LUTATHERA SOL.INF 370MBq/ML

Διάφορα θεραπευτικά ραδιοφάρμακα Άλλα θεραπευτικά ραδιοφάρμακα

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το πακέτο δεν περιλαμβάνεται στη λίστα ασφάλισης.

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΧΡΗΣΗ Ή ΕΞΟΠΛΙΣΜΕΝΑ ΙΑΤΡΙΚΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑ.ΜΟΝΟ ΙΑΤΡΟΣ ΜΕ ΣΧΕΤΙΚΗ ΑΔΕΙΑ Ή ΕΞΕΙΔ.ΠΡΟΣΩΠΙΚΟ ΜΕ ΕΠΙΒΛΕΨΗ ΠΥΡΗΝΙΚΟΥ ΙΑΤΡΟΥ

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

LUTATHERA SOL.INF 370MBq/ML

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΔΙΑΛΥΜΑ ΓΙΑ ΕΓΧΥΣΗ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

NOVARTIS EUROPHARM LIMITED, IRELAND

Τελευταία ενημέρωση SmPC

14/8/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - LUTATHERA 370MBq/ML

Ενδείξεις

Το Lutathera ενδείκνυται για τη θεραπεία των ανεγχείρητων ή μεταστατικών, προοδευτικά εξελισσόμενων, καλά διαφοροποιημένων (G1 και G2), γαστρεντεροπαγκρεατικών νευροενδοκρινικών όγκων (GEP-NETs) με θετικούς υποδοχείς σωματοστατίνης σε ενήλικες.

Δοσολογία

Σημαντικές οδηγίες για την ασφάλεια

Το Lutathera θα πρέπει να χορηγείται μόνο από άτομα εξουσιοδοτημένα για τον χειρισμό ραδιοφαρμακευτικών προϊόντων σε καθορισμένο κλινικό περιβάλλον (βλ. παράγραφο 6.6) και μετά την αξιολόγηση του ασθενούς από έναν εξειδικευμένο ιατρό.

Ταυτοποίηση ασθενούς

Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Lutathera, η απεικόνιση των υποδοχέων σωματοστατίνης (σπινθηρογραφία ή τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων [PET]) πρέπει να επιβεβαιώσει την

υπερέκφραση αυτών των υποδοχέων στον ιστό του όγκου με την πρόσληψη από τον όγκο να είναι τουλάχιστον τόσο υψηλή όσο η φυσιολογική πρόσληψη του ήπατος.

Δοσολογία

Ενήλικες

Το συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα του Lutathera σε ενήλικες αποτελείται από 4 εγχύσεις των

7.400 MBq η κάθε μία. Το συνιστώμενο διάστημα μεταξύ των χορηγήσεων είναι 8 εβδομάδες

(±1 εβδομάδα).

Πληροφορίες για την τροποποίηση της δόσης για την αντιμετώπιση σοβαρών ή μη ανεκτών ανεπιθύμητων ενεργειών παρέχονται στην αντίστοιχη παράγραφο παρακάτω.

Διάλυμα αμινοξέων

Με σκοπό την προστασία των νεφρών, ένα διάλυμα αμινοξέων που περιέχει L-λυσίνη και L-αργινίνη πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως κατά τη διάρκεια 4 ωρών (βλέπε σύσταση στους Πίνακες 1 και 2). Η έγχυση του διαλύματος αμινοξέων πρέπει να ξεκινήσει 30 λεπτά πριν από την έναρξη της έγχυσης του Lutathera. Η έγχυση του διαλύματος αμινοξέων και του Lutathera μέσω ξεχωριστής φλεβικής πρόσβασης σε κάθε βραχίωνα του ασθενούς, είναι η προτιμώμενη μέθοδος. Ωστόσο, εάν δεν είναι δυνατές δυο ενδοφλέβιες γραμμές λόγω κακής φλεβικής πρόσβασης ή νοσοκομειακής/κλινικής προτίμησης, το διάλυμα αμινοξέων και το Lutathera μπορούν να εγχυθούν μέσω μιας κοινής γραμμής μέσω μιας τρίοδης βαλβίδας, λαμβάνοντας υπόψη τον ρυθμό ροής και τη διατήρηση της φλεβικής πρόσβασης. Η δόση του διαλύματος αμινοξέων δεν πρέπει να μειώνεται ακόμη και εάν χορηγείται μια μειωμένη δόση Lutathera.

Ένα διάλυμα αμινοξέων που περιέχει μόνο L-λυσίνη και L-αργινίνη στις ποσότητες που αναφέρονται στον Πίνακα 1 θεωρείται το φαρμακευτικό προϊόν επιλογής, λόγω του χαμηλότερου ολικού όγκου που θα εγχυθεί και της χαμηλότερης ωσμομοριακότητας.

Το διάλυμα αμινοξέων μπορεί να παρασκευαστεί ως σύνθετο προϊόν, σύμφωνα με τις καλές πρακτικές άσηπτης παρασκευής φαρμακευτικών προϊόντων του νοσοκομείου και σύμφωνα με τη σύσταση που καθορίζεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1 Σύσταση του σύνθετου διαλύματος αμινοξέων

Ένωση	Ποσότητα
L-υδροχλωρική λυσίνη	25 g*
L-υδροχλωρική αργινίνη	25 g**
Ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), ή ύδατος για ενέσιμα	1 l
* ισοδύναμο με 20,0 g L-λυσίνης** ισοδύναμο με 20,7 g L-αργινίνης

Εναλλακτικά, μπορούν να χρησιμοποιηθούν εμπορικά διαθέσιμα διαλύματα αμινοξέων εάν είναι σύμφωνα με τις προδιαγραφές που περιγράφονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2 Προδιαγραφές εμπορικά διαθέσιμων διαλυμάτων αμινοξέων

Χαρακτηριστικό	Προδιαγραφές
L-υδροχλωρική λυσίνη	Μεταξύ 18 και 25 g*
L-υδροχλωρική αργινίνη	Μεταξύ 18 και 25 g**
Όγκος	1 έως 2 l
Ωσμομοριακότητα κατ’ όγκο	< 1.200 mOsmol/kg
* ισοδύναμο με 14,4-20,0 g L-λυσίνης** ισοδύναμο με 14,9-20,7 g L-αργινίνης

Παρακολούθηση θεραπείας

Πριν από κάθε χορήγηση και κατά τη διάρκεια τη θεραπείας με Lutathera, απαιτούνται εργαστηριακές εξετάσεις για την αξιολόγηση της κατάστασης του ασθενούς και την προσαρμογή του θεραπευτικού πρωτοκόλλου όπως απαιτείται (δόση, διάσημα μεταξύ των εγχύσεων, αριθμός εγχύσεων) (βλ.

Πίνακα 3).

Οι ελάχιστες εργαστηριακές εξετάσεις που χρειάζονται πριν από κάθε έγχυση είναι:

Αιματολογικές εξετάσεις (αιμοσφαιρίνη [Hb], αριθμός λευκοκυττάρων με προσδιορισμό λευκοκυτταρικού τύπου, αριθμός αιμοπεταλίων)
Νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη και κάθαρση κρεατινίνης με βάση τον τύπο Cockcroft-Gault)
Ηπατική λειτουργία (αμινοτρανσφεράση αλανίνης [ALT], ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST], αλβουμίνη, διεθνής ομαλοποιημένη σχέση [INR] και χολερυθρίνη)

Οι εργαστηριακές εξετάσεις αυτές θα πρέπει να διενεργούνται τουλάχιστον μία φορά μέσα σε 2 έως 4 εβδομάδες πριν τη χορήγηση και αμέσως πριν τη χορήγηση. Συνιστάται επίσης η διενέργεια αυτών των εξετάσεων κάθε 4 εβδομάδες για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία έγχυση του Lutathera και έπειτα κάθε 6 μήνες, προκειμένου να μπορούν να ανιχνευθούν πιθανές καθυστερημένες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.8). Η δοσολογία ενδέχεται να τροποποιηθεί με βάση τα αποτελέσματα των εξετάσεων (βλ. Πίνακα 3).

Τροποποίηση δόσης

Η διαχείριση σοβαρών ή μη ανεκτών ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτεί την προσωρινή διακοπή της θεραπείας (την επιμύκηνση του δοσολογικού διαστήματος από 8 εδομάδες μέχρι και 16 εβδομάδες), μείωση της δόσης, ή οριστική διακοπή της θεραπείας με Lutathera (βλ. πίνακα 3 και Εικόνα 1).

Πίνακας 3 Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης Lutathera για ανεπιθύμητες ενέργειες

Ανεπιθύμητη ενέργεια	Σοβαρότητα ανεπιθύμητης ενέργειας	Τροποποίηση δόσης
Θρομβοπενία	Πρώτη εμφάνιση:Βαθμός 2 (αιμοπετάλια < 75 – 50 x 10⁹/L)Βαθμός 3 (αιμοπετάλια < 50 – 25 x 10⁹/L)Βαθμός 4 (αιμοπετάλια < 25 x 10⁹/L)	Διακοπή της δόσης μέχρι την ολική ή μερική επίλυση (Βαθμός 0 έως 1).Επανεκκίνηση του Lutathera 3.700 MBq (100 mCi) σε ασθενείς με ολική ή μερική επίλυση. Εάν η μειωμένη δόση δεν έχει ως αποτέλεσμα θρομβοπενίαΒαθμού 2, 3 ή 4, χορηγείστεLutathera 7.400 MBq (200 mCi)για επόμενη δόση.Διακόψτε οριστικά το Lutathera κατά τη θρομβοπενία Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου η οποία απαιτεί ένα διάστημα μεγαλύτερο από16 εβδομάδες μεταξύ των δόσεων.
Θρομβοπενία	Υποτροπιάζον Βαθμός 2, 3 ή 4	Διακόψτε οριστικά το Lutathera.
Αναιμία και ουδετεροπενία	Πρώτη εμφάνιση αναιμίας: Βαθμός 3 (Hb < 8,0 g/dL), ενδείκνυται μετάγγισηΒαθμός 4 (απειλητικές για τη ζωή συνέπειες)Πρώτη εμφάνιση ουδετεροπενίας: Βαθμός 3 (απόλυτος αριθμός αυδετερόφιλων [ΑNC] <1,0-0,5 x 10⁹/L)Βαθμός 4 (ΑNC < 0,5 x 10⁹/L)	Διακοπή της δόσης μέχρι την ολική ή μερική επίλυση (Βαθμός 0, 1, ή 2).Επανεκκίνηση του Lutathera 3.700 MBq (100 mCi) σε ασθενείς με ολική ή μερική επίλυση. Εάν η μειωμένη δόση δεν έχει ως αποτέλεσμα αναιμία ή ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή 4, χορηγείστε Lutathera 7.400 MBq (200 mCi) για επόμενη δόση.Διακόψτε οριστικά το Lutathera κατά την αναιμία ή ουδετεροπενία Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου η οποία απαιτεί διάστημα μεγαλύτερο από16 εβδομάδες μεταξύ των δόσεων.
Αναιμία και ουδετεροπενία	Υποτροπιάζον Βαθμός 3 ή 4	Διακόψτε οριστικά το Lutathera.
Νεφρική τοξικότητα¹	Πρώτη εμφάνιση:	Διακοπή της δόσης μέχρι την επίλυση ή την επαναφορά στα αρχικά επίπεδα.Επανεκκίνηση του Lutathera 3.700 MBq (100 mCi) σε ασθενείς με επίλυση ή επαναφορά στα αρχικά επίπεδα. Εάν η μειωμένη δόση δεν έχει ως αποτέλεσμα νεφρική τοξικότητα, χορηγείστε Lutathera 7.400 MBq (200 mCi) για επόμενη δόση.Διακόψτε οριστικά το Lutathera κατά τη νεφρική τοξικότητα η οποία απαιτεί διάστημα μεγαλύτερο από 16 εβδομάδεςμεταξύ των δόσεων.
Νεφρική τοξικότητα¹	Υποτροπιάζουσα νεφρική τοξικότητα	Διακόψτε οριστικά το Lutathera.

Κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από < 40 ml/min, εκτιμώμενη χρησιμοποποιώντας τον τύπο Cockcroft Gault με πραγματικό σωματικό βάρος, ή
αύξηση 40% από τα αρχικά επίπεδα κρεατινίνης του ορού, ή
μείωση 40% από την αρχική κάθαρση της κρεατινίνης, εκτιμώμενη χρησιμοποποιώντας τον τύπο Cockcroft-Gault με πραγματικό σωματικό βάρος.

Ηπατoτοξικότητα	Πρώτη εμφάνιση:	Διακοπή της δόσης μέχρι την επίλυση.Επανεκκίνηση του Lutathera 3.700 MBq (100 mCi) σε ασθενείς με επίλυση ή επαναφορά στα αρχικά επίπεδα. Εάν η μειωμένη δόση δεν έχει ως αποτέλεσμα ηπατική τοξικότητα, χορηγείστε Lutathera 7.400 MBq (200 mCi) για επόμενη δόση.Διακόψτε οριστικά το Lutathera κατά τη νεφρική τοξικότητα η οποία απαιτεί διάστημα μεγαλύτερο από 16 εβδομάδεςμεταξύ των δόσεων.
Ηπατoτοξικότητα	Υποτροπιάζουσα ηπατoτοξικότητα	Διακόψτε οριστικά το Lutathera.
Κάθε άλλη ανεπιθύμητη ενέργεια Bαθμού 3 ή Bαθμού 4 κατά τα CTCAE* που πιθανώς σχετίζονται με το Lutathera	Πρώτη εμφάνιση Βαθμού 3 ή 4	Διακοπή της δόσης μέχρι την ολική ή μερική επίλυση (Βαθμός 0 έως 2).Επανεκκίνηση του Lutathera 3.700 MBq (100 mCi) σε ασθενείς με ολική ή μερική επίλυση. Εάν η μειωμένη δόση δεν έχει ως αποτέλεσμα τοξικότητα Βαθμού 3 ή 4, χορηγείστε Lutathera7.400 MBq (200 mCi) για επόμενη δόση.Διακόψτε οριστικά το Lutathera κατά την ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3 ή υψηλότερου η οποία απαιτεί διάστημα μεγαλύτερο από16 εβδομάδες μεταξύ των δόσεων.
	Υποτροπιάζουσα Βαθμού 3 ή 4	Διακόψτε οριστικά το Lutathera.
1 Δεν χρειάζεται τροποποίηση της δόσης για αιματολογικές τοξικότητες Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 που οφείλονται αποκλειστικά στη λεμφοπενία.* CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute (Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες, του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου)

Χολερυθριναιμία μεγαλύτερη από 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (Βαθμός 3 ή 4), ή
Λευκωματιναιμία μικρότερη από 30 g/l με INR > 1,5

Εικόνα 1 Σχήμα οδηγιών για τροποποίηση δόσης

DMT: Τοξικότητα τροποποίησης δόσης

Άλλοι λόγοι για τους οποίους θα πρέπει να εξεταστεί η προσωρινή διακοπή του Lutathera

περιλαμβάνουν την εμφάνιση μιας παρεμπίπτουσας νόσου (π.χ. λοίμωξη του ουροποιητικού

συστήματος) η οποία ο γιατρός θεωρεί ότι μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους που σχετίζονται με τη χορήγηση του Lutathera και η οποία θα πρέπει να επιλύνεται ή να σταθεροποιείται πριν από την επανεκκίνηση της θεραπείας, ή μείζονα χειρουργική επέμβαση, κατά την οποία η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται για 12 εβδομάδες μετά από την ημερομηνία της επέμβασης.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω καθώς η κλινική εμπειρία δεν έχει εξακριβώσει διαφορές στις ανταποκρίσεις μεταξύ ηλικιωμένων και νεώτερων ασθενών.

Ωστόσο, επειδή σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 70 ετών) έχει περιγραφεί αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης αιματοξικότητας, συνιστάται στενή παρακολούθηση, η οποία επιτρέπει την άμεση προσαρμογή δόσης (DMT) σε αυτόν τον πληθυσμό.

Νεφρική δυσλειτουργία

Απαιτείται προσεκτική εξέταση της ενεργότητας που πρόκειται να χορηγηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, καθώς μια αυξημένη έκθεση σε ακτινοβολία είναι πιθανή σε αυτούς τους ασθενείς. Το φαρμακοκινητικό προφίλ και η ασφάλεια του φαρμάκου λουτέσιο (¹⁷⁷Lu)-οξοδοτρεοτίδη σε ασθενείς με αρχική σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min χρησιμοποιώντας τον τύπο Cockcroft-Gault) ή νεφρoπάθεια τελικού σταδίου δεν έχει μελετηθεί. Η θεραπεία με Lutathera στους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια με κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min αντενδεικνύεται (βλ. παράγραφο 4.3). Η θεραπεία με Lutathera σε ασθενείς με αρχική κάθαρση κρεατινίνης < 40 ml/min (χρησιμοποιώντας τον τύπο Cockcroft-Gault) δεν συνιστάται. Στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία με αρχική κάθαρση κρεατινίνης ≥ 40 ml/min δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.

Ωστόσο, καθώς αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι γνωστό ότι εκκρίνεται κυρίως από τα νεφρά, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται συχνότερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, καθώς αυτοί οι ασθενείς μπορεί να έχουν υψηλότερο κίνδυνο τοξικότητας.

Για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία ασθενών με νεφρική τοξικότητα, βλ. Πίνακα 3

στην παράγραφο 4.2 και την παράγραφο 4.4.

Ηπατική δυσλειτουργία

Απαιτείται προσεκτική εξέταση της ενεργότητας που πρόκειται να χορηγηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, καθώς μια αυξημένη έκθεση σε ακτινοβολία είναι πιθανή σε αυτούς τους ασθενείς. Το φαρμακοκινητικό προφίλ και η ασφάλεια του φαρμάκου λουτέσιο (¹⁷⁷Lu)-οξοδοτρεοτίδη σε ασθενείς με αρχική σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (συνολική χολερυθρίνη >3 φορές το υψηλότερο όριο του φυσιολογικού, ανεξαρτήτως του επιπέδου AST) δεν έχουν μελετηθεί. Οι ασθενείς με αρχική ηπατική δυσλειτουργία με είτε συνολική χολερυθρίνη >3 φορές το υψηλότερο όριο του φυσιολογικού ή με λευκωματιναιμία <30 g/L και INR) >1,5 θα πρέπει μόνο να λαμβάνουν θεραπεία με Lutathera μετά από προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με αρχική ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία ασθενών με ηπατική τοξικότητα, βλ. Πίνακα 3

στην παράγραφο 4.2 και την παράγραφο 4.4.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Lutathera σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1, 5.2 και 11, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Το Lutathera είναι για ενδοφλέβια χρήση. Είναι ένα έτοιμο για χρήση ραδιοφαρμακευτικό προϊόν, μόνο για εφάπαξ χρήση.

Οδηγίες χορήγησης

Για τη χορήγηση της συνιστώμενης δόσης μπορεί να χρησιμοποιηθεί η μέθοδος βαρύτητας, η μέθοδος περισταλτικής αντλίας ή η μέθοδος σύριγγας με αντλία. Οι θεράποντες ιατροί μπορεί να

χρησιμοποιήσουν άλλες μεθόδους που θεωρούνται κατάλληλες και ασφαλείς, ιδιαίτερα όταν απαιτείται η μείωση της δόσης.

Κατά τη χρήση της μεθόδου βαρύτητας ή της μεθόδου περισταλτικής αντλίας, το Lutathera θα πρέπει να εγχύεται απευθείας από τον αρχικό περιέκτη του. Η μέθοδος περισταλτικής αντλίας ή η μέθοδος σύριγγας με αντλία θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη χορήγηση μιας μειωμένης δόσης Lutathera μετά από τροποποίηση της δόσης λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας (βλ. Πίνακα 3 στην παράγραφο 4.2). Η χρήση της μεθόδου βαρύτητας για τη χορήγηση μειωμένης δόσης Lutathera μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τη χορήγηση λανθασμένου όγκου του Lutathera εάν η δόση δεν ρυθμιστεί πριν από τη χορήγηση. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι προφυλάξεις ακτινοπροστασίας ανεξαρτήτως της μεθόδου χορήγησης που χρησιμοποιείται (βλ. παράγραφο 6.6).

Στον παρακάτω πίνακα συνοψίζεται όλη η διαδικασία χορήγησης του Lutathera:

Πίνακας 4 Διαδικασία χορήγησης αντιεμετικού διαλύματος αμινοξέων και Lutathera

Χορηγούμενοι παράγοντες	Χρόνος έναρξης (λεπτά)	Ρυθμός έγχυσης(ml/h)	Διάρκεια
Αντιεμετικό	Τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από το διάλυμα αμινοξέων	Σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης	Σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης
Διάλυμα αμινοξέων, είτε παρασκευαζόμενο μίγμα (1 L) είτε εμπορικό (1 έως 2 L)	0	250 – 500 (ανάλογα με τον όγκο)	4 ώρες
Lutathera με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%)	30	Μέχρι και 400	30 ± 10 λεπτά

Για οδηγίες σχετικά με την μέθοδο προετοιμασίας και τις ενδοφλέβιες μεθόδους χορήγησης, βλ. παράγραφο 12.

Για συστάσεις σε περίπτωση εξαγγείωσης, βλ. παράγραφο 4.4.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Αποδεδειγμένη ή πιθανή κύηση ή όταν η κύηση δεν έχει αποκλειστεί (βλ. παράγραφο 4.6).
Νεφρική ανεπάρκεια με κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min

Προειδοποιήσεις

Αιτιολόγηση ατομικού οφέλους-κινδύνου

Για κάθε ασθενή, η έκθεση στην ακτινοβολία πρέπει να δικαιολογείται με βάση το πιθανό όφελος. Η χορηγούμενη ακτινοβολία πρέπει σε κάθε περίπτωση να είναι τόσο χαμηλή όσο είναι λογικά εφικτό για να επιτευχθεί ώστε να ληφθεί το απαιτούμενο θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Με δεδομένο τον μηχανισμό δράσης και το προφίλ ανοχής του Lutathera, δεν συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με Lutathera στους ασθενείς με αρνητικούς υποδοχείς σωματοστατίνης ή μικτές σπλαγχνικές βλάβες σύμφωνα με την απεικόνιση των υποδοχέων σωματοστατίνης.

Μυελοκαταστολή

Εξαιτίας της πιθανότητας αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι μετρήσεις των κυττάρων του αίματος πρέπει να παρακολουθούνται κατά την έναρξη και πριν από κάθε δόση Lutathera κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μέχρι την επίλυση κάθε μεταγενέστερης τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς με δυσλειτουργία του μυελού των οστών και ασθενείς που έχουν λάβει πρότερη χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία εξωτερικής δέσμης (που περιλάμβανε περισσότερο από το 25% του μυελού των οστών) μπορεί να βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο αιματολογικής τοξικότητας κατά τη θεραπεία με Lutathera. Η θεραπεία σε ασθενείς με σοβαρή αιματολογική δυσλειτουργία κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας (π.χ. Hb < 4,9 mmol/L ή 8 g/dL, αιμοπετάλια

< 75 x 10⁹/L, είτε λευκά αιμοσφάιρια < 2 x 10⁹/L) δεν συνιστάται εκτός εάν οφείλεται αποκλειστικά σε λεμφοπενία.

Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο και οξεία λευχαιμία

Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (MDS) όψιμης εμφάνισης και οξεία λευχαιμία (AL) έχουν παρατηρηθεί μετά τη θεραπεία με Lutathera (βλ. παράγραφο 4.8), με εμφάνιση περίπου στους

29 μήνες (9–45) για το MDS και 55 μήνες (32-125) για την AL μετά την πρώτη έγχυση Lutathera. Η αιτιολογία των εν λόγω σχετιζόμενων με τη θεραπεία δευτερογενών μυελοειδών νεοπλασμάτων (t-MNs) δεν είναι σαφής. Παράγοντες όπως ηλικία > 70 έτη, νεφρική δυσλειτουργία, κυτταροπενίες κατά την έναρξη, προγενέστερος αριθμός θεραπειών, προγενέστερη έκθεση σε χημειοθεραπευτικούς παράγοντες (ειδικά αλκυλιωτικούς παράγοντες) και προγενέστερη ακτινοθεραπεία προτείνονται ως δυνητικοί κίνδυνοι και/ή παράγοντες πρόβλεψης για MDS/AL.

Νεφρική τοξικότητα

Επειδή το λουτέσιο (¹⁷⁷Lu)-οξοδοτρεοτίδη αποβάλλεται σχεδόν αποκλειστικά μέσω του νεφρικού συστήματος, είναι υποχρεωτική η ταυτόχρονη χορήγηση ενός διαλύματος αμινοξέων που περιέχει τα αμινοξέα L-λυσίνη και L-αργινίνη. Το διάλυμα αμινοξέων θα συμβάλλει στη μείωση της επαναρρόφησης του φαρμάκου λουτέσιο (¹⁷⁷Lu)-οξοδοτρεοτίδη μέσω των εγγύς εσπειραμένων σωληναρίων, που έχει ως αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση της απορροφούμενης δόσης από το νεφρό (βλ. παράγραφο 4.2). Έχει αναφερθεί μέση μείωση της έκθεσης του νεφρού στην ακτινοβολία περίπου 47%, όταν η συνιστώμενη ταυτόχρονη έγχυση διαλύματος αμινοξέων παρέχεται σε ένα διάστημα

4 ωρών.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται να παραμένουν ενυδατωμένοι και να ουρούν συχνά πριν, την ημέρα και την επομένη της χορήγησης του Lutathera (π.χ. 1 ποτήρι νερό κάθε ώρα).

Η νεφρική λειτουργία, όπως προσδιορίζεται από την κρεατινίνη του ορού και την υπολογισθείσα κάθαρση κρεατινίνης χρησιμοποιώντας τον τύπο Cockcroft-Gault, θα πρέπει να αξιολογείται κατά την έναρξη, κατά τη διάρκεια και τουλάχιστον για τον πρώτο χρόνο μετά τη θεραπεία (βλ.

παράγραφο 4.2).

Οι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια κατά την έναρξη ή με ανωμαλίες των νεφρών ή του ουροποιητικού συστήματος μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας λόγω αυξημένης έκθεσης στην ακτινοβολία (βλ. παράγραφο 4.2).

Για τους ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <50 ml/min, ο αυξημένος κίνδυνος για παροδική υπερκαλιαιμία λόγω του διαλύματος αμινοξέων θα πρέπει να ληφθεί επίσης υπόψη (βλέπε Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που αφορούν την ταυτόχρονη χορήγηση διαλύματος αμινοξέων για την προστασία των νεφρών).

Ηπατοτοξικότητα

Επειδή πολλοί ασθενείς παραπέμπονται σε θεραπεία με Lutathera έχουν ηπατική μετάσταση, ενδέχεται να είναι συχνή η παρατήρηση ασθενών με τροποποιημένη ηπατική λειτουργία κατά την έναρξη. Ασθενείς με ηπατική μετάσταση ή προϋπάρχουσα προχωρημένη ηπατική δυσλειτουργία

μπορεί να βρίσκονται σε υψηλότερο ηπατοτοξικότητας λόγω της έκθεσης σε ακτινοβολία. Συνεπώς, συνιστάται η παρακολούθηση της ALT, της AST, της χολερυθρίνης, της λευκωματίνης ορού και INR κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Υπερευαισθησία

Περιστατικά αντιδράσεων υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβανομένων μεμονωμένων περιστατικών αγγειοοιδήματος) έχουν αναφερθεί μετά την έγκριση του προϊόντος σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Lutathera (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας, η έγχυση του Lutathera θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Κατάλληλα φαρμακευτικά προϊόντα και εξοπλισμός για τη διαχείριση τέτοιων αντιδράσεων θα πρέπει να είναι διαθέσιμα για άμεση χρήση.

Ναυτία και έμετος

Προκειμένου να αποτραπούν η ναυτία και ο έμετος που σχετίζονται με τη θεραπεία, θα πρέπει να γίνει μια ταχεία ενδοφλέβια έγχυση αντιεμετικού φαρμακευτικού προϊόντος τουλάχιστον 30 λεπτά πριν από την έναρξη της έγχυσης του διαλύματος αμινοξέων για να επιτευχθεί η πλήρης αντιεμετική αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 4.2).

Ταυτόχρονη χρήση αναλόγων σωματοστατίνης

Η σωματοστατίνη και τα ανάλογά της δεσμεύονται ανταγωνιστικά στους υποδοχείς σωματοστατίνης μαι μπορεί να επέμβουν στην αποτελεσματικότητα του Lutathera (βλ. παράγραφο 4.5).

Νευροενδοκρινικές ορμονικές κρίσεις

Μετά τη θεραπεία με Lutathera ενδέχεται να εμφανιστούν κρίσεις λόγω υπερβολικής απελευθέρωσης ορμονών ή βιοδραστικών ουσιών, συνεπώς, θα πρέπει να εξετάζεται η παρατήρηση ασθενών με ολονύκτια νοσηλεία σε ορισμένες περιπτώσεις (π.χ. ασθενείς με κακό φαρμακολογικό έλεγχο των συμπτωμάτων). Σε περίπτωση ορμονικών κρίσεων, οι συνιστώμενες θεραπείες είναι: ενδοφλέβιες υψηλές δόσεις αναλόγων σωματοστατίνης, ενδοφλέβια υγρά, κορτικοστεροειδή και διόρθωση διαταραχών ηλεκτρολυτών σε ασθενείς με διάρροια και/ή έμετο.

Σύνδρομο λύσης όγκου

Έχει αναφερθεί σύνδρομο λύσης όγκου μετά από θεραπεία με φάρμακα που περιέχουν λουτέσιο-177. Οι ασθενείς με ιστορικό νεφρικής ανεπάρκειας και υψηλό φορτίο όγκου ενδέχεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο και πρέπει να αντιμετωπίζονται με μεγαλύτερη προσοχή. Κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να εκτιμάται η νεφρική λειτουργία και το ισοζύγιο των ηλεκτρολυτών.

Κανόνες προστασίας από τη ραδιενέργεια

Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με Lutathera θα πρέπει να κρατούνται μακριά από άλλα άτομα κατά τη διάρκεια της χορήγησης και μέχρι την επίτευξη των ορίων της εκπομπής ακτινοβολίας που ορίζονται από τους ισχύοντες νόμους, συνήθως εντός 4-5 ωρών που ακολουθούν τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος. Ο επαγγελματίας υγείας θα πρέπει να προσδιορίσει τον χρόνο αποχώρησης του ασθενούς από την ελεγχόμενη περιοχή του νοσοκομείου, δηλαδή όταν η έκθεση σε ακτινοβολία στους τρίτους δεν υπερβαίνει τα ρυθμιστικά όρια.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται να παραμένουν ενυδατωμένοι και να ουρούν συχνά πριν, την ημέρα και την επομένη της χορήγησης του Lutathera (π.χ. 1 ποτήρι νερό κάθε ώρα) για τη διευκόλυνση της αποβολής. Θα πρέπει να ενθαρρύνονται να αφοδεύουν κάθε ημέρα και να χρησιμοποιούν καθαρτικό εάν χρειάζεται. Τα ούρα και τα κόπρανα θα πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τους εθνικούς κανονισμούς.

Εφόσον το δέρμα του ασθενούς δεν έχει μολυνθεί, π.χ. από τη διαρροή του συστήματος έγχυσης ή εξαιτίας ακράτειας ούρων, ραδιενεργή μόλυνση δεν αναμένεται στο δέρμα και στη μάζα του εμέτου. Ωστόσο, συνίσταται ότι κατά την παροχή κανονικής περίθαλψης ή διενέργειας εξετάσεων με ιατρικές συσκευές ή άλλα όργανα που έρχονται σε επαφή με το δέρμα (π.χ. ηλεκτροκαρδιογράφημα [ΗΚΓ]), θα πρέπει να τηρούνται βασικά μέτρα προστασίας όπως η χρήση γαντιών, η τοποθέτηση του υλικού/ηλεκτροδίου πριν από την έναρξη της έγχυσης του ραδιοφαρμάκου, η αλλαγή του υλικού/ηλεκτροδίου μετά τη μέτρηση και, τέλος, η καταγραφή της ραδιενέργειας του εξοπλισμού μετά τη χρήση.

Πριν αποδεσμευτεί, ο ασθενής θα πρέπει να λαμβάνει οδηγίες για τους απαραίτητους κανόνες προστασίας από τη ραδιενέργεια όσον αφορά την αλληλεπίδραση με μέλη του ίδιου νοικοκυριού και τον γενικό πληθυσμό και τις γενικές προφυλάξεις που ο ασθενής θα πρέπει να τηρεί κατά τη διάρκεια των καθημερινών δραστηριοτήτων μετά τη θεραπεία (όπως δίνονται στην επόμενη παράγραφο και στο φύλλο οδηγιών χρήσης) προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η έκθεση άλλων στην ακτινοβολία.

Μετά από κάθε χορήγηση, οι ακόλουθες γενικές συστάσεις μπορούν να ληφθούν υπόψην μαζί με τις εθνικές, τοπικές και θεσμικές διαδικασίες και κανονισμούς:

Η στενή επαφή (λιγότερο από 1 μέτρο) με άλλα άτομα θα πρέπει να περιορίζεται για 7 ημέρες.
Για παιδιά και/ή εγκύους, η στενή επαφή (λιγότερο από 1 μέτρο) θα πρέπει να περιορίζεται σε λιγότερο από 15 λεπτά ανά μέρα για 7 ημέρες.
Οι ασθενείς θα πρέπει να κοιμούνται σε ξεχωριστό υπνοδωμάτιο από άλλους ανθρώπους για

7 ημέρες.
Οι ασθενείς θα πρέπει να κοιμούνται σε ξεχωριστό υπνοδωμάτιο από παιδιά και/ή εγκύους για

15 ημέρες.

Συνιστώμενα μέτρα σε περίπτωση εξαγγείωσης

Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αδιάβροχα γάντια μιας χρήσης. Η έγχυση του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να σταματήσει αμέσως και η συσκευή χορήγησης (καθετήρας, κ.λ.π.) να αφαιρεθεί. Ο πυρηνικός ιατρός και ο ραδιοφαρμακοποιός θα πρέπει να ενημερωθούν.

Όλα τα υλικά της συσκευής χορήγησης θα πρέπει να διατηρούνται προκειμένου να μετρηθούν τα κατάλοιπα της ραδιενέργειας και η ενεργότητα που χορηγήθηκε στην πραγματικότητα και να προσδιοριστεί η απορροφούμενη δόση. Η περιοχή εξαγγείωσης πρέπει να οριοθετείται με ανεξίτηλη πένα και, θα πρέπει, εάν αυτό είναι δυνατόν να γίνεται λήψη φωτογραφίας. Συνιστάται επίσης η καταγραφή του χρόνου εκδήλωσης της εξαγγείωσης και του εκτιμώμενου εξαγγειωμένου όγκου.

Για τη συνέχιση της έγχυσης του Lutathera είναι υποχρεωτική η χρήση ενός νέου καθετήρα τοποθετώντας τον πιθανώς σε αντίπλευρη φλεβική πρόσβαση.

Δεν μπορεί να χορηγηθεί κανένα επιπλέον φαρμακευτικό προϊόν στην ίδια πλευρά όπου εκδηλώθηκε η εξαγγείωση.

Προκειμένου να επιταχυνθεί η διασπορά του φαρμακευτικού προϊόντος και η παρεμπόδιση της στασιμότητας της ροής στον ιστό, συνιστάται η αύξηση της ροής του αίματος με ανύψωση του βραχίονα που επηρεάζεται. Ανάλογα με την περίπτωση, θα πρέπει να εξεταστεί η αναρρόφηση του υγρού εξαγγείωσης, η ένεση έκπλυσης (flush injection) με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή η εφαρμογή θερμών κομπρεσών ή επιθεμάτων θέρμανσης στο σημείο έγχυσης για την επιτάχυνση της αγγειοδιαστολής.

Τα συμπτώματα, ειδικά η φλεγμονή και/ή ο πόνος, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται. Ανάλογα με την κατάσταση, ο πυρηνικός ιατρός θα πρέπει να ενημερώνει τον ασθενή σχετικά με τους κινδύνους που συνδέονται με τη βλάβη εξαγγείωσης και να παράσχει συμβουλές σχετικά με την πιθανή θεραπεία και τις απαραίτητες απαιτήσεις παρακολούθησης. Η περιοχή εξαγγείωσης πρέπει να παρακολουθείται έως ότου ο ασθενής πάρει εξιτήριο από το νοσοκομείο. Ανάλογα με τη σοβαρότητά του, το συμβάν θα πρέπει να δηλώνεται ως ανεπιθύμητη ενέργεια

Ασθενείς με ακράτεια ούρων

Κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 ημερών μετά τη χορήγηση του εν λόγω φαρμακευτικού προϊόντος, θα πρέπει να παίρνονται ειδικές προφυλάξεις στην περίπτωση των ασθενών με ακράτεια ούρων ώστε να αποφεύγεται η εξάπλωση της ραδιενεργού μόλυνσης. Εδώ περιλαμβάνεται ο χειρισμός τυχόν υλικών πιθανώς μολυσμένα με ούρα.

Ασθενείς με μεταστάσεις στον εγκέφαλο

Δεν υπάρχουν δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με γνωστές μεταστάσεις στον εγκέφαλο, συνεπώς στους εν λόγω ασθενείς θα πρέπει να γίνεται ατομική αξιολόγηση του οφέλους-κινδύνου.

Δευτεροπαθής κακοήθη νεοπλάσματα

Η έκθεση σε ιοντίζουσα ακτινοβολία συνδέεται με πρόκληση καρκίνου και πιθανότητα ανάπτυξης κληρονομικών ανωμαλιών. Η δόση ακτινοβολίας που είναι αποτέλεσμα θεραπευτικής έκθεσης μπορεί να οδηγήσει σε μεγαλύτερη επίπτωση του καρκίνου και σε μεταλλάξεις. Σε όλες τις περιπτώσεις είναι αναγκαίο να διασφαλίζεται ότι οι κίνδυνοι από την έκθεση στην ακτινοβολία είναι μικρότεροι από την ίδια τη νόσο.

Αλλοι ασθενείς με παράγοντες κινδύνου

Ένας ασθενής που παρουσιάζει οποιαδήποτε από τις παρακάτω καταστάσεις είναι πιο επιρρεπής στην εκδήλωση ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνεπώς, συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών αυτών συχνότερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ανατρέξτε στον Πίνακα 3 σε περίπτωση τοξικότητας τροποποίησης της δόσης.
Μετάσταση στα οστά.
Πρότερες ογκολογικές ραδιομεταβολικές θεραπείες με ενώσεις ¹³¹I ή οποιαδήποτε άλλη θεραπεία με χρήση αθωράκιστων πηγών ραδιενέργειας.
Ιστορικό άλλων κακοήθων όγκων εκτός εάν ο ασθενής θεωρείται ότι βρίσκεται σε ύφεση για τουλάχιστον 5 έτη.

Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Στις γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 7 μήνες μετά την τελευταία δόση του Lutathera (βλ. παράγραφο 4.6).

Στους άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες μετά την τελευταία δόση του Lutathera (βλ. παράγραφο 4.6).

Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που αφορούν την ταυτόχρονη χορήγηση διαλύματος αμινοξέων για την προστασία των νεφρών

Ηπερκαλιαιμία

Μια παροδική αύξηση των επιπέδων καλίου στο πλάσμα μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αργινίνη και λυσίνη, η οποία συνήθως επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπεδα μέσα σε 24 ώρες από την έναρξη της έγχυσης του διαλύματος αμινοξέων. Οι ασθενείς με μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης μπορεί να είναι σε αυξημένο κίνδυνο για παροδική υπερκαλιαιμία (βλ. «Νεφρική τοξικότητα» στην παράγραφο 4.4).

Τα επίπεδα καλίου στο πλάσμα θα πρέπει να ελέγχονται πριν από κάθε χορήγηση διαλύματος αμινοξέων. Σε περίπτωση υπερκαλιαιμίας, το ιστορικό υπερκαλιαιμίας του ασθενούς και οι ταυτόχρονες φαρμακευτικές αγωγές θα πρέπει να ελέγχονται. Η υπερκαλιαιμία θα πρέπει να διορθώνεται αναλόγως πριν από την έναρξη της έγχυσης.

Σε περίπτωση προϋπάρχουσας κλινικά σημαντικής υπερκαλιαιμίας, μια δεύτερη παρακολούθηση πριν την έγχυση του διαλύματος αμινοξέων θα πρέπει να επιβεβαιώνει ότι η υπερκαλιαιμία έχει διορθωθεί επιτυχώς. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεχτικά για σημεία και συμπτώματα υπερκαλιαιμίας, π.χ. δύσπνοια, αδυναμία, αιμωδία, θωρακικό άλγος και καρδιακές εκδηλώσεις (ανωμαλίες στην αγωγιμότητα και καρδιακές αρρυθμίες). Θα πρέπει να διενεργείται ένα ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) πριν από την έξοδο του ασθενούς.

Τα ζωτικά σημεία θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της έγχυσης ανεξαρτήτως από τα αρχικά επίπεδα καλίου στο αίμα. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται να παραμείνουν ενυδατωμένοι και να ουρούν συχνά πριν, την ημέρα και την επομένη της χορήγησης του Lutathera (π.χ. 1 ποτήρι νερό κάθε ώρα) για να διευκολύνουν την αποβολή της περίσσειας καλίου στον ορό.

Σε περίπτωση όπου τα συμπτώματα της υπερκαλιαιμίας αναπτυχθούν κατά την έγχυση του διαλύματος αμινοξέων, θα πρέπει να λαμβάνονται κατάλληλα διορθωτικά μέτρα. Σε περίπτωση σοβαρής συμπτωματικής υπερκαλιαιμίας, η διακοπή της έγχυσης διαλύματος αμινοξέων θα πρέπει να εξετάζεται, λαμβάνοντας υπόψην τη σχέση οφέλους-κινδύνου για την προστασία των νεφρών έναντι της οξείας υπερκαλιαιμίας.

Καρδιακή ανεπάρκεια

Λόγω κινδύνου εμφάνισης κλινικών επιπλοκών σχετικά με την υπερφόρτωση όγκου, η χρήση της αργινίνης και λυσίνης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια που ορίζεται ως τάξης III ή τάξης IV σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά NYHA (New York Heart Association). Οι ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια που ορίζεται ως τάξης III ή τάξης IV σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά NYHA θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία μόνο μετά από προσεχτική εξέταση της σχέσης οφέλους-κινδύνου, λαμβάνοντας υπόψην τον όγκο και την οσμωτικότητα του διαλύματος αμινοξέων.

Μεταβολική οξέωση

Έχει παρατηρηθεί μεταβολική οξέωση με τη χορήγηση σύνθετων διαλυμάτων αμινοξέων ως μέρος ενός πρωτόκολλου Ολικής Παρεντερικής Διατροφής (TPN). Μετατοπίσεις στην οξεοβασική ισορροπία τροποποιούν την ισορροπία μεταξύ εξωκυτταρικού-εσωκυτταρικού καλίου και η ανάπτυξη οξέωσης μπορεί να σχετίζεται με τις ταχείες αυξήσεις στο κάλιο ορού.

Ειδικές προειδοποιήσεις

Περιεχόμενο σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει έως 3,5 mmol (81,1 mg) νατρίου ανά φιάλη, που ισοδυναμεί με 4% της συνιστώμενης απο τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης 2 g νατρίου μέσω διατροφής για ένα ενήλικα.

Για τι προφυλάξεις σχετικά με περιβαλλοντικούς κινδύνους βλ. παράγραφο 6.6.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Ανάλογα σωματοτροπίνης

Η σωματοστατίνη και τα ανάλογά της δεσμεύονται ανταγωνιστικά στους υποδοχείς σωματοστατίνης και μπορεί να επέμβουν στην αποτελεσματικότητα του Lutathera. Συνεπώς, η χορήγηση αναλόγων σωματοστατίνης μακράς διάρκειας θα πρέπει να αποφεύγεται για χρονικό διάστημα 30 ημερών πριν από τη χορήγηση του εν λόγω φαρμακευτικού προϊόντος. Εάν είναι απαραίτητο, οι ασθενείς μπορεί να υποβάλλονται σε θεραπεία με ανάλογα σωματοστατίνης βραχείας δράσης έως και 24 ώρες πριν από τη χορήγηση του Lutathera.

Γλυκοκορτικοειδή

Υπάρχουν ορισμένες ενδείξεις ότι τα γλυκοκορτικοειδή ενδέχεται να επάγουν μειορρύθμιση της έκφρασης των υποδοχέων σωματοστατίνης του υποτύπου 2 (SSTR2). Συνεπώς, για λόγους

επιφύλαξης, η επανειλημμένη χορήγηση υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Lutathera. Ασθενείς με ιστορικό χρόνιας χρήσης γλυκοκορτικοειδών θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά όσον αφορά την επαρκή έκφραση του υποδοχέα σωματοστατίνης. Δεν είναι γνωστό εάν η διαλείπουσα χρήση γλυκοκορτικοειδών για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου κατά τη διάρκεια της χορήγησης Lutathera ενδέχεται να επάγουν μειορρύθμιση των SSTR2. Για λόγους επιφύλαξης, τα γλυκοκορτικοειδή θα πρέπει επίσης να αποφεύγονται ως προληπτική αντιεμετική θεραπεία. Στην περίπτωση που η θεραπεία που χορηγήθηκε για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου πριν την έγχυση του διαλύμματος αμινοξέων αποδειχθεί ανεπαρκής, μπορεί να χρησιμοποιηθεί μία εφάπαξ δόση γλυκοκορτικοειδών, υπο την προϋπόθεση ότι δεν χορηγείται πριν από την έναρξη ή εντός της μίας ώρας μετά το τέλος της έγχυσης του Lutathera.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Όταν υπάρχει πρόθεση χορήγησης ραδιοφαρμάκων σε γυναίκα που βρίσκεται σε αναπαραγωγική ηλικία, είναι σημαντικό να προσδιορίζεται εάν είναι έγκυος ή όχι. Κάθε γυναίκα η οποία έχει χάσει έναν κύκλο περιόδου, πρέπει να θεωρείται έγκυος, μέχρι αποδείξεως του αντιθέτου. Σε περίπτωση οποιασδήποτε αμφιβολίας σχετικά με την εν δυνάμει εγκυμοσύνη της (εάν η γυναίκα έχει καθυστέρηση περιόδου, εάν η περίοδος είναι πολύ ακανόνιστη κλπ.), θα πρέπει να προσφερθούν στην ασθενή εναλλακτικές τεχνικές που δεν χρησιμοποιούν ιοντίζουσα ακτινοβολία (εάν υπάρχουν). Πριν από τη χρήση του Lutathera, η εγκυμοσύνη θα πρέπει να αποκλειστεί χρησιμοποιώντας επαρκές/επικυρωμένο τεστ.

Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες

Το Lutathera μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα.

Κύηση

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ζώα σχετικά με την αναπαραγωγική λειτουργία με το λουτέσιο

(¹⁷⁷Lu)-οξοδοτρεοτίδη.

Οι διαδικασίες ραδιονουκλιδίων που διεξάγονται σε έγκυες γυναίκες συνοδεύονται από δόσεις ακτινοβολίας για το έμβρυο. Η χρήση του Lutathera αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια διαπιστωμένης ή πιθανής εγκυμοσύνης ή όταν η εγκυμοσύνη δεν έχει αποκλειστεί, λόγω του κινδύνου που συνδέεται με την ιοντίζουσα ακτινοβολία (βλ. παράγραφο 4.3). Οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Είναι άγνωστο εάν το λουτέσιο (¹⁷⁷Lu)-οξοδοτρεοτίδη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος που σχετίζεται με την ιοντίζουσα ακτινοβολία για το παιδί που θηλάζει.

Ο θηλασμός θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Εάν η θεραπεία με το Lutathera κατά τη διάρκεια του θηλασμού είναι απαραίτητη, το παιδί πρέπει να απογαλακτίζεται.

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ζώα προκειμένου να προσδιοριστούν οι επιδράσεις του φαρμάκου λουτέσιο (¹⁷⁷Lu)-οξοδοτρεοτίδη στη γονιμότητα ανδρών και γυναικών. Οι ιοντίζουσες ακτινοβολίες του φαρμάκου λουτέσιο (¹⁷⁷Lu)-oxodotreotide ενδέχεται να έχουν προσωρινά τοξικές επιδράσεις στις θηλυκές και αρσενικές γονάδες. Εάν ο ασθενής επιθυμεί να αποκτήσει παιδιά μετά τη θεραπεία, συνιστάται η γενετική διαβούλευση. Η κρυοσυντήρηση σπερματοζωαρίων ή ωαρίων μπορεί να συζητηθεί ως επιλογή των ασθενών πριν από τη θεραπεία.

Οδήγηση

Το Lutathera δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Παρ’ όλα αυτά, η γενική και κατάσταση του ασθενούς και οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πριν από την οδήγηση ή τη χρήση μηχανημάτων.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Lutathera βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από ασθενείς από κλινικές μελέτες (NETTER-1 φάσης III και Erasmus φάσης I/II Ολλανδοί ασθενείς), όπως επίσης από τα δεδομένα της φάσης ΙΙ μελέτης NETTER-P και από προγράμματα παρηγορητικής χρήσης.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που λαμβάνουν Lutathera ήταν η ναυτία και ο έμετος τα οποία εμφανίστηκαν στην έναρξη της έγχυσης στο 58,9% και το 45,5% των ασθενών, αντίστοιχα. Η αιτιότητα της ναυτίας / εμέτου περιπλέκεται λόγω της εμετικής δράσης του διαλύματος αμινοξέων που χορηγείται ταυτόχρονα για νεφρική προστασία.

Λόγω της τοξικότητας του Lutathera στον μυελό των οστών, οι περισσότερες αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζονταν με την αιματολογική τοξικότητα: θρομβοπενία (25%), λεμφοπενία (22,3%), αναιμία (13,4%), πανκυτταροπενία (10,2%).

Άλλες πολύ συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν κόπωση (27,7%) και μειωμένη όρεξη (13,4%).

Κατά την πραγματοποιήση της τελικής ανάλυσης της NETTER-1, μέτά από διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 76 μηνών σε κάθε σκέλος της μελέτης, το προφίλ ασφαλείας παρέμεινε σύμφωνο με αυτό που είχε αναφερθεί προηγουμένως.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες απαριθμούνται στον Πίνακα 5 σύμφωνα με τη συχνότητα και την κατηγορία/το οργανικό σύστημα (SOC) σύμφωνα με τη βάση δεδομένων του MedDRA. Οι συχνότητες ταξινομούνται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 5 Συχνότητα αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών από κλινικές δοκιμές και παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία

Κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC)	Πολύ συχνές	Συχνές	Όχι συχνές	Μη γνωστής συχνότητας
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις			ΕπιπεφυκίτιδαΛοίμωξη αναπνευστικού συστήματοςΚυστίτιδα Πνευμονία Έρπης ζωστήραςΟφθαλμικός έρπης ζωστήραςΓρίπηΣταφυλοκοκκικές λοιμώξειςΣτρεπτοκοκκική βακτηριαιμία
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις καιπολύποδες)		Αποφρακτική κυτταροπενία με δυσπλασία πολλών σειρών (μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο)	Οξεία μυελογενής λευχαιμία Οξεία λευχαιμίαΧρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος	Θρομβοπενία² Λεμφοπενία³ Αναιμία⁴ Πανκυτταροπενία	Λευκοπενία⁵ Ουδετεροπενία⁶	Αποφρακτική κυτταροπενία με δυσπλασία μίας σειράς Νεφρογενής αναιμία Ανεπάρκεια μυελού των οστώνΘρομβοπενική πορφύρα
Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος			Υπερευαισθησία	Αγγειοοίδημα
Ενδοκρινικές διαταραχές		Δευτεροπαθής υποθυρεοειδισμός	Υποθυρεοειδισμός Σακχαρώδης διαβήτης Καρκινοειδής κρίσηΥπερπαραθυροειδισμός
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές	Μειωμένη όρεξη	Υπεργλυκαιμία Αφυδάτωση Υπομαγνησιαιμία Υπονατριαιμία	Υπογλυκαιμία Υπερνατριαιμία Υποφωσφαταιμία Σύνδρομο λύσης όγκων Υπερασβαιστιαιμία Υποασβαιστιαιμία ΥπολευκωματιναιμίαΜεταβολική οξέωση
Ψυχιατρικές διαταραχές		Διαταραχές ύπνου	Άγχος ΨευδαισθήσειςΑποπροσανατολισμός
Διαταραχές του νευρικού συστήματος		Ζάλη Δυσγευσία Κεφαλαλγία¹⁰ Λήθαργος Συγκοπή	ΜυρμηκίασηΗπατική εγκεφαλοπάθεια ΠαραισθησίαΠαροσμία ΝυσταγμόςΣυμπίεση νωτιαίου μυελού
Διαταραχές του οφθαλμού			Οφθαλμικές διαταραχές
Διαταραχές τουωτός και του λαβυρίνθου			Ίλιγγος
Καρδιακές διαταραχές		Επιμήκυνση QT ηλεκτροκαρδιογραφήματος	Κολπική μαρμαρυγή Αίσθημα παλμών Έμφραγμα μυοκαρδίου ΣτηθάγχηΚαρδιογενής καταπληξία
Αγγειακές διαταραχές		Υπέρταση⁷ Ερυθρότητα Εξάψεις Υπόταση	Αγγειοδιαστολή Περιφερειακή ψυχρότητα ΩχρότηταΟρθοστατική υπόταση Φλεβίτιδα

Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές καιδιαταραχές του μεσοθωρακίου		Δύσπνοια	Στοματοφαρυγγικό άλγος Πλευριτικό εξίδρωμα Αύξηση απόχρεμψης Αίσθημα πνιγμού
Γαστρεντερικές διαταραχές	Ναυτία Έμετος	Κοιλιακή διάταση Διάρροια Κοιλιακό άλγος Δυσκοιλιότητα Άλγος άνω κοιλίας Δυσπεψίας Γαστρίτιδα	Ξηροστομία Μετεωρισμός Ασκίτης Γαστρεντερικό άλγος Στοματίτιδα Αιματοχεσία Κοιλιακή δυσφορία Εντερική απόφραξη ΚολίτιδαΟξεία παγκρεατίτιδα Αιμορραγία του ορθού ΜέλαιναΆλγος κάτω κοιλίας ΑιματέμεσηΑιμορραγικός ασκίτης Ειλεός
Ηπατοχολικές διαταραχές		Υπερχολερυθριναιμία⁹	Μείωση παγκρεατικών ενζύμων Ηπατοκυτταρική βλάβη ΧολόστασηΗπατική συμφόρηση Ηπατική ανεπάρκεια
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού		Αλωπεκία	Εξάνθημα Ξηροδερμία Οίδημα προσώπου ΥπεριδρωσίαΓενικευμένος κνησμός
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού		Μυοσκελετικό άλγος⁸ Μυϊκοί σπασμοί
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών		Οξεία νεφρική βλάβη ΑιματουρίαΝεφρική ανεπάρκεια Πρωτεΐνουρία	Πυουρία Ακράτεια ούρωνΜειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης Νεφρική διαταραχή Οξεία προνεφρική ανεπάρκειαΝεφρική δυσλειτουργία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης	Κόπωση¹	Αντίδραση στο σημείο της ένεσης¹¹Περιφερειακό οίδημα Άλγος στο σημείο της χορήγησηςΡίγηΓριπώδης συνδρομή	Μάζα της θέσης ένεσης Δυσφορία θώρακα Θωρακικό άλγος ΠυρεξίαΑίσθημα κακουχίας ΆλγοςΘάνατοιΜη φυσιολογική αίσθηση
Παρακλινικές εξετάσεις		Αυξημένη κρεατινίνη αίματοςΑυξημένη GGT* Αυξημένη ALT* Αυξημένη AST* Αυξημένη ALP****αίματος	Μειωμένο κάλιο αίματος Αυξημένη ουρία αίματος Αυξημένη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνηΜειωμένος αιματοκρίτης ΠρωτεϊνουρίαΜείωση βάρους Αυξημένη φωσφοκινάση κρεατινίνης αίματος Αυξημένη γαλακτική δεϋδρογονάση αίματος Κατεχολαμίνες αίματος Αυξημένη C-αντιδρώσαπρωτεΐνη

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκέςθεραπευτικών χειρισμών		Κάταγμα κλείδας
Χειρουργικοί και άλλοι ιατρικοί χειρισμοί	Μετάγγιση	Παροχέτευση κοιλιακής κοιλότηταςΔιύλισηΕισαγωγή γαστρεντερικού σωλήναΤοποθέτηση μεταλλικής πρόθεσης (stent) Παροχέτευση αποστήματος Λήψη μυελού των οστώνΠολυποδεκτομή
Κοινωνικές συνθήκες		Φυσική ανικανότητα

1 Περιλαμβάνει εξασθένηση και κόπωση

2 Περιλαμβάνει θρομβοπενία και μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων

3 Περιλαμβάνει λεμφοπενία και μειωμένο αριθμό λεμφοκυττάρων

4 Περιλαμβάνει αναιμία και μειωμένη αιμοσφαιρίνη

5 Περιλαμβάνει λευκοπενία και μειωμένο αριθμό λευκοκυττάρων

6 Περιλαμβάνει ουδετεροπενία και μειωμένο αριθμό λευκών ουδετεροφίλων

7 Περιλαμβάνει υπέρταση και κρίση υπέρτασης

8 Περιλαμβάνει αρθραλγία, άλγος στα άκρα, οσφυαλγία, άλγος στα οστά, πλευρικό άλγος, μυοσκελετικό θωρακικό άλγος και άλγος στον λαιμό

9 Περιλαμβάνει αυξημένη χολερυθρίνη αίματος και υπερχολερυθριναιμία

10 Περιλαμβάνει κεφαλαλγία και ημικρανία

11 Περιλαμβάνει αντίδραση στο σημείο της ένεσης, υπερευαισθησία στο σημείο της ένεσης, σκλήρυνση στο σημείο της ένεσης, οίδημα στο σημείο της ένεσης

* γ-γλουταμυλτρανσφεράση

**Αμινοτρανσφεράση αλανίνης

**Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση

****Αλκαλική φωσφατάση

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Μυελοκαταστολή

Κυρίως ήπια/μέτρια τοξικότητα μυελού των οστών (μυελο-/αιματοτοξικότητα) που εκδηλώνεται με αναστρέψιμες/ προσωρινές μειώσεις των αριθμών των αιμοσφαιρίων που επηρεάζουν όλες τις σειρές (κυτταροπενίες σε όλους τους συνδυασμούς, δηλαδή πανκυτταροπενία, δικυτταροπενίες, μεμονωμένες μονοκυτταροπενίες – αναιμία, ουδετεροπενία, λεμφοκυτταροπενία και θρομβοπενία). Παρά μια παρατηρούμενη σημαντική επιλεκτική εξάντληση Β κυττάρων, δεν εμφανίζεται κάποια αύξηση στον ρυθμό των λοιμωδών επιπλοκών μετά από θεραπεία με διαμεσολάβηση υποδοχέων πεπτιδίων (PRRT). Μετά από θεραπεία με Lutathera , έχουν αναφερθεί περιστατικά μη αναστρέψιμων αιματολογικών παθολογιών, δηλαδή προκακοήθη και κακοήθη νεοπλάσματα αίματος (δηλαδή μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο και οξεία μυελογενής λευχαιμία, αντίστοιχα).

Κατά την NETTER-1, ο ελάχιστος αριθμός αιμοπεταλίων παρουσιάστηκε σε διάμεσο χρόνο 5,1 μηνών μετα την πρώτη δόση. Από τους 59 ασθενείς που εμφάνισαν θρομβοπενία, 68% είχε επαναφορά των αιμοπεταλίων στα αρχικά ή τα κανονικά επίπεδα. Ο διάμεσος χρόνος για την επαναφορά των αιμοπεταλίων ήταν 2 μήνες. Δεκαπέντε από τους δεκαεννέα ασθενείς για τους

οποίους η επαναφορά των αιμοπεταλίων δεν καταγράφηκε είχαν επίπεδα αιμοπεταλίων πιο χαμηλά από τον ελάχιστο αριθμό.

Νεφρική τοξικότητα

Το λουτέσιο (¹⁷⁷Lu)-οξοδοτρεοτίδη απεκκρίνεται από τους νεφρούς.

Η μακροχρόνια τάση της προοδευτικής επιδείνωσης της λειτουργίας της σπειραματικής διήθησης που καταδεικνύεται στις κλινικές μελέτες επιβεβαιώνει ότι η νεφροπάθεια που σχετίζεται με το Lutathera είναι μια χρόνια νεφρική νόσος που αναπτύσσεται σταδιακά κατά τη διάρκεια μηνών ή ετών μετά την έκθεση. Πριν από τη θεραπεία με Lutathera συνιστάται ατομική αξιολόγηση του οφέλους-κινδύνου σε

ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, για επιπλέον λεπτομέρειες βλ. παράγραφο 4.2 (Πίνακας 3 και υποπαράγραφο «Νεφρική δυσλειτουργία») και παράγραφο 4.4. Η χρήση του Lutathera αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια με κάθαρση κρεατινίνης <30 mL/min (βλ. παράγραφο 4.3).

Νευροενδοκρινικές ορμονικές κρίσεις

Ορμονικές κρίσεις που σχετίζονται με απελευθέρωση βιοδραστικών ουσιών (λόγω πιθανής λύσης των κυττάρων του νευροενδοκρινούς όγκου) έχουν σπάνια παρατηρηθεί και υποχώρησαν μετά την κατάλληλη ιατρική θεραπεία (βλ. παράγραφος 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Με βάση τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία και τα κλινικά δεδομένα από 11 έφηβους με GEP-NET θετικό στους υποδοχείς σωματοστατίνης ή φεοχρωμοκύτωμα ή παραγαγγλίωμα (PPGL) που έλαβαν μέρος στη NETTER-P, δεν αναφέρθηκαν νέα σήματα ασφάλειας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Η υπερδοσολογία είναι απίθανη με το Lutathera καθώς το εν λόγω φαρμακευτικό προϊόν παρέχεται ως

«μίας δόσης» και «έτοιμο προς χρήση» προϊόν που περιέχει προκαθορισμένη ποσότητα ραδιενέργειας και χορηγείται από άτομα εξουσιοδοτημένα να χειρίζονται ραδιοφάρμακα μετά από την αξιολόγηση του ασθενούς από έναν ειδικό γιατρό. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, αναμένεται αύξηση στη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη ραδιοτοξικότητα.

Σε περίπτωση χορήγησης υπερβολικής δόσης ραδιενέργειας με το Lutathera, η απορροφούμενη από τον ασθενή δόση θα πρέπει να μειωθεί όπου είναι δυνατό, αυξάνοντας την αποβολή ραδιονουκλιδίων από το σώμα με συχνή ούρηση ή αναγκαστική διούρηση και εκκένωση της ουροδόχου κύστης κατά τη διάρκεια των πρώτων 48 ωρών μετά την έγχυση. Μπορέι να είναι χρήσιμη η εκτίμηση της αποτελεσματικής δόσης που εφαρμόστηκε.

Για τις επόμενες 10 εβδομάδες, θα πρέπει να διενεργούνται οι παρακάτω εργαστηριακοί έλεγχοι:

Αιματολογική παρακολούθηση: αριθμός λευκοκυττάρων με προσδιορισμό λευκοκυτταρικού τύπου, αιμοπετάλια και αιμοσφαιρίνη
Παρακολούθηση χημείας αίματος: κρεατινίνη ορού και γλυκαιμία.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - LUTATHERA 370MBq/ML

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Θεραπευτικά ραδιοφάρμακα, Άλλα θεραπευτικά ραδιοφάρμακα, κώδικας ATC: V10XX04

Μηχανισμός δράσης

Το λουτέσιο (¹⁷⁷Lu)-οξοδοτρεοτίδη εμφανίζει υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς υποτύπου 2

(SSTR2). Δεσμεύεται σε κακοήθη κύτταρα τα οποία υπερεκφράζουν SSTR2.

Το λουτέσιο -177 είναι ένα ραδιονουκλίδιο που εκπέμπει β^- ακτινοβολία με μέγιστο εύρος διείσδυσης στον ιστό 2,2 mm (μέσο εύρος διείσδυσης 0,67 mm), προκαλώντας θάνατο στα κύτταρα-στόχο του όγκου με περιορισμένη επίδραση στα γειτονικά φυσιολογικά κύτταρα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στη συγκέντρωση που χρησιμοποιείται (περίπου 10 μg/ml συνολικά, τόσο για ελεύθερες όσο και για ραδιοεπισημασμένες μορφές), το πεπτίδιο οξοδοτρεοτίδη δεν ασκεί καμία κλινικά σχετική φαρμακοδυναμική επίδραση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

NETTER-1

Η μελέτη NETTER-1 φάσης III ήταν μια πολυκεντρική, στρωματοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη από το φάρμακο σύγκρισης, παράλληλων ομάδων μελέτη σύγκρισης του Lutathera (4 δόσεις από 7.400 MBq, μία δόση κάθε 8 εβδομάδες [±1 εβδομάδα]) συγχορηγούμενου με ένα διάλυμα αμινοξέων και τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (οκτρεοτίδη παρατεταμένης αποδέσμευσης [LAR] 30 mg μετά από κάθε δόση Lutathera και κάθε 4 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με Lutathera για έλεγχο των συμπτωμάτων, που αντικαθίσταται από βραχείας δράσης οκτρεοτίδη, στο μεσοδιάστημα των 4 εβδομάδων πριν από τα χορήγηση του Lutathera) με οκτρεοτίδη υψηλής δόσης LAR (60 mg κάθε 4 εβδομάδες) σε ασθενείς με ανεγχείρητους, προοδευτικά εξελισσόμενους, με θετικούς υποδοχείς σωματοστατίνης, καρκινοειδούς όγκους μέσου εντέρου. Το πρωτεύον τελικό σημείο για τη μελέτη ήταν η ελεύθερη προόδου επιβίωση (PFS) αξιολογούμενη με κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST v1.1), βάσει τυφλής αξιολόγησης ανεξάρτητης επιτροπής ελέγχου. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR), τη συνολική επιβίωση (OS), τον χρόνο έως την πρόοδο του όγκου (ΤΤΡ), την ασφάλεια και ανεκτικότητα του φαρμακευτικού προϊόντος και την σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQoL).

Κατά την πραγματοποιήση της αρχικής ανάλυσης 229 ασθενείς είχαν τυχαιοποιηθεί ώστε να λάβουν είτε Lutathera (n=116) είτε υψηλή-δόση οκτρεοτίδη LAR (n=113). Τα δημογραφικά στοιχεία και τα αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των θεραπευτικών σκελών με μια διάμεση ηλικία 64 έτη και ποσοστό 82,1% καυκάσια άτομα στον γενικό πληθυσμό.

Κατά την πραγματοποίηση της αρχικής ανάλυσης PFS (ημερομηνία αποκοπής 24 Ιουλίου 2015), ο αριθμός των κεντρικά επιβεβαιωμένων προόδων της νόσου ή των θανάτων ήταν 21 συμβάντα στο σκέλος του Lutathera και 70 συμβάντα στο σκέλος της υψηλής-δόσης οκτρεοτίδης LAR (Πίνακας 6). Η PFS διέφερε σημαντικά (p<0,0001) μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση PFS για το σκέλος του Lutathera δεν προσεγγίστηκε κατά την ημερομηνία αποκοπής ενώ η διάμεση PFS για το σκέλος της υψηλής-δόσης οκτρεοτίδης LAR ήταν 8,5 μήνες. Ο λόγος κινδύνου (HR) για το σκέλος του Lutathera συγκριτικά με το σκέλος της υψηλής-δόσης οκτρεοτίδης LAR ήταν 0,18 (95% CI: 0,11, 0,29), υποδεικνύοντας μείωση 82% μείωση της επικινδυνότητας πρόοδου της νόσου ή θανάτου υπέρ του σκέλους του Lutathera.

Πίνακας 6 PFS που παρατηρείται στη μελέτη NETTER-1 φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με προοδευτικά εξελισσόμενους καρκινοειδούς όγκους μέσου εντέρου – ημερομηνία αποκοπής 24 Ιουλίου 2015 (πλήρες σετ αναλύσεων (FAS), N=229)

Θεραπεία

	Lutathera και οκτρεοτίδηLAR	Υψηλή-δόση οκτρεοτίδηLAR
N	116	113
Ασθενείς με συμβάντα	21	70
Περικεκομμένοι ασθενείς	95	43
Διάμεση τιμή σε μήνες(95%-CI)	Δεν προσεγγίστηκε	8,5 (5,8, 9,1)

p-τιμή του Log-rank τεστ <0,0001

Λόγος κινδύνου (95%-CI) 0,177 (0,108, 0,289)

N: αριθμός ασθενών, CI: διάστημα εμπιστοσύνης.

Το γράφημα Kaplan-Meier του PFS για το σετ πλήρους ανάλυσης (FAS) στην ημερομηνία αποκοπής 24 Ιουλίου 2015 απεικονίζεται στην Εικόνα 2.

Εικόνα 2 Καμπύλες Kaplan-Meier της PFS ασθενών με προοδευτικά εξελισσόμενο καρκινοειδή όγκο του μέσου εντέρου – ημερομηνία αποκοπής 24 Ιουλίου 2015 (φάσης ΙΙΙ μελέτη NETTER-1, FAS, N=229)

Στην ημερομηνία αποκοπής για την εκ των υστέρων ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής 30 Ιουνίου 2016) συμπεριλαμβανομένων δύο επιπρόσθετων τυχαιοποιημένων ασθενών (Ν=231), ο αριθμός των κεντρικά επιβεβαιωμένων προόδων της νόσου ή των θανάτων ήταν 30 συμβάντα στο σκέλος του Lutathera και 78 συμβάντα στο σκέλος της υψηλής-δόσης οκτρεοτίδης LAR (Πίνακας 7). Η PFS διέφερε σημαντικά (p<0,0001) μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας. Η διάμεση PFS για το σκέλος του Lutathera ήταν 28,4 μήνες ενώ η διάμεση PFS για το σκέλος της υψηλής-δόσης οκτρεοτίδης LAR ήταν 8,5 μήνες. Ο λόγος κινδύνου για το σκέλος του Lutathera συγκριτικά με το σκέλος της υψηλής-δόσης οκτρεοτίδης LAR ήταν 0,21 (95% CI: 0,14, 0,33), υποδεικνύοντας μείωση 79% στον κίνδυνο προόδου της νόσου ή θανάτου υπέρ του σκέλους του Lutathera.

Πίνακας 7 Παρατηρούμενη PFS στη μελέτη NETTER φάσης ΙΙΙ, σε ασθενείς με καρκινοειδή όγκο μέσου εντέρου - ημερομηνία αποκοπής 30 Ιουνίου 2016 (σετ πλήρους ανάλυσης (FAS), Ν=231)

Θεραπεία

	Lutathera και οκτρεοτίδηLAR	Υψηλή-δόση οκτρεοτίδηLAR
N	117	114
Ασθενείς με συμβάντα	30	78
Περικεκομμένοι ασθενεις	87	36
Διάμεση τιμή σε μήνες(95% CI)	28,4 (28,4; NE)	8,5 (5,8; 11,0)

p-τιμή του τεστ Log-rank <0,0001

Λόγος κινδύνου (95%-CI) 0,214 (0,139, 0,330)

N: αριθμός ασθενών, CI: διάστημα εμπιστοσύνης.

Το γράφημα Kaplan-Meier του PFS για το FAS στην ημερομηνία αποκοπής 30 Ιουνίου 2016, απεικονίζεται στην Εικόνα 3.

Εικόνα 3 Καμπύλες Kaplan Meier της PFS ασθενών με προοδευτικά εξελισσόμενο καρκινοειδή όγκο του μέσου εντέρου - ημερομηνία αποκοπής 30 Ιουνίου 2016 (φάσης ΙΙΙ μελέτη NETTER-1, FAS, N=231)

Κατά την πραγματοποίηση της ενδιάμεσης ανάλυσης OS (ημερομηνία αποκοπής 24 Ιουλίου 2015), υπήρχαν 17 θανάτοι στο σκέλος του Lutathera και 31 στο σκέλος της υψηλής-δόσης οκτρεοτίδης LAR, αποδίδοντας ένα HR 0,459 (99,9915% CI: 0,140, 1,506) υπέρ του σκέλους του Lutathera. Η δίαμεση OS δεν προσεγγίστηκε στο σκέλος του Lutathera κατά την ημερομηνία αποκοπής, ενώ ήταν 27,4 μήνες στο σκέλος της υψηλής-δόσης οκτρεοτίδης LAR. Τα ενδιάμεσα αποτελέσματα της OS δεν κατέδειξαν στατιστικά σημαντική διαφορά. Μια επικαιροποίηση που διενεργήθηκε περίπου έναν χρόνο αργότερα (ημερομηνία αποκοπής 30 Ιουνίου 2016) συμπεριλαμβανομένων δύο επιπρόσθετων τυχαιοποιημένων ασθενών (Ν=231) κατέδειξε παρόμοια τάση με 28 θανάτους στο σκέλος του Lutathera και 43 στο σκέλος της υψηλής-δόσης οκτρεοτίδης LAR, αποδίδοντας ένα HR 0,536 υπέρ του σκέλους του Lutathera. Η διάμεση OS δεν είχε ακόμη προσεγγιστεί στο σκέλος του Lutathera κατά την ημερομηνία αποκοπής, ενώ ήταν 27,4 μήνες στο σκέλος της υψηλής-δόσης οκτρεοτίδης LAR.

Κατά την πραγματοποίηση της τελικής ανάλυσης της OS, η οποία έγινε 5 έτη μετά την τυχαιοποιήση του τελευταίου ασθενούς (Ν=231, ημέρα αποκοπής 18 Ιανουαρίου 2021), η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 76 μήνες σε κάθε σκέλος. Υπήρχαν 73 θανάτοι στο σκέλος του Lutathera (62,4%) και 69 θανάτοι στο σκέλος της υψηλής-δόσης οκτρεοτίδης LAR (60,5%), αποδίδονας ένα HR 0,84 (95% CI: 0,60; 1,17, μη στρωματοποιημένος έλεγχος Log-rank p=0,3039, διπλής κατεύθυνσης) υπέρ του σκέλους του Lutathera. Η διάμεση OS παρατάθηκε κατά ένα κλινικά σημαντικό βαθμό των 11,7 μηνών σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος του Lutathera συγκριτικά με τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της υψηλής-δόσης οκτρεοτίδης LAR, με μια διάμεση OS 48 μηνες (95% CI: 37,4; 55,2) και 36,3 μήνες (95% CI: 25,9; 51,7) αντίστοιχα. Τα τελικά αποτελέσματα της OS δεν κατέδειξαν στατιστικά σημαντική διαφορά. Στο σκέλος της υψηλής-δόσης οκτρεοτίδης LAR, 22,8% των ασθενών έλαβαν επακόλουθη ραδιοπεριοριστική θεραπεία (συμπεριλαμβανομένου του λουτέσιου (¹⁷⁷Lu)-οξοδοτρεοτίδη) μέσα σε 24 μήνες από την τυχαιοποήση, και 36% των ασθενών έλαβαν επακόλουθη ραδιοπεριοριστική θεραπεία μέχρι και την τελική ημερομηνία αποκοπής OS, το οποίο μεταξύ άλλων παραγώντων ενδεχομένως να επηρέασαν την OS σε αυτό το υποσύνολο των ασθενών.

Το γράφημα Kaplan-Meier της OS για το FAS στην ημερομηνία αποκοπής 18 Ιανουαρίου 2021, απεικονίζεται στην Εικόνα 4.

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

(a)

(b)

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

+ Χρόνοι απογραφής

++(a) Lu-DOTA-Tyr-Octreotate

○○(b) οκτρεοτίδη LAR

Πιθανότητα χωρίς συμβάντα (%)

Εικόνα 4 Καμπύλες Kaplan-Meier της OS ασθενών με προοδευτικά εξελισσόμενο καρκινοειδή όγκο του μέσου εντέρου – ημερομηνία αποκοπής 18 Ιανουαρίου 2021 (φάσης III μελέτη NETTER-1; FAS, N=231)

Στην παρουσία μη αναλογικών κινδύνων, έγινε μια επιπρόσθετη ανάλυση ευαισθησίας (Περιορισμένος χρόνος επιβίωσης) κατα την πραγματοποίηση της τελικής ανάλυσης της OS για την περαιτέρω εκτίμηση της επίδρασης της θεραπείας (Πίνακας 8). Στους 60 μήνες μετά την τυχαιοποίηση το μέσο όφελος στην OS ήταν 5,1 μήνες (95% CI: -0,5, 10,7) μεγαλύτερη στο σκέλος του Lutathera συγκριτικά με το σκέλος της υψηλής δόσης οκτρεοτίδης LAR.

Πίνακας 8 Παρατηρούμενη OS από τον περιορισμένο μέσο χρόνο επιβίωσης (RMST) στη μελέτη NETTER-1 φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με προοδευτικά εξελισσόμενους καρκινοειδούς όγκους μέσου εντέρου (FAS, Ν=231)

		Lutathera and octreotide LAR N=117	High-dose octreotide LAR N=114
24 μήνες	Θανάτοι, n (%)	26 (22,2)	39 (34,2)
	RMST (95% CI)	21,2 (20,2, 22,3)	19,3 (18,0, 20,7)
	Διαφορά (95% CI)	1,9 (0,1, 3,6)

36 μήνες	Θανάτοι, n (%)	41 (35,0)	51 (44,7)
	RMST (95% CI)	29,7 (27,7, 31,6)	26,0 (23,7, 28,3)
	Διαφορά (95% CI)	3,7 (0,7, 6,7)

48 μήνεςs	Θανάτοι, n (%)	53 (45,3)	58 (50,9)
	RMST (95% CI)	36,2 (33,4, 39,0)	31,5 (28,3, 34,8)
	Διαφορά (95% CI)	4,6 (0,3, 8,9)

60 μήνες	Θανάτοι, n (%)	65 (55,6)	63 (55,3)
	RMST (95% CI)	41,2 (37,6, 44,9)	36,1 (31,9, 40,4)
	Διαφορά (95% CI)	5,1 (-0,5, 10,7)

Αξιολογήθηκε η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQοL) με χρήση του Ερωτηματολογίου του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Έρευνα και Θεραπεία του Καρκίνου (EORTC QLQ-C30) (γενικό μέσο) και της ενότητας για τους νευροενδοκρινείς όγκους (EORTC QLQ-GI.NET-21).

Τα αποτελέσματα δηλώνουν βελτίωση της συνολικής παγκόσμιας σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής έως την εβδομάδα 84, για ασθενείς στο σκέλος του Lutathera σε σύγκριση με ασθενείς στο σκέλος της υψηλής-δόσης οκτρεοτίδης LAR.

ERASMUS

Η φάσης Ι/ΙΙ μελέτη Erasmus ήταν μια μονοκεντρική, μονού σκέλους, ανοικτής επισήμανσης μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητα του Lutathera (4 δόσεις των 7.400 MBq η κάθε μία, μία δόση κάθε 8 εβδομάδες), συγχορηγούμενου με διάλυμα αμινοξέων σε ασθενείς με θετικούς υποδοχείς σωματοστατίνης. Η ενδιάμεση ηλικία των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη ήταν 59 έτη. Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν Ολλανδοί (811) και οι υπόλοιποι (403) ήταν κάτοικοι διαφόρων ευρωπαϊκών και μη ευρωπαϊκών χωρών. Η κύρια ανάλυση συμπεριλάμβανε 811 Ολλανδούς ασθενείς με διαφορετικού τύπου νευροενδοκρινικούς όγκους με θετικούς υποδοχείς σωματοστατίνης (ΝΕΤs). Η ORR (συμπεριλαμβανομένης της πλήρης ανταπόκρισης [CR] και της μερικής ανταπόκρισης [PR] σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR) για το πλήρες σετ αναλύσεων του ολλανδικού πληθυσμού με γαστρεντεροπαγκρεατικούς (GEP) και βρογχικούς ΝΕΤs (360 ασθενείς) καθώς και ανά τύπο όγκου παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9 Βέλτιστη ανταπόκριση, ORR και DoR που παρατηρούνται στη μελέτη Erasmus φάσης Ι/ΙΙ σε Ολλανδούς ασθενείς με GEP και βρογχικούς ΝΕΤs – (FAS, N=360)

	N	CRn %		n	PR%	N	SD%	ORR				DoR (μήνες)
Τύπος όγκου	N	CRn %		n	PR%	N	SD%	n	%	95%CI		Διάμεση τιμή	95%CI
Όλοι NETs*	360	11	3%	151	42%	183	51%	162	45%	40%	50%	16,3	12,2	17,8
Βρογχικός	19	0	0%	7	37%	11	58%	7	37%	16%	62%	23,9	1,7	30,0
Παγκρεατικός	133	7	5%	74	56%	47	35%	81	61%	52%	69%	16,3	12,1	21,8
Πρόσθιο
έντερο**	12	1	8%	6	50%	4	33%	7	58%	28%	85%	22,3	0,0	38,0
Μέσο έντερο	183	3	2%	58	32%	115	63%	61	33%	27%	41%	15,3	10,5	17,7
Τελικό
έντερο	13	0	0%	6	46%	6	46%	6	46%	19%	75%	17,8	6,2	29,9

CR = Πλήρης ανταπόκριση, PR = Μερική ανταπόκριση, SD = Σταθερή νόσος, ORR = Αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης (CR+PR), DoR = Διάρκεια ανταπόκρισης

* Περιλαμβάνεται το πρόσθιο, το μέσο και το τελικό έντερο, **NETs πρόσθιου εντέρου εκτός του βρογχικού και του παγκρεατικού

Οι συνολικές διάμεσες τιμές των PFS και OS για το πλήρες σετ αναλύσεων του ολλανδικού πληθυσμού με GEP και βρογχικούς ΝΕΤs καθώς και ανά τύπο όγκου παρουσιάζονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10 PFS και OS που παρατηρούνται στη μελέτη Erasmus φάσης Ι/ΙΙ σε Ολλανδούς ασθενείς με GEP και βρογχικούς ΝΕΤ – (FAS, N=360)

		PFSΧρόνος (μήνες)			OSΧρόνος (μήνες)
		Διάμεσ η τιμή	95%CI		Διάμεσ η τιμή	95%CI
Όλοι NETs*	360	28,5	24,8	31,4	61,2	54,8	67,4
Βρογχικός	19	18,4	10,4	25,5	50,6	31,3	85,4
Παγκρεατικός	133	30,3	24,3	36,3	66,4	57,2	80,9
Πρόσθιο έντερο**	12	43,9	10,9	ΔΑ	ΔΕ	21,3	ΔΑ
Μέσο έντερο	183	28,5	23,9	33,3	54,9	47,5	63,2
Τελικό έντερο	13	29,4	18,9	35,0	ΔΕ	ΔΑ	ΔΑ

PFS = Ελεύθερη προόδου επιβίωση, OS = Συνολική επιβίωση, ΔΑ = Δεν ανιχνεύτηκε, ΔΕ = Δεν επιτεύχθηκε

* Περιλαμβάνεται το πρόσθιο, το μέσο και το τελικό έντερο, **NET πρόσθιου εντέρου εκτός του βρογχικού και του παγκρεατικού

Στη φάσης Ι/ΙΙ μελέτη Erasmus, 188 ασθενείς (52%) έλαβαν και 172 (48%) δεν έλαβαν ταυτόχρονα οκτρεοτίδη LAR κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Lutathera. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην PFS μεταξύ τη υποομάδας των ασθενών που δεν έλαβαν οκτρεοτίδη LAR (25,4 μήνες [95% CI 22,8, 30,6]) και της υποομάδας των ασθενών που υποβλήθηκαν ταυτόχρονα σε θεραπεία με οκτρεοτίδη LAR (30,9 μήνες [95% CI 25,6, 34,8]) (p= 0,747).

Παιδιατρικός πληθυσμός

NETTER-P

Η φάσης ΙΙ μελέτη NETTER-P ήταν μια πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας και τη δοσιμετρία του Lutathera σε εφήβους ηλικίας 12 έως

<18 ετών με GEP-NET θετικό στους υποδοχείς σωματοστατίνης ή PPGL. Η θεραπεία περιλάμβανε 4 δόσεις Lutathera των 7 400 MBq (200 mCi), μία δόση κάθε 8 εβδομάδες (±1 εβδομάδα), συγχορηγούμενου με ένα διάλυμα αμινοξέων που περιέχει 2,5% αργινίνη και 2,5% λυσίνη.

Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τη μέτρηση των δόσεων ακτινοβολίας που απορροφώνται από το όργανο-στόχο (βλ. παράγραφο 11) και τη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών και εργαστηριακών τοξικοτήτων μετά την πρώτη χορήγηση Lutathera στον συγκεντρωτικό πληθυσμό ασθενών με GEP-NET και PPGL. Όλα τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν διερευνητικά.

Κατά τον χρόνο της κύριας ανάλυσης (καταληκτική ημερομηνία 12 Μαρτίου 2024), 11 ασθενείς είχαν εγγραφεί με όγκους θετικούς στους υποδοχείς σωματοστατίνης, 4 με GEP-NETs και 7 με PPGLs. Οι ασθενείς είχαν διάμεση ηλικία 15 έτη (εύρος: 13 έως 17 έτη), 6 ήταν θηλυκού γένους. Ο μέσος αριθμός κύκλων του Lutathera που χορηγήθηκε ήταν 3,6 (± 0,9), με 9 ασθενείς (4 GEP-NET, 5 PPGL) να λαμβάνουν 4 κύκλους, 1 ασθενή PPGL να λαμβάνει 3 κύκλους και 1 ασθενή PPGL να λαμβάνει

1 κύκλο Lutathera. Σύμφωνα με τα κριτήρια τροποποίησης της δόσης του πρωτοκόλλου μελέτης NETTER-P, εφαρμόστηκε μείωση της δόσης κατά 50% σε 2 ασθενείς με PPGL μετά τον πρώτο κύκλο λόγω της εκτιμώμενης αθροιστικής απορροφούμενης δόσης οργάνου για τους νεφρούς που υπερβαίνει τα 29 Gy.

Από τους 4 ασθενείς με GEP-NET, δύο είχαν G1 και δύο είχαν όγκους G2. Όλοι οι ασθενείς με GEP-NET είχαν μεταστατική νόσο. Και οι 4 ασθενείς με GEP-NET υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση και έλαβαν ≥1 γραμμή προηγούμενων αντινεοπλασματικών θεραπειών. Όλοι οι ασθενείς με PPGL, συμπεριλαμβανομένων 5 ασθενών με εξωεπινεφριδιακό παραγαγγλίωμα και 2 ασθενών με φαιοχρωμοκύττωμα των επινεφριδίων, είχαν μεταστατική νόσο. Δύο από αυτούς τους ασθενείς υποβλήθηκαν σε προηγούμενη ετερόπλευρη νεφρεκτομή. Έξι από τους ασθενείς με PPGL είχαν λάβει προηγούμενη αντινεοπλασματική θεραπεία.

Κατά τον χρόνο της κύριας ανάλυσης (καταληκτική ημερομηνία 12 Μαρτίου 2024), 9 ασθενείς (3 με GEP-NET και 6 με PPGL) είχαν διαθέσιμα δεδομένα συνολικής ανταπόκρισης και είχαν σταθερή νόσο ως την καλύτερη συνολική ανταπόκριση (BOR). Ένας από τους τρεις ασθενείς με GEP-NET παρουσίασε εξελισσόμενη νόσο 3 μήνες μετά τη χορήγηση της τελευταίας δόσης και διέκοψε τη μελέτη. Ο τέταρτος ασθενής με GEP-NET είχε όγκο μη αξιολογήσιμο με αξονική/μαγνητική τομογραφία. Ένας από τους ασθενείς με PPGL διέκοψε τη θεραπεία βάσει απόφασης του γιατρού μετά τον πρώτο κύκλο και παρέμεινε στη μελέτη για μακροχρόνια παρακολούθηση. Δέκα από τους έντεκα ασθενείς παρέμειναν στη μελέτη και ήταν ζωντανοί χωρίς εξέλιξη του όγκου.

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Lutathera σε εφήβους ασθενείς με GEP-NET ή PPGL στη μελέτη NETTER-P ήταν συνεπές με αυτό που αναφέρθηκε στον ενήλικο πληθυσμό GEP-NET. Ωστόσο, δεν υπάρχουν προς το παρόν διαθέσιμα δεδομένα μακροχρόνιας ασφάλειας σε έφηβους ασθενείς από τη μελέτη NETTER-P.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Lutathera δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 18 ετών. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων με το Lutathera στονπαιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας από τη γέννηση έως κάτω των 12 ετών στη θεραπεία των GEP-NETs (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Το φαρμακευτικό προϊόν χορηγείται ενδοφλεβίως και είναι άμεσα και πλήρως βιοδιαθέσιμο. Κατανομή

Ανάλυση που διενεργήθηκε με ανθρώπινο πλάσμα προκειμένου να προσδιοριστεί η έκταση της πρωτεϊνικής δέσμευσης στο πλάσμα της μη ραδιενεργής ένωσης [λουτέσιο (¹⁷⁵Lu)-οξοδοτρεοτίδη] κατέδειξε ότι περίπου το 50% της ένωσης είναι δεσμευμένη σε πλασματικές πρωτεΐνες.

Δεν παρατηρήθηκε μετασχηματισμός του λουτεσίου-177 από το λουτέσιο (¹⁷⁵Lu)-οξοδοτρεοτίδη στις πρωτεΐνες ορού.

Πρόσληψη από όργανα

Μέσα σε 4 ώρες μετά τη χορήγηση, το πρότυπο κατανομής του φαρμάκου λουτέσιο (¹⁷⁷Lu)-οξοδοτρεοτίδη καταδεικνύει ταχεία πρόσληψη από τους νεφρούς, τις καρκινικές αλλοιώσεις, το ήπαρ και τη σπλήνα και, σε ορισμένους ασθενείς, στην υπόφυση και τον θυρεοειδή. Η συν-χορήγηση διαλύματος αμινοξέων μειώνει την πρόσληψη από τους νεφρούς, προάγοντας την αποβολή της ραδιενέργειας (βλ. παράγραφο 4.4). Μελέτες βιοκατανομής καταδεικνύουν ότι το λουτέσιο (¹⁷⁷Lu)-οξοδοτρεοτίδη απομακρύνεται ταχύτατα από το αίμα.

Βιομετασχηματισμός

Υπάρχουν στοιχεία, από την ανάλυση δειγμάτων ούρων 20 ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στην υπομελέτη δοσιμετρίας, φαρμακοκινητικής και ECG, της μελέτης NETTER-1 φάσης III, ότι το λουτέσιο (¹⁷⁷Lu)-οξοδοτρεοτίδη μεταβολίζεται ελάχιστα και απεκκρίνεται κυρίως ως άθικτη ένωση μέσω της νεφρικής οδού.

Αναλύσεις υγρής χρωματογραφίας υψηλής απόδοσης (HPLC) που διενεργήθηκαν σε δείγματα ουρίας που συλλέχθηκαν έως 48 ώρες μετά την έγχυση κατέδειξαν σταθερότητα του φαρμάκου λουτέσιο (¹⁷⁷Lu)-οξοδοτρεοτίδη κοντά στο 100% στα περισσότερα από τα αναλυθέντα δείγματα (με τη χαμηλότερη τιμή να είναι μεγαλύτερη από 92%), υποδεικνύοντας ότι η ένωση αποβάλλεται στα ούρα κυρίως ως άθικτη ένωση.

Οι αποδείξεις αυτές επιβεβαιώνουν όσα παρατηρήθηκαν προγενέστερα στη μελέτη Erasmus φάσης Ι/ΙΙ, στην οποία η ανάλυση HPLC ενός δείγματος ούρων που συλλέχθηκε 1 ώρα μετά τη χορήγηση του φαρμάκου λουτέσιο (¹⁷⁷Lu)-οξοδοτρεοτίδη από έναν ασθενή που έλαβε 1,85 MBq του φαρμάκου λουτέσιο (¹⁷⁷Lu)-οξοδοτρεοτίδη υπέδειξε ότι το κύριο μέρος (91%) απεκκρίθηκε αμετάβλητο.

Τα ευρήματα αυτά υποστηρίζονται από in vitro δεδομένα μεταβολισμού σε ανθρώπινα ηπατοκύτταρα, στα οποία δεν παρατηρήθηκε καμία μεταβολική διάσπαση του φαρμάκου λουτέσιο (¹⁷⁵Lu)-οξοδοτρεοτίδη.

Αποβολή

Με βάση τα δεδομένα που συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια της μελέτης Εrasmus φάσης I/II και NETTER-1 φάσης IIΙ, το λουτέσιο (¹⁷⁷Lu)-οξοδοτρεοτίδη αποβάλλεται κυρίως μέσω νεφρικής απέκκρισης: περίπου 60% του φαρμακευτικού προϊόντος αποβάλλεται στα ούρα εντός 24 ωρών και περίπου 65% εντός 48 ωρών μετά τη χορήγηση.

Ηλικιωμένοι

Το φαρμοκινητικό προφίλ σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 75 ετών) δεν έχει αποδειχθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας 12 ετών έως <18 ετών)

Φαρμακοκινητικά δεδομένα συλλέχθηκαν από 11 εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω με GEP-NET θετικό στους υποδοχείς σωματοστατίνης ή PPGL που εντάχθηκαν στη μελέτη NETTER-P χρησιμοποιώντας τη δοσολογία για ενήλικες. Αυτά τα δεδομένα ήταν εντός του εύρους τιμών στους ενήλικες, με μέση AUC^inf 35,8 ng.h/ml (CV 12,5%), μέση CL 6,0 L/h (CV 11,5%) και μέση C^max 10,3 ng/ml (CV 5,2%), τα οποία εμφανίστηκαν στο τέλος της έγχυσης του Lutathera.

Αξιολόγηση in vitro του δυναμικού αλληλεπίδρασης

Αλληλεπίδραση με βάση τον μεταβολισμό και τον μεταφορέα

Η απουσία αναστολής ή σημαντικής επαγωγής των ανθρώπινων ενζύμων CYP450 και η απουσία ειδικής αλληλεπίδρασης με την P-γλυκοπρωτεΐνη (μεταφορέας εκροής) ή με τους μεταφορείς OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 και BCRP σε προκλινικές μελέτες υποδηλώνουν ότι το Lutathera εμφανίζει μικρή πιθανότητα πρόκλησης σημαντικών αλληλεπιδράσεων του μεταβολισμού ή των μεταφορέων.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - LUTATHERA 370MBq/ML

Κατάλογος εκδόχων

Οξικό οξύ Οξικό νάτριο Γεντισικό οξύ Ασκορβικό οξύ Πεντετικό οξύ

Χλωριούχο νάτριο Υδροξείδιο του νατρίου Ύδωρ για ενέσιμα

Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 12.

Διάρκεια ζωής

72 ώρες από την ημερομηνία και την ώρα βαθμονόμησης.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C. Μην ψύχετε.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για προστασία από την ακτινοβολία ιοντισμού (θωράκιση μολύβδου).

Τα ραδιοφάρμακα πρέπει να φυλάσσονται σύμφωνα με τους εθνικούς κανονισμούς για τα ραδιενεργά υλικά.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διαυγές, άχρωμο γυάλινό φιαλίδιο τύπου Ι, κλεισμένο με πώμα από βρωμοβουτυλικό ελαστικό και σφράγιση αλουμινίου.

Κάθε φιαλίδιο περιέχει έναν όγκο που κυμαίνεται από 20,5 έως 25,0 ml διαλύματος που αντιστοιχεί σε μια ενεργότητα της τάξης των 7.400 MBq κατά την ημερομηνία και την ώρα της έγχυσης.

Το φιαλίδιο εμπεριέχεται σε περιέκτη από μόλυβδο για προστατευτική θωράκιση.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Για μία και μόνο χρήση.

Γενικές προειδοποιήσεις

Τα ραδιοφάρμακα πρέπει να παραλαμβάνονται, να χρησιμοποιούνται και να χορηγούνται μόνο από εξουσιοδοτημένα άτομα σε συγκεκριμένο κλινικό περιβάλλον. Η παραλαβή, αποθήκευση, χρήση και απόρριψή τους υπόκεινται στους κανονισμούς ή/και τις κατάλληλες άδειες του αρμόδιου επίσημου οργανισμού.

Τα ραδιοφάρμακα πρέπει να προετοιμάζονται με τρόπο που να ικανοποιεί τις απαιτήσεις τόσο της ασφάλειας από την ακτινοβολία όσο και της φαρμακευτικής ποιότητας. Πρέπει να λαμβάνονται κατάλληλες ασηπτικές προφυλάξεις.

Για οδηγίες σχετικά με την παρασκευή του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 12.

Το εν λόγω φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται, εάν η ακεραιότητα του περιέκτη μολύβδου ή του φιαλιδίου έχει διακυβευθεί οποιαδήποτε στιγμή κατά την παρασκευή του.

Οι διαδικασίες χορήγησης πρέπει να πραγματοποιούνται με τρόπο που να ελαχιστοποιεί τον κίνδυνο μόλυνσης του φαρμακευτικού προϊόντος και ακτινοβόλησης των χειριστών. Η επαρκής θωράκιση είναι υποχρεωτική.

Κατά τον χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος είναι απαραίτητη η χρήση αδιάβροχων γαντιών και να ακολουθούνται κατάλληλες άσηπτες τεχνικές.

Η χορήγηση ραδιοφαρμάκων δημιουργεί κινδύνους για άλλα άτομα λόγω εξωτερικής ακτινοβολίας ή μόλυνσης από ούρα, έμετο, κ.λ.π. Πρέπει, συνεπώς, να λαμβάνονται προφυλάξεις ακτινοπροστασίας σύμφωνα με τους εθνικούς κανονισμούς.

Το εν λόγω παρασκεύασμα είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα υψηλή δόση ραδιενέργειας στους περισσότερους ασθενείς. Η χορήγηση 7.400 MBq ενδέχεται να οδηγήσει σε σημαντικό περιβαλλοντικό κίνδυνο.

Το γεγονός αυτό ενδέχεται να προκαλεί ανησυχία στα άτομα που διαμένουν στο ίδιο νοικοκυριό των ατόμων εκείνων που υποβάλλονται σε θεραπεία ή στο ευρύ κοινό ανάλογα με το επίπεδο της χορηγούμενης ενεργότητας, επομένως θα πρέπει να τηρούνται οι κανόνες προστασίας από τη ραδιενέργεια (βλ. παράγραφος 4.4). Θα πρέπει να λαμβάνονται κατάλληλες προφυλάξεις σύμφωνα με τους εθνικούς κανονισμούς οι οποίοι αφορούν την ενεργότητα που αποβάλλεται από τους ασθενείς προκειμένου να αποφευχθούν τυχόν μολύνσεις.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Το λουτέσιο-177 για το Lutathera μπορεί να προετοιμαστεί χρησιμοποιώντας δύο διαφορετικές πηγές σταθερών νουκλεϊδίων (είτε λουτέσιο-176 ή υττέρβιο-176) με αποτέλεσμα διαφορετική διαχείριση αποβλήτων. Ο χρήστης πρέπει να συμβουλεύεται την παρεχόμενη τεκμηρίωση πριν από τη χρήση του Lutathera για να εξασφαλίσει την κατάλληλη διαχείριση αποβλήτων.