LITFULO CAPS 50MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - LITFULO 50MG/CAP
Το Litfulo ενδείκνυται για τη θεραπεία της σοβαρής γυροειδούς αλωπεκίας σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.1).
Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας πρέπει να γίνεται από επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη διάγνωση και στη θεραπεία της γυροειδούς αλωπεκίας.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 50 mg μία φορά την ημέρα.
Οι κίνδυνοι και τα οφέλη από τη θεραπεία θα πρέπει να επανεκτιμώνται ανά τακτά χρονικά διαστήματα σε ατομική βάση.
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που δεν παρουσιάζουν ενδείξεις θεραπευτικού οφέλους μετά από 36 εβδομάδες.
Εργαστηριακή παρακολούθηση
Πίνακας 1. Εργαστηριακές μετρήσεις και οδηγία παρακολούθησης
| Εργαστηριακές μετρήσεις | Οδηγία παρακολούθησης | Ενέργεια |
| Αριθμός | Η θεραπεία θα πρέπει να | |
| αιμοπεταλίων | διακόπτεται εάν ο αριθμός των | |
| Πριν από την έναρξη της θεραπείας, | αιμοπεταλίων είναι | |
| 4 εβδομάδες μετά την έναρξη και | < 50 × 103/mm3. | |
| Λεμφοκύτταρα | σύμφωνα με την τυπική αντιμετώπιση του | Η θεραπεία θα πρέπει να |
| ασθενούς από το σημείο αυτό και έπειτα. | διακόπτεται προσωρινά εάν ο | |
| ALC είναι < 0,5 × 103/mm3 και | ||
| μπορεί να συνεχιστεί όταν ο | ||
| ALC επανέλθει πάνω από αυτή | ||
| την τιμή. |
Σύντμηση: ALC = απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων
Έναρξη της θεραπείας
Η θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με απόλυτο αριθμό λεμφοκυττάρων (ALC) < 0,5 × 103/mm3 ή αριθμό αιμοπεταλίων < 100 × 103/mm3 (βλ. παράγραφο 4.4).
Προσωρινή ή οριστική διακοπή της θεραπείας
Εάν ένας ασθενής παρουσιάσει σοβαρή λοίμωξη ή ευκαιριακή λοίμωξη, η ριτλεσιτινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά έως ότου ελεγχθεί η λοίμωξη (βλ. παράγραφο 4.4).
Ενδέχεται να χρειαστεί προσωρινή ή οριστική διακοπή της θεραπείας για την αντιμετώπιση των παθολογικών τιμών των αιματολογικών εξετάσεων όπως περιγράφονται στον Πίνακα 1.
Εάν απαιτείται προσωρινή διακοπή της θεραπείας, ο κίνδυνος σημαντικής απώλειας των τριχών του τριχωτού της κεφαλής που έχουν αναγεννηθεί μετά από προσωρινή διακοπή της θεραπείας για λιγότερο από 6 εβδομάδες, είναι χαμηλός.
Δόσεις που παραλείφθηκαν
Εάν παραλειφθεί μία δόση, οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν οδηγία να πάρουν τη δόση όσο το δυνατόν συντομότερα, εκτός και εάν απομένουν λιγότερο από 8 ώρες έως την επόμενη δόση, οπότε ο ασθενής δεν θα πρέπει να πάρει τη δόση που παραλείφθηκε. Από το σημείο αυτό και έπειτα, η χορήγηση δόσης θα πρέπει να συνεχιστεί κανονικά την προγραμματισμένη ώρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Η ριτλεσιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) ή σε ασθενείς με νεφρικά μοσχεύματα και επομένως δεν συνιστάται για χρήση σε αυτούς τους ασθενείς.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (Child Pugh A) ή μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Η ριτλεσιτινίμπη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών. Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε εφήβους ηλικίας 12 έως < 18 ετών.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Litfulo σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Το Litfulo πρέπει να λαμβάνεται μία φορά την ημέρα με ή χωρίς τροφή.
Τα καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και δεν θα πρέπει να συνθλίβονται, να διαιρούνται ή να μασώνται, επειδή αυτές οι μέθοδοι χορήγησης δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές.
Σοβαρές λοιμώξεις
Έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις σε ασθενείς που λαμβάνουν ριτλεσιτινίμπη. Οι πιο συχνές σοβαρές λοιμώξεις ήταν η σκωληκοειδίτιδα, η λοίμωξη COVID-19 (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας) και η σηψαιμία. Η θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη δεν πρέπει να ξεκινήσει σε ασθενείς με ενεργή, σοβαρή λοίμωξη (βλ. παράγραφο 4.3).
Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζονται σε ασθενείς:
-
με χρόνια ή υποτροπιάζουσα λοίμωξη
-
οι οποίοι έχουν εκτεθεί σε φυματίωση (ΤΒ)
-
με ιστορικό σοβαρής ή ευκαιριακής λοίμωξης
-
οι οποίοι διαμένουν ή έχουν ταξιδέψει σε περιοχές όπου υπάρχει ενδημική φυματίωση ή μυκητιάσεις ή,
-
με υποκείμενες καταστάσεις που μπορεί να προδιαθέτουν τους ασθενείς σε λοίμωξη
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την εκδήλωση σημείων και συμπτωμάτων λοίμωξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μετά τη θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν ο ασθενής αναπτύξει σοβαρή ή ευκαιριακή λοίμωξη. Ένας ασθενής που αναπτύσσει νέα λοίμωξη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριτλεσιτινίμπη θα πρέπει να υποβάλλεται σε άμεσο και πλήρη διαγνωστικό έλεγχο κατάλληλο για ανοσοκατεσταλμένο ασθενή, να ξεκινά κατάλληλη αντιμικροβιακή θεραπεία και να παρακολουθείται στενά. Εάν η ριτλεσιτινίμπη διακοπεί προσωρινά, μπορεί να συνεχιστεί μόλις ελεγχθεί η λοίμωξη.
Καθώς η επίπτωση λοιμώξεων είναι υψηλότερη στους ηλικιωμένους και στον διαβητικό πληθυσμό γενικότερα, η θεραπεία ηλικιωμένων και ασθενών με διαβήτη πρέπει να γίνεται με προσοχή και να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή αναφορικά με την εμφάνιση λοιμώξεων.
Φυματίωση
Οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο για TB πριν από την έναρξη της θεραπείας με ριτλεσιτινίμπη. Η ριτλεσιτινίμπη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργή TB (βλ.
παράγραφο 4.3). Η θεραπεία κατά της TB θα πρέπει να αρχίζει πριν από την έναρξη της θεραπείας με ριτλεσιτινίμπη σε ασθενείς με νέα διάγνωση λανθάνουσας TB ή λανθάνουσας TB που δεν έχει αντιμετωπιστεί προηγουμένως. Ακόμη και σε ασθενείς με αρνητική εξέταση λανθάνουσας TB, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης αντιφυματικής θεραπείας πριν από την έναρξη της θεραπείας με ριτλεσιτινίμπη σε εκείνους που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο και να εξετάζεται το ενδεχόμενο διενέργειας ελέγχου των ασθενών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για TB κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριτλεσιτινίμπη.
Επανενεργοποίηση ιών
Έχει αναφερθεί επανενεργοποίηση ιών, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων επανενεργοποίησης του ιού έρπητα (π.χ. έρπης ζωστήρας) (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν ένας ασθενής αναπτύξει έρπητα ζωστήρα, μπορεί να εξεταστεί η προσωρινή διακοπή της θεραπείας έως ότου υποχωρήσει το επεισόδιο.
Η εξέταση για ιογενή ηπατίτιδα θα πρέπει να διενεργείται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες πριν από την έναρξη της θεραπείας με ριτλεσιτινίμπη. Οι ασθενείς με ενδείξεις λοίμωξης ηπατίτιδας Β ή C αποκλείστηκαν από τις μελέτες με τη ριτλεσιτινίμπη. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριτλεσιτινίμπη συνιστάται παρακολούθηση για επανενεργοποίηση της ιογενούς ηπατίτιδας σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες. Εάν υπάρχουν ενδείξεις επανενεργοποίησης, θα πρέπει να γίνεται παραπομπή σε ηπατολόγο.
Κακοήθεια (συμπεριλαμβανομένου του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος)
Κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένου του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (ΜΜΚΔ) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ριτλεσιτινίμπη.
Δεν είναι γνωστό εάν η επιλεκτική αναστολή της JAK3 μπορεί να σχετίζεται με ανεπιθύμητες ενέργειες της αναστολής της Janus Kinase (JAK) που αφορούν κυρίως τις JAK1 και JAK2. Σε μια μεγάλη, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη της τοφατισινίμπης (ενός άλλου αναστολέα της JAK) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ), ηλικίας 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό κακοηθειών, ειδικότερα καρκίνου του πνεύμονα, λεμφώματος και ΜΜΚΔ, με την τοφασιτινίμπη σε σύγκριση με τους αναστολείς του συντελεστή νέκρωσης του όγκου (TNF).
Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για την αξιολόγηση της δυνητικής σχέση της έκθεσης στη ριτλεσιτινίμπη και της εμφάνισης κακοηθειών. Μακροχρόνιες αξιολογήσεις της ασφάλειας βρίσκονται σε εξέλιξη. Οι κίνδυνοι και τα οφέλη από τη θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν από την έναρξη ή τη συνέχιση της θεραπείας σε ασθενείς με γνωστή κακοήθεια άλλη εκτός από επιτυχώς αντιμετωπισθέν ΜΜΚΔ ή καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.
Σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του δέρματος συνιστάται η περιοδική εξέταση του δέρματος.
Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (ΜΑΚΣ), εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (ΕΒΦΘ) και πνευμονική εμβολή (ΠΕ)
Έχουν αναφερθεί περιστατικά φλεβικής και αρτηριακής θρομβοεμβολής, συμπεριλαμβανομένων των ΜΑΚΣ, σε ασθενείς που λαμβάνουν ριτλεσιτινίμπη.
Δεν είναι γνωστό εάν η επιλεκτική αναστολή της JAK3 μπορεί να σχετίζεται με ανεπιθύμητες ενέργειες της αναστολής της JAK που αφορούν κυρίως τις JAK1 και JAK2. Σε μια μεγάλη, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη της τοφατισινίμπης (ενός άλλου αναστολέα της JAK) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ), ηλικίας 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό ΜΑΚΣ, οριζόμενων ως καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, καθώς και δοσοεξαρτώμενο υψηλότερο ποσοστό φλεβικής θρομβοεμβολής
συμπεριλαμβανομένης ΕΒΦΘ και ΠΕ με την τοφασιτινίμπη σε σύγκριση με τους αναστολείς του TNF.
Βρίσκονται σε εξέλιξη μακροχρόνιες αξιολογήσεις της ασφάλειας για τη ριτλεσιτινίμπη. Η ριτλεσιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολή. Σε ασθενείς με πιθανολογούμενο θρομβοεμβολικό συμβάν, συνιστάται η διακοπή της ριτλεσιτινίμπης και η άμεση επανεκτίμηση. Οι κίνδυνοι και τα οφέλη της θεραπείας με ριτλεσιτινίμπη θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας στους ασθενείς.
Νευρολογικά συμβάντα
Έχει παρατηρηθεί σχετιζόμενη με τη ριτλεσιτινίμπη αξονική δυστροφία σε μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε σκύλους φυλής Beagle (βλ. παράγραφο 5.3). Η θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση που εμφανιστούν ανεξήγητα νευρολογικά συμπτώματα.
Αιματολογικές διαταραχές
Η θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη σχετιζόταν με μείωση των λεμφοκυττάρων και των αιμοπεταλίων (βλ. παράγραφο 4.8). Πριν από την έναρξη της θεραπείας με ριτλεσιτινίμπη, θα πρέπει να διενεργούνται εξετάσεις ALC και αριθμού αιμοπεταλίων. Η θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με ALC < 0,5 × 103/mm3 ή αριθμό αιμοπεταλίων < 100 × 103/mm3. Μετά την έναρξη της θεραπείας με ριτλεσιτινίμπη, συνιστάται η προσωρινή ή οριστική διακοπή της θεραπείας με βάση τις μη κανονικές τιμές του ALC και του αριθμού των αιμοπεταλίων (βλ. παράγραφο 4.2). Οι εξετάσεις ALC και αριθμού αιμοπεταλίων συνιστώνται στις 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ριτλεσιτινίμπη και, στη συνέχεια σύμφωνα με την τυπική αντιμετώπιση του ασθενούς.
Εμβολιασμοί
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ανταπόκριση σε εμβολιασμό για τους ασθενείς που λαμβάνουν ριτλεσιτινίμπη. Η χρήση εμβολίων με ζωντανούς, εξασθενημένους μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια ή αμέσως πριν από τη θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη. Πριν από την έναρξη της ριτλεσιτινίμπης, συνιστάται να έχουν ολοκληρώσει οι ασθενείς όλους τους προβλεπόμενους εμβολιασμούς, συμπεριλαμβανομένου του προφυλακτικού εμβολιασμού κατά του έρπητα ζωστήρα, σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες εμβολιασμού.
Ηλικιωμένοι
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών. Η ηλικία φαίνεται ότι αποτελεί παράγοντα κινδύνου για χαμηλότερο ALC σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών.
Έκδοχα με γνωστή δράση
Λακτόζη
Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Δυνητική επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της ριτλεσιτινίμπης
Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 200 mg ιτρακοναζόλης, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A, αύξησε την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC)inf της ριτλεσιτινίμπης κατά περίπου 15%. Αυτό δεν θεωρείται κλινικά σημαντικό και, κατά συνέπεια, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τη συγχορήγηση της ριτλεσιτινίμπης με αναστολείς του CYP3A.
Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 600 mg ριφαμπικίνης, ενός ισχυρού επαγωγέα των ενζύμων CYP, μείωσε την AUCinf της ριτλεσιτινίμπης κατά περίπου 44%. Αυτό δεν θεωρείται κλινικά σημαντικό και, κατά συνέπεια, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τη συγχορήγηση της ριτλεσιτινίμπης με επαγωγείς των ενζύμων CYP.
Δυνητική επίδραση της ριτλεσιτινίμπης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Πολλαπλές δόσεις ριτλετισινίμπης 200 mg μία φορά την ημέρα αύξησαν την AUCinf και την Cmax της μιδαζολάμης, ενός υποστρώματος του CYP3A4, κατά περίπου 2,7 φορές και 1,8 φορές, αντίστοιχα. Η ριτλεσιτινίμπη είναι ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A. Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση της ριτλεσιτινίμπης με υποστρώματα του CYP3A (π.χ. κινιδίνη, κυκλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, πιμοζίδη) όπου οι μέτριες μεταβολές της συγκέντρωσης μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι συστάσεις προσαρμογής της δόσης για το υπόστρωμα του CYP3A (π.χ. κολχικίνη, εβερόλιμους, τακρόλιμους, σιρόλιμους).
Πολλαπλές δόσεις ριτλετισινίμπης 200 mg μία φορά την ημέρα αύξησαν την AUCinf και την Cmax της καφεΐνης, ενός υποστρώματος του CYP1A2, κατά περίπου 2,7 φορές και 1,1 φορές, αντίστοιχα. Η ριτλεσιτινίμπη είναι ένας μέτριος αναστολέας του CYP1A2. Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση της ριτλεσιτινίμπης με άλλα υποστρώματα του CYP1A2 (π.χ. τιζανιδίνη) όπου οι μέτριες μεταβολές της συγκέντρωσης μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι συστάσεις προσαρμογής της δόσης για το υπόστρωμα του CYP1A2 (π.χ. θεοφυλλίνη, πιρφενιδόνη).
Η συγχορήγηση μιας άπαξ δόσης ριτλεσιτινίμπης 400 mg αύξησε την AUCinf της σουματριπτάνης [ένα υπόστρωμα του μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT)1] κατά περίπου 1,3 έως 1,5 φορές σε σχέση με τη δόση σουματριπτάνης όταν χορηγήθηκε μόνη της. Η αύξηση της έκθεσης στη σουματριπτάνη δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση της ριτλεσιτινίμπης με υποστρώματα του OCT1 όπου οι μικρές μεταβολές της συγκέντρωσης μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Η ριτλεσιτινίμπη δεν προκάλεσε κλινικά σημαντικές μεταβολές στις εκθέσεις των αντισυλληπτικών χορηγούμενων από το στόμα (π.χ. αιθινυλοιστραδιόλη ή λεβονοργεστρέλη), των υποστρωμάτων του CYP2B6 (π.χ. εφαβιρένζη), των υποστρωμάτων του CYP2C (π.χ. τολβουταμίδη) ή των υποστρωμάτων του μεταφορέα οργανικών ανιόντων (OAT)P1B1, της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP) και του OAT3 (π.χ. ροσουβαστατίνη).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διενεργηθεί μόνο σε ενήλικες.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Η ριτλεσιτινίμπη δεν συνιστάται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 μήνα μετά την τελευταία δόση του Litfulo.
Κύηση
Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ριτλεσιτινίμπης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η ριτλεσιτινίμπη ήταν τερατογόνος σε αρουραίους και κουνέλια σε υψηλές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Το Litfulo αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).
Θηλασμός
Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έχουν καταδείξει απέκκριση της ριτλεσιτινίμπης στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Το Litfulo αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Η επίδραση της ριτλεσιτινίμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί. Δεν υπήρχαν επιδράσεις στη γονιμότητα των αρουραίων σε κλινικά σχετιζόμενες εκθέσεις (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Litfulo δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι διάρροια (9,2%), ακμή (6,2%), λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού (6.2%), κνίδωση (4,6%), εξάνθημα (3,8%), μόλυνση των θυλακίων (3,1%) και ζάλη (2,3%).
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Συνολικά 1.630 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη αντιπροσωπεύοντας 3.751 ασθενο-έτη έκθεσης. Ενσωματώθηκαν τρεις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (130 συμμετέχοντες που λάμβαναν 50 mg ημερησίως και 213 συμμετέχοντες που λάμβαναν εικονικό φάρμακο) για την αξιολόγηση της ασφάλειας της ριτλεσιτινίμπης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε διάρκεια έως και 24 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Στον Πίνακα 2 αναφέρονται όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες της γυροειδούς αλωπεκίας, ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα, χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως
< 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Συχνές | Όχι συχνές |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Έρπης ζωστήρας Μόλυνση των θυλακίων Λοιμώξεις της ανώτερηςαναπνευστικής οδού | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ζάλη | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Διάρροια | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Ακμή ΚνίδωσηΕξάνθημα | |
| Διερευνήσεις | Αυξημένη Κρεατινοφωσφοκινάση αίματος | Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων, Μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρωνΑυξημένη Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης > 3 × ULNα |
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Συχνές | Όχι συχνές |
| Αυξημένη ασπαρτικήΑμινοτρανσφεράση > 3 × ULNα |
α. Περιλαμβάνει μεταβολές που ανιχνεύονται κατά τη διάρκεια της εργαστηριακής παρακολούθησης
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Λοιμώξεις
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, για διάστημα έως και 24 εβδομάδες, αναφέρθηκαν συνολικά λοιμώξεις στο 31% των ασθενών (80,35 ανά 100 ασθενο-έτη) που έλαβαν εικονικό φάρμακο και στο 33% των ασθενών (74,53 ανά 100 ασθενο-έτη) που έλαβαν ριτλεσιτινίμπη 50 mg. Στη μελέτη AA-I, για διάστημα έως 48 εβδομάδες, αναφέρθηκαν συνολικά λοιμώξεις στο 51% των ασθενών (89,32 ανά 100 ασθενο-έτη) που έλαβαν θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη 50 mg ή μεγαλύτερη δόση.
Μεταξύ όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη στην ολοκληρωμένη ανάλυση ασφάλειας, συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας μελέτης και μιας μελέτης στη λεύκη, αναφέρθηκαν συνολικά λοιμώξεις στο 56,3% των ασθενών (45,3 ανά 100 ασθενο-έτη) που έλαβαν θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη 50 mg ή μεγαλύτερη δόση. Οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας.
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν σχετιζόμενη με τη λοίμωξη ανεπιθύμητη ενέργεια έρπητα ζωστήρα ήταν 1,5% στην ομάδα της ριτλεσιτινίμπης
50 mg σε σύγκριση με 0 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Όλα τα συμβάντα έρπητα ζωστήρα ήταν μη σοβαρά. 1 ασθενής που έλαβε ριτλεσιτινίμπη 200/50 mg (200 mg μία φορά την ημέρα για 4 εβδομάδες και στη συνέχεια 50 mg μία φορά την ημέρα) παρουσίασε ένα συμβάν λοίμωξης από τον ιό ανεμοβλογιάς-ζωστήρα που πληρούσε τα κριτήρια ευκαιριακής λοίμωξης (έρπης ζωστήρας πολλαπλών δερματοτομίων). Στη μελέτη AA-I, για διάστημα έως 48 εβδομάδες, το 2,3% των ασθενών (2,61 ανά 100 ασθενο-έτη) που έλαβαν θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη 50 mg ή μεγαλύτερη δόση, ανέφεραν έρπητα ζωστήρα. Μεταξύ όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη στην ολοκληρωμένη ανάλυση ασφάλειας, συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας μελέτης και μιας μελέτης στη λεύκη, το ποσοστό του έρπητα ζωστήρα ήταν 1,05 ανά 100 ασθενο-έτη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη 50 mg ή μεγαλύτερη δόση.
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, για διάστημα έως και 24 εβδομάδες, δεν αναφέρθηκαν σοβαρές λοιμώξεις σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο ή ριτλεσιτινίμπη 50 mg. Η αναλογία και το ποσοστό σοβαρών λοιμώξεων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη 200/50 mg ήταν 0,9% (2,66 ανά 100 ασθενείς-έτη). Στη μελέτη AA-I, για διάστημα έως και 48 εβδομάδες, αναφέρθηκαν σοβαρές λοιμώξεις στο 0,8% των ασθενών (0,86 ανά 100 ασθενο-έτη) που έλαβαν θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη 50 mg ή μεγαλύτερη δόση. Μεταξύ όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη στην ολοκληρωμένη ανάλυση ασφάλειας, συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας μελέτης και μιας μελέτης στη λεύκη, η αναλογία και το ποσοστό σοβαρής λοίμωξης με δόση ριτλεσιτινίμπης 50 mg ή μεγαλύτερη ήταν 1,3% (0,57 ανά 100 ασθενο-έτη).
Ευκαιριακές λοιμώξεις
Ευκαιριακές λοιμώξεις έρπητα ζωστήρα πολλαπλών δερματοτομίων αναφέρθηκαν σε 1 ασθενή (0,50 ανά 100 ασθενο-έτη) που έλαβε θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη 200/50 mg στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, σε κανέναν ασθενή στη μελέτη AA-I, για διάστημα έως και 48 εβδομάδες και σε 4 ασθενείς (0,12 ανά 100 ασθενο-έτη) που έλαβαν θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη 50 mg ή μεγαλύτερη δόση στην ολοκληρωμένη ανάλυση ασφάλειας, συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας μελέτης και μιας μελέτης στη λεύκη. Οι περιπτώσεις ευκαιριακής λοίμωξης έρπητα ζωστήρα ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας.
Μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, για διάστημα έως και 24 εβδομάδων και στη μελέτη AA-I, για έως και 48 εβδομάδες, η θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη σχετιζόταν με μείωση του αριθμού των
λεμφοκυττάρων. Οι μέγιστες επιδράσεις στα λεμφοκύτταρα παρατηρήθηκαν εντός 4 εβδομάδων, μετά τις οποίες, με τη συνέχιση της θεραπείας ο αριθμός των λεμφοκυττάρων παρέμεινε σταθερός σε χαμηλότερα επίπεδα. Μεταξύ όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη στην ολοκληρωμένη ανάλυση ασφάλειας, συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας μελέτης και μιας μελέτης στη λεύκη, επιβεβαιωμένος ALC < 0,5 × 103/mm3 παρουσιάστηκε σε 3 συμμετέχοντες (0,2%) που έλαβαν θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη 50 mg.
Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, για διάστημα έως και 24 εβδομάδων και στη μελέτη AA-I, για έως και 48 εβδομάδες, η θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη σχετιζόταν με μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Οι μέγιστες επιδράσεις στα αιμοπετάλια παρατηρήθηκαν εντός 4 εβδομάδων, μετά τις οποίες, με τη συνέχιση της θεραπείας ο αριθμός των αιμοπεταλίων παρέμεινε σταθερός σε χαμηλότερα επίπεδα. Μεταξύ όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη στην ολοκληρωμένη ανάλυση ασφάλειας, συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας μελέτης και μιας μελέτης στη λεύκη, 2 ασθενείς (0,1%) που έλαβε θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη σε δόση 50 mg ή μεγαλύτερη είχε επιβεβαιωμένο αριθμό αιμοπεταλίων < 100 × 103/mm3.
Αυξήσεις της φωσφοκινάσης κρεατίνης (CPK)
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, για διάστημα έως και 24 εβδομάδων, αναφέρθηκαν συμβάντα αυξημένης CPK αίματος σε 2 ασθενείς (1,5%) που έλαβαν θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη
50 mg. Στη μελέτη AA-I, για έως 48 εβδομάδες, συμβάντα αυξημένης CPK αίματος αναφέρθηκαν στο 3,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη 50 mg ή μεγαλύτερη δόση. Αυξήσεις της CPK >5 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού (ULN) αναφέρθηκαν σε 2 (0,9%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και σε 5 (3,9%) ασθενείς που έλαβαν ριτλεσιτινίμπη 50 mg. Στη μελέτη AA-I, για διάστημα έως 48 εβδομάδες, αναφέρθηκαν αυξήσεις της CPK >5x ULN στο 6,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη 50 mg ή μεγαλύτερη δόση. Οι περισσότερες αυξήσεις ήταν παροδικές και καμία δεν οδήγησε σε διακοπή.
Αυξημένες τρανσαμινάσες
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, για διάστημα έως και 24 εβδομάδων, αναφέρθηκαν συμβάντα αύξησης των τιμών ALT και AST (>3 × ULN) σε 3 ασθενείς (0,9%) και σε 2 ασθενείς (0,6%) που έλαβαν θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη 50 mg ή υψηλότερη δόση, αντίστοιχα. Οι περισσότερες αυξήσεις ήταν παροδικές και καμία δεν οδήγησε σε διακοπή.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Συνολικά 181 έφηβοι (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) εγγράφηκαν σε μελέτες της ριτλεσιτινίμπης για γυροειδή αλωπεκία.
Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε εφήβους ήταν παρόμοιο με αυτό του πληθυσμού ενηλίκων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η ριτλεσιτινίμπη χορηγήθηκε σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε άπαξ δόση από στόματος έως 800 mg και σε πολλαπλές δόσεις από στόματος των 400 mg ημερησίως επί 14 ημέρες. Δεν εντοπίστηκαν συγκεκριμένες τοξικότητες. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η παρακολούθηση του ασθενούς για σημεία και συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο
4.8). Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την υπερδοσολογία με ριτλεσιτινίμπη. Η θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική.
Δεδομένα φαρμακοκινητικής (ΦΚ) σε άπαξ δόση από στόματος έως και 800 mg σε υγιείς ενήλικες εθελοντές υποδεικνύουν ότι περισσότερο από 90% της χορηγούμενης δόσης αναμένεται να απομακρυνθεί εντός 48 ωρών.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - LITFULO 50MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς κινάσης Janus (JAK), κωδικός ATC: L04AF08
Μηχανισμός δράσης
Η ριτλεσιτινίμπη αναστέλλει μη αναστρέψιμα και επιλεκτικά την κινάση Janus (JAK) 3 και την κινάση της τυροσίνης που εκφράζεται στην οικογένεια του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (ΗΚΚ) αποκλείοντας τη θέση πρόσδεσης της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP). Στο περιβάλλον του κυττάρου, η ριτλεσιτινίμπη αναστέλλει ειδικά τη σηματοδότηση των γ-κοινών κυτταροκινών (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 και IL-21) μέσω των εξαρτώμενων από την JAK3 υποδοχέων της κοινής-γ αλυσίδας. Επιπλέον, η ριτλεσιτινίμπη αναστέλλει την οικογένεια των κινασών του ΗΚΚ, με αποτέλεσμα τη μείωση της κυτταρολυτικής δραστηριότητας των κυττάρων NK και των CD8+ T κυττάρων.
Οι οδοί σηματοδότησης που επάγονται από τις κινάσες της οικογένειας JAK3 και ΗΚΚ εμπλέκονται και οι δύο στην παθογένεια της γυροειδούς αλωπεκίας, αν και η πλήρης παθοφυσιολογία δεν είναι ακόμη κατανοητή.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Υποομάδες λεμφοκυττάρων
Σε ασθενείς με γυροειδή αλωπεκία, η θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη σχετίζονταν με δοσοεξαρτώμενες πρώιμες μειώσεις των απόλυτων επιπέδων λεμφοκυττάρων, των Τ λεμφοκυττάρων (CD3) και των υποομάδων Τ λεμφοκυττάρων (CD4 και CD8). Μετά από την αρχική μείωση, τα επίπεδα επανήλθαν μερικώς και παρέμειναν σταθερά έως τις 48 εβδομάδες. Δεν παρατηρήθηκε καμία αλλαγή στα Β λεμφοκύτταρα (CD19) σε καμία ομάδα θεραπείας. Υπήρχε μια δοσοεξαρτώμενη πρώιμη μείωση των κυττάρων NK (CD16/56), τα οποία παρέμειναν σταθερά στο χαμηλότερο επίπεδο μέχρι την εβδομάδα 48.
Ανοσοσφαιρίνες
Σε ασθενείς με γυροειδή αλωπεκία, η θεραπεία με ριτλεσιτινίμπη δεν σχετίζονταν με κλινικά σημαντικές αλλαγές στις ανοσοσφαιρίνες (Ig)G, IgM ή IgA έως την εβδομάδα 48, γεγονός που υποδηλώνει έλλειψη συστηματικής χυμικής ανοσοκαταστολής.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ριτλεσιτινίμπης αξιολογήθηκε σε μια κύρια, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (μελέτη AA-I) σε ασθενείς με γυροειδή αλωπεκία ηλικίας 12 ετών και άνω με απώλεια τριχών ≥ 50% του τριχωτού της κεφαλής, συμπεριλαμβανομένης της ολικής αλωπεκίας και της γενικευμένης αλωπεκίας. Σε αυτήν τη μελέτη αξιολογήθηκε επίσης η σχέση δόσης-απόκρισης της ριτλεσιτινίμπης. Η περίοδος θεραπείας της μελέτης περιλάμβανε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο 24 εβδομάδων και μια περίοδο παράτασης 24 εβδομάδων. Η μελέτη AA-I αξιολόγησε συνολικά 718 ασθενείς οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε ένα από τα ακόλουθα θεραπευτικά σχήματα επί 48 εβδομάδες: 1) 200 mg μία φορά την ημέρα επί 4 εβδομάδες και στη συνέχεια 50 mg μία φορά την ημέρα επί 44 εβδομάδες, 2)
200 mg μία φορά την ημέρα επί 4 εβδομάδες και στη συνέχεια 30 mg μία φορά την ημέρα επί
44 εβδομάδες, 3) 50 mg μία φορά την ημέρα επί 48 εβδομάδες, 4) 30 mg μία φορά την ημέρα επί
48 εβδομάδες, 5) 10 mg μία φορά την ημέρα επί 48 εβδομάδες, 6) εικονικό φάρμακο επί 24 εβδομάδες και στη συνέχεια 200 mg μία φορά την ημέρα επί 4 εβδομάδες και 50 mg μία φορά την ημέρα επί
20 εβδομάδες ή, 7) εικονικό φάρμακο επί 24 εβδομάδες και στη συνέχεια 50 mg επί 24 εβδομάδες.
Η μελέτη αυτή αξιολόγησε ως κύριο καταληκτικό σημείο το ποσοστό των ατόμων που πέτυχαν βαθμολογία στο SALT (Severity of Alopecia Tool, Εργαλείο Σοβαρότητας Αλωπεκίας) ≤ 10 (κάλυψη με τρίχες σε ≥ 90 του τριχωτού της κεφαλής) την Εβδομάδα 24. Επιπλέον, η μελέτη αυτή αξιολόγησε ως βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο τη συνολική εντύπωση του ασθενούς για την αλλαγή (PGI-C) την Εβδομάδα 24 και επίσης αξιολόγησε ως δευτερεύουσες εκβάσεις τη βαθμολογία SALT
≤ 20 (κάλυψη με τρίχες σε ≥ 80% του τριχωτού της κεφαλής) την Εβδομάδα 24 και βελτιώσεις στην επανέκφυση των φρυδιών ή/και των βλεφαρίδων κατά την Εβδομάδα 24.
Αρχικά χαρακτηριστικά
Άνδρες ή γυναίκες ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, αξιολογήθηκαν στη μελέτη AA-I. Όλοι οι ασθενείς είχαν γυροειδή αλωπεκία με απώλεια τριχών σε ≥ 50% του τριχωτού της κεφαλής [βαθμολογία SALT (Εργαλείο Σοβαρότητας Αλωπεκίας) ≥ 50] χωρίς ενδείξεις αναγέννησης των τελικών τριχών εντός των προηγούμενων 6 μηνών και με το τρέχον επεισόδιο απώλειας τριχών στο τριχωτό της κεφαλής διάρκειας ≤ 10 έτη και χωρίς άλλη γνωστή αιτία τριχόπτωσης (π.χ. ανδρογενετική αλωπεκία).
Σε όλες τις ομάδες θεραπείας, το 62,1% ήταν γυναίκες, το 68,0% ήταν Λευκοί, το 25,9% ήταν Ασιάτες και το 3,8% ήταν Μαύροι ή Αφροαμερικανοί. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 33,7 έτη και η πλειονότητα (85,4%) ήταν ενήλικες (≥ 18 ετών). Συμμετείχαν συνολικά 105 (14,6%) ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών και 20 (2,8%) ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Η μέση (SD) απόλυτη βαθμολογία SALT κατά την έναρξη κυμάνθηκε από 88,3 (16,87) έως 93,0 (11,50) στις ομάδες θεραπείας. Μεταξύ των ασθενών χωρίς ολική αλωπεκία/γενικευμένη αλωπεκία κατά την έναρξη, η μέση βαθμολογία SALT κυμάνθηκε από 78,3 έως 87,0. Η πλειονότητα των ασθενών είχε μη φυσιολογικά φρύδια (83,0%) και βλεφαρίδες (74,7%) κατά την έναρξη σε όλες τις ομάδες θεραπείας. Η διάμεση διάρκεια από τη διάγνωση της γυροειδούς αλωπεκίας ήταν 6,9 έτη και η διάμεση διάρκεια του τρέχοντος επεισοδίου γυροειδούς αλωπεκίας ήταν 2,5 έτη. Η διαστρωμάτωση της τυχαιοποίησης έγινε με βάση την κατάσταση της ολικής αλωπεκίας/γενικευμένης αλωπεκίας, με το 46% των ασθενών να ταξινομείται ως ολική αλωπεκία/γενικευμένη αλωπεκία με βάση αρχική βαθμολογία SALT 100.
Κλινική ανταπόκριση
Ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών πέτυχαν SALT ≤ 10 με τη ριτλεσιτινίμπη 50 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά την Εβδομάδα 24 (Πίνακας 3). Κατά την εβδομάδα 48, το ποσοστό επίτευξης SALT ≤ 10 για τη ριτλεσιτινίμπη 50 mg αυξήθηκε περαιτέρω (Εικόνα 1).
Ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών πέτυχε ανταπόκριση κατά τη συνολική εντύπωση του ασθενούς για την αλλαγή (PGI-C) με τη ριτλεσιτινίμπη 50 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 24 (Πίνακας 3), ενώ τα ποσοστά ανταπόκρισης συνέχισαν να αυξάνονται έως την Εβδομάδα 48 (Εικόνα 1).
Σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών πέτυχαν SALT ≤ 20 με τη ριτλεσιτινίμπη 50 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά την Εβδομάδα 24 (Πίνακας 3). Το ποσοστό επίτευξης SALT
≤ 20 αυξήθηκε περαιτέρω κατά την Εβδομάδα 48.
Βελτιώσεις στην αναγέννηση των φρυδιών ή/και των βλεφαρίδων παρατηρήθηκαν την Εβδομάδα 24 (Πίνακας 3) με τη ριτλεσιτινίμπη 50 mg μεταξύ των ασθενών με μη φυσιολογικά φρύδια ή/και βλεφαρίδες κατά την έναρξη, ενώ περαιτέρω αυξήσεις παρατηρήθηκαν την Εβδομάδα 48.
Οι επιδράσεις της θεραπείας την Εβδομάδα 24 σε υποομάδες (ηλικία, φύλο, φυλή, περιοχή, βάρος, διάρκεια της νόσου από τη διάγνωση, διάρκεια του τρέχοντος επεισοδίου, προηγούμενη φαρμακευτική θεραπεία) ήταν σύμφωνες με τα αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης.
Οι επιδράσεις της θεραπείας την Εβδομάδα 24 στην υποομάδα με ολική αλωπεκία/γενικευμένη αλωπεκία ήταν μικρότερες σε σύγκριση με την υποομάδα χωρίς ολική αλωπεκία/γενικευμένη αλωπεκία. Οι επιδράσεις της θεραπείας την Εβδομάδα 24 σε εφήβους ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών ήταν σύμφωνες με τα αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης.
Πίνακας 3. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη ριτλεσιτινίμπη την Εβδομάδα 24
| Καταληκτικό σημείο | Ριτλεσιτινίμπη 50 mg μία φορά την ημέρα (N = 130)% ατόμων πουπαρουσίασαν ανταπόκριση | Εικονικό φάρμακο (N = 131)% ατόμων πουπαρουσίασαν ανταπόκριση | Διαφορά από το εικονικό φάρμακο (95% CI) |
| SALT ≤ 10α,β | 13,4 | 1,5 | 11,9(5,4, 18,3) |
| Ανταπόκριση κατά PGI-Cβ,γ | 49,2 | 9,2 | 40,0(28,9, 51,1) |
| SALT ≤ 20δ,ε | 23,0 | 1,6 | 21,4(13,4, 29,5) |
| Ανταπόκριση κατά ΕΒΑστ | 29,0 | 4,7 | 24,3(14,8, 34,5) |
| Ανταπόκριση κατά ELAζ | 28,9 | 5,2 | 23,7(13,6, 34,5) |
Συντμήσεις: EBA = αξιολόγηση φρυδιών, ELA = αξιολόγηση βλεφαρίδων, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, N = συνολικός αριθμός ασθενών, PGI-C = συνολική εντύπωση του ασθενούς για την αλλαγή, SALT = Εργαλείο Σοβαρότητας Αλωπεκίας
α. Τα άτομα που πέτυχαν SALT ≤ 10 ήταν ασθενείς με απώλεια τριχών σε ≤ 10% του τριχωτού της κεφαλής. Οι βαθμολογίες SALT κυμαίνονταν από 0 έως 100, όπου 0 = καμία απώλεια τριχών τριχωτού κεφαλής και 100 = συνολική απώλεια τριχών τριχωτού κεφαλής.
β. Στατιστικά σημαντικό με προσαρμογή για πολλαπλότητα.
γ. Τα άτομα που παρουσίασαν ανταπόκριση στο PGI-C ήταν ασθενείς με βαθμολογία «μέτρια βελτίωση» ή
«μεγάλη βελτίωση» με βάση μια 7-βάθμια κλίμακα από «μεγάλη βελτίωση» έως «μεγάλη επιδείνωση». δ. Τα άτομα που πέτυχαν SALT ≤ 20 ήταν ασθενείς με απώλεια τριχών σε ≤ 20% του τριχωτού της
κεφαλής. Οι βαθμολογίες SALT κυμαίνονταν από 0 έως 100, όπου 0 = καμία απώλεια τριχών τριχωτού κεφαλής και 100 = συνολική απώλεια τριχών τριχωτού κεφαλής.
ε. Στατιστικά σημαντικό.
στ. Η ανταπόκριση κατά EBA ορίζεται ως βελτίωση τουλάχιστον κατά 2 βαθμούς από την αρχική τιμή ή ως φυσιολογική βαθμολογία EBA σε κλίμακα 4 βαθμών σε ασθενείς με μη φυσιολογικά φρύδια κατά την έναρξη.
ζ. Η ανταπόκριση κατά ELA ορίζεται ως βελτίωση τουλάχιστον κατά 2 βαθμούς από την αρχική τιμή ή ως φυσιολογική βαθμολογία ELA σε κλίμακα 4 βαθμών σε ασθενείς με μη φυσιολογικές βλεφαρίδες κατά την έναρξη.
Εικόνα 1. Ανταπόκριση SALT ≤ 10 και PGI-C έως την Εβδομάδα 48
Συντμήσεις: CI = διάστημα εμπιστοσύνης, N = συνολικός αριθμός ασθενών, PGI-C = συνολική εντύπωση του ασθενούς για την αλλαγή, QD = μία φορά την ημέρα, SALT = Εργαλείο Σοβαρότητας Αλωπεκίας
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη ριτλεσιτινίμπη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της γυροειδούς αλωπεκίας (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα της ριτλεσιτινίμπης είναι περίπου 64%. Με βάση την από στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση της επισημασμένης δραστικής ουσίας , η σχετική ανάκτηση στα ούρα των χορηγούμενων (από στόματος/ενδοφλέβια) επισημασμένων ενώσεων ήταν περίπου 89%, υποδεικνύοντας υψηλό ποσοστό απορρόφησης (fa). Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 1 ώρας μετά την από στόματος χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Η τροφή δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκταση της απορρόφησης της ριτλεσιτινίμπης, καθώς ένα γεύμα με υψηλά λιπαρά μείωσε την Cmax της ριτλεσιτινίμπης κατά ~ 32% και αύξησε την AUCinf κατά ~11%. Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η ριτλεσιτινίμπη χορηγούνταν ανεξάρτητα με τη λήψη γεύματος (βλ. παράγραφο 4.2).
In vitro, η ριτλεσιτινίμπη είναι ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της BCRP. Ωστόσο, καθώς η ριτλεσιτινίμπη έχει υψηλό κλάσμα απορρόφησης (fa) με αύξηση τόσο της Cmax όσο και της AUC με δοσοεξαρτώμενο τρόπο (εύρος άπαξ δόσης 20 – 200 mg), η P-gp και η BCRP δεν αναμένεται να έχουν σημαντικό αντίκτυπο στην απορρόφηση της ριτλεσιτινίμπης.
Κατανομή
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής της ριτλεσιτινίμπης είναι περίπου 74 L. Περίπου το 14% της κυκλοφορούσας ριτλεσιτινίμπης είναι δεσμευμένη στις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως στην αλβουμίνη. Ο λόγος κατανομής της ριτλεσιτινίμπης στο αίμα/πλάσμα είναι 1,62. H ριτλεσιτινίμπη είναι ένας ομοιοπολικός αναστολέας που έχει αποδειχθεί ότι δεσμεύεται σε πρωτεΐνες εκτός στόχου, όπως οι MAP2K7, DOCK10, αλβουμίνη, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 και UGT1A4, ορισμένες από τις οποίες μπορεί να έχουν κλινική σημασία στις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων (βλ. παράγραφο 4.5).
Βιομετασχηματισμός
Ο μεταβολισμός της ριτλεσιτινίμπης διαμεσολαβείται από πολλαπλές ισομορφές της S-τρανσφεράσης της γλουταθειόνης (GST: GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 του κυτταροπλάσματος και πρωτεΐνες που σχετίζονται με τη μεμβράνη των μικροσωμάτων, οι οποίες εμπλέκονται στον μεταβολισμό των εικοσανοειδών και της γλουταθειόνης [MAPEG]1/2/3) και τα ένζυμα CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 και CYP2C9), χωρίς κάποια μεμονωμένη οδό κάθαρσης να συνεισφέρει περισσότερο από 25%. Κατά συνέπεια, τα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν μια εκλεκτική μεταβολική οδό είναι απίθανο να επηρεάσουν τις συστηματικές εκθέσεις της ριτλεσιτινίμπης. Οι ειδικοί αναστολείς των μεταφορέων είναι απίθανο να οδηγήσουν σε κλινικά σημαντικές αλλαγές στη βιοδιαθεσιμότητα της ριτλεσιτινίμπης.
Σε μια μελέτη με ραδιοσημασμένες ενώσεις σε ανθρώπους, η ριτλεσιτινίμπη ήταν το επικρατέστερο είδος στην κυκλοφορία (30,4% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας) μετά την από στόματος χορήγηση, με κύριο μεταβολίτη τον συζευγμένο με κυστεΐνη M2 (16,5%), ο οποίος είναι φαρμακολογικά ανενεργός.
Αποβολή
Η ριτλεσιτινίμπη απεκκρίνεται κυρίως με μεταβολικούς μηχανισμούς αποβολής, όπου περίπου το 4% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητη δραστική ουσία. Περίπου το 66% της δόσης της ραδιοσημασμένης ριτλεσιτινίμπης απεκκρίνεται στα ούρα και το 20% στα κόπρανα. Μετά την από στόματος χορήγηση πολλαπλών δόσεων, η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε περίπου την Ημέρα 4 λόγω μη σταθερής ΦK. Οι παράμετροι ΦΚ σε σταθερή κατάσταση AUCtau και Cmax φάνηκε να αυξάνονται κατά τρόπο περίπου δοσοεξαρτώμενο έως τα 200 mg με το μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής να κυμαίνεται από 1,3 έως 2,3 ώρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Σωματικό βάρος, φύλο, γονότυπος, φυλή και ηλικία
Το σωματικό βάρος, το φύλο, ο γονότυπος GST P1, M1 και T1, η φυλή και η ηλικία δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση της ριτλεσιτινίμπης.
Έφηβοι (≥ 12 έως < 18 ετών)
Με βάση την ανάλυση ΦK του πληθυσμού, δεν υπήρξε κλινικά σημαντική διαφορά στις εκθέσεις της ριτλεσιτινίμπης στους έφηβους ασθενείς σε σύγκριση με τους ενήλικες ασθενείς.
Παιδιά (< 12 ετών)
Η ΦΚ της ριτλεσιτινίμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Νεφρική δυσλειτουργία
Η AUC24 και η Cmax σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] < 30 ml/min) ήταν περίπου 55% και 44% υψηλότερα αντίστοιχα, σε σύγκριση με αντίστοιχους συμμετέχοντες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Αυτό επιβεβαιώθηκε από ανάλυση ΦΚ πληθυσμού. Αυτές οι διαφορές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Η ριτλεσιτινίμπη δεν μελετήθηκε σε ασθενείς με ήπια (eGFR 60 έως < 90 ml/min) ή μέτρια (eGFR 30 έως < 60 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, με βάση τα αποτελέσματα που ελήφθησαν σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, δεν αναμένεται κλινικά σημαντική αύξηση της έκθεσης στη ριτλεσιτινίμπη σε αυτούς τους ασθενείς. Ο eGFR και η ταξινόμηση της κατάστασης της νεφρικής λειτουργίας των συμμετεχόντων έγινε με τη χρήση του τύπου τροποποίησης της δίαιτας στη νεφρική νόσο (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD).
Με βάση τις παραπάνω εκτιμήσεις, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η ριτλεσιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) ή σε ασθενείς με νεφρικά μοσχεύματα (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι ασθενείς με μέτρια (Child Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία είχαν αύξηση του AUC24 της ριτλεσιτινίμπης κατά 18,5% σε σύγκριση με τους συμμετέχοντες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η ριτλεσιτινίμπη δεν μελετήθηκε σε ασθενείς με ήπια (Child Pugh A) ηπατική δυσλειτουργία.
Ωστόσο, με βάση τα αποτελέσματα που ελήφθησαν σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, δεν αναμένεται κλινικά σημαντική αύξηση της έκθεσης στη ριτλεσιτινίμπη σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). Η ριτλεσιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή (Child Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - LITFULO 50MG/CAP
Περιεχόμενο σκληρού καψακίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Μονοϋδρική λακτόζη Κροσποβιδόνη
Γλυκερόλη διβεχενική Κέλυφος σκληρού καψακίου
Υπρομελλόζη (E464) Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172) Κυανό FCF (E133)
Μελάνι εκτύπωσης
Κόμμεα λάκκας Προπυλενογλυκόλη Συμπυκνωμένο διάλυμα αμμωνίας Σιδήρου οξείδιο μέλαν (Ε172) Υδροξείδιο του καλίου
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με αποξηραντικό γέλης οξειδίου του πυριτίου και πώμα από πολυπροπυλένιο που περιέχει 28 σκληρά καψάκια.
Κυψέλες από OPA/Al/PVC/Al που περιέχουν 10 σκληρά καψάκια. Κάθε συσκευασία περιέχει 30 ή 90 σκληρά καψάκια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.