
Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος	Συχνές Υποθυρεοειδισμός
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνέςΥποκαλιαιμία^◊.◊◊, Υπεργλυκαιμία, Υπογλυκαιμία, Υπασβεστιαιμία^◊, Υπονατριαιμία^◊, Αφυδάτωση^◊◊, Μειωμένη όρεξη^◊◊, Μειωμένο σωματικό βάροςΣυχνέςΥπομαγνησιαιμία, Υπερουριχαιμία, Υπερασβεστιαιμία⁺	ΣυχνέςΥποκαλιαιμία^◊.◊◊, Υπεργλυκαιμία, Υπασβεστιαιμία^◊, Σακχαρώδης διαβήτης^◊, Υποφωσφαταιμία, Υπονατριαιμία^◊, Υπερουριχαιμία, Ουρική αρθρίτιδα, Αφυδάτωση^◊◊, Μειωμένη όρεξη^◊◊, Μειωμένο σωματικό βάρος
Ψυχιατρικές διαταραχές	Πολύ συχνές Κατάθλιψη, ΑϋπνίαΌχι συχνέςΑπώλεια της γενετήσιας ορμής	ΣυχνέςΚατάθλιψη, Αϋπνία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνέςΠεριφερικές νευροπάθειες^◊◊, Παραισθησία, Ζάλη^◊◊, Τρόμος, Δυσγευσία, ΚεφαλαλγίαΣυχνέςΑταξία, Διαταραχή ισορροπίας, Συγκοπή^◊◊, Νευραλγία, Δυσαισθησία	Πολύ συχνέςΠεριφερικές νευροπάθειες^◊◊ΣυχνέςΑγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο^◊, Ζάλη^◊◊, Συγκοπή^◊◊, ΝευραλγίαΌχι συχνέςΕνδοκρανιακή αιμορραγία^{^}, Παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, Εγκεφαλική ισχαιμία
Οφθαλμικές διαταραχές	Πολύ συχνέςΚαταρράκτης, Θαμπή όραση	Συχνές Καταρράκτης

	ΣυχνέςΜειωμένη οπτική οξύτητα	Όχι συχνές Τύφλωση
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου	ΣυχνέςΚώφωση (συμπεριλαμβανομένης υποακοΐας), Εμβοές
Καρδιακές διαταραχές	ΣυχνέςΚολπική μαρμαρυγή^◊.◊◊, ΒραδυκαρδίαΌχι συχνέςΑρρυθμία, Παρατεταμένο διάστημα QT, Κολπικός πτερυγισμός, Έκτακτες κοιλιακές συστολές	ΣυχνέςΈμφραγμα του μυοκαρδίου (συμπεριλαμβανομένου του οξέος) ^{^.◊}, Κολπική μαρμαρυγή^◊.◊◊, Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια^◊, Ταχυκαρδία, Καρδιακή ανεπάρκεια^◊.◊◊, Ισχαιμία τουμυοκαρδίου^◊
Αγγειακές διαταραχές	Πολύ συχνέςΦλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια^{^}, κυρίως εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και πνευμονική εμβολή^{^.◊.◊◊}, Υπόταση^◊◊ΣυχνέςΥπέρταση, Εκχύμωση^{^}	Πολύ συχνέςΦλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια, κυρίως εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και πνευμονική εμβολή^{^.◊.◊◊}ΣυχνέςΑγγειίτιδα, Υπόταση^◊◊, ΥπέρτασηΌχι συχνέςΙσχαιμία, Περιφερική ισχαιμία, Θρόμβωση ενδοκρανιακού φλεβώδους κόλπου
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου	Πολύ συχνέςΔύσπνοια^◊.◊◊, Επίσταξη^{^}, ΒήχαςΣυχνές Δυσφωνία	ΣυχνέςΑναπνευστική δυσχέρεια^◊, Δύσπνοια^◊.◊◊, Πλευριτικό άλγος^◊◊, Υποξία^◊◊
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνέςΔιάρροια^◊.◊◊, Δυσκοιλιότητα^◊, Κοιλιακό άλγος^◊◊, Ναυτία, Έμετος^◊◊, Δυσπεψία, Ξηροστομία, ΣτοματίτιδαΣυχνέςΑιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα (συμπεριλαμβανομένης αιμορραγίας του ορθού, αιμορροϊδικής αιμορραγίας, αιμορραγίας πεπτικού έλκους και ουλορραγίας)^{^.}^◊◊, ΔυσφαγίαΌχι συχνέςΚολίτιδα, Φλεγμονή του τυφλού	ΣυχνέςΑιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα^{^.◊.◊◊}, Απόφραξη του λεπτού εντέρου^◊◊, Διάρροια^◊◊, Δυσκοιλιότητα^◊, Κοιλιακό άλγος^◊◊, Ναυτία, έμετος^◊◊
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Πολύ συχνέςΑυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράσηΣυχνέςΗπατοκυτταρική βλάβη^◊◊, Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας^◊, ΥπερχολερυθριναιμίαΌχι συχνέςΗπατική ανεπάρκεια^{^}	ΣυχνέςΧολόσταση^◊, Ηπατοτοξικότητα, Ηπατοκυτταρική βλάβη^◊◊, Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, Μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας^◊Όχι συχνέςΗπατική ανεπάρκεια^{^}
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνές Εξανθήματα^◊◊, Κνησμός	Συχνές Εξανθήματα^◊◊

	ΣυχνέςΚνίδωση, Υπεριδρωσία, Ξηροδερμία, Υπέρχρωση δέρματος, Έκζεμα, ΕρύθημαΌχι συχνέςΦαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικάσυμπτώματα^◊◊, Δυσχρωματισμός δέρματος, Αντίδραση φωτοευαισθησίας	Όχι συχνέςΦαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα^◊◊
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνέςΜυϊκή αδυναμία^◊◊, Μυϊκοί σπασμοί, Οστικός πόνος^◊, Πόνος και δυσανεξία του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού (συμπεριλαμβανομένης της οσφυαλγίας^◊.◊◊), Άλγος άκρου, Μυαλγία, Αρθραλγία^◊ΣυχνέςΔιόγκωση άρθρωσης	ΣυχνέςΜυϊκή αδυναμία^◊◊, Οστικός πόνος^◊, Πόνος και δυσφορία του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού (συμπεριλαμβανομένης της οσφυαλγίας^◊)Όχι συχνές Διόγκωση άρθρωσης
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Πολύ συχνές Νεφρική ανεπάρκεια(συμπεριλαμβανομένης της οξείας) ^◊.◊◊ΣυχνέςΑιματουρία^{^}, Κατακράτηση ούρων, Ακράτεια ούρωνΌχι συχνέςΕπίκτητο σύνδρομο Fanconi	Όχι συχνέςΝέκρωση νεφρικών σωληναρίων
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού	ΣυχνέςΣτυτική δυσλειτουργία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνές Κόπωση^◊.◊◊, Οίδημα(συμπεριλαμβανομένου περιφερικού οιδήματος), Πυρεξία^◊.◊◊, Εξασθένιση, Γριπώδης συνδρομή (συμπεριλαμβάνονται πυρεξία, βήχας, μυαλγία, μυοσκελετικό άλγος, κεφαλαλγία και ρίγη)ΣυχνέςΘωρακικό άλγος^◊.◊◊, Λήθαργος	Πολύ συχνές Κόπωση^◊.◊◊ΣυχνέςΠεριφερικό οίδημα, Πυρεξία^◊.◊◊, Εξασθένιση
Παρακλινικές εξετάσεις	Πολύ συχνέςΑυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματοςΣυχνέςC-αντιδρώσα πρωτεΐνη αυξημένη
Κακώσεις, δηλητηριάσεις καιεπιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών	ΣυχνέςΠτώση, Μώλωπες^{^}

◊◊Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ΝΔΠΜ που είχαν λάβει λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη

^βλ. παράγραφο 4.8 την περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη, ή μελφαλάνη και πρεδνιζόνη

+ Ισχύει μόνο για τις σοβαρές φαρμακευτικές ανεπιθύμητες ενέργειες

* Δερματικός καρκίνος εκ πλακωδών κυττάρων αναφέρθηκε σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με μυέλωμα που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με τους μάρτυρες

** Καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο αναφέρθηκε σε κλινική δοκιμή σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν μυέλωμα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με τους μάρτυρες

Συνοπτικός πίνακας για τη μονοθεραπεία

Οι ακόλουθοι πίνακες προκύπτουν από δεδομένα που συγκεντρώθηκαν κατά τις κύριες μελέτες στη μονοθεραπεία για μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα.

Πίνακας 3. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη#

Κατηγορία/οργανικό σύστημα/Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3- 4/Συχνότητα
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνές Βακτηριακές, ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις(συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων) ^◊	Πολύ συχνές Πνευμονία^◊ΣυχνέςΒακτηριακές, ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις(συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων) ^◊, Βρογχίτιδα
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνέςΘρομβοπενία^{^.◊}, Ουδετεροπενία^{^.◊}, Λευκοπενία	Πολύ συχνέςΘρομβοπενία^{^.◊}, Ουδετεροπενία^{^.◊}, ΛευκοπενίαΣυχνέςΕμπύρετη ουδετεροπενία^{^.◊}
Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος	Πολύ συχνές Υποθυρεοειδισμός
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνές Μειωμένη όρεξηΣυχνέςΥπερφόρτωση σιδήρου, Μειωμένο σωματικό βάρος	ΣυχνέςΥπεργλυκαιμία^◊, Μειωμένη όρεξη
Ψυχιατρικές διαταραχές		ΣυχνέςΜεταβολή της διάθεσης^◊.^~
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνές Ζάλη, κεφαλαλγίαΣυχνές Παραισθησία
Καρδιακές διαταραχές		ΣυχνέςΟξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου^{^.◊}, Κολπική μαρμαρυγή^◊, Καρδιακή ανεπάρκεια^◊
Αγγειακές διαταραχές	ΣυχνέςΥπέρταση, Αιμάτωμα	ΣυχνέςΦλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια, κυρίως εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και πνευμονική εμβολή^{^.◊}

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου	Πολύ συχνές Επίσταξη^{^}
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνέςΔιάρροια^◊, Κοιλιακό άλγος (συμπεριλαμβανομένου άλγους άνω κοιλιακής χώρας), Ναυτία, Έμετος, ΔυσκοιλιότηταΣυχνέςΞηροστομία, Δυσπεψία	ΣυχνέςΔιάρροια^◊, Ναυτία, Οδονταλγία
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	ΣυχνέςΜη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας	ΣυχνέςΜη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνέςΕξανθήματα, Ξηροδερμία, Κνησμός	ΣυχνέςΕξανθήματα, Κνησμός
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνέςΜυϊκοί σπασμοί, Μυοσκελετικό άλγος (συμπεριλαμβανομένων οσφυαλγίας^◊ και άλγους άκρου), Αρθραλγία, Μυαλγία	Συχνές Οσφυαλγία^◊
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών		ΣυχνέςΝεφρική ανεπάρκεια^◊
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνέςΚόπωση, Περιφερικό οίδημα, Γριπώδης συνδρομή (συμπεριλαμβανομένων πυρεξίας, βήχα, φαρυγγίτιδας, μυαλγίας, μυοσκελετικού άλγους, κεφαλαλγίας)	Συχνές Πυρεξία
Κακώσεις, δηλητηριάσεις καιεπιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών		Συχνές Πτώση

^βλ. παράγραφο 4.8 την περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές σε κλινικές δοκιμές μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων

~Η μεταβολή της διάθεσης αναφέρθηκε ως συχνή σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια στη μελέτη φάσης 3 μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων. Δεν αναφέρθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3 ή 4

Αλγόριθμος που εφαρμόζεται ώστε να συμπεριληφθούν στην ΠΧΠ: Όλες οι ΑΕ που ελήφθησαν από τον αλγόριθμο της μελέτης φάσης 3 συμπεριλαμβάνονται στην ΠΧΠ της ΕΕ. Για αυτές τις ΑΕ, διεξήχθη ένας πρόσθετος έλεγχος της συχνότητας των AΕ που ελήφθησαν από τον αλγόριθμο της μελέτης φάσης 2 και, σε περίπτωση που η συχνότητα των AΕ στη μελέτη φάσης 2 ήταν υψηλότερη από αυτή στη μελέτη φάσης 3, το συμβάν συμπεριλαμβανόταν στην ΠΧΠ της ΕΕ στη συχνότητα που παρουσιαζόταν στη μελέτη φάσης 2. #Αλγόριθμος που εφαρμόστηκε για τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα:

Μελέτη φάσης 3 μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων (διπλά τυφλός πληθυσμός ασφάλειας, διαφορά μεταξύ 5/10 mg λεναλιδομίδης και εικονικού φαρμάκου από το αρχικό δοσολογικό σχήμα που παρουσιάζεται σε τουλάχιστον 2 άτομα)
- Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με ≥ 5% των ατόμων υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη και τουλάχιστον 2% διαφορά στο ποσοστό μεταξύ λεναλιδομίδης και εικονικού φαρμάκου
- Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία Βαθμού 3 ή 4 στο 1% των ατόμων υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη και τουλάχιστον 1% διαφορά στο ποσοστό μεταξύ λεναλιδομίδης και εικονικού φαρμάκου
- Όλες οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία στο 1% των ατόμων υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη και τουλάχιστον 1% διαφορά στο ποσοστό μεταξύ λεναλιδομίδης και εικονικού φαρμάκου

Μελέτη φάσης 2 μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων

Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με ≥ 5% των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη
Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία Βαθμού 3 ή 4 στο 1% των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη

Όλες οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία στο 1% των ατόμων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη

Πίνακας 4. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη

Κατηγορία/οργανικό σύστημα/Προτιμώμενος όρος	Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3- 4/Συχνότητα
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνές Βακτηριακές, ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις(συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων) ^◊, Ρινοφαρυγγίτιδα, Πνευμονία^◊Συχνές Παραρρινοκολπίτιδα	ΣυχνέςΒακτηριακές, ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων) ^◊, Πνευμονία^◊
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστες και πολύποδες)	ΣυχνέςΑντίδραση αναζωπύρωσης όγκου	ΣυχνέςΑντίδραση αναζωπύρωσης όγκου, Δερματικός καρκίνος εκ πλακωδών κυττάρων^{^.◊}, Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα^◊
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνέςΘρομβοπενία^{^}, Ουδετεροπενία^{^.◊}, Λευκοπενία^◊, Αναιμία^◊ΣυχνέςΕμπύρετη ουδετεροπενία^{^.◊}	Πολύ συχνέςΘρομβοπενία^{^}, Ουδετεροπενία^{^.◊}, Αναιμία^◊ΣυχνέςΕμπύρετη ουδετεροπενία^{^.◊}, Λευκοπενία^◊
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνέςΜειωμένη όρεξη, Μειωμένο σωματικό βάρος, ΥποκαλιαιμίαΣυχνές Αφυδάτωση^◊	ΣυχνέςΑφυδάτωση^◊, Υπονατριαιμία, Υπασβεστιαιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές	Συχνές Αϋπνία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	ΣυχνέςΔυσγευσία, Κεφαλαλγία, Περιφερική νευροπάθεια	ΣυχνέςΠεριφερική αισθητική νευροπάθεια, Λήθαργος
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου	Συχνές Ίλιγγος
Καρδιακές διαταραχές		ΣυχνέςΈμφραγμα του μυοκαρδίου(συμπεριλαμβανομένου οξέος)^{^.}^◊, Καρδιακή ανεπάρκεια^◊
Αγγειακές διαταραχές	Συχνές Υπόταση^◊	ΣυχνέςΕν τω βάθει φλεβική θρόμβωση^◊, Πνευμονική εμβολή^{^.◊}, Υπόταση^◊
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου	Πολύ συχνές Δύσπνοια^◊	Συχνές Δύσπνοια^◊
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνέςΔιάρροια^◊, Ναυτία^◊, Έμετος^◊, Δυσκοιλιότητα	ΣυχνέςΔιάρροια^◊, Κοιλιακό άλγος^◊, Δυσκοιλιότητα

	Συχνές Κοιλιακό άλγος^◊
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνέςΕξανθήματα (συμπεριλαμβανομένης αλλεργικής δερματίτιδας), ΚνησμόςΣυχνέςΝυκτερινοί ιδρώτες, Ξηροδερμία	Συχνές Εξανθήματα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνέςΜυϊκοί σπασμοί, ΟσφυαλγίαΣυχνέςΑρθραλγία, Άλγος άκρου, Μυϊκή αδυναμία^◊	ΣυχνέςΟσφυαλγία, Μυϊκή αδυναμία^◊, Αρθραλγία, Άλγος άκρου
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών		ΣυχνέςΝεφρική ανεπάρκεια^◊
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνέςΚόπωση, Εξασθένιση^◊, Περιφερικό οίδημα, Γριπώδης συνδρομή (συμπεριλαμβανομένων πυρεξίας^◊, βήχα)Συχνές Ρίγη	ΣυχνέςΠυρεξία^◊, Εξασθένιση^◊, Κόπωση

^βλ. παράγραφο 4.8 την περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές σε κλινικές δοκιμές λεμφώματος από κύτταρα του μανδύα Αλγόριθμος που εφαρμόστηκε για το λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα:

Ελεγχόμενη μελέτη φάσης 2 λεμφώματος από κύτταρα του μανδύα
- Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με ≥ 5% των ατόμων στο σκέλος της λεναλιδομίδης και τουλάχιστον 2% διαφορά στο ποσοστό μεταξύ του σκέλους λεναλιδομίδης και του σκέλους ελέγχου
- Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία Βαθμού 3 ή 4 σε ≥ 1% των ατόμων στο σκέλος της λεναλιδομίδης και τουλάχιστον 1,0% διαφορά στο ποσοστό μεταξύ του σκέλους λεναλιδομίδης και του σκέλους ελέγχου
- Όλες οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία σε ≥ 1% των ατόμων στο σκέλος της λεναλιδομίδης και τουλάχιστον 1,0% διαφορά στο ποσοστό μεταξύ του σκέλους λεναλιδομίδης και του σκέλους ελέγχου
Μονού σκέλους μελέτη φάσης 2 λεμφώματος από κύτταρα του μανδύα
- Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με ≥ 5% των ατόμων
- Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία Βαθμού 3 ή 4 που αναφέρθηκαν σε 2 ή περισσότερα άτομα
- Όλες οι Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε 2 ή περισσότερα άτομα

Συνοπτικός πίνακας για τη θεραπεία συνδυασμού σε ΟΛ

Ο ακόλουθος πίνακας προκύπτει από δεδομένα που συγκεντρώθηκαν κατά τις κύριες μελέτες (NHL- 007 και NHL-008) όπου χρησιμοποιήθηκε λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη για ασθενείς με οζώδες λέμφωμα.

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με οζώδες λέμφωμα που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη

Κατηγορία/οργανικό σύστημα/Προτιμώμενος όρος

Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα

Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3- 4/Συχνότητα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Πολύ συχνέςΛοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματοςΣυχνέςΠνευμονία^◊, Γρίπη, Βρογχίτιδα, Παραρρινοκολπίτιδα, Ουρολοίμωξη	ΣυχνέςΠνευμονία^◊, Σηψαιμία^◊, Λοίμωξη του πνεύμονα, Βρογχίτιδα, Γαστρεντερίτιδα, Παραρρινοκολπίτιδα, Ουρολοίμωξη, Κυτταρίτιδα^◊
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστες και πολύποδες)	Πολύ συχνές Αναζωπύρωση όγκου^{^}ΣυχνέςΚαρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο^{◊.^.+}	ΣυχνέςΒασικοκυτταρικό καρκίνωμα^{^.◊}
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνέςΟυδετεροπενία^{^.◊}, Αναιμία^◊, Θρομβοπενία^{^}, Λευκοπενία^, Λεμφοπενία^*	Πολύ συχνές Ουδετεροπενία^{^.◊}ΣυχνέςΑναιμία^◊, Θρομβοπενία^{^}, Εμπύρετη ουδετεροπενία^◊, Πανκυτταροπενία, Λευκοπενία^, Λεμφοπενία^*
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Πολύ συχνέςΜειωμένη όρεξη, ΥποκαλιαιμίαΣυχνέςΥποφωσφαταιμία, Αφυδάτωση	ΣυχνέςΑφυδάτωση, Υπερασβεστιαιμία^◊, Υποκαλιαιμία, Υποφωσφαταιμία, Υπερουριχαιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές	Συχνές Κατάθλιψη, αϋπνία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνές Κεφαλαλγία, ΖάληΣυχνέςΠεριφερική αισθητική νευροπάθεια, Δυσγευσία	Συχνές Συγκοπή
Καρδιακές διαταραχές	Όχι συχνές Αρρυθμία^◊
Αγγειακές διαταραχές	Συχνές Υπόταση	ΣυχνέςΠνευμονική εμβολή^{^.◊}, Υπόταση
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου	Πολύ συχνές Δύσπνοια^◊, ΒήχαςΣυχνέςΆλγος στοματοφάρυγγα, Δυσφωνία	Συχνές Δύσπνοια^◊
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνέςΚοιλιακό άλγος^◊, Διάρροια, Δυσκοιλιότητα, Ναυτία, Έμετος, ΔυσπεψίαΣυχνέςΆλγος άνω κοιλιακής χώρας, Στοματίτιδα, Ξηροστομία	ΣυχνέςΚοιλιακό άλγος^◊, Διάρροια, Δυσκοιλιότητα, Στοματίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνές Εξάνθημα^*, ΚνησμόςΣυχνέςΞηροδερμία, Νυκτερινοί ιδρώτες, Ερύθημα	ΣυχνέςΕξάνθημα^*, Κνησμός

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Πολύ συχνέςΜυϊκοί σπασμοί, Οσφυαλγία, ΑρθραλγίαΣυχνέςΆλγος άκρου, Μυϊκή αδυναμία, Μυοσκελετικό άλγος, Μυαλγία, Αυχεναλγία	ΣυχνέςΜυϊκή αδυναμία, Αυχεναλγία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών		ΣυχνέςΟξεία νεφρική βλάβη^◊
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Πολύ συχνέςΠυρεξία, Κόπωση, Εξασθένιση, Περιφερικό οίδημαΣυχνές Κακουχία, Ρίγη	ΣυχνέςΚόπωση, Εξασθένιση
Παρακλινικές εξετάσεις	Πολύ συχνέςΑυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνηςΣυχνέςΜειωμένο σωματικό βάρος, Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος

^βλ. παράγραφο 4.8 την περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αλγόριθμος που εφαρμόστηκε για το οζώδες λέμφωμα:

Ελεγχόμενη δοκιμή φάσης 3:
- Ανεπιθύμητες ενέργειες σε NHL-007 - Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με ≥ 5,0% των ατόμων στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης και τουλάχιστον 2,0% υψηλότερη συχνότητα (%) στο σκέλος λεναλιδομίδης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου - (πληθυσμός ασφάλειας)
- Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3/4 σε NHL-007 – Όλες οι Βαθμού 3 ή 4 ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με τουλάχιστον 1,0% των ατόμων στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης και τουλάχιστον 1,0% υψηλότερη συχνότητα στο σκέλος λεναλιδομίδης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου - (πληθυσμός ασφάλειας)
- Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε NHL-007 - Όλες οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με τουλάχιστον 1,0% των ατόμων στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης και τουλάχιστον 1,0% υψηλότερη συχνότητα στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου
  
  - (πληθυσμός ασφάλειας)
  
  Δοκιμή μονού σκέλους φάσης 3 για το ΟΛ:
- Ανεπιθύμητες ενέργειες σε NHL-008 - Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία με ≥ 5,0% των ατόμων
- Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3/4 NHL-008 - Όλες οι Βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε ≥ 1,0% των ατόμων
- Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε NHL-008 - Όλες οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οφειλόμενες στη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε ≥ 1,0% των ατόμων
Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σοβαρές σε κλινικές δοκιμές για το οζώδες λέμφωμα

+Ισχύει μόνο για τις σοβαρές φαρμακευτικές ανεπιθύμητες ενέργειες

*Υπό τον όρο «Εξάνθημα» περιλαμβάνονται οι προτιμώμενοι όροι εξάνθημα και εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες

**Υπό τον όρο «Λευκοπενία» περιλαμβάνονται οι προτιμώμενοι όροι λευκοπενία και αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος

***Υπό τον όρο «Λεμφοπενία» περιλαμβάνονται οι προτιμώμενοι όροι λεμφοπενία και αριθμός λεμφοκυττάρων μειωμένος

Συνοπτικός πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών μετά την κυκλοφορία στην αγορά

Επιπλέον των παραπάνω ανεπιθύμητων ενεργειών που διαπιστώθηκαν από τις βασικές κλινικές δοκιμές, ο ακόλουθος πίνακας προκύπτει από δεδομένα που συγκεντρώθηκαν από στοιχεία μετά την κυκλοφορία στην αγορά.

Πίνακας 6. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία στην αγορά σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη

Κατηγορία/οργανικό σύστημα/Προτιμώμενος όρος

Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες/Συχνότητα

Ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3- 4/Συχνότητα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Μη γνωστές Ιογενείς λοιμώξεις,συμπεριλαμβανομένης της επανενεργοποίησης του ιού του έρπητα ζωστήρα και της ηπατίτιδας Β	Μη γνωστές Ιογενείς λοιμώξεις,συμπεριλαμβανομένης της επανενεργοποίησης του ιού του έρπητα ζωστήρα και της ηπατίτιδας Β
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστες καιπολύποδες)		ΣπάνιεςΣύνδρομο λύσης όγκου
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Μη γνωστές Επίκτητη αιμοφιλία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος	ΣπάνιεςΑναφυλακτική αντίδραση^{^}Μη γνωστέςΑπόρριψη μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου	ΣπάνιεςΑναφυλακτική αντίδραση^{^}
Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος	Συχνές Υπερθυρεοειδισμός
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου	Όχι συχνές Πνευμονική υπέρταση	ΣπάνιεςΠνευμονική υπέρτασηΜη γνωστέςΔιάμεση πνευμονίτιδα
Διαταραχές του γαστρεντερικού		Μη γνωστέςΠαγκρεατίτιδα, διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα (συμπεριλαμβανομένων διατρήσεων εκκολπώματος, εντέρου και παχέος εντέρου)^{^}
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Μη γνωστέςΟξεία ηπατική ανεπάρκεια^{^}, Τοξική ηπατίτιδα^{^}, Κυτταρολυτική ηπατίτιδα^{^}, Χολοστατική ηπατίτιδα^{^}, Μικτή κυτταρολυτική/χολοστατική ηπατίτιδα^{^}	Μη γνωστέςΟξεία ηπατική ανεπάρκεια^{^}, τοξική ηπατίτιδα^{^}
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού		Όχι συχνές ΑγγειοοίδημαΣπάνιεςΣύνδρομο Stevens-Johnson^{^}, Τοξική επιδερμική νεκρόλυση^{^}Μη γνωστές Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα, Φαρμακευτική αντίδραση μεηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα^{^}

^βλ. παράγραφο 4.8 την περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Τερατογόνος δράση

Η λεναλιδομίδη σχετίζεται δομικά με τη θαλιδομίδη. Η θαλιδομίδη είναι μια γνωστή τερατογόνος δραστική ουσία για τον άνθρωπο που προκαλεί σοβαρές γενετικές ανωμαλίες, απειλητικές για τη ζωή. Σε πιθήκους, η λεναλιδομίδη προκάλεσε δυσπλασίες παρόμοιες με αυτές που περιγράφηκαν για τη θαλιδομίδη (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3). Σε περίπτωση που η λεναλιδομίδη ληφθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, η τερατογόνος επίδραση της λεναλιδομίδης στους ανθρώπους είναι αναμενόμενη.

Ουδετεροπενία και θρομβοπενία

Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ASCT και λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη συντήρησης

Η λεναλιδομίδη συντήρησης μετά από ASCT σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ουδετεροπενίας Βαθμού 4 σε σύγκριση με τη συντήρηση με εικονικό φάρμακο (32,1% έναντι 26,7% [16,1% έναντι 1,8% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης] στη μελέτη CALGB 100104 και 16,4% έναντι 0,7% στη μελέτη IFM 2005-02, αντίστοιχα). Ανεπιθύμητες ενέργειες ουδετεροπενίας οφειλόμενες στη θεραπεία που οδήγησαν σε διακοπή της λεναλιδομίδης αναφέρθηκαν στο 2,2% των ασθενών στη μελέτη CALGB 100104 και το 2,4% των ασθενών στη μελέτη IFM 2005-02, αντίστοιχα. Εμπύρετη ουδετεροπενία Βαθμού 4 αναφέρθηκε σε παρόμοιες συχνότητες στα σκέλη λεναλιδομίδης συντήρησης σε σύγκριση με τα σκέλη συντήρησης με εικονικό φάρμακο σε αμφότερες τις μελέτες (0,4% έναντι 0,5% [0,4% έναντι 0,5% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης] στη μελέτη CALGB 100104 και 0,3% έναντι 0% στη μελέτη IFM 2005-02, αντίστοιχα).

Η λεναλιδομίδη συντήρησης μετά από ASCT σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα θρομβοπενίας Βαθμού 3 ή 4 σε σύγκριση με τη συντήρηση με εικονικό φάρμακο (37,5% έναντι 30,3% [17,9% έναντι 4,1% μετά την έναρξη της θεραπείας συντήρησης] στη μελέτη CALGB 100104 και 13,0% έναντι 2,9% στη μελέτη IFM 2005-02, αντίστοιχα).
Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση και λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη

Ουδετεροπενία Βαθμού 4 παρατηρήθηκε στο σκέλος RVd σε μικρότερο βαθμό σε σχέση με το συγκριτικό σκέλος Rd (2,7% έναντι 5,9%) στη μελέτη SWOG S0777. Εμπύρετη ουδετεροπενία Βαθμού 4 αναφέρθηκε σε παρόμοιες συχνότητες στο σκέλος RVd σε σύγκριση με το σκέλος Rd (0,0% έναντι 0,4%).

Θρομβοπενία Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκε στο σκέλος RVd σε μεγαλύτερο βαθμό σε σχέση με το συγκριτικό σκέλος Rd (17,2% έναντι 9,4%).
Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση και που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη

Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με χαμηλότερη συχνότητα ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (8,5% σε Rd και Rd18), σε σύγκριση με MPT (15%). Εμπύρετη ουδετεροπενία Βαθμού 4 παρατηρήθηκε σπάνια (0,6% σε Rd και Rd18 σε σύγκριση με 0,7% σε MPT).

Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με χαμηλότερη συχνότητα θρομβοπενίας Βαθμού 3 και 4 (8,1% σε Rd και Rd18) σε σύγκριση με MPT (11%).
Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση και που λαμβάνουν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη

Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (34,1% σε MPR+R/MPR+p) σε σύγκριση με MPp+p (7,8%). Παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμπύρετης ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (1,7% σε MPR+R/MPR+p σε σύγκριση με 0,0% σε MPp+p).

Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα θρομβοπενίας Βαθμού 3 και 4 (40,4% σε MPR+R/ MPR+p) σε σύγκριση με MPp+p (13,7%).
Πολλαπλό μυέλωμα: ασθενείς με τουλάχιστον μία προηγούμενη, θεραπεία

Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας Βαθμού 4 (5,1% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 0,6% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/δεξαμεθαζόνη). Επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας Βαθμού 4 παρατηρήθηκαν σπάνια (0,6%

σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 0,0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/δεξαμεθαζόνη).

Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας Βαθμού 3 και Βαθμού 4 (9,9% και 1,4%, αντιστοίχως σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με 2,3% και 0,0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/δεξαμεθαζόνη).
Ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

Σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, η λεναλιδομίδη σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή 4 (74,6% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη σε σύγκριση με 14,9% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο στη μελέτη φάσης 3). Επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκαν σε 2,2% των ασθενών υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη σε σύγκριση με 0,0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η λεναλιδομίδη σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας Βαθμού 3 ή 4 (37% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη σε σύγκριση με 1,5% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο στη μελέτη φάσης 3).
Ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

Σε ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα, η λεναλιδομίδη σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή 4 (43,7% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη σε σύγκριση με 33,7% σε ασθενείς στο σκέλος ελέγχου στη μελέτη φάσης 2). Επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή 4 παρατηρήθηκαν στο 6,0% των ασθενών υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη σε σύγκριση με 2,4% σε ασθενείς στο σκέλος ελέγχου.
Ασθενείς με οζώδες λέμφωμα

Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης με ριτουξιμάμπη σε πληθυσμό με οζώδες λέμφωμα σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή 4 (50,7% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/ριτουξιμάμπη σε σύγκριση με 12,2% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/ριτουξιμάμπη). Όλες οι περιπτώσεις ουδετεροπενίας Βαθμού 3 ή 4 ήταν αναστρέψιμες μέσω διακοπής της δόσης, μείωσης της δόσης και/ή υποστηρικτικής αγωγής με αυξητικούς παράγοντες.

Επίσης, εμπύρετη ουδετεροπενία παρατηρήθηκε σπάνια (2,7% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/ριτουξιμάμπη σε σύγκριση με 0,7% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/ριτουξιμάμπη).

Η λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη σχετίζεται επίσης με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης θρομβοπενίας Βαθμού 3 ή 4 (1,4% σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη/ριτουξιμάμπη σε σύγκριση με 0% σε ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο/ριτουξιμάμπη).

Φλεβική θρομβοεμβολή

Αυξημένος κίνδυνος εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής σχετίζεται με τη χρήση του συνδυασμού λεναλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, και σε μικρότερο βαθμό σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη ή σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα που υποβάλλονται σε μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη (βλ. παράγραφο 4.5). Ταυτόχρονη χορήγηση ερυθροποιητικών παραγόντων ή προηγούμενο ιστορικό εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο θρόμβωσης στους συγκεκριμένους ασθενείς.

Έμφραγμα του μυοκαρδίου

Έμφραγμα του μυοκαρδίου έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν λεναλιδομίδη, ιδιαιτέρως σε εκείνους με γνωστούς παράγοντες κινδύνου.

Αιμορραγικές διαταραχές

Οι αιμορραγικές διαταραχές αναφέρονται σε διάφορες κατηγορίες οργάνου συστήματος: Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος, διαταραχές του νευρικού συστήματος (ενδοκρανιακή αιμορραγία), διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου (επίσταξη), διαταραχές του γαστρεντερικού (αιμορραγία των ούλων, αιμορροϊδική αιμορραγία,

αιμορραγία του ορθού), διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών (αιματουρία), κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών (μώλωπες) και αγγειακές διαταραχές (εκχύμωση).

Αλλεργικές αντιδράσεις και σοβαρές δερματικές αντιδράσεις

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αλλεργικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων αγγειοοιδήματος, αναφυλακτικής αντίδρασης και σοβαρών δερματικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων των SJS, TEN και DRESS, με τη χρήση λεναλιδομίδης. Έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία πιθανή διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ λεναλιδομίδης και θαλιδομίδης. Οι ασθενείς με ιστορικό σοβαρού εξανθήματος που σχετίζεται με θεραπεία με θαλιδομίδη δεν θα πρέπει να λαμβάνουν λεναλιδομίδη (βλ. παράγραφο 4.4).

Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες

Σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με μυέλωμα που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με τους μάρτυρες, που περιλαμβάνουν κυρίως δερματικά καρκινώματα εκ βασικών ή πλακωδών κυττάρων.

Οξεία μυελογενής λευχαιμία
Πολλαπλό μυέλωμα

Περιπτώσεις οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (AML) έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές νεοδιαγνωσθέντος πολλαπλού μυελώματος σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη ή αμέσως μετά από HDM/ASCT (βλ. παράγραφο 4.4). Αυτή η αύξηση δεν παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές νεοδιαγνωσθέντος πολλαπλού μυελώματος σε ασθενείς που έλαβαν λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με θαλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη.
Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

Οι μεταβλητές αναφοράς, συμπεριλαμβανομένων της σύνθετης κυτταρογενετικής και της μετάλλαξης του γονιδίου TP53, σχετίζονται με την εξέλιξη σε AML σε άτομα που απαιτούν μεταγγίσεις και έχουν την ανωμαλία απώλειας του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q) (βλ. παράγραφο 4.4). Ο εκτιμώμενος διετής αθροιστικός κίνδυνος εξέλιξης σε AML ήταν 13,8% σε ασθενείς με μεμονωμένη ανωμαλία απώλειας του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q) σε σύγκριση με 17,3% σε ασθενείς με απώλεια του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q) και μία επιπρόσθετη κυτταρογενετική ανωμαλία και 38,6% σε ασθενείς με σύνθετο καρυότυπο.

Σε μια post-hoc ανάλυση μιας κλινικής δοκιμής της λεναλιδομίδης σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, το εκτιμώμενο διετές ποσοστό εξέλιξης σε AML ήταν 27,5% σε ασθενείς με θετικό αποτέλεσμα της εξέτασης IHC-p53 και 3,6% σε ασθενείς με αρνητικό αποτέλεσμα της εξέτασης IHC-p53 (p = 0,0038). Στους ασθενείς με θετικό IHC-p53, ένα χαμηλότερο ποσοστό εξέλιξης σε AML παρατηρήθηκε μεταξύ των ασθενών στους οποίους επετεύχθη μια ανταπόκριση ελεύθερη μεταγγίσεων (TI) (11,1%) σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν (34,8%).

Ηπατικές διαταραχές

Έχουν αναφερθεί οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία στην αγορά (μη γνωστή συχνότητα): οξεία ηπατική ανεπάρκεια και χολόσταση (και οι δύο δυνητικά θανατηφόρες), τοξική ηπατίτιδα, κυτταρολυτική ηπατίτιδα και μικτή κυτταρολυτική/χολοστατική ηπατίτιδα.

Ραβδομυόλυση

Έχουν παρατηρηθεί σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης, ορισμένες από αυτές κατά τη χορήγηση λεναλιδομίδης μαζί με στατίνη.

Διαταραχές του θυρεοειδούς

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποθυρεοειδισμού και περιπτώσεις υπερθυρεοειδισμού (βλ. παράγραφο 4.4 Διαταραχές του θυρεοειδούς).

Αντίδραση αναζωπύρωσης όγκου (TFR) και σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)

Στη μελέτη MCL-002, περίπου το 10% των ασθενών υπό θεραπεία με λεναλιδομίδη εμφάνισε TFR σε σύγκριση με 0% στο σκέλος ελέγχου. Η πλειοψηφία των συμβάντων εμφανίστηκε στον κύκλο 1, όλα αξιολογήθηκαν ως σχετιζόμενα με τη θεραπεία, και η πλειοψηφία των αναφορών ήταν Βαθμού 1 ή 2. Ασθενείς με υψηλό MIPI κατά τη διάγνωση ή ογκώδη νόσο (τουλάχιστον μία βλάβη που είναι ≥ 7 cm στη μεγαλύτερη διάμετρο) κατά την έναρξη ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο για TFR. Στη μελέτη

MCL-002, TLS αναφέρθηκε για έναν ασθενή σε καθένα από τα δύο σκέλη θεραπείας. Στην υποστηρικτική μελέτη MCL-001, περίπου το 10% των ατόμων εμφάνισε TFR. Όλες οι αναφορές ήταν Βαθμού 1 ή 2 σε σοβαρότητα και όλες αξιολογήθηκαν ως σχετιζόμενες με τη θεραπεία. Η πλειοψηφία των συμβάντων εμφανίστηκε στον κύκλο 1. Δεν υπήρξαν αναφορές TLS στη μελέτη MCL-001 (βλ. παράγραφο 4.4).

Στη μελέτη NHL-007, αναφέρθηκε TFR σε 19/146 (13,0%) από τους ασθενείς στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης έναντι 1/148 (0,7%) ασθενείς στο σκέλος εικονικού φαρμάκου/ριτουξιμάμπης. Οι περισσότερες TFRs (18 από τις 19) που αναφέρθηκαν στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης παρουσιάστηκαν κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων κύκλων θεραπείας. Ένας ασθενής με ΟΛ στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης παρουσίασε ένα συμβάν TFR Βαθμού 3 έναντι κανενός ασθενούς στο σκέλος εικονικού φαρμάκου/ριτουξιμάμπης. Στη μελέτη NHL-008, 7/177 (4,0%) από τους ασθενείς με ΟΛ παρουσίασαν TFR (όσον αφορά τη σοβαρότητα, 3 αναφορές ήταν Βαθμού 1 και 4 αναφορές ήταν Βαθμού 2), ενώ 1 αναφορά θεωρήθηκε σοβαρή. Στη μελέτη NHL-007, παρουσιάστηκε TLS σε 2 ασθενείς με ΟΛ (1,4%) στο σκέλος λεναλιδομίδης/ριτουξιμάμπης και σε κανέναν ασθενή με ΟΛ στο σκέλος εικονικού φαρμάκου/ριτουξιμάμπης. Κανένας ασθενής δεν είχε συμβάν Βαθμού 3 ή 4. TLS παρουσιάστηκε σε 1 ασθενή με ΟΛ (0,6%) στη μελέτη NHL-008. Αυτό το μεμονωμένο συμβάν ταυτοποιήθηκε ως σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3. Για τη μελέτη NHL- 007, κανένας ασθενής δεν χρειάστηκε να διακόψει οριστικά τη θεραπεία με λεναλιδομίδη/ριτουξιμάμπη λόγω TFR ή TLS.

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Έχουν αναφερθεί διατρήσεις του γαστρεντερικού σωλήνα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεναλιδομίδη. Οι διατρήσεις του γαστρεντερικού σωλήνα μπορεί να οδηγήσουν σε σηπτικές επιπλοκές και μπορεί να σχετίζονται με θανατηφόρα έκβαση.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Δεν υπάρχει ειδική εμπειρία όσον αφορά στη διαχείριση της υπερδοσολογίας λεναλιδομίδης στους ασθενείς, αν και σε μελέτες εύρους δόσης ορισμένοι ασθενείς εκτέθηκαν σε δόση μέχρι 150 mg, και σε μελέτες εφάπαξ δόσης μερικοί ασθενείς εκτέθηκαν σε δόση έως 400 mg. Η δοσοπεριοριστική τοξικότητα σε αυτές τις μελέτες ήταν κυρίως αιματολογική. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται υποστηρικτική αγωγή.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - LENALIDOMIDE/COOPER 15MG/CAP

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα ανοσοκατασταλτικά. Κωδικός ATC: L04AX04

Μηχανισμός δράσης

Η λεναλιδομίδη δεσμεύεται άμεσα με το cereblon, ένα συστατικό του τομέα ring μιας κουλλίνης του ενζυμικού συμπλέγματος της Ε3 λιγάσης της ουβικουιτίνης, που περιλαμβάνει τη δεσμευτική πρωτεΐνη 1 (DDB1) βλαβών του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) , την κουλλίνη 4 (CUL4) και το ρυθμιστή των κουλλινών 1 (Roc1). Στα αιμοποιητικά κύτταρα, η δέσμευση της λεναλιδομίδης στο cereblon προσλαμβάνει τις πρωτεΐνες υποστρώματα Αίολος και Ίκαρος, οι οποίες είναι λεμφοειδείς μεταγραφικοί παράγοντες, οδηγώντας στην ουβικουιτινοποίησή τους και την επακόλουθη αποικοδόμηση με αποτέλεσμα άμεσες κυτταροτοξικές και ανοσορυθμιστικές επιδράσεις.

Συγκεκριμένα, η λεναλιδομίδη αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και ενισχύει την απόπτωση των κυττάρων ορισμένων αιμοποιητικών όγκων (συμπεριλαμβανομένων των καρκινικών κυττάρων

πλάσματος του ΠΜ, των καρκινικών κυττάρων του οζώδους λεμφώματος και εκείνων με απώλειες στο χρωμόσωμα 5), ενισχύει την ανοσία που μεσολαβείται μέσω των T κυττάρων και των Φυσικών Φονικών (Natural Killer, NK) κυττάρων και αυξάνει τον αριθμό των NK, T και NK T κυττάρων.

Σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα με απώλεια του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q), η λεναλιδομίδη αναστέλλει εκλεκτικά τον μη φυσιολογικό κλώνο αυξάνοντας την απόπτωση των κυττάρων με απώλεια του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q).

Ο συνδυασμός λεναλιδομίδης και ριτουξιμάμπης αυξάνει την εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταρομεσολαβούμενη κυτταροτοξικότητα (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC) και την άμεση απόπτωση των καρκινικών κυττάρων στα κύτταρα του οζώδους λεμφώματος. Ο μηχανισμός δράσης της λεναλιδομίδης περιλαμβάνει επίσης πρόσθετες δραστηριότητες, όπως αντιαγγειογενετικές ιδιότητες και ιδιότητες προαγωγής της ερυθροποίησης. Η λεναλιδομίδη αναστέλλει την αγγειογένεση αποκλείοντας τη μετανάστευση και την προσκόλληση των ενδοθηλιακών κυττάρων και τη δημιουργία μικροαγγείων, επαυξάνει την παραγωγή εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης από τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα CD34+, και αναστέλλει την παραγωγή κυτοκινών που προάγουν τη φλεγμονή (π.χ. TNF-α και IL-6) από τα μονοκύτταρα.

Κλινική, αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λεναλιδομίδης έχουν αξιολογηθεί σε έξι μελέτες φάσης 3 σε νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα, δύο μελέτες φάσης 3 σε υποτροπιάζον ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, μία μελέτη φάσης 3 και μία μελέτη φάσης 2 σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και μία φάσης 2 σε λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα και μία μελέτη φάσης 3 και μία μελέτη φάσης 3β σε iNHL, όπως περιγράφεται παρακάτω.

Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα

Λεναλιδομίδη συντήρησης σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ASCT

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λεναλιδομίδης συντήρησης αξιολογήθηκαν σε δύο πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, 2 σκελών, παράλληλων ομάδων μελέτες φάσης 3, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο: CALGB 100104 και IFM 2005-02.

CALGB 100104

Κατάλληλοι ήταν ασθενείς ηλικίας μεταξύ 18 και 70 ετών με ενεργό ΠΜ που απαιτούσαν θεραπεία και οι οποίοι δεν παρουσίαζαν προηγούμενη εξέλιξη μετά την αρχική θεραπεία.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 εντός 90-100 ημερών μετά από την ASCT, ώστε να λάβουν θεραπεία συντήρησης με λεναλιδομίδη ή εικονικό φάρμακο. Η δόση συντήρησης ήταν 10 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-28 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών (που αυξήθηκε έως και 15 mg μία φορά την ημέρα μετά από 3 μήνες ελλείψει δοσοπεριοριστικής τοξικότητας), και η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), από την τυχαιοποίηση έως την ημερομηνία εξέλιξης ή θανάτου, όποιο από τα δύο συνέβαινε πρώτο. Η μελέτη δεν διέθετε ισχύ για το καταληκτικό σημείο συνολικής επιβίωσης. Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 460 ασθενείς: 231 ασθενείς σε λεναλιδομίδη και 229 ασθενείς σε εικονικό φάρμακο. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά ήταν εξισορροπημένα μεταξύ των δύο σκελών.

Το τυφλό της μελέτης καταργήθηκε μετά από συστάσεις της Επιτροπής παρακολούθησης δεδομένων, όταν ξεπεράστηκε το όριο για την προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση της PFS. Μετά από την κατάργηση του τυφλού, επιτράπηκε στους ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου να μεταβούν στο άλλο σκέλος και να λάβουν λεναλιδομίδη πριν από την εξέλιξη της νόσου.

Τα αποτελέσματα της PFS κατά την κατάργηση του τυφλού, μετά από μια προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση, με ημερομηνία αποκοπής στις 17 Δεκεμβρίου 2009 (παρακολούθηση 15,5 μήνες), κατέδειξαν μια μείωση 62% του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου υπέρ της λεναλιδομίδης (HR= 0,38, 95% CI 0,27, 0,54, p < 0,001). Ο διάμεσος συνολικός χρόνος της PFS ήταν 33,9 μήνες (95% CI ΔΕ, ΔΕ) στο σκέλος λεναλιδομίδης έναντι 19,0 μηνών (95% CI 16,2, 25,6) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου.

Το όφελος στην PFS παρατηρήθηκε τόσο στην υποομάδα των ασθενών με CR όσο και στην υποομάδα των ασθενών που δεν πέτυχαν CR.

Τα αποτελέσματα της μελέτης, με ημερομηνία αποκοπής την 1^η Φεβρουαρίου 2016, παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7. Σύνοψη των δεδομένων συνολικής αποτελεσματικότητας

	Λεναλιδομίδη (N =231)	Εικονικό φάρμακο (N = 229)
PFS αξιολογημένη από τον ερευνητή
Διάμεσος χρόνος^αPFS, μήνες (95% CI)^β	56,9 (41,9, 71,7)	29,4 (20,7, 35,5)
HR [95% CI]^Y, τιμή p^δ	0,61 (0,48, 0,76), < 0,001
PFS2^£
Διάμεσος χρόνος^αPFS2, μήνες (95% CI)^β	80,2 (63,3, 101,8)	52,8 (41,3, 64,0)
HR [95% CI]^Y, τιμή p^δ	0,61 (0,48, 0,78), < 0,001
Συνολική επιβίωση
Διάμεσος χρόνος^α OS, μήνες (95% CI)^β	111,0 (101,8, ΔΕ)	84,2 (71,0, 102,7)
Ποσοστό 8-ετούς επιβίωσης, % (SE)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)
HR [95% CI]^Y, τιμή p^δ	0,61 (0,46, 0,81), < 0,001
Παρακολούθηση
Διάμεσος χρόνος^στ (min, max), μήνες: όλοι οι επιβιώσαντες ασθενείς	81,9 (0,0, 119,8)	81,0 (4,1, 119,5)

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HR = λόγος κινδύνου, max = μέγιστο, min = ελάχιστο, ΔΕ = δεν εκτιμήθηκε, OS = συνολική επιβίωση, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου.

α Η διάμεση τιμή βασίζεται στην Kaplan-Meier εκτίμηση.

β Το 95% CI για τη διάμεση τιμή.

γ Βάσει του μοντέλου αναλογικών κινδύνων του Cox που συγκρίνει τις λειτουργίες κινδύνου οι οποίες σχετίζονται με τα σκέλη ενδεδειγμένων θεραπειών.

δ Η τιμή p βασίζεται στον μη στρωματοποιημένο έλεγχο log-rank των διαφορών καμπύλης Kaplan-Meier μεταξύ των σκελών ενδεδειγμένων θεραπειών.

ε Διερευνητικό καταληκτικό σημείο (PFS2). Η λεναλιδομίδη που χορηγήθηκε σε άτομα του σκέλους εικονικού φαρμάκου που άλλαξαν σκέλος πριν από την εξέλιξη της νόσου κατά την κατάργηση του τυφλού της μελέτης, δεν θεωρήθηκε ως θεραπεία δεύτερης γραμμής.

στ Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης μετά από την ASCT για όλα τα επιβιώσαντα άτομα.

Ημερομηνίες αποκοπής δεδομένων: 17 Δεκεμβρίου 2009 και 1 Φεβρουαρίου 2016

IFM 2005-02

Κατάλληλοι ήταν ασθενείς ηλικίας < 65 ετών κατά τη διάγνωση που είχαν υποβληθεί σε ASCT και στους οποίους είχε επιτευχθεί τουλάχιστον μία ανταπόκριση σταθερής νόσου τη στιγμή της αιματολογικής αποκατάστασης. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν θεραπεία συντήρησης με λεναλιδομίδη ή εικονικό φάρμακο (10 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1-28 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών που αυξήθηκαν έως σε 15 mg μία φορά την ημέρα μετά από 3 μήνες ελλείψει δοσοπεριοριστικής τοξικότητας) μετά από 2 κύκλους λεναλιδομίδης σταθεροποίησης (με δόση 25 mg/ημέρα κατά τις ημέρες 1-21 ενός κύκλου 28 ημερών). Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η PFS που οριζόταν από την τυχαιοποίηση έως την ημερομηνία εξέλιξης ή θανάτου, όποιο από τα δύο συνέβαινε πρώτο. Η μελέτη δεν διέθετε ισχύ για το καταληκτικό σημείο συνολικής επιβίωσης. Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 614 ασθενείς: 307 ασθενείς σε λεναλιδομίδη και 307 ασθενείς σε εικονικό φάρμακο.

Το τυφλό της μελέτης καταργήθηκε μετά από συστάσεις της Επιτροπής παρακολούθησης δεδομένων, όταν ξεπεράστηκε το όριο για την προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση της PFS. Μετά από την κατάργηση του τυφλού, οι ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο δεν μετέβησαν σε θεραπεία με λεναλιδομίδη πριν από την εξέλιξη της νόσου. Το σκέλος λεναλιδομίδης διακόπηκε, ως προληπτικό μέτρο ασφαλείας, μετά από παρατήρηση δυσαναλογίας στις SPM (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα αποτελέσματα της PFS κατά την κατάργηση του τυφλού, μετά από μια προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση, με ημερομηνία αποκοπής στις 7 Ιουλίου 2010 (παρακολούθηση 31,4 μήνες), κατέδειξαν μια μείωση 48% του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου υπέρ της λεναλιδομίδης (HR = 0,52, 95% CI

0,41, 0,66, p < 0,001). Ο διάμεσος συνολικός χρόνος της PFS ήταν 40,1 μήνες (95% CI 35,7, 42,4) στο

σκέλος λεναλιδομίδης έναντι 22,8 μηνών (95% CI 20,7, 27,4) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου.

Το όφελος στην PFS ήταν μικρότερο στην υποομάδα των ασθενών με CR σε σχέση με την υποομάδα των ασθενών που δεν πέτυχαν CR.

Η ενημερωμένη PFS, με χρήση ημερομηνίας αποκοπής την 1 Φεβρουαρίου 2016 (παρακολούθηση 96,7 μήνες), συνέχισε να καταδεικνύει όφελος στην PFS: HR = 0,57 (95% CI 0,47, 0,68, p < 0,001). Ο διάμεσος συνολικός χρόνος της PFS ήταν 44,4 μήνες (39,6, 52,0) στο σκέλος λεναλιδομίδης έναντι 23,8 μηνών (95% CI 21,2, 27,3) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Για την PFS2, ο παρατηρούμενος HR ήταν 0,80 (95% CI 0,66, 0,98, p = 0,026) για τη λεναλιδομίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Ο διάμεσος συνολικός χρόνος της PFS2 ήταν 69,9 μήνες (95% CI 58,1, 80,0) στο σκέλος λεναλιδομίδης έναντι 58,4 μηνών (95% CI 51,1, 65,0) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Για τη συνολική επιβίωση, ο παρατηρούμενος HR ήταν 0,90 (95% CI 0,72, 1,13, p = 0,355) για τη λεναλιδομίδη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Ο διάμεσος συνολικός χρόνος επιβίωσης ήταν 105,9 μήνες (95% CI 88,8, ΔΕ) στο σκέλος λεναλιδομίδης έναντι 88,1 μηνών (95% CI 80,7, 108,4) στο σκέλος εικονικού φαρμάκου.

Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων

Η μελέτη SWOG S0777 αξιολόγησε την προσθήκη της βορτεζομίμπης σε μια βασική αγωγή λεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης, ως αρχική θεραπεία, ακολουθούμενη από συνεχόμενη χορήγηση Rd μέχρι την εξέλιξη της νόσου, σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί προηγούμενη θεραπεία και οι οποίοι είτε ήταν ακατάλληλοι για μεταμόσχευση είτε ήταν κατάλληλοι για μεταμόσχευση και δεν σχεδίαζαν να υποβληθούν άμεσα σε μεταμόσχευση.

Οι ασθενείς στο σκέλος λεναλιδομίδης, βορτεζομίμπης και δεξαμεθαζόνης (RVd) έλαβαν λεναλιδομίδη 25 mg/ημέρα από του στόματος τις ημέρες 1-14, ενδοφλέβια βορτεζομίμπη 1,3 mg/m² τις ημέρες 1, 4, 8

και 11, και δεξαμεθαζόνη 20 mg/ημέρα από του στόματος τις ημέρες 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 και 12, επαναλαμβανόμενων κύκλων 21 ημερών για έως και οκτώ κύκλους 21 ημερών (24 εβδομάδες). Οι ασθενείς στο σκέλος λεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης (Rd) έλαβαν λεναλιδομίδη 25 mg/ημέρα από του στόματος τις ημέρες 1-21, και δεξαμεθαζόνη 40 mg/ημέρα από του στόματος τις ημέρες 1, 8, 15 και 22, επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών για έως και έξι κύκλους 28 ημερών (24 εβδομάδες). Οι ασθενείς και στα δύο σκέλη έλαβαν συνεχόμενη χορήγηση Rd: λεναλιδομίδη 25 mg/ημέρα από του στόματος τις ημέρες 1-21, και δεξαμεθαζόνη 40 mg/ημέρα από του στόματος τις ημέρες 1, 8, 15 και 22, επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών. Η θεραπεία προβλεπόταν να συνεχιστεί μέχρι την εξέλιξη της νόσου.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS). Συνολικά, εντάχθηκαν στη μελέτη 523 ασθενείς, με 263 ασθενείς να τυχαιοποιούνται στο RVd και 260 ασθενείς να τυχαιοποιούνται στο Rd. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών.

Τα αποτελέσματα της PFS, όπως αξιολογήθηκαν από την IRAC, κατά τη στιγμή της πρωτογενούς ανάλυσης, με ημερομηνία αποκοπής στις 5 Νοεμβρίου 2015 (παρακολούθηση 50,6 μήνες) κατέδειξαν μια μείωση 24% του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου υπέρ του RVd (HR = 0,76, 95% CI 0,61, 0,94, p = 0,010). Ο διάμεσος συνολικός χρόνος της PFS ήταν 42,5 μήνες (95% CI 34,0, 54,8) στο σκέλος του RVd έναντι 29,9 μηνών (95% CI 25,6, 38,2) στο σκέλος του Rd. Το όφελος παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την καταλληλότητα για μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων.

Τα αποτελέσματα της μελέτης, με ημερομηνία αποκοπής την 1^η Δεκεμβρίου 2016, όπου ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για όλα τα επιβιώσαντα άτομα ήταν 69,0 μήνες, παρουσιάζονται στον Πίνακα

8. Το όφελος υπέρ του RVd παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την καταλληλότητα για μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων.

Αρχική θεραπεία

Πίνακας 8. Σύνοψη των δεδομένων συνολικής αποτελεσματικότητας

	RVd(κύκλοι 3 εβδομάδων × 8)(N = 263)	Rd(κύκλοι 4 εβδομάδων × 6)(N = 260)
PFS αξιολογούμενη από την IRAC (μήνες)
Διάμεσος χρόνος^α PFS, μήνες (95% CI)^β	41,7 (33,1, 51,5)	29,7 (24,2, 37,8)
HR [95% CI]^Y, τιμή ρ^δ	0,76 (0,62, 0,94), 0,010
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Διάμεσος χρόνος^α OS, μήνες (95% CI)^β	89,1 (76,1, ΔΕ)	67,2 (58,4, 90,8)
HR [95% CI]^Y, τιμή ρ^δ	0,72 (0,56, 0,94), 0,013
Ανταπόκριση - n (%)
Συνολική ανταπόκριση: CR, VGPR ή PR	199 (75,7)	170 (65,4)
≥ VGPR	153 (58,2)	83 (31,9)
Παρακολούθηση (μήνες)
Διάμεσος χρόνος^ε (min, max): όλοι οι ασθενείς	61,6 (0,2, 99,4)	59,4 (0,4, 99,1)

α Η διάμεση τιμή βασίζεται στην Kaplan-Meier εκτίμηση.

β Αμφίπλευρο 95% CI για τον διάμεσο χρόνο.

γ Με βάση το μη στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικού κινδύνου κατά Cox που συγκρίνει τις συναρτήσεις κινδύνου που σχετίζονται με τα σκέλη θεραπείας (RVd:Rd).

δ Η τιμή p βασίζεται σε μη στρωματοποιημένο έλεγχο log-rank.

ε Η διάμεση παρακολούθηση υπολογίστηκε από την ημερομηνία τυχαιοποίησης. Ημερομηνία αποκοπής δεδομένων = 1 Δεκ 2016.

Επικαιροποιημένα αποτελέσματα OS, με ημερομηνία αποκοπής την 1^η Μαΐου 2018 (διάμεση παρακολούθηση 84,2 μήνες για επιβιώσαντα άτομα), συνεχίζουν να δείχνουν πλεονέκτημα της OS υπέρ του RVd: HR = 0,73 (95% CI 0,57, 0,94, p = 0,014). Το ποσοστό των ατόμων που επιβίωσαν μετά από 7 έτη ήταν 54,7% στο σκέλος RVd έναντι 44,7% στο σκέλος Rd.

Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της λεναλιδομίδης αξιολογήθηκε σε μια φάσης 3, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη 3 σκελών (ΜΜ-020), ασθενών ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών ή άνω, ή εάν ήταν ηλικίας κάτω των 65 ετών, δεν ήταν υποψήφιοι για μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων, διότι αρνήθηκαν να υποβληθούν σε μεταμόσχευση αρχέγονων_κυττάρων ή δεν διατίθετο στον ασθενή η μεταμόσχευση αρχέγονων_κυττάρων λόγω κόστους ή άλλου λόγου. Η μελέτη (ΜΜ-020) συνέκρινε τη λεναλιδομίδη και τη δεξαμεθαζόνη (Rd) χορηγούμενες για 2 διαφορετικές χρονικές διάρκειες (δηλ., μέχρι την εξέλιξη της νόσου [Σκέλος Rd] ή για έως και δεκαοκτώ κύκλους 28 ημερών [72 εβδομάδες, Σκέλος Rd18]) με τη μελφαλάνη, την πρεδνιζόνη και τη θαλιδομίδη (MPT) για ένα μέγιστο δώδεκα κύκλων 42 ημερών (72 εβδομάδες). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1:1) σε 1 από τα 3 σκέλη θεραπείας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με στρωματοποίηση ανάλογα με την ηλικία (≤ 75 έναντι > 75 ετών), το στάδιο (Στάδια Ι και ΙΙ κατά ISS έναντι Σταδίου ΙΙΙ) και τη χώρα.

Οι ασθενείς στα σκέλη Rd και Rd18 έλαβαν λεναλιδομίδη 25 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21 κύκλων 28 ημερών σύμφωνα με το πρωτόκολλο του σκέλους. 40 mg δεξαμεθαζόνης χορηγήθηκαν μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε κύκλου 28 ημερών. Η αρχική δόση και το σχήμα για Rd και Rd18 προσαρμόστηκαν ανάλογα με την ηλικία και τη νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Ασθενείς ηλικίας > 75 ετών έλαβαν μια δόση δεξαμεθαζόνης των 20 mg μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε κύκλου 28 ημερών. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή (ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους, βαρφαρίνη, ηπαρίνη, ασπιρίνη χαμηλής δόσης) κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο σχετικά με την αποτελεσματικότητα στη μελέτη ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression free survival, PFS). Συνολικά, 1.623 ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη, με 535 ασθενείς να τυχαιοποιούνται σε Rd, 541 ασθενείς να τυχαιοποιούνται σε Rd18 και 547 ασθενείς να τυχαιοποιούνται σε MPT. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη ήταν καλά ισορροπημένα και στα 3 σκέλη. Γενικά, τα άτομα της μελέτης είχαν προχωρημένου σταδίου νόσο: από το συνολικό πληθυσμό της μελέτης, 41% είχε στάδιο III κατά ISS, 9% είχε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης [CLcr]

< 30 ml/min). Η διάμεση ηλικία ήταν 73 και στα 3 σκέλη.

Σε μια επικαιροποιημένη ανάλυση των PFS, PFS2 και OS με ημερομηνία αποκοπής την 3^η Μαρτίου του 2014, όπου ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για όλα τα επιβιώσαντα άτομα ήταν 45,5 μήνες, τα αποτελέσματα της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 9:

Πίνακας 9. Σύνοψη των δεδομένων συνολικής αποτελεσματικότητας

	Rd(N = 535)	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
PFS αξιολογημένη από τον ερευνητή -(μήνες)
Διάμεσος χρόνος^α για PFS, μήνες (95% CI)^β	26,0 (20,7, 29,7)	21,0 (19,7, 22,4)	21,9 (19,8, 23,9)
HR [95% CI]^Y, τιμή ρ^δ
Rd vs MPT	0,69 (0,59, 0,80), < 0,001
Rd vs Rd18	0,71 (0,61, 0,83), < 0,001
Rd18 vs MPT	0,99 (0,86, 1,14), 0,866
PFS2^ε - (μήνες)
Διάμεσος χρόνος^αγια PFS2, μήνες (95% CI)^β	42,9 (38,1, 47,4)	40,0 (36,2, 44,2)	35,0 (30,4, 37,8)
HR [95% CI]^Y, τιμή ρ^δ
Rd vs MPT	0,74 (0,63, 0,86), < 0,001
Rd vs Rd18	0,92 (0,78, 1,08), 0,316
Rd18 vs MPT	0,80 (0,69, 0,93), 0,004
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Διάμεσος χρόνος^α για OS, μήνες (95% CI)^β	58,9 (56,0, ΔΕ)	56,7 (50,1, ΔΕ)	48,5 (44,2, 52,0)
HR [95% CI]^Y, τιμή ρ^δ
Rd vs MPT	0,75 (0,62, 0,90), 0,002
Rd vs Rd18	0,91 (0,75, 1,09), 0,305
Rd18 vs MPT	0,83 (0,69, 0,99), 0,034
Παρακολούθηση (μήνες)
Διάμεση τιμή^στ (min, max): όλοι οι ασθενείς	40,8 (0,0, 65,9)	40,1 (0,4, 65,7)	38,7 (0,0, 64,2)
Ανταπόκριση στο μυέλωμα^ζ n (%)
CR	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Συνολική ανταπόκριση: CR, VGPR ή PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Διάρκεια ανταπόκρισης - (μήνες)^η
Διάμεση τιμή^α (95% CI)^β	35,0 (27,9, 43,4)	22,1 (20,3, 24,0)	22,3 (20,2, 24,9)

AMT = θεραπεία κατά του μυελώματος, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, d = δεξαμεθαζόνη χαμηλής δόσης, HR = λόγος κινδύνου, IMWG = Διεθνής Ομάδα Εργασίας για το Μυέλωμα, IRAC = Ανεξάρτητη Επιτροπή Επιβεβαίωσης Ανταπόκρισης, M = μελφαλάνη, max = μέγιστο, min = ελάχιστο, ΔΕ = δεν εκτιμήθηκε, OS = συνολική επιβίωση, P = πρεδνιζόνη, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, PR = μερική ανταπόκριση, R = λεναλιδομίδη, Rd = Rd χορηγούμενη μέχρι την τεκμηρίωση της εξέλιξης της νόσου, Rd18 = Rd χορηγούμενη για < 18 κύκλους, SE = τυπικό σφάλμα, T = θαλιδομίδη, VGPR = πολύ καλή μερική ανταπόκριση, vs = έναντι.

α Η διάμεση τιμή βασίζεται στην Kaplan-Meier εκτίμηση.

β Το 95% CI για τη διάμεση τιμή.

δ Η τιμή p βασίζεται στο μη στρωματοποιημένο έλεγχο log-rank των διαφορών καμπύλης Kaplan-Meier μεταξύ των σκελών ενδεδειγμένων θεραπειών.

ε Διερευνητικό καταληκτικό σημείο (PFS2).

στ Η διάμεση τιμή είναι η μονομεταβλητή στατιστική χωρίς προσαρμογή για λογοκρισία.

ζ Καλύτερη αξιολόγηση της τεκμηριωμένης ανταπόκρισης κατά τη φάση θεραπείας της μελέτης (για ορισμούς κάθε κατηγορίας ανταπόκρισης, Ημερομηνία αποκοπής δεδομένων = 24 Μαΐου 2013).

η ημερομηνία αποκοπής 24 Μαΐου 2013

Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη ακολουθούμενες από θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λεναλιδομίδης αξιολογήθηκε σε μια φάσης 3 πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη (MM-015) με 3 σκέλη, ασθενών που ήταν ηλικίας 65 ετών ή άνω

και είχαν κρεατινίνη ορού < 2,5 mg/dl. Η μελέτη συνέκρινε τη λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (MPR) με ή χωρίς θεραπεία συντήρησης με λεναλιδομίδη μέχρι την εξέλιξη της νόσου, με εκείνη της μελφαλάνης και της πρεδνιζόνης για ένα μέγιστο 9 κύκλων. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 σε 1 από τα 3 σκέλη θεραπείας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με στρωματοποίηση ανάλογα με την ηλικία (≤ 75 έναντι > 75 ετών) και το στάδιο (ISS, Στάδια Ι και ΙΙ έναντι Σταδίου ΙΙΙ).

Αυτή η μελέτη διερεύνησε τη χρήση θεραπείας συνδυασμού του MPR (μελφαλάνη 0,18 mg/kg από του στόματος κατά τις ημέρες 1 έως 4 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών, πρεδνιζόνη 2 mg/kg από του στόματος κατά τις ημέρες 1 έως 4 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών και λεναλιδομίδη 10 mg/ημέρα από του στόματος κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών) για θεραπεία εφόδου, έως και 9 κύκλους. Ασθενείς που ολοκλήρωσαν 9 κύκλους ή που δεν κατόρθωσαν να ολοκληρώσουν 9 κύκλους λόγω μη ανοχής προχώρησαν σε θεραπεία συντήρησης, ξεκινώντας με λεναλιδομίδη 10 mg από του στόματος κατά τις ημέρες 1 έως 21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών μέχρι την εξέλιξη της νόσου.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο σχετικά με την αποτελεσματικότητα στη μελέτη ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression free survival, PFS). Συνολικά, 459 ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη, με 152 ασθενείς να τυχαιοποιούνται σε MPR+R, 153 ασθενείς να τυχαιοποιούνται σε MPR+p και 154 ασθενείς να τυχαιοποιούνται σε MPp+p. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη ήταν καλά ισορροπημένα και στα 3 σκέλη.

Συγκεκριμένα, περίπου το 50% των ασθενών που εντάχθηκαν σε κάθε σκέλος είχε τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: στάδιο III κατά ISS και κάθαρση κρεατινίνης < 60ml/min. Η διάμεση ηλικία ήταν 71 στα σκέλη MPR+R και MPR+p και 72 στο σκέλος MPp+p.

Σε μια ανάλυση των PFS, PFS2, OS με ημερομηνία αποκοπής τον Απρίλιο του 2013, όπου ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για όλα τα επιβιώσαντα άτομα ήταν 62,4 μήνες, τα αποτελέσματα της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 10:

Πίνακας 10. Σύνοψη των δεδομένων συνολικής αποτελεσματικότητας

	MPR+R (N = 152)	MPR+p (N = 153)	MPp +p (N = 154)
PFS αξιολογημένη από τον ερευνητή -(μήνες)
Διάμεσος χρόνος^α για PFS, μήνες (95% CI)	27,4 (21,3, 35,0)	14,3 (13,2, 15,7)	13,1 (12,0, 14,8)
HR [95% CI], τιμή p
MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27, 0,50), < 0,001
MPR+R vs MPR+p	0,47 (0,35, 0,65), < 0,001
MPR+p vs MPp +p	0,78 (0,60, 1,01), 0,059
PFS2 - (μήνες) ^¤
Διάμεσος χρόνος^α για PFS2, μήνες (95% CI)	39,7 (29,2, 48,4)	27,8 (23,1, 33,1)	28,8 (24,3, 33,8)
HR [95% CI], τιμή p
MPR+R vs MPp+p	0,70 (0,54, 0,92), 0,009
MPR+R vs MPR+p	0,77 (0,59, 1,02), 0,065
MPR+p vs MPp +p	0,92 (0,71, 1,19), 0,051
Συνολική επιβίωση (μήνες)
Διάμεσος χρόνος^α για OS, μήνες (95% CI)	55,9 (49,1, 67,5)	51,9 (43,1, 60,6)	53,9 (47,3, 64,2)
HR [95% CI], τιμή p
MPR+R vs MPp+p	0,95 (0,70, 1,29), 0,736
MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65, 1,20), 0,43
MPR+p vs MPp +p	1,07 (0,79, 1,45), 0,67
Παρακολούθηση (μήνες)
Διάμεση τιμή (min, max): όλοι οι ασθενείς	48,4 (0,8, 73,8)	46,3 (0,5, 71,9)	50,4 (0,5, 73,3)
Ανταπόκριση στο μυέλωμα αξιολογημένη από τον ερευνητή n (%)
CR	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
PR	90 (59,2)	99 (64,7)	75 (48,7)
Σταθερή νόσος (SD)	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
Δεν εκτιμήθηκε η ανταπόκριση (ΔΕ)	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
Διάρκεια ανταπόκρισης (CR+PR) αξιολογημένη από τον ερευνητή - (μήνες)
Διάμεση τιμή^α (95% CI)	26,5 (19,4, 35,8)	12,4 (11,2, 13,9)	12,0 (9,4, 14,5)

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, HR = λόγος κινδύνου, M = μελφαλάνη, ΔΕ = δεν εκτιμήθηκε, OS = συνολική επιβίωση, p = εικονικό φάρμακο, P = πρεδνιζόνη,

PD = εξέλιξη της νόσου, PR = μερική ανταπόκριση, R = λεναλιδομίδη, SD = σταθερή νόσος, VGPR = πολύ καλή μερική ανταπόκριση.

α Η διάμεση τιμή βασίζεται στην Kaplan-Meier εκτίμηση.

¤ Η PFS2 (ένα διερευνητικό καταληκτικό σημείο) ορίστηκε για όλους τους ασθενείς (ITT) ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση μέχρι την έναρξη της θεραπείας κατά του μυελώματος (AMT) 3ης γραμμής ή το θάνατο για όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς.

Υποστηρικτικές μελέτες νεοδιαγνωσθέντος πολλαπλού μυελώματος

Πραγματοποιήθηκε μια ανοιχτή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3 (ECOG E4A03) σε 445 ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα. 222 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης χαμηλής δόσης, και 223 τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης συνήθους δόσης. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης συνήθους δόσης έλαβαν λεναλιδομίδη 25 mg/ημέρα, τις ημέρες 1 έως 21 κάθε 28 ημέρες συν δεξαμεθαζόνη 40 mg/ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 4, 9 έως 12 και 17 έως 20 κάθε 28 ημέρες για τους πρώτους τέσσερις κύκλους. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης χαμηλής δόσης έλαβαν λεναλιδομίδη 25 mg/ημέρα, τις ημέρες 1 έως 21 κάθε 28 ημέρες συν δεξαμεθαζόνη χαμηλής δόσης - 40 mg/ημέρα κατά τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε 28 ημέρες. Στην ομάδα λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης χαμηλής δόσης, 20 ασθενείς (9,1%) είχαν τουλάχιστον μια διακοπή της δόσης σε σύγκριση με 65 ασθενείς (29,3%) στο σκέλος λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης συνήθους δόσης.

Σε μια post-hoc ανάλυση, παρατηρήθηκε χαμηλότερη θνησιμότητα στο σκέλος λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης χαμηλής δόσης 6,8% (15/220) σε σύγκριση με το σκέλος λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης συνήθους δόσης 19,3% (43/223), στον πληθυσμό των ασθενών με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα, με διάμεση παρακολούθηση 72,3 εβδομάδων.

Ωστόσο, για μεγαλύτερη περίοδο παρακολούθησης, η διαφορά στη συνολική επιβίωση υπέρ της λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης χαμηλής δόσης τείνει να μειώνεται.

Πολλαπλό μυέλωμα με τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λεναλιδομίδης αξιολογήθηκαν σε δύο πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, ελεγχόμενες με παράλληλη ομάδα μελέτες φάσης 3 (MM-009 και MM-010) της θεραπείας με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη έναντι της μονοθεραπείας με δεξαμεθαζόνη, σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Από τους 353 ασθενείς στις μελέτες MM-009 και MM-010 στους οποίους χορηγήθηκε λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη, το 45,6% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Από τους 704 ασθενείς που αξιολογήθηκαν στις μελέτες MM-009 και MM-010, το 44,6% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω.

Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς στην ομάδα λεναλιδομίδης/δεξαμεθαζόνης («λεν/δεξ») έλαβαν 25 mg λεναλιδομίδης από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 21, και ένα αντίστοιχο καψάκιο εικονικού φαρμάκου μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 22 έως 28 κάθε κύκλου 28 ημερών. Οι ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/δεξαμεθαζόνης («placebo/δεξ») έλαβαν 1 καψάκιο εικονικού φαρμάκου κατά τις ημέρες 1 έως 28 κάθε κύκλου 28 ημερών. Οι ασθενείς και στις δύο ομάδες θεραπείας έλαβαν 40 mg δεξαμεθαζόνης από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 4, 9 έως 12 και 17 έως 20 κάθε κύκλου 28 ημερών για τους πρώτους 4 κύκλους θεραπείας. Η δόση της δεξαμεθαζόνης μειώθηκε στα 40 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα κατά τις ημέρες 1 έως 4 κάθε κύκλου 28 ημερών μετά τους πρώτους 4 κύκλους θεραπείας. Και στις δύο μελέτες, η θεραπεία προγραμματίστηκε να συνεχιστεί μέχρι εξέλιξης της νόσου. Και στις δύο μελέτες, προσαρμογές της δόσης ήταν επιτρεπτές βάσει των κλινικών και εργαστηριακών ευρημάτων.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο σχετικά με την αποτελεσματικότητα ήταν και στις δύο μελέτες ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη (time to progression, TTP) της νόσου. Συνολικά, 353 ασθενείς αξιολογήθηκαν στη μελέτη MM-009, 177 στην ομάδα «λεν/δεξ» και 176 στην ομάδα «placebo/δεξ». Συνολικά, 351 ασθενείς αξιολογήθηκαν στη μελέτη MM-010, 176 στην ομάδα «λεν/δεξ» και 175 στην ομάδα

«placebo/δεξ».

Και στις δύο μελέτες, τα δημογραφικά και τα σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ομάδων «λεν/δεξ» και «placebo/δεξ». Και οι δύο πληθυσμοί ασθενών είχαν διάμεση ηλικία 63 ετών, με συγκρίσιμη αναλογία μεταξύ ανδρών και γυναικών. Η κατάσταση απόδοσης

κατά ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των δύο ομάδων, όπως και ο αριθμός και ο τύπος των προγενέστερων θεραπειών.

Εκ των προτέρων προγραμματισμένες ενδιάμεσες αναλύσεις και των δύο μελετών κατέδειξαν ότι η

«λεν/δεξ» ήταν στατιστικά σημαντικά ανώτερη (p < 0,00001) από τη δεξαμεθαζόνη μόνο, αναφορικά με το πρωτεύον καταληκτικό σημείο σχετικά με την αποτελεσματικότητα, TTP (διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 98,0 εβδομάδες). Τα ποσοστά πλήρους ανταπόκρισης και συνολικής ανταπόκρισης στο σκέλος «λεν/δεξ» ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερα από ό,τι στο σκέλος «placebo/δεξ» και στις δύο μελέτες. Τα αποτελέσματα αυτών των αναλύσεων οδήγησαν κατά συνέπεια σε αποκάλυψη του θεραπευτικού σκέλους και των δύο μελετών, έτσι ώστε οι ασθενείς της ομάδας «placebo/δεξ» να μπορέσουν να λάβουν θεραπεία με το συνδυασμό «λεν/δεξ».

Διεξήχθη μια ανάλυση αποτελεσματικότητας, παρατεταμένης παρακολούθησης, με διάμεση παρακολούθηση 130,7 εβδομάδων. Ο Πίνακας 11 συνοψίζει τα αποτελέσματα των αναλύσεων παρακολούθησης της αποτελεσματικότητας - κοινές μελέτες MM-009 και MM-010.

Σε αυτήν την κοινή ανάλυση παρατεταμένης παρακολούθησης, το διάμεσο TTP ήταν 60,1 εβδομάδες (95% CI: 44,3, 73,1) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με «λεν/δεξ» (N = 353) έναντι 20,1 εβδομάδων (95% CI: 17,7, 20,3) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με «placebo/δεξ» (N = 351). Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression free survival) ήταν 48,1 εβδομάδες (95% CI: 36,4, 62,1) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με «λεν/δεξ» έναντι 20,0 εβδομάδων (95% CI: 16,1, 20,1) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με «placebo/δεξ». Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 44,0 εβδομάδες (ελάχιστο: 0,1, μέγιστο: 254,9) για «λεν/δεξ» και 23,1 εβδομάδες (ελάχιστο: 0,3, μέγιστο: 238,1) για «placebo/δεξ». Τα ποσοστά πλήρους ανταπόκρισης (complete response, CR), μερικής ανταπόκρισης (partial response, PR) και συνολικής ανταπόκρισης (CR+PR) στο σκέλος

«λεν/δεξ» παραμένουν σημαντικά υψηλότερα από ό,τι στο σκέλος «placebo/δεξ» και στις δύο μελέτες. Η διάμεση συνολική επιβίωση στην ανάλυση παρατεταμένης παρακολούθησης των κοινών μελετών είναι 164,3 εβδομάδες (95% CI: 145,1, 192,6) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με «λεν/δεξ» έναντι 136,4 εβδομάδων (95% CI: 113,1, 161,7) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με «placebo/δεξ». Παρά το γεγονός ότι 170 από τους 351 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε «placebo/δεξ» έλαβαν λεναλιδομίδη μετά την εξέλιξη της νόσου ή μετά την αποκάλυψη του θεραπευτικού σκέλους των μελετών, η κοινή ανάλυση της συνολικής επιβίωσης κατέδειξε ένα στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα επιβίωσης για τη

«λεν/δεξ» σε σχέση με το «placebo/δεξ» (HR = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).

Πίνακας 11. Σύνοψη των αποτελεσμάτων των αναλύσεων αποτελεσματικότητας από την ημερομηνία αποκοπής για παρατεταμένη παρακολούθηση — κοινές μελέτες MM-009 και MM-010 (ημερομηνίες αποκοπής 23 Ιουλίου 2008 και 2 Μαρτίου 2008, αντίστοιχα)

Καταληκτικό σημείο	λεν/δεξ (N = 353)	placebo/δεξ (N = 351)
Χρόνος μέχρι το συμβάν			HR [95% CI], τιμή p^α
Χρόνος μέχρι την εξέλιξη Διάμεση τιμή [95% CI], εβδομάδες	60,1[44,3, 73,1]	20,1[17,7, 20,3]	0,350 [0,287, 0,426], p < 0,001
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου Διάμεση τιμή [95% CI], εβδομάδες	48,1[36,4, 62,1]	20,0[16,1, 20,1]	0,393 [0,326, 0,473], p < 0,001
Συνολική επιβίωση Διάμεση τιμή	164,3	136,4
[95% CI], εβδομάδες Ποσοστό	[145,1, 192,6]	[113,1, 161,7]	0,833 [0,687, 1,009], p = 0,045
συνολικής επιβίωσης 1 έτους	82%	75%
Ποσοστό ανταπόκρισης			Λόγος πιθανοτήτων [95% CI],τιμή p^β
Συνολική ανταπόκριση [n, %]	212 (60,1)	75 (21,4)	5,53 [3,97, 7,71], p < 0,001
Πλήρης ανταπόκριση [n, %]	58 (16,4)	11 (3,1)	6,08 [3,13, 11,80], p < 0,001

α Αμφίπλευρος έλεγχος log rank για σύγκριση καμπυλών επιβίωσης μεταξύ ομάδων θεραπείας.

β Αμφίπλευρος έλεγχος chi-square με διόρθωση συνέχειας.

Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λεναλιδομίδης αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με αναιμία που απαιτεί μεταγγίσεις λόγω μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων χαμηλού ή μεσαίου-1 κινδύνου που σχετίζονται με την κυτταρογενετική ανωμαλία απώλειας του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5, με ή χωρίς άλλες κυτταρογενετικές ανωμαλίες, σε δύο κύριες μελέτες: μια φάσης 3, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, 3 σκελών μελέτη δύο δόσεων λεναλιδομίδης χορηγούμενης από του στόματος (10 mg και 5 mg) έναντι εικονικού φαρμάκου (MDS- 004) και μια φάσης 2, πολυκεντρική, μονού σκέλους, ανοιχτή μελέτη λεναλιδομίδης (10 mg) (MDS- 003).

Τα αποτελέσματα που εμφανίζονται παρακάτω αντιπροσωπεύουν τον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία που μελετήθηκε στις μελέτες MDS-003 και MDS-004, ενώ τα αποτελέσματα στον υποπληθυσμό με μεμονωμένη απώλεια του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q) παρουσιάζονται επίσης χωριστά.

Στη μελέτη MDS-004, στην οποία 205 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν εξίσου για να λάβουν λεναλιδομίδη των 10 mg, των 5 mg ή εικονικό φάρμακο, η πρωταρχική ανάλυση αποτελεσματικότητας αποτελείτο από μια σύγκριση των ποσοστών ανταπόκρισης ως προς την ανεξαρτησία από μεταγγίσεις των σκελών των 10 mg και 5 mg λεναλιδομίδης έναντι του σκέλους του εικονικού φαρμάκου (διπλά τυφλή φάση 16 έως 52 εβδομάδες και ανοιχτή έως και συνολικά 156 εβδομάδες). Ασθενείς που δεν εμφάνισαν ενδείξεις τουλάχιστον μιας ελάσσονος ερυθροποιητικής ανταπόκρισης μετά από 16 εβδομάδες θα έπρεπε να διακόψουν τη θεραπεία. Ασθενείς που εμφάνισαν ενδείξεις τουλάχιστον μιας ελάσσονος ερυθροποιητικής ανταπόκρισης μπορούσαν να συνεχίσουν τη θεραπεία μέχρι την υποτροπή της ερυθροποιητικής ανταπόκρισης, την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν αρχικά εικονικό φάρμακο ή 5 mg λεναλιδομίδης και δεν επετεύχθη τουλάχιστον μια ελάσσων ερυθροποιητική ανταπόκριση μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας, τους επετράπη να μεταταχθούν από εικονικό φάρμακο σε 5 mg λεναλιδομίδης ή να συνεχίσουν τη θεραπεία με λεναλιδομίδη σε υψηλότερη δόση (5 mg έως 10 mg).

Στη μελέτη MDS-003, στην οποία 148 ασθενείς έλαβαν λεναλιδομίδη σε δόση των 10 mg, η κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας αποτελείτο από μια αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των θεραπειών με λεναλιδομίδη στην επίτευξη αιματοποιητικής βελτίωσης σε άτομα με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα χαμηλού ή μεσαίου-1 κινδύνου.

Πίνακας 12. Σύνοψη των αποτελεσμάτων της αποτελεσματικότητας - μελέτες MDS-004 (διπλά τυφλή φάση) και MDS-003, πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία

Καταληκτικό σημείο	MDS-004 N = 205			MDS-003 N = 148
Καταληκτικό σημείο	10 mg^†N = 69	5 mg^††N = 69	Εικονικό φάρμακο*N = 67	10 mgN = 148
Ανεξαρτησία από μεταγγίσεις (≥182 ημέρες)^#	38 (55,1%)	24 (34,8%)	4 (6,0%)	86 (58,1%)
Ανεξαρτησία από μεταγγίσεις (≥56 ημέρες)^#	42 (60,9%)	33 (47,8%)	5 (7,5%)	97 (65,5%)
Διάμεσος Χρόνος έως την Ανεξαρτησία από Μεταγγίσεις (εβδομάδες)	4,6	4,1	0,3	4,1
Διάμεση Διάρκεια της Ανεξαρτησίας από Μεταγγίσεις(εβδομάδες)	ΔΕ^∞	ΔΕ	ΔΕ	114,4
Διάμεση Αύξηση της Hgb, g/dL	6,4	5,3	2,6	5,6

†|Άτομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 10 mg λεναλιδομίδης για 21 ημέρες σε κύκλους 28 ημερών. †† Άτομα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 5 mg λεναλιδομίδης για 28 ημέρες σε κύκλους 28 ημερών.

* Η πλειοψηφία των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο διέκοψαν τη διπλά τυφλή θεραπεία λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας πριν από την είσοδο στην ανοιχτή φάση.

#Σχετίζεται με μια αύξηση της Hgb της τάξης του ≥ 1 g/dL.

∞ Δεν επετεύχθη (δηλ. δεν επετεύχθη η διάμεση).

Στην MDS-004, ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα υπό θεραπεία με 10 mg λεναλιδομίδης πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της ανεξαρτησίας από μεταγγίσεις (> 182 ημέρες) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (55,1% έναντι 6,0%). Μεταξύ των 47 ασθενών με μεμονωμένη κυτταρογενετική ανωμαλία απώλειας του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (Del 5q) και οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με 10 mg λεναλιδομίδης, επετεύχθη ανεξαρτησία από μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων σε 27 ασθενείς (57,4%).

Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την ανεξαρτησία από μεταγγίσεις στο σκέλος των 10 mg λεναλιδομίδης ήταν 4,6 εβδομάδες. Η διάμεση διάρκεια της ανεξαρτησίας από μεταγγίσεις δεν επετεύχθη σε οποιοδήποτε από τα σκέλη θεραπείας, αλλά θα πρέπει να υπερβαίνει τα 2 έτη για τα άτομα που έλαβαν θεραπεία με λεναλιδομίδη. Η διάμεση αύξηση της αιμοσφαιρίνης (Hgb) από την αρχική τιμή στο σκέλος των 10 mg ήταν 6,4 g/dL.

Στα πρόσθετα τελικά σημεία της μελέτης συμπεριλαμβάνονται η κυτταρογενετική ανταπόκριση (στο σκέλος των 10 mg μείζονες και ελάσσονες κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν στο 30,0% και 24,0% των ατόμων, αντίστοιχα), η αξιολόγηση της Σχετιζόμενης με την Υγεία Ποιότητα Ζωής (Health Related Quality of Life, HRQoL) και η εξέλιξη σε οξεία μυελογενή λευχαιμία. Τα αποτελέσματα της κυτταρογενετικής ανταπόκρισης και της HRQoL συμφωνούσαν με τα ευρήματα του πρωτεύοντος τελικού σημείου και ήταν υπέρ της θεραπείας με λεναλιδομίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Στην MDS-003, ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα υπό θεραπεία με 10 mg λεναλιδομίδης (58,1%) πέτυχε την ανεξαρτησία από μεταγγίσεις (> 182 ημέρες). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την ανεξαρτησία από μεταγγίσεις ήταν 4,1 εβδομάδες. Η διάμεση διάρκεια της ανεξαρτησίας από μεταγγίσεις ήταν 114,4 εβδομάδες. Η διάμεση αύξηση της αιμοσφαιρίνης (Hgb) ήταν 5,6 g/dL. Μείζονες και ελάσσονες κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν στο 40,9% και 30,7% των ατόμων, αντίστοιχα.

Ένα μεγάλο ποσοστό ατόμων που συμμετείχαν στην MDS-003 (72,9%) και την MDS-004 (52,7%) είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με παράγοντες διέγερσης ερυθροποίησης.

Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λεναλιδομίδης αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα σε μια φάσης 2, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη έναντι μίας μονοθεραπείας επιλογής του ερευνητή σε ασθενείς οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί στο τελευταίο σχήμα τους ή είχαν υποτροπιάσει μία έως τρεις φορές (μελέτη MCL-002).

Εντάχθηκαν ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 18 ετών με ιστολογικά αποδεδειγμένο λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα και νόσο μετρήσιμη με CT. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν λάβει επαρκή προηγούμενη θεραπεία με τουλάχιστον ένα προηγούμενο χημειοθεραπευτικό σχήμα συνδυασμού. Επίσης, οι ασθενείς θα έπρεπε να ήταν ακατάλληλοι για εντατική χημειοθεραπεία και/ή μεταμόσχευση κατά την ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 στο σκέλος λεναλιδομίδης ή το σκέλος ελέγχου. Η θεραπεία επιλογής του ερευνητή επιλέχθηκε πριν από την τυχαιοποίηση και αποτελούνταν από μονοθεραπεία είτε με χλωραμβουκίλη, κυταραβίνη, ριτουξιμάμπη, φλουδαραβίνη ή γεμσιταβίνη.

Η λεναλιδομίδη χορηγήθηκε από του στόματος σε δοσολογία 25 mg μία φορά την ημέρα για τις πρώτες 21 ημέρες (Η1 έως Η21) επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών μέχρι την εξέλιξη ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Οι ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια έπρεπε να λαμβάνουν μικρότερη δόση έναρξης της λεναλιδομίδης 10 mg την ημέρα στο ίδιο σχήμα.

Τα δημογραφικά δεδομένα κατά την έναρξη ήταν συγκρίσιμα μεταξύ του σκέλους λεναλιδομίδης και του σκέλους ελέγχου. Αμφότεροι οι πληθυσμοί ασθενών είχαν διάμεση ηλικία 68,5 έτη με συγκρίσιμη αναλογία ανδρών προς γυναίκες. Η κατάσταση απόδοσης ECOG ήταν συγκρίσιμη μεταξύ αμφότερων των ομάδων, το ίδιο και ο αριθμός προηγούμενων θεραπειών.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στη μελέτη MCL-002 ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS).

Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας για τον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (ΙΤΤ) αξιολογήθηκαν από την Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (Independent Review Committee, IRC) και παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.

Πίνακας 13. Περίληψη των αποτελεσμάτων της αποτελεσματικότητας - μελέτη MCL-002, πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία (ΙΤΤ)

	Σκέλος λεναλιδομίδης N = 170	Σκέλος ελέγχου N = 84
PFS	37.6 [24.0, 52.6]	22.7 [15.9, 30.1]
PFS, διάμεση τιμή^α [95% CI]^β (εβδομάδες)	37.6 [24.0, 52.6]	22.7 [15.9, 30.1]
Ακολουθιακός HR [95% CI]^ε	0.61 [0.44, 0.84]0.004
Ακολουθιακός έλεγχος log-rank, τιμή p^ε	0.61 [0.44, 0.84]0.004
Ανταπόκριση^α, n (%) Πλήρης ανταπόκριση (CR)	8 (4.7)	0 (0.0)
Μερική ανταπόκριση (PR) Σταθερή νόσος (SD)^β Εξέλιξη της νόσου (PD) Δεν επετεύχθη/Ελλιπής	60 (35.3)50 (29.4)34 (20.0)18 (10.6)	9 (10.7)44 (52.4)26 (31.0)5 (6.0)
ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% CI] ^Yτιμή p^ε	68 (40.0) [32.58, 47.78]	9 (10.7)^δ [5.02, 19.37]
ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% CI] ^Yτιμή p^ε	<0.001
CRR (CR, CRu), n (%) [95% CI]^Y	8 (4.7) [2.05, 9.06]	0 (0.0) [95.70, 100.00]
τιμή p^ε	0.043
Διάρκεια ανταπόκρισης, διάμεση τιμή^α [95% CI] (εβδομάδες)	69.6 [41.1, 86.7]	45.1 [36.3, 80.9]
Συνολική επιβίωση HR [95% CI]^YΈλεγχος log-rank, τιμή p	0.89 [0.62, 1.28]0.520

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CRR = ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης, CR = πλήρης ανταπόκριση, CRu = πλήρης ανταπόκριση μη επιβεβαιωμένη, DMC = Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων, ITT = πρόθεση για θεραπεία, HR = λόγος κινδύνου,

KM = Kaplan-Meier, MIPI = Διεθνής Προγνωστικός Δείκτης για Λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα, ΔΕ = δεν εφαρμόζεται, ORR = συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, PD = εξέλιξη της νόσου, PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, PR = μερική ανταπόκριση, SCT = μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων, SD: σταθερή νόσος, SE = τυπικό σφάλμα.

α Η διάμεση τιμή βασίζεται στην Kaplan-Meier εκτίμηση.

β Το εύρος υπολογίστηκε ως 95% CIs για το διάμεσο χρόνο επιβίωσης.

γ Η μέση και διάμεση τιμή είναι η μονομεταβλητή στατιστική χωρίς προσαρμογή για λογοκρισία.

δ Οι μεταβλητές στρωματοποίησης περιελάμβαναν τον χρόνο από τη διάγνωση μέχρι την πρώτη δόση (< 3 έτη και ≥ 3 έτη), τον χρόνο από την τελευταία προηγούμενη συστηματική θεραπεία κατά του λεμφώματος μέχρι την πρώτη δόση (< 6 μήνες και ≥ 6 μήνες), προηγούμενη SCT (ναι ή όχι) και MIPI κατά την έναρξη (χαμηλού, μεσαίου και υψηλού κινδύνου).

ε Ο ακολουθιακός έλεγχος βασίστηκε σε έναν σταθμισμένο μέσο όρο της στατιστικής του ελέγχου log-rank με τη χρήση μη στρωματοποιημένου ελέγχου log-rank για την αύξηση του μεγέθους δείγματος και μη στρωματοποιημένου ελέγχου log-rank της πρωτογενούς ανάλυσης. Οι σταθμίσεις βασίζονται σε συμβάντα που παρατηρήθηκαν κατά τη διεξαγωγή της τρίτης συνάντησης της DMC και βασίστηκαν στη διαφορά μεταξύ των παρατηρούμενων και των αναμενόμενων συμβάντων τη στιγμή της πρωτογενούς ανάλυσης. Παρουσιάζονται ο σχετιζόμενος ακολουθιακός HR και το αντίστοιχο 95% CI.

Στη μελέτη MCL-002 στον πληθυσμό ΙΤΤ, υπήρξε συνολικά μια εμφανής αύξηση στους θανάτους εντός 20 εβδομάδων στο σκέλος της λεναλιδομίδης 22/170 (13%) έναντι 6/84 (7%) στο σκέλος ελέγχου. Σε ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου, τα αντίστοιχα μεγέθη ήταν 16/81 (20%) και 2/28 (7%) (βλ. παράγραφο 4.4).

Οζώδες λέμφωμα

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λεναλιδομίδης σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη έναντι της ριτουξιμάμπης συν εικονικό φάρμακο αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό iNHL, συμπεριλαμβανομένου ΟΛ, σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη φάσης 3 (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Συνολικά 358 ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 18 ετών με ιστολογικά επιβεβαιωμένο ΛΟΖ ή με ΟΛ Βαθμού 1, 2 ή 3α (CD20+ βάσει εξέτασης κυτταρομετρίας ροής ή ιστοχημικής εξέτασης), όπως αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή ή τοπικό παθολογοανατόμο, τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1. Τα

άτομα είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν με τουλάχιστον μία προηγούμενη συστηματική χημειοθεραπεία, ανοσοθεραπεία ή συνδυασμό χημειοθεραπείας και ανοσοθεραπείας.

Η λεναλιδομίδη χορηγήθηκε από του στόματος σε 20 mg μία φορά την ημέρα για τις πρώτες 21 ημέρες επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών για 12 κύκλους ή μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η δόση της ριτουξιμάμπης ήταν 375 mg/m² κάθε εβδομάδα στον κύκλο 1 (ημέρες 1, 8, 15 και 22) και την ημέρα 1 κάθε κύκλου 28 ημερών από τον κύκλο 2 έως τον κύκλο 5. Όλοι οι υπολογισμοί δοσολογίας για τη ριτουξιμάμπη βασίστηκαν στην επιφάνεια σώματος (BSA) του ασθενούς, με χρήση του πραγματικού βάρους του ασθενούς.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα σχετιζόμενα με τη νόσο χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των 2 ομάδων θεραπείας.

Ο πρωτεύων στόχος της μελέτης ήταν να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα της λεναλιδομίδης σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη με την αποτελεσματικότητα της ριτουξιμάμπης συν εικονικό φάρμακο σε άτομα με υποτροπιάζον/ανθεκτικό ΟΛ Βαθμού 1, 2 ή 3α ή ΛΟΖ. Ο προσδιορισμός της αποτελεσματικότητας βασίστηκε στην PFS ως το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, όπως αξιολογήθηκε από την IRC με χρήση των κριτηρίων του 2007 της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας (IWG) αλλά χωρίς τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET).

Οι δευτερεύοντες στόχοι της μελέτης ήταν να συγκριθεί η ασφάλεια της λεναλιδομίδης σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη με την ασφάλεια της ριτουξιμάμπης συν εικονικό φάρμακο. Άλλοι δευτερεύοντες στόχοι ήταν να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα της ριτουξιμάμπης συν λεναλιδομίδη με την αποτελεσματικότητα της ριτουξιμάμπης συν εικονικό φάρμακο, με βάση τις ακόλουθες άλλες παραμέτρους αποτελεσματικότητας: Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR), ποσοστό CR και διάρκεια ανταπόκρισης (DoR) κατά IWG 2007 χωρίς PET και OS.

Αποτελέσματα από τον συνολικό πληθυσμό, συμπεριλαμβανομένου πληθυσμού με ΟΛ και ΛΟΖ, έδειξαν ότι σε διάμεση παρακολούθηση 28,3 μηνών, η μελέτη εκπλήρωνε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της PFS με λόγο κινδύνου (HR) (διάστημα εμπιστοσύνης [CI]) 95% 0,45 (0,33, 0,61) τιμή p < 0,0001. Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας από τον πληθυσμό με οζώδες λέμφωμα παρουσιάζονται στον πίνακα 14.

Πίνακας 14. Περίληψη των δεδομένων αποτελεσματικότητας για το οζώδες λέμφωμα - Μελέτη CC-5013-NHL-007

	ΟΛ (N = 295)
	Λεναλιδομίδη και ριτουξιμάμπη (N = 147)	Εικονικό φάρμακο και ριτουξιμάμπη (N = 148)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) (κανόνες λογοκρισίας κατά EMA)
Διάμεση PFS^α (95% CI) (μήνες)	39,4	13,8
	(25,1, ΔΕ)	(11,2, 16,0)
HR [95% CI]	0,40 (0,29, 0,55)^β
Τιμή p	< 0,0001^γ
Αντικειμενικήανταπόκριση^δ (CR +PR), n (%) (IRC, κριτήρια ανταπόκρισης IWG 2007)95% CI ^στ	118 (80,3)	82 (55,4)
	(72,9, 86,4)	(47,0, 63,6)
Πλήρης ανταπόκριση^δ, n (%) (IRC, κριτήρια ανταπόκρισης IWG 2007)95% α^στ	51 (34,7)	29 (19,6)
	(27,0, 43,0)	(13,5, 26,9)

Διάρκεια ανταπόκρισης^δ (διάμεση) (μήνες)95% CI ^α	36,6(24,9, ΔΕ)	15,5(11,2, 25,0)
Συνολική επιβίωση^δ, ^ε (OS)
	139 (94,8)	127 (85,8)
Ποσοστό OS στα 2 έτη %	(89,5, 97,5)	(78,5, 90,7)
HR [95% CI]	0,45 (0,22, 0,92)^β
Παρακολούθηση
Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης (min, max)	29,2(0,5, 50,9)	27,9(0,6, 50,9)
(μήνες)

α Διάμεση εκτίμηση από ανάλυση Kaplan-Meier.

β Ο λόγος κινδύνου και το διάστημα εμπιστοσύνης του εκτιμήθηκαν από μη στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox.

γ Τιμή p από έλεγχο log-rank.

δ Τα δευτερεύοντα και διερευνητικά καταληκτικά σημεία δεν είναι ελεγχόμενα κατά α.

ε Με διάμεση παρακολούθηση 28,6 μηνών, υπήρχαν 11 θάνατοι στο σκέλος R2 και 24 θάνατοι στο σκέλος ελέγχου.

στ Ακριβές διάστημα εμπιστοσύνης για διωνυμική κατανομή.

Οζώδες λέμφωμα για ασθενείς ανθεκτικούς στη ριτουξιμάμπη

MAGNIFY - CC-5013-NHL-008

Συνολικά 232 άτομα ηλικίας τουλάχιστον 18 ετών με ιστολογικά επιβεβαιωμένο ΟΛ (Βαθμού 1, 2, 3α ή ΛΟΖ), όπως αξιολογήθηκαν από τον ερευνητή ή τοπικό παθολογοανατόμο, εντάχθηκαν στην περίοδο αρχικής θεραπείας με 12 κύκλους λεναλιδομίδης συν ριτουξιμάμπη. Τα άτομα που πέτυχαν CR/CRu, PR ή SD έως το τέλος της περιόδου θεραπείας εφόδου τυχαιοποιήθηκαν για να εισαχθούν στην περίοδο θεραπείας συντήρησης. Όλα τα άτομα που εντάχθηκαν έπρεπε να είχαν λάβει στο παρελθόν τουλάχιστον μία προηγούμενη συστηματική θεραπεία κατά του λεμφώματος. Σε αντίθεση με τη μελέτη NHL-007, η μελέτη NHL-008 περιλάμβανε ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί στη ριτουξιμάμπη (χωρίς ανταπόκριση ή υποτροπίασαν εντός 6 μηνών θεραπείας με ριτουξιμάμπη ή ήταν ανθεκτικοί και στη ριτουξιμάμπη και στη χημειοθεραπεία).

Κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας εφόδου, χορηγήθηκε λεναλιδομίδη 20 mg τις ημέρες 1-21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών για έως και 12 κύκλους ή μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή την απόσυρση της συγκατάθεσης ή την εξέλιξη της νόσου. Η δόση της ριτουξιμάμπης ήταν 375 mg/m² κάθε εβδομάδα στον κύκλο 1 (ημέρες 1, 8, 15 και 22) και την ημέρα 1 κάθε δεύτερου

κύκλου 28 ημερών (κύκλοι 3, 5, 7, 9 και 11) έως και για 12 κύκλους θεραπείας. Όλοι οι υπολογισμοί δοσολογίας για τη ριτουξιμάμπη βασίστηκαν στην επιφάνεια σώματος (BSA) του ασθενούς και το πραγματικό του βάρος.

Τα δεδομένα που παρουσιάζονται βασίζονται σε μια ενδιάμεση ανάλυση που επικεντρώθηκε στην περίοδο θεραπείας εφόδου ενός σκέλους. Οι προσδιορισμοί της αποτελεσματικότητας βασίζονται στο ORR κατά βέλτιστη ανταπόκριση ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο, με χρήση μιας τροποποίησης των κριτηρίων ανταπόκρισης του 1999 της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας (κριτήρια ανταπόκρισης IWG). Ο δευτερεύων στόχος ήταν να αξιολογηθούν άλλες παράμετροι αποτελεσματικότητας, όπως η DoR.

Πίνακας 15. Περίληψη των συνολικών δεδομένων αποτελεσματικότητας (περίοδος θεραπείας εφόδου) - μελέτη CC-5013-NHL-008

	Όλα τα άτομα			Άτομα με ΟΛ
	Σύνολο N=187^α	Ανθεκτικότητα στη ριτουξιμάμπη: ΝαιN=77	Ανθεκτικότητα στη ριτουξιμάμπη: ΌχιN=110	Σύνολο N=148	Ανθεκτικότητα στη ριτουξιμάμπη: ΝαιN=60	Ανθεκτικότητα στη ριτουξιμάμπη: ΌχιN=88
ORR, n (%) (CR+CRu+PR)	127 (67,9)	45 (58,4)	82 (75,2)	104 (70,3)	35 (58,3)	69 (79,3)

CRR, n (%) (CR+Cru)	79 (42,2)	27 (35,1)	52 (47,7)	62 (41,9)	20 (33,3)	42 (48,3)
Αριθμός ανταποκριθέντων	N=127	N=45	N=82	N=104	N=35	N=69
% ατόμων με DoR^β≥ 6 μήνες (95% CI)^γ	93,0(85,1, 96,8)	90,4(73,0, 96,8)	94,5(83,9, 98,2)	94,3(85,5, 97,9)	96,0(74,8, 99,4)	93,5(81,0, 97,9)
% ατόμων με DoR^β≥ 12 μήνες (95% CI)^γ	79,1(67,4, 87,0)	73,3(51,2, 86,6)	82,4(67,5, 90,9)	79,5(65,5, 88,3)	73,9(43,0, 89,8)	81,7(64,8, 91,0)

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, DOR = διάρκεια ανταπόκρισης, ΟΛ = οζώδες λέμφωμα.

α Ο πληθυσμός πρωτογενούς ανάλυσης για αυτή τη μελέτη είναι πληθυσμός αξιολογήσιμος για αποτελεσματικότητα εφόδου (IEE).

β Ως διάρκεια ανταπόκρισης ορίζεται ο χρόνος (μήνες) από την αρχική ανταπόκριση (τουλάχιστον PR) έως την τεκμηριωμένη εξέλιξη της νόσου ή τον θάνατο, όποιο προκύψει πρώτο.

γ Τα στατιστικά στοιχεία λήφθηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier. Το 95% CI βασίζεται στον τύπο Greenwood.

Σημειώσεις: Η ανάλυση πραγματοποιείται μόνο για άτομα που έχουν επιτύχει PR ή καλύτερη ανταπόκριση μετά την ημερομηνία πρώτης δόσης της θεραπείας εφόδου και πριν από οποιαδήποτε περίοδο θεραπείας συντήρησης και κάθε επακόλουθη θεραπεία κατά του λεμφώματος στην περίοδο εφόδου. Το ποσοστό βασίζεται στον συνολικό αριθμό ανταποκριθέντων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) έχει δώσει ειδική για το προϊόν απαλλαγή για το Lenalidomide Cooper που ισχύει σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για νεοπλασματικές παθήσεις από ώριμα Β-κύτταρα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η λεναλιδομίδη έχει ένα ασύμμετρο άτομο άνθρακα και μπορεί συνεπώς να υπάρχει με τις οπτικά ενεργές μορφές S(-) και R(+). Η λεναλιδομίδη παράγεται ως ρακεμικό μίγμα. Η λεναλιδομίδη είναι γενικά περισσότερο διαλυτή σε οργανικούς διαλύτες αλλά εμφανίζει τη μέγιστη διαλυτότητα σε διάλυμα 0,1 N HCl.

Απορρόφηση.

Η λεναλιδομίδη απορροφάται γρήγορα μετά την από του στόματος χορήγηση σε υγιείς εθελοντές, υπό συνθήκες νηστείας, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να εμφανίζονται μεταξύ 0,5 και 2 ωρών μετά τη λήψη της δόσης. Σε ασθενείς, καθώς και σε υγιείς εθελοντές, η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) αυξάνονται αναλογικά με τις αυξήσεις στη δόση. Οι πολλαπλές δόσεις δεν προκαλούν σημαντική συσσώρευση του φαρμακευτικού προϊόντος. Στο πλάσμα, οι σχετικές εκθέσεις των S- και R-εναντιομέρων της λεναλιδομίδης ήταν περίπου 56% και 44%, αντιστοίχως.

Η συγχορήγηση μαζί με ένα γεύμα υψηλό σε λίπος και υψηλό σε θερμίδες σε υγιείς εθελοντές μειώνει το βαθμό απορρόφησης, οδηγώντας σε μια μείωση περίπου 20% στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) και 50% μείωση στη Cmax του πλάσματος. Ωστόσο, στις κύριες δοκιμές έγκρισης πολλαπλού μυελώματος και μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων όπου προσδιορίστηκαν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια για τη λεναλιδομίδη, το φαρμακευτικό προϊόν χορηγήθηκε ανεξάρτητα από την πρόσληψη τροφής. Έτσι, η λεναλιδομίδη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού υποδεικνύουν ότι ο από του στόματος ρυθμός απορρόφησης της λεναλιδομίδης είναι παρόμοιος μεταξύ ασθενών ανεξάρτητα από την αιματολογική τους κακοήθεια.

Κατανομή

Η in vitro δέσμευση της (¹⁴C)-λεναλιδομίδης στις πρωτεΐνες πλάσματος ήταν χαμηλή με μέση δέσμευση στις πρωτεΐνες πλάσματος 23% και 29% σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα και υγιείς εθελοντές, αντιστοίχως.

Η λεναλιδομίδη είναι παρούσα στο ανθρώπινο σπέρμα (< 0,01% της δόσης) μετά τη χορήγηση 25 mg/ημέρα και το φαρμακευτικό προϊόν δεν ανιχνεύεται στο σπέρμα ενός υγιούς ατόμου 3 ημέρες μετά τη διακοπή της ουσίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Τα αποτελέσματα από in vitro μελέτες μεταβολισμού σε ανθρώπους καταδεικνύουν ότι η λεναλιδομίδη δεν μεταβολίζεται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450, γεγονός που υποδεικνύει ότι η χορήγηση λεναλιδομίδης με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αναστέλλουν τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 δεν είναι πιθανό να προκαλέσει αλληλεπιδράσεις στο μεταβολισμό φαρμακευτικών προϊόντων στον άνθρωπο. In vitro μελέτες καταδεικνύουν ότι η λεναλιδομίδη δεν έχει καμία ανασταλτική δράση επί των CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ή UGT1A1. Ως εκ τούτου, η λεναλιδομίδη είναι απίθανο να προκαλέσει κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων όταν συγχορηγείται με υποστρώματα αυτών των ενζύμων.

Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η λεναλιδομίδη δεν είναι υπόστρωμα της ανθρώπινης πρωτεΐνης αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP), των πολυανθεκτικών σε φάρμακα πρωτεϊνών (MRP) μεταφορέων MRP1, MRP2 ή MRP3, των μεταφορέων οργανικών ανιόντων (OAT) OAT1 και OAT3, του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1), των μεταφορέων οργανικών κατιόντων (OCT) OCT1 και OCT2, της πρωτεΐνης εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE) MATE1 και των καινοτόμων μεταφορέων οργανικών κατιόντων (OCTN) OCTN1 και OCTN2.

Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η λεναλιδομίδη δεν έχει καμία ανασταλτική δράση επί της ανθρώπινης αντλίας απέκκρισης χολικών αλάτων (BSEP), της BCRP, της MRP2, του OAT1, του OAT3, του OATP1B1, του OATP1B3 και του OCT2.

Το μεγαλύτερο μέρος της λεναλιδομίδης αποβάλλεται στα ούρα. Η συνεισφορά της απέκκρισης διαμέσου νεφρών στην συνολική κάθαρση, σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ήταν 90%, με το 4% της λεναλιδομίδης να αποβάλλεται στα κόπρανα.

Η λεναλιδομίδη μεταβολίζεται σε περιορισμένο βαθμό, καθώς το 82% της δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Η υδροξυ-λεναλιδομίδη και η N-ακετυλο-λεναλιδομίδη αντιπροσωπεύουν το 4,59% και το 1,83% της απεκκρινόμενης δόσης, αντίστοιχα. Η νεφρική κάθαρση της λεναλιδομίδης υπερβαίνει το ρυθμό σπειραματικής διήθησης και επομένως εκκρίνεται τουλάχιστον ενεργώς σε κάποιον βαθμό.

Σε δόσεις των 5 έως 25 mg/ημέρα, η ημίσεια ζωή στο πλάσμα είναι περίπου 3 ώρες σε υγιείς εθελοντές και κυμαίνεται από 3 έως 5 ώρες σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα ή λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα.

Ηλικιωμένοι

Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες αποκλειστικά για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής της λεναλιδομίδης στους ηλικιωμένους. Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού περιελάμβαναν ασθενείς με ηλικίες που κυμαίνονταν από 39 έως 85 ετών και υποδεικνύουν ότι η ηλικία δεν επηρεάζει την κάθαρση της λεναλιδομίδης (έκθεση στο πλάσμα). Καθώς οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανότερο να παρουσιάζουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, απαιτείται προσοχή κατά την επιλογή της δοσολογίας και συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Νεφρική, δυσλειτουργία

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της λεναλιδομίδης μελετήθηκαν σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία λόγω καλοήθων καταστάσεων. Σε αυτή τη μελέτη, δύο μέθοδοι χρησιμοποιήθηκαν για την κατηγοριοποίηση της νεφρικής λειτουργίας: μετρήθηκε η κάθαρση κρεατινίνης από ούρα 24ώρου και υπολογίστηκε η κάθαρση κρεατινίνης από την εξίσωση Cockcroft-Gault. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι καθώς η νεφρική λειτουργία μειώνεται (< 50 ml/min), η συνολική κάθαρση της λεναλιδομίδης μειώνεται αναλογικά, προκαλώντας μια αύξηση στην AUC. Η AUC αυξήθηκε κατά περίπου 2,5, 4 και 5 φορές σε άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και τελικού σταδίου νεφρική νόσο, αντίστοιχα, σε σύγκριση με την ομάδα που συνδύαζε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Η ημίσεια ζωή της λεναλιδομίδης αυξήθηκε από περίπου 3,5 ώρες σε άτομα με κάθαρση κρεατινίνης > 50 ml/min σε

περισσότερο από 9 ώρες σε άτομα με μειωμένη νεφρική λειτουργία < 50 ml/min. Εντούτοις, η νεφρική δυσλειτουργία δεν μετέβαλε την από του στόματος απορρόφηση της λεναλιδομίδης. Η Cmax ήταν παρόμοια μεταξύ υγιών ατόμων και ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία. Περίπου το 30% του φαρμακευτικού προϊόντος στο σώμα απομακρύνθηκε κατά τη διάρκεια μιας εφάπαξ 4ωρης συνεδρίας αιμοκάθαρσης. Οι συνιστώμενες προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία περιγράφονται στην παράγραφο 4.2.

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού περιελάμβαναν ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (N = 16, ολική χολερυθρίνη > 1 έως ≤ 1,5 x ULN ή AST > ULN) και υποδεικνύουν ότι η ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει την κάθαρση της λεναλιδομίδης (έκθεση στο πλάσμα). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Άλλοι ενδογενείς παράγοντες

Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού υποδεικνύουν ότι το σωματικό βάρος (33 - 135 kg), το φύλο, η φυλή και ο τύπος των αιματολογικών κακοηθειών δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στην κάθαρση της λεναλιδομίδης σε ενήλικες ασθενείς.