VANFLYTA F.C.TAB 26.5MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - VANFLYTA 26.5MG/TAB
Το VANFLYTA ενδείκνυται σε συνδυασμό με συνήθη χημειοθεραπεία εφόδου με κυταραβίνη και ανθρακυκλίνη και με συνήθη χημειοθεραπεία σταθεροποίησης με κυταραβίνη, ακολουθούμενες από μονοθεραπεία συντήρησης με VANFLYTA για ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα οξεία μυελογενή λευχαιµία (ΟΜΛ) θετική στη μετάλλαξη FLT3-ITD.
Η θεραπεία με VANFLYTA θα πρέπει να ξεκινά από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών αγωγών.
Πριν τη λήψη του VANFLYTA, η θετικότητα της ΟΜΛ για FLT3-ITD στους ασθενείς με ΟΜΛ θα πρέπει να επιβεβαιώνεται με in vitro διαγνωστικό ιατροτεχνολογικό προϊόν (IVD) που φέρει σήμανση CE και έχει την αντίστοιχη προβλεπόμενη χρήση. Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμο IVD με σήμανση CE, η
επιβεβαίωση της θετικότητας της ΟΜΛ για FLT3-ITD θα πρέπει να πραγματοποιείται με εναλλακτική επικυρωμένη δοκιμασία.
Πριν από την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να πραγματοποιούνται ηλεκτροκαρδιογραφήματα (ΗΚΓ) και να διορθώνονται τυχόν ανωμαλίες των ηλεκτρολυτών (βλ. παράγραφο 4.4).
Δοσολογία
Το VANFLYTA θα πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με συνήθη χημειοθεραπεία σε δόση 35,4 mg (2 × 17,7 mg) μία φορά την ημέρα για δύο εβδομάδες σε κάθε κύκλο εφόδου. Για ασθενείς που επιτυγχάνουν πλήρη ύφεση (CR) ή πλήρη ύφεση με ατελή αιματολογική ανάκαμψη (CRi), το VANFLYTA θα πρέπει να χορηγείται σε δόση 35,4 mg μία φορά την ημέρα για δύο εβδομάδες σε κάθε κύκλο χημειοθεραπείας σταθεροποίησης, ακολουθούμενης από μονοθεραπεία συντήρησης με VANFLYTA που ξεκινά με δόση 26,5 mg μία φορά την ημέρα. Μετά από δύο εβδομάδες, η δόση συντήρησης θα πρέπει να αυξάνεται στα 53 mg (2 × 26,5 mg) μία φορά την ημέρα, εάν το διάστημα QT διορθωμένο κατά τον μαθηματικό τύπο του Fridericia (QTcF) είναι ≤ 450 ms (βλ. πίνακα 2 και παράγραφο 4.4). Η μονοθεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχιστεί για έως και 36 κύκλους.
Για πρόσθετες πληροφορίες χορήγησης δόσης, βλ. πίνακες 1 έως 3.
Πίνακας 1: Δοσολογικό σχήμα
| Έναρξη τουVANFLYTA | Έφοδοςα | Σταθεροποίησηβ | Συντήρηση |
| Έναρξη την ημέρα 8(για σχήμα 7 + 3)γ | Έναρξη την ημέρα 6 | Πρώτη ημέρα θεραπείας συντήρησης | |
| Δόση | 35,4 mg μία φορά την ημέρα | 35,4 mg μία φορά την ημέρα | φορά την ημέρα. |
| Διάρκεια (κύκλοι28 ημερών) | Δύο εβδομάδες σε κάθε κύκλο | Δύο εβδομάδες σε κάθε κύκλο | Μία φορά την ημέρα χωρίςδιάλειμμα μεταξύ των κύκλων για έως και 36 κύκλους |
-
Δόση έναρξης 26,5 mg μία φορά την ημέρα για δύο εβδομάδες, εάν το QTcF είναι ≤ 450 ms.
-
Μετά από δύο εβδομάδες, εάν το QTcF είναι ≤ 450 ms, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται στα 53 mg μία
α Οι ασθενείς μπορούν να λαμβάνουν έως και 2 κύκλους εφόδου.
β Οι ασθενείς μπορούν να λαμβάνουν έως και 4 κύκλους σταθεροποίησης.
γ Για σχήμα 5 + 2 ως δεύτερο κύκλο εφόδου, το VANFLYTA θα ξεκινά την ημέρα 6.
Μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (MAAK)
Για ασθενείς που προχωρούν σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (MAAK), το VANFLYTA θα πρέπει να διακόπτεται 7 ημέρες πριν από την έναρξη ενός σχήματος προετοιμασίας. Μπορεί να ξεκινήσει ξανά μετά την ολοκλήρωση της μεταμόσχευσης, ανάλογα με τον αριθμό των λευκοκυττάρων (WBC) και κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού για ασθενείς με ικανοποιητική αιματολογική ανάκαμψη και με νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD) ≤ βαθμού 2, που δεν απαιτεί την έναρξη νέας συστηματικής θεραπείας για την GVHD εντός 21 ημερών, σύμφωνα με τις συστάσεις χορήγησης δόσης που περιγράφονται παραπάνω.
Τροποποιήσεις δόσης
Η χορήγηση του VANFLYTA θα πρέπει να ξεκινά μόνο εάν το QTcF είναι ≤ 450 ms (βλ. παράγραφο 4.4).
Για τις συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, βλ. πίνακα 2. Για προσαρμογές της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ή/και ταυτόχρονης χρήσης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, βλ. πίνακα 3.
Πίνακας 2: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών
| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συνιστώμενη ενέργεια |
| QTcF 450-480 ms(βαθμού 1) | |
| QTcF 481-500 ms(βαθμού 2) | QT κατά τον πρώτο κύκλο με την αυξημένη δόση. |
| QTcF ≥ 501 ms(βαθμού 3) | όταν το QTcF επιστρέψει σε < 450 ms.26,5 mg μία φορά την ημέρα. |
| Επανεμφάνιση QTcF ≥ 501 ms (βαθμού 3) | QTcF > 500 ms παρά την κατάλληλη μείωση της δόσης και τη διόρθωση/εξάλειψη άλλων παραγόντων κινδύνου (π.χ. ανωμαλίες των ηλεκτρολυτών του ορού, συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το QT). |
| Κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsade de pointes), πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία, σημεία/συμπτώματα απειλητικής για τη ζωή αρρυθμίας(βαθμού 4) | |
| Μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 | |
| Εμμένουσα ουδετεροπενία ή θρομβοπενία βαθμού 4χωρίς ενεργή νόσο του μυελού των οστών |
-
Συνεχίστε τη δόση του VANFLYTA.
-
Μειώστε τη δόση του VANFLYTA (βλ. πίνακα 3) χωρίς διακοπή.
-
Ξεκινήστε ξανά το VANFLYTA με την προηγούμενη δόση στον επόμενο κύκλο, εάν το QTcF έχει μειωθεί σε < 450 ms. Παρακολουθήστε τον ασθενή στενά για παράταση του διαστήματος
-
Διακόψτε προσωρινά το VANFLYTA.
-
Ξεκινήστε ξανά το VANFLYTA σε μειωμένη δόση (βλ. πίνακα 3)
-
Μην κλιμακώνετε τη δόση στα 53 mg μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια της συντήρησης εάν έχει παρατηρηθεί QTcF > 500 ms κατά την έφοδο ή/και τη σταθεροποίηση και πιθανολογείται ότι αυτό σχετίζεται με το VANFLYTA. Διατηρήστε τη δόση των
-
Διακόψτε οριστικά το VANFLYTA εάν επανεμφανιστεί
-
Διακόψτε οριστικά το VANFLYTA.
-
Διακόψτε προσωρινά το VANFLYTA.
-
Ξεκινήστε ξανά τη θεραπεία στην προηγούμενη δόση, εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια βελτιωθεί σε ≤ βαθμού 1.
-
Ξεκινήστε ξανά τη θεραπεία σε μειωμένη δόση (βλ. πίνακα 3) εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια βελτιωθεί σε < βαθμού 3.
-
Διακόψτε οριστικά εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια βαθμού 3 ή 4 επιμένει για περισσότερο από 28 ημέρες και πιθανολογείται ότι σχετίζεται με το VANFLYTA.
-
Μειώστε τη δόση (βλ. πίνακα 3).
Οι βαθμοί αντιστοιχούν στην έκδοση 4.03 των Κοινών Κριτηρίων Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.03, NCI CTCAE v4.03).
Προσαρμογές της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ή/και ταυτόχρονης χρήσης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A
Πίνακας 3: Προσαρμογές της δόσης ανά φάση λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ή/και ταυτόχρονης χρήσης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A κατά τη διάρκεια της θεραπείας με VANFLYTA
| Φάση θεραπείας | Πλήρης δόση | Μειώσεις δόσης | ||
| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συγχορηγούμενοι ισχυροί αναστολείς του CYP3A | Ανεπιθύμητη ενέργειακαι συγχορηγούμενοι ισχυροί αναστολείς τουCYP3A | ||
| Έφοδος ή σταθεροποίηση | 35,4 mg | 26,5 mg | 17,7 mg | Διακόψτε προσωρινά |
| Συντήρηση (πρώτες δύοεβδομάδες) | 26,5 mg | Διακόψτεπροσωρινά | 17,7 mg | Διακόψτεπροσωρινά |
| Συντήρηση (μετά από δύο εβδομάδες) | 53 mg | 35,4 mg | 26,5 mg | 17,7 mg |
Παράλειψη δόσης ή έμετος
Εάν μια δόση του VANFLYTA παραλειφθεί ή δεν ληφθεί τη συνήθη ώρα, ο ασθενής θα πρέπει να πάρει τη δόση το συντομότερο δυνατόν την ίδια ημέρα, και την επόμενη ημέρα να επιστρέψει στο συνηθισμένο πρόγραμμα λήψης δόσεων. Ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει δύο δόσεις την ίδια ημέρα.
Εάν ο ασθενής κάνει εμετό αφού πάρει το VANFLYTA, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει πρόσθετη δόση τη συγκεκριμένη ημέρα, αλλά να πάρει την επόμενη δόση την επόμενη ημέρα στη συνήθη ώρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Το VANFLYTA δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh), καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.
Το VANFLYTA δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία
(CLcr < 30 ml/λεπτό, βάσει υπολογισμού με τον τύπο Cockcroft-Gault), καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του VANFLYTA σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των
18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης
Το VANFLYTA προορίζεται για από στόματος χρήση.
Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα, με ή χωρίς τροφή.
Παράταση του διαστήματος QT
Η κουιζαρτινίμπη συσχετίζεται με παράταση του διαστήματος QT (βλ. παράγραφο 4.8). Η παράταση του διαστήματος QT μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο κοιλιακών αρρυθμιών ή κοιλιακών ταχυκαρδιών δίκην ριπιδίου (torsade de pointes). Ασθενείς με συγγενές σύνδρομο μακρού QT ή/και προηγούμενο ιστορικό κοιλιακών ταχυκαρδιών δίκην ριπιδίου (torsade de pointes) αποκλείστηκαν από το πρόγραμμα ανάπτυξης της κουιζαρτινίμπης. Το VANFLYTA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο μακρού QT.
Το VANFLYTA θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο να παρουσιάσουν παράταση του διαστήματος QT. Σε αυτούς περιλαμβάνονται ασθενείς με μη ελεγχόμενη ή σημαντική καρδιαγγειακή νόσο (π.χ. ιστορικό καρδιακού αποκλεισμού δευτέρου ή τρίτου βαθμού [χωρίς βηματοδότη], έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός 6 μηνών, μη ελεγχόμενη στηθάγχη, μη ελεγχόμενη υπέρταση, συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ιστορικό κλινικά σχετικών κοιλιακών αρρυθμιών ή κοιλιακών ταχυκαρδιών δίκην ριπιδίου [torsade de pointes]) και ασθενείς που λαμβάνουν συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT. Οι ηλεκτρολύτες θα πρέπει να διατηρούνται εντός του φυσιολογικού εύρους (βλ.
παράγραφο 4.2).
Μην ξεκινήσετε τη θεραπεία με VANFLYTA εάν το διάστημα QTcF είναι μεγαλύτερο από 450 ms.
Κατά τη διάρκεια της εφόδου και της σταθεροποίησης, θα πρέπει να πραγματοποιούνται ΗΚΓ πριν την έναρξη και κατόπιν μία φορά την εβδομάδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κουιζαρτινίμπη ή πιο συχνά όπως ενδείκνυται κλινικά.
Κατά τη διάρκεια της συντήρησης, θα πρέπει να πραγματοποιούνται ΗΚΓ πριν την έναρξη και κατόπιν μία φορά την εβδομάδα για τον πρώτο μήνα μετά την έναρξη και την κλιμάκωση της δόσης, και από εκεί και πέρα όπως ενδείκνυται κλινικά. Η δόση έναρξης της συντήρησης δεν πρέπει να κλιμακώνεται εάν το διάστημα QTcF είναι μεγαλύτερο από 450 ms (βλ. πίνακα 1).
Διακόψτε οριστικά το VANFLYTA σε ασθενείς που παρουσιάζουν παράταση του διαστήματος QT με σημεία ή συμπτώματα απειλητικής για τη ζωή αρρυθμίας (βλ. παράγραφο 4.2).
Η παρακολούθηση του διαστήματος QT μέσω ΗΚΓ θα πρέπει να πραγματοποιείται πιο συχνά σε ασθενείς που διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο να παρουσιάσουν παράταση του διαστήματος QT και κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsade de pointes).
Η παρακολούθηση και η διόρθωση της υποκαλιαιµίας και της υπομαγνησιαιμίας θα πρέπει να πραγματοποιούνται πριν από και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με VANFLYTA. Πιο συχνή παρακολούθηση των ηλεκτρολυτών και των ΗΚΓ θα πρέπει να πραγματοποιείται σε ασθενείς που παρουσιάζουν διάρροια ή έμετο.
Παρακολούθηση μέσω ΗΚΓ με φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται πιο συχνά με ΗΚΓ εάν απαιτείται συγχορήγηση του VANFLYTA με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT (βλ. παράγραφο 4.5).
Συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A
Η δόση του VANFLYTA θα πρέπει να μειώνεται όταν αυτό χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, καθώς αυτοί μπορεί να αυξήσουν την έκθεση στην κουιζαρτινίμπη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).
Λοιμώξεις σε ηλικιωμένους ασθενείς
Θανατηφόρες λοιμώξεις με την κουιζαρτινίμπη έχουν παρουσιαστεί πιο συχνά σε ηλικιωμένους ασθενείς (δηλαδή ηλικίας άνω των 65 ετών) σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς, ιδιαίτερα κατά την περίοδο της πρώιμης θεραπείας. Οι ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν εμφάνιση λοιμώξεων βαριάς μορφής κατά τη διάρκεια της εφόδου.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Με βάση ευρήματα σε ζώα, η κουιζαρτινίμπη ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο εάν χορηγηθεί σε έγκυο γυναίκα. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να υποβάλλονται σε τεστ εγκυμοσύνης εντός 7 ημερών πριν ξεκινήσουν θεραπεία με το VANFLYTA. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με VANFLYTA και για τουλάχιστον 7 μήνες μετά την τελευταία δόση. Οι άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με VANFLYTA και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση (βλ. παράγραφο 4.6).
Κάρτα ασθενούς
Ο συνταγογραφών πρέπει να συζητήσει με τον ασθενή τους κινδύνους της θεραπείας με το VANFLYTA. Στον ασθενή θα δίνεται η κάρτα ασθενούς μαζί με κάθε συνταγή (περιλαμβάνεται στη συσκευασία του φαρμακευτικού προϊόντος).
Η κουιζαρτινίμπη και ο δραστικός της μεταβολίτης AC886 μεταβολίζονται in vitro κυρίως από το
CYP3A.
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο VANFLYTA
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A/της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)
Η συγχορήγηση της κετοκοναζόλης (200 mg δύο φορές την ημέρα για 28 ημέρες), ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A/της P-gp, με εφάπαξ δόση του VANFLYTA αύξησε τη μέγιστη συγκέντρωση της κουιζαρτινίμπης στο πλάσμα (Cmax) και την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUCinf) κατά
1,17 φορές και 1,94 φορές, αντίστοιχα, και μείωσε τη Cmax και την AUCinf του AC886 κατά 2,5 φορές και 1,18 φορές, αντίστοιχα, σε σύγκριση με το VANFLYTA μόνο. Σε σταθερή κατάσταση, η έκθεση (Cmax και AUC0-24h) στην κουιζαρτινίμπη εκτιμήθηκε ότι ήταν αυξημένη κατά 1,86 φορές και
1,96 φορές, αντίστοιχα, και η έκθεση στον AC886 (Cmax και AUC0-24h) ήταν μειωμένη κατά
1,22 φορές και 1,17 φορές, αντίστοιχα. Η αυξημένη έκθεση στην κουιζαρτινίμπη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο τοξικότητας.
Η δόση του VANFLYTA θα πρέπει να μειώνεται όπως φαίνεται στον παρακάτω πίνακα, εάν η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A δεν μπορεί να αποφευχθεί. Για περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με τις προσαρμογές της δόσης, βλ. πίνακα 3 στην παράγραφο 4.2.
| Πλήρης δόση | Μειώσεις της δόσης για ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς τουCYP3A |
| 26,5 mg | 17,7 mg |
| 35,4 mg | |
| 53 mg | 26,5 mg |
Παραδείγματα ισχυρών αναστολέων του CYP3A/της P-gp είναι η ιτρακοναζόλη, η ποσακοναζόλη, η βορικοναζόλη, η κλαριθρομυκίνη, η νεφαζοδόνη, η τελιθρομυκίνη και τα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (ορισμένα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση του ιού HIV μπορούν είτε να αυξήσουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών [π.χ. ριτοναβίρη] είτε να μειώσουν την αποτελεσματικότητα [π.χ. εφαβιρένζη ή ετραβιρίνη] του VANFLYTA).
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A
Η συγχορήγηση της φλουκοναζόλης (200 mg δύο φορές την ημέρα για 28 ημέρες), ενός μέτριου αναστολέα του CYP3A, με εφάπαξ δόση του VANFLYTA αύξησε τη Cmax της κουιζαρτινίμπης και του AC886 κατά 1,11 φορές και 1,02 φορές, αντίστοιχα, και την AUCinf κατά 1,20 φορές και
1,14 φορές, αντίστοιχα. Αυτή η μεταβολή δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντική. Δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης.
Ισχυροί ή μέτριοι επαγωγείς του CYP3A
Η συγχορήγηση της εφαβιρένζης (προκαταρκτική [lead-in] θεραπεία στα 600 mg μία φορά την ημέρα για 14 ημέρες), ενός μέτριου επαγωγέα του CYP3A, με εφάπαξ δόση του VANFLYTA μείωσε τη Cmax και την AUCinf της κουιζαρτινίμπης κατά περίπου 1,81 φορές και 9,7 φορές, αντίστοιχα, σε σύγκριση με το VANFLYTA μόνο. Η Cmax και η AUCinf του AC886 μειώθηκαν κατά περίπου
3,1 φορές και 26 φορές, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 5.2).
Η μειωμένη έκθεση στην κουιζαρτινίμπη μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα. Η συγχορήγηση του VANFLYTA με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A θα πρέπει να αποφεύγεται.
Παραδείγματα ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 είναι η απαλουταμίδη, η καρβαμαζεπίνη, η ενζαλουταμίδη, η μιτοτάνη, η φαινυτοΐνη, η ριφαµπικίνη και ορισμένα φυτικά φαρμακευτικά προϊόντα όπως το St. John’s Wort (γνωστό και ως υπερικό/Hypericum perforatum). Παραδείγματα μέτριων επαγωγέων του CYP3A4 είναι η εφαβιρένζη, η μποσεντάνη, η ετραβιρίνη, η φαινοβαρβιτάλη και η πριμιδόνη.
Ασθενείς επαγωγείς του CYP3A
Η συγχορήγηση της ρουφιναμίδης (προκαταρκτική [lead-in] θεραπεία στα 400 mg δύο φορές την ημέρα για 11 ημέρες) με εφάπαξ δόση του VANFLYTA σε υγιή άτομα μείωσε τη Cmax και την AUCinf της κουιζαρτινίμπης κατά περίπου 1,24 φορές και 1,52 φορές, αντίστοιχα, και μείωσε τη Cmax και την AUCinf του δραστικού μεταβολίτη AC886 κατά περίπου 1,88 φορές και 2,12 φορές, αντίστοιχα. Δεν υπήρξαν κλινικά ουσιαστικές μεταβολές στην έκθεση της κουιζαρτινίμπης με τη συγχορήγηση ασθενούς επαγωγέα του CYP3A. Δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης.
Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT
Η συγχορήγηση του VANFLYTA με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT ενδέχεται να αυξήσει περαιτέρω την επίπτωση της παράτασης του QT. Παραδείγματα φαρμακευτικών προϊόντων που παρατείνουν το QT είναι, μεταξύ άλλων, τα ακόλουθα: αντιμυκητιασικά αζόλης, ονδανσετρόνη, γρανισετρόνη, αζιθρομυκίνη, πενταμιδίνη, δοξυκυκλίνη, μοξιφλοξασίνη, ατοβακόνη, προχλωρπεραζίνη και τακρόλιμους. Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν συγχορηγούνται με το VANFLYTA φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία παρατείνουν το διάστημα QT (βλ. παράγραφο 4.4).
Παράγοντες που μειώνουν την παραγωγή γαστρικού οξέος
Η λανσοπραζόλη, αναστολέας της αντλίας πρωτονίων, μείωσε τη Cmax της κουιζαρτινίμπης κατά 1,16 φορές και την AUCinf κατά 1,05 φορές. Αυτή η μείωση στην απορρόφηση της κουιζαρτινίμπης δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντική. Δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης.
Επίδραση του VANFLYTA σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)
Η συγχορήγηση της κουιζαρτινίμπης και της ετεξιλικής δαβιγατράνης (ενός υποστρώματος της P-gp) αύξησε τη Cmax της ολικής και της ελεύθερης δαβιγατράνης κατά 1,12 φορές και 1,13 φορές, αντίστοιχα, και αύξησε την AUCinf της ολικής και της ελεύθερης δαβιγατράνης κατά 1,13 φορές και 1,11 φορές, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 5.2). Η κουιζαρτινίμπη είναι ασθενής αναστολέας της P-gp και δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης όταν υποστρώματα της P-gp συγχορηγούνται με το VANFLYTA.
Υποστρώματα της πρωτεΐνης ανθεκτικότητας του καρκίνου του μαστού (BCRP)
Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η κουιζαρτινίμπη είναι αναστολέας της BCRP. Η κλινική συνάφεια προς το παρόν είναι άγνωστη. Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν η κουιζαρτινίμπη συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα της BCRP. Η μείωση της δόσης του φαρμακευτικού προϊόντος του υποστρώματος της BCRP θα μπορούσε να εξεταστεί όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με την κουιζαρτινίμπη.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να υποβάλλονται σε τεστ εγκυμοσύνης εντός 7 ημερών πριν ξεκινήσουν θεραπεία με το VANFLYTA.
Το VANFLYTA ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο εάν χορηγηθεί σε έγκυες γυναίκες (βλ. παράγραφο 5.3). Συνεπώς, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με VANFLYTA και για τουλάχιστον 7 μήνες μετά την τελευταία δόση.
Οι άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με VANFLYTA και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση.
Κύηση
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της κουιζαρτινίμπης σε εγκύους. Βάσει ευρημάτων σε ζώα, η κουιζαρτινίμπη ενδέχεται να προκαλέσει τοξικότητα στο έμβρυο εάν χορηγηθεί σε εγκύους (βλ. παράγραφο 5.3).
Το VANFLYTA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία. Θα πρέπει να παρέχεται ενημέρωση στις έγκυες γυναίκες σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η κουιζαρτινίμπη ή οι ενεργοί μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα θηλάζοντα παιδιά δεν μπορεί να αποκλειστεί. Λόγω του ενδεχομένου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα θηλάζοντα παιδιά, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με VANFLYTA και για τουλάχιστον 5 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση (βλ. παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση της κουιζαρτινίμπης στη γονιμότητα. Βάσει ευρημάτων σε ζώα, η θεραπεία με το VANFLYTA ενδέχεται να επηρεάσει αρνητικά τη γονιμότητα γυναικών και ανδρών (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το VANFLYTA δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (58,9%), μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων (40,0%), μειωμένη αιμοσφαιρίνη (37,4%), διάρροια (37,0%), ναυτία (34,0%), κοιλιακό άλγος (29,4%), κεφαλαλγία (27,5%), έμετος (24,5%) και μειωμένος αριθμός
ουδετερόφιλων (21,9%).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 ήταν μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων (40%), μειωμένη αιμοσφαιρίνη (35,5%), μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων (21,5%), αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (12,1%), βακτηριαιμία (7,2%) και μυκητιάσεις (5,7%). Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στο σκέλος του VANFLYTA ήταν ουδετεροπενία (3,0%), μυκητιάσεις (2,3%) και λοιμώξεις από έρπητα (2,3%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες με θανατηφόρα έκβαση ήταν οι μυκητιάσεις (0,8%) και η καρδιακή ανακοπή (0,4%).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που συσχετίστηκαν με την προσωρινή διακοπή της δόσης του VANFLYTA ήταν ουδετεροπενία (10,6%), θρομβοπενία (4,5%) και παρατεταμένο διάστημα QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (2,6%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που συσχετίστηκαν με τη μείωση της δόσης ήταν ουδετεροπενία (9,1%), θρομβοπενία (4,5%) και παρατεταμένο διάστημα QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (3,8%).
Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που συσχετίστηκε με την οριστική διακοπή του VANFLYTA ήταν η θρομβοπενία (1,1%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Η ασφάλεια του VANFLYTA διερευνήθηκε στην QuANTUM-First, μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ θετική στη μετάλλαξη FLT3-ITD.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Σε κάθε κατηγορία/οργανικό σύστημα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν ταξινομηθεί κατά συχνότητα με πρώτες τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, βάσει της ακόλουθης σύμβασης: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Όλοι οι βαθμοί% | Βαθμού 3 ή 4% | Κατηγορία συχνότητας (όλοι οι βαθμοί) |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |||
| Λοιμώξεις ανώτερης αναπνευστικής οδούα | 18,1 | 1,9 | Πολύ συχνές |
| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Όλοι οι βαθμοί% | Βαθμού 3 ή 4% | Κατηγορία συχνότητας(όλοι οι βαθμοί) |
| Μυκητιάσειςβ | 15,1 | 5,7 | Πολύ συχνές |
| Λοιμώξεις από έρπηταγ | 14,0 | 3,0 | Πολύ συχνές |
| Βακτηριαιμίαδ | 11,3 | 7,2 | Πολύ συχνές |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |||
| Θρομβοπενίαε | 40,0 | 40,0 | Πολύ συχνές |
| Αναιμίαε | 37,4 | 35,5 | Πολύ συχνές |
| Ουδετεροπενίαε | 21,9 | 21,5 | Πολύ συχνές |
| Πανκυτταροπενία | 2,6 | 2,3 | Συχνές |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | |||
| Μειωμένη όρεξη | 17,4 | 4,9 | Πολύ συχνές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |||
| Κεφαλαλγίαστ | 27,5 | 0 | Πολύ συχνές |
| Καρδιακές διαταραχές | |||
| Καρδιακή ανακοπήζ | 0,8 | 0,4 | Όχι συχνές |
| Κοιλιακή μαρμαρυγήζ | 0,4 | 0,4 | Όχι συχνές |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | |||
| Επίσταξη | 15,1 | 1,1 | Πολύ συχνές |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |||
| Διάρροιαη | 37,0 | 3,8 | Πολύ συχνές |
| Ναυτία | 34,0 | 1,5 | Πολύ συχνές |
| Κοιλιακό άλγοςθ | 29,4 | 2,3 | Πολύ συχνές |
| Έμετος | 24,5 | 0 | Πολύ συχνές |
| Δυσπεψία | 11,3 | 0,4 | Πολύ συχνές |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | |||
| Αυξημένη ALTε | 58,9 | 12,1 | Πολύ συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |||
| Οίδημαι | 18,9 | 0,4 | Πολύ συχνές |
| Παρακλινικές εξετάσεις | |||
| Ηλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο QTια | 14,0 | 3,0 | Πολύ συχνές |
Συνήθης χημειοθεραπεία = κυταραβίνη (κυτοσίνη αραβινοσίδη) και ανθρακυκλίνη (δαουνορουβικίνη ή ιδαρουβικίνη).
α Στις λοιμώξεις ανώτερης αναπνευστικής οδού περιλαμβάνονται: λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού, ρινοφαρυγγίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, ρινίτιδα, αμυγδαλίτιδα, λαρυγγοφαρυγγίτιδα, φαρυγγίτιδα βακτηριακή, φαρυγγοαμυγδαλίτιδα, ιογενής φαρυγγίτιδα και οξεία κολπίτιδα.
β Στις μυκητιάσεις περιλαμβάνονται: καντιντίαση του στόματος, βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση, μυκητίαση, καντιντιασική αιδοιοκολπίτιδα, λοίμωξη από ασπέργιλλο, μυκητίαση του κατώτερου αναπνευστικού, μυκητιασική λοίμωξη του στόματος, λοίμωξη από Candida, μυκητιασική δερματική λοίμωξη, μουκορμυκητίαση, στοματοφαρυγγική καντιντίαση, ασπεργίλλωση στόματος, ηπατική μυκητιασική λοίμωξη, ηπατοσπληνική καντιντίαση, ονυχομυκητίαση, μυκητιασαιμία, συστηματική candida και συστηματική μυκητίαση.
γ Στις λοιμώξεις από έρπητα περιλαμβάνονται: στοματικός έρπης, έρπης ζωστήρας, λοιμώξεις από ιό του έρπητα, απλός έρπητας, λοίμωξη από ανθρώπινο ερπητοϊό 6, έρπης των γεννητικών οργάνων και δερματίτιδα από έρπητα.
δ Στη βακτηριαιμία περιλαμβάνονται: βακτηριαιμία, βακτηριαιμία από Klebsiella, βακτηριαιμία από σταφυλόκοκκο, βακτηριαιμία από εντερόκοκκο, βακτηριαιμία από στρεπτόκοκκο, βακτηριαιμία σχετιζόμενη με συσκευή, βακτηριαιμία από Escherichia, βακτηριαιμία από Corynebacterium και βακτηριαιμία από ψευδομονάδα.
ε Όροι που βασίζονται σε εργαστηριακά δεδομένα.
στ Στην κεφαλαλγία περιλαμβάνονται: κεφαλαλγία, κεφαλαλγία τάσης και ημικρανία.
ζ Ένα άτομο παρουσίασε δύο συμβάντα (κοιλιακή μαρμαρυγή και καρδιακή ανακοπή).
η Στη διάρροια περιλαμβάνονται: διάρροια και διάρροια αιμορραγική.
θ Στο κοιλιακό άλγος περιλαμβάνονται: κοιλιακό άλγος, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, κοιλιακή δυσφορία, άλγος κάτω κοιλιακής χώρας και γαστρεντερικό άλγος.
ι Στο οίδημα περιλαμβάνονται: οίδημα περιφερικό, οίδημα προσώπου, οίδημα, υπερφόρτωση με υγρά, οίδημα γενικευμένο, περιφερική διόγκωση, εντοπισμένο οίδημα και διόγκωση προσώπου.
ια Στο ηλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο διάστημα QT περιλαμβάνονται: ηλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο διάστημα QT και ηλεκτροκαρδιογράφημα με μη φυσιολογικό διάστημα QT.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Καρδιακές διαταραχές
Η κουιζαρτινίμπη παρατείνει το διάστημα QT στο ΗΚΓ. Εμφανιζόμενες κατά τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες παράτασης του διαστήματος QT κάθε βαθμού αναφέρθηκαν στο 14,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με VANFLYTA και το 3,0% των ασθενών παρουσίασε ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή μεγαλύτερης βαρύτητας. Η παράταση του QT συσχετίστηκε με τη μείωση της δόσης σε 10 (3,8%) ασθενείς, με προσωρινή διακοπή της δόσης σε 7 (2,6%) ασθενείς και με οριστική διακοπή σε 2 (0,8%) ασθενείς. QTcF > 500 ms παρουσιάστηκε στο 2,3% των ασθενών, βάσει κεντρικής αξιολόγησης των δεδομένων ΗΚΓ. Δύο (0,8%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με VANFLYTA παρουσίασαν καρδιακή ανακοπή με καταγεγραμμένη κοιλιακή μαρμαρυγή, ο ένας με θανατηφόρα έκβαση, και στις δύο περιπτώσεις στο πλαίσιο βαριάς υποκαλιαιμίας.
Ηλεκτροκαρδιογραφήματα, καθώς και παρακολούθηση και διόρθωση της υποκαλιαιμίας και της υπομαγνησιαιμίας θα πρέπει να πραγματοποιούνται πριν από και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με VANFLYTA. Για την τροποποίηση της δόσης για ασθενείς με παράταση του διαστήματος QT, βλ. παράγραφο 4.2.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Θανατηφόρες λοιμώξεις με την κουιζαρτινίμπη έχουν παρουσιαστεί πιο συχνά σε ηλικιωμένους ασθενείς (δηλαδή ηλικίας άνω των 65 ετών) σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς (13% έναντι 5,7%), ιδιαίτερα κατά την περίοδο της πρώιμης θεραπείας.
Οι ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν εμφάνιση λοιμώξεων βαριάς μορφής κατά τη διάρκεια της εφόδου.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία του VANFLYTA. Σε περίπτωση σημαντικής υπερδοσολογίας, θα πρέπει να παρέχονται μέτρα υποστήριξης ανάλογα με τις ανάγκες, με προσωρινή διακοπή της θεραπείας, αξιολόγηση της αιματολογικής κατάστασης και παρακολούθηση με ΗΚΓ, καθώς και προσοχή στους ηλεκτρολύτες του ορού και τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να προκαλούν στους ασθενείς προδιάθεση για παράταση του διαστήματος QT ή/και για κοιλιακές ταχυκαρδίες δίκην ριπιδίου (torsade de pointes). Οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Φαρμακολογικές ιδιότητες - VANFLYTA 26.5MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, Άλλοι αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX11
Μηχανισμός δράσης
Η κουιζαρτινίμπη είναι αναστολέας του υποδοχέα με ιδιότητες κινάσης τυροσίνης FLT3. Η κουιζαρτινίμπη και ο κύριος μεταβολίτης της AC886 δεσμεύονται ανταγωνιστικά στον θύλακα δέσμευσης ATP (τριφωσφορική αδενοσίνη) του FLT3, με μεγάλη συγγένεια. Η κουιζαρτινίμπη και ο AC886 αναστέλλουν τη δραστηριότητα κινάσης του FLT3, εμποδίζοντας την αυτοφωσφορυλίωση του υποδοχέα, αναστέλλοντας έτσι την περαιτέρω καθοδική σηματοδότηση του υποδοχέα FLT3 και μπλοκάροντας τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που εξαρτώνται από τη μετάλλαξη FLT3-ITD.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς
Η ανάλυση έκθεσης-ανταπόκρισης της μελέτης QuANTUM-First προέβλεψε εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση παράταση του διαστήματος QTcF της τάξης των 24,1 ms [άνω όριο αμφίπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης (ΔΕ) 90%: 26,6 ms] στη Cmax σταθερής κατάστασης της κουιζαρτινίμπης (53 mg) κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της κουιζαρτινίμπης έναντι του εικονικού φαρμάκου διερευνήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη
φάσης III, την QuANTUM-First. Στη μελέτη είχαν εγγραφεί 539 ενήλικες ασθενείς ηλικίας μεταξύ 18 και 75 ετών (το 25% ήταν 65 ετών και άνω), οι οποίοι ήταν νεοδιαγνωσθέντες με ΟΜΛ θετική στη μετάλλαξη FLT3-ITD, όπως προσδιορίστηκε προοπτικά με ειδική για την κλινική μελέτη μέθοδο προσδιορισμού. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) να λάβουν είτε το VANFLYTA 35,4 mg μία φορά την ημέρα (n = 268) είτε το εικονικό φάρμακο (n = 271) για δύο εβδομάδες σε κάθε κύκλο σε συνδυασμό με συνήθη χημειοθεραπεία (έφοδος ακολουθούμενη από σταθεροποίηση για τους ανταποκρινόμενους ασθενείς), ακολουθούμενη από μονοθεραπεία συντήρησης με το VANFLYTA (26,5 mg μία φορά την ημέρα για δύο εβδομάδες και κατόπιν 53 mg μία φορά την ημέρα) ή το εικονικό φάρμακο για έως και 36 κύκλους (28 ημέρες/κύκλο).
Οι ασθενείς έλαβαν έως 2 κύκλους χημειοθεραπείας εφόδου είτε με δαουνορουβικίνη τις ημέρες 1, 2 και 3 είτε με ιδαρουβικίνη τις ημέρες 1, 2 και 3 και κυταραβίνη για 7 ημέρες, ακολουθούμενης από θεραπεία μετά την ύφεση που αποτελούνταν από έως και 4 κύκλους χημειοθεραπείας σταθεροποίησης ή/και ΜΑΑΚ. Η χημειοθεραπεία σταθεροποίησης αποτελούνταν από κυταραβίνη τις ημέρες 1, 3 και
5. Οι ασθενείς που προχώρησαν σε ΜΑΑΚ σταμάτησαν να λαμβάνουν τη θεραπεία μελέτης 7 ημέρες πριν από την έναρξη ενός σχήματος προετοιμασίας. Για συστάσεις χορήγησης δόσης, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη δαουνορουβικίνη, την ιδαρουβικίνη και την κυταραβίνη.
Οι δύο τυχαιοποιημένες ομάδες θεραπείας ήταν καλά ισοσκελισμένες όσον αφορά τα δημογραφικά στοιχεία αναφοράς, τα χαρακτηριστικά της νόσου και τους παράγοντες στρωματοποίησης. Μεταξύ των 539 ασθενών, η διάμεση ηλικία ήταν τα 56 έτη (εύρος 20-75 έτη), ενώ το 26,1% των ασθενών στο σκέλος της κουιζαρτινίμπης και το 24% των ασθενών στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Το 54,5% ήταν γυναίκες και το 45,5% ήταν άνδρες. Το 59,7% ήταν λευκοί, το 29,3% ήταν Ασιάτες, το 1,3% ήταν μαύροι ή Αφροαμερικανοί και το 9,7% ανήκε σε άλλες φυλές. Το 84% των ασθενών είχε αρχική κατάσταση λειτουργικότητας, στην κλίμακα της Συνεργατικής Ογκολογικής Ομάδας Ανατολικών Πολιτειών ΗΠΑ (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), της τάξης του 0 ή 1. Η πλειονότητα αυτών των ασθενών (72,4%) είχε κατάσταση ενδιάμεσου κυτταρογενετικού κινδύνου κατά την έναρξη. Η συχνότητα αλληλομόρφου της παραλλαγής (VAF) FLT3-ITD ήταν 3-25% στο 35,6% των ασθενών, πάνω από 25-50% στο 52,1% των ασθενών και πάνω από 50% στο 12,1% των ασθενών.
Το πρωτεύον μέτρο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) που οριζόταν ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως τον θάνατο από οποιοδήποτε αίτιο.
Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS για το σκέλος της κουιζαρτινίμπης (βλ. πίνακα 5 και σχήμα 1). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης της μελέτης ήταν 39,2 μήνες.
Παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ του σκέλους της κουιζαρτινίμπης έναντι του σκέλους του εικονικού φαρμάκου στις εκτιμήσεις των ποσοστών επιβίωσης (ΔΕ 95%) στα χρονικά σημεία-ορόσημα των 12, 24, 36 και 48 μηνών (βλ. πίνακα 5).
Το ποσοστό πλήρους ύφεσης (CR) [ΔΕ 95%] για την κουιζαρτινίμπη ήταν 54,9% (147/268) [48,7, 60,9] έναντι 55,4% (150/271) [49,2, 61,4] για το εικονικό φάρμακο.
Πίνακας 5: Στοιχεία αποτελεσματικότητας από τη μελέτη QuANTUM-First (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)
| ΚουιζαρτινίμπηN = 268 | Εικονικό φάρμακοN = 271 | |
| OS (μήνες) | ||
| Διάμεση τιμή (ΔΕ 95%)α | 31,9 (21,0, NE) | 15,1 (13,2, 26,2) |
| HRβ σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (ΔΕ 95%) | 0,776 (0,615, 0,979) | |
| Τιμή p (αμφίπλευρος στρωματοποιημένος έλεγχος log-rank) | 0,0324 | |
| Ποσοστό OS (%) (ΔΕ 95%)α | ||
| 12 μήνες | 67,4 (61,3, 72,7) | 57,7 (51,6, 63,4) |
| 24 µήνες | 54,7 (48,4, 60,5) | 44,7 (38,7, 50,6) |
| 36 μήνες | 49,9 (43,7, 55,9) | 41,1 (35,0, 47,0) |
| 48 μήνες | 48,4 (41,9, 54,5) | 37,0 (29,8, 44,2) |
ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, NE = μη εκτιμήσιμο
α Εκτίμηση κατά Kaplan-Meier
β Ο σχετικός κίνδυνος (HR) βασιζόταν σε στρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης κατά Cox.
Σχήμα 1: Καμπύλες κατά Kaplan-Meier για συνολική επιβίωση στη μελέτη QuANTUM-First
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το VANFLYTA σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η φαρµακοκινητική της κουιζαρτινίμπης και του δραστικού της μεταβολίτη AC886 αξιολογήθηκε σε υγιή ενήλικα άτομα (εφάπαξ δόση) και σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ (σταθερή κατάσταση).
Απορρόφηση
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της κουιζαρτινίμπης από το σκεύασμα δισκίου ήταν 71%. Μετά την από στόματος χορήγηση υπό συνθήκες νηστείας σε υγιή άτομα, ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση (διάμεσος tmax) της κουιζαρτινίμπης και του AC886 που μετρήθηκε μετά τη χορήγηση της δόσης ήταν περίπου 4 ώρες (εύρος 2 έως 8 ώρες) και 5 έως 6 ώρες (εύρος 4 έως 120 ώρες), αντίστοιχα.
Η χορήγηση της κουιζαρτινίμπης με τροφή, σε υγιή άτομα, μείωσε τη Cmax της κουιζαρτινίμπης κατά 1,09 φορές και αύξησε την AUCinf κατά 1,08 φορές, ενώ ο tmax επιβραδύνθηκε κατά δύο ώρες. Αυτές οι μεταβολές στην έκθεση δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Το VANFLYTA μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.
Βάσει πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής μοντελοποίησης σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ, στα 35,4 mg/ημέρα, σε σταθερή κατάσταση κατά τη διάρκεια της θεραπείας εφόδου, η γεωμετρική μέση (%CV) Cmax της κουιζαρτινίμπης και του AC886 εκτιμήθηκε σε 140 ng/ml (71%) και 163 ng/ml (52%), αντίστοιχα, και η γεωμετρική μέση (%CV) AUC0-24h ήταν 2.680 ng•h/ml (85%) και
3.590 ng•h/ml (51%), αντίστοιχα.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας σταθεροποίησης στα 35,4 mg/ημέρα, σε σταθερή κατάσταση, η γεωμετρική μέση (%CV) Cmax της κουιζαρτινίμπης και του AC886 εκτιμήθηκε σε 204 ng/ml (64%) και 172 ng/ml (47%), αντίστοιχα, και η γεωμετρική μέση (%CV) AUC0-24h ήταν 3.930 ng•h/ml (78%) και 3.800 ng•h/ml (46%), αντίστοιχα.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης στα 53 mg/ημέρα, σε σταθερή κατάσταση, η γεωμετρική μέση (%CV) Cmax της κουιζαρτινίμπης και του AC886 εκτιμήθηκε σε 529 ng/ml (60%) και 262 ng/ml (48%), αντίστοιχα, και η γεωμετρική μέση (%CV) AUC0-24h ήταν 10.200 ng•h/ml (75%) και
5.790 ng•h/ml (46%), αντίστοιχα. Κατανομή
Η in vitro δέσμευση της κουιζαρτινίμπης και του AC886 στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι μεγαλύτερη από ή ίση με 99%.
Ο λόγος αίματος προς πλάσμα για την κουιζαρτινίμπη και τον AC886 εξαρτάται από τη συγκέντρωση, υποδεικνύοντας κορεσμό της κατανομής στα ερυθροκύτταρα. Σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα, ο λόγος αίματος προς πλάσμα είναι περίπου 1,3 για την κουιζαρτινίμπη και περίπου 2,8 για τον AC886. Ο λόγος αίματος προς πλάσμα για τον AC886 εξαρτάται επίσης από τον αιματοκρίτη, μια τάση αύξησης σε υψηλότερα επίπεδα αιματοκρίτη.
Ο γεωμετρικός μέσος (%CV) όγκος κατανομής για την κουιζαρτινίμπη σε υγιή άτομα εκτιμήθηκε σε
275 l (17%).
Βιομετασχηματισμός
Η κουιζαρτινίμπη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από το CYP3A4 και το CYP3A5 in vitro μέσω οδών οξείδωσης παράγοντας έτσι τον δραστικό μεταβολίτη AC886, ο οποίος μεταβολίζεται περαιτέρω από το CYP3A4 και το CYP3A5. Ο λόγος της AUC0-24h του AC886 προς την AUC0-24h της κουιζαρτινίμπης σε σταθερή κατάσταση κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης ήταν 0,57.
Αποβολή
Ο μέσος (SD) πραγματικός χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2) για την κουιζαρτινίμπη και τον AC886 είναι 81 ώρες (73) και 136 ώρες (113), αντίστοιχα, σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ. Ο μέσος (SD) λόγος συσσώρευσης (AUC0-24h) για την κουιζαρτινίμπη και τον AC886 ήταν 5,4 (4,4) και 8,7 (6,8), αντίστοιχα.
Η κουιζαρτινίμπη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται κατά κύριο λόγο από την ηπατοχολική οδό με απέκκριση κυρίως μέσω των κοπράνων (το 76,3% της από στόματος χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης). Η αμετάβλητη κουιζαρτινίμπη αντιπροσώπευε περίπου το 4% της από στόματος χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης στα κόπρανα. Η νεφρική απέκκριση είναι μια ήσσονος σημασίας οδός αποβολής της χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης (< 2%).
Η γεωμετρική μέση (%CV) συνολική κάθαρση (CL) της κουιζαρτινίμπης από τον οργανισμό σε υγιή άτομα εκτιμήθηκε σε 2,23 l/ώρα (29%).
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η κουιζαρτινίμπη και ο AC886 έδειξαν γραμμική κινητική στο εύρος δόσης των 26,5 mg έως 79,5 mg
σε υγιή άτομα και των 17,7 mg έως 53 mg σε ασθενείς με ΟΜΛ. Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Η ηλικία (18 έως 91 ετών), η φυλή, το φύλο, το σωματικό βάρος και η νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30 έως 89 ml/λεπτό, βάσει υπολογισμού με τον μαθηματικό τύπο Cockcroft-Gault) δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην κουιζαρτινίμπη και τον AC886, σύμφωνα με μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού.
Μελέτες αλληλεπιδράσεων με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Μεταφορείς
Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η κουιζαρτινίμπη είναι υπόστρωμα για την P-gp, αλλά δεν είναι για τα BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT2, MATE1 και MRP2. Ο AC886 είναι υπόστρωμα για την BCRP, αλλά δεν είναι για τα OATP1B1, OATP1B3, MATE1 και MRP2. Ωστόσο, η χορήγηση εφάπαξ δόσης της κουιζαρτινίμπης με κετοκοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα τόσο του CYP3A όσο και της P-gp, αύξησε τη Cmax της κουιζαρτινίμπης κατά περίπου 1,17 φορές, υποδηλώνοντας ότι η επίδραση της P-gp είναι ελάχιστη. Καθώς απαιτείται προσαρμογή της δόσης για την ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, πολλοί από τους οποίους αναστέλλουν και την P-gp, δεν απαιτείται συγκεκριμένη προσαρμογή της δόσης όσον αφορά τους αναστολείς της P-gp.
Υποστρώματα της πρωτεΐνης ανθεκτικότητας του καρκίνου του μαστού (BCRP)
Η κουιζαρτινίμπη αναστέλλει την BCRP με εκτιμώμενη τιμή IC50 in vitro 0,813 μM. Καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα, δεν μπορεί να αποκλειστεί η περίπτωση η κουιζαρτινίμπη να αναστέλλει αυτόν τον μεταφορέα στις συνιστώμενες δόσεις.
Υποστρώματα των διφωσφορικών γλυκουρονοσυλτρανσφερασών της ουριδίνης (UGT)1A1
Η κουιζαρτινίμπη αναστέλλει τις UGT1A1 με εκτιμώμενη τιμή Ki in vitro 0,78 μM. Βάσει μιας ανάλυσης φαρμακοκινητικής βασισμένης στη φυσιολογία (PBPK), η κουιζαρτινίμπη προβλέφθηκε ότι αυξάνει τη Cmax και την AUCinf της ραλτεγκραβίρης (ενός υποστρώματος των UGT1A1) κατά
1,03 φορές, που δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντικό.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε μια μελέτη φάσης 1 εφάπαξ δόσης (26,5 mg), η φαρμακοκινητική της κουιζαρτινίμπης και του AC886 αξιολογήθηκε σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) και συγκρίθηκε με εκείνη σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η έκθεση (Cmax και AUCinf) στην κουιζαρτινίμπη και τον AC886 ήταν παρόμοια (διαφορά ≤ 30%) μεταξύ όλων των ομάδων. Η δέσμευση της κουιζαρτινίμπης και του AC886 στις πρωτεΐνες δεν επηρεάζεται από την επιβαρυμένη ηπατική λειτουργία. Συνεπώς, η ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην κουιζαρτινίμπη και τον AC886.
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) δεν συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες, συνεπώς το VANFLYTA δεν συνιστάται για χρήση σε αυτούς τους ασθενείς.
Νεφρική δυσλειτουργία
Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με ΟΜΛ και ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30 έως 89 ml/λεπτό) έδειξε ότι η νεφρική λειτουργία δεν επηρέασε την κάθαρση της κουιζαρτινίμπης και του AC886. Συνεπώς, η ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην κουιζαρτινίμπη και τον AC886. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.
Ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (CLcr < 30 mL/λεπτό) δεν συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες, συνεπώς το VANFLYTA δεν συνιστάται για χρήση σε αυτούς τους ασθενείς.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - VANFLYTA 26.5MG/TAB
VANFLYTA 17,7 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πυρήνας δισκίου
Υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική (E460) Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη λεπτού υμενίου Υπροµελλόζη (E464) Τάλκης (E553b) Τριακετίνη (E1518) Τιτανίου διοξείδιο (E171)
VANFLYTA 26,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πυρήνας δισκίου
Υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική (E460) Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη λεπτού υμενίου Υπροµελλόζη (E464) Τάλκης (E553b) Τριακετίνη (E1518) Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης από αλουμίνιο/αλουμίνιο.
VANFLYTA 17,7 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κουτιά που περιέχουν 14 x 1 ή 28 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
VANFLYTA 26,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κουτιά που περιέχουν 14 x 1, 28 x 1 ή 56 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.