Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - EMPLICITI 300MG/VIAL
Το Empliciti ενδείκνυται σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη για την αντιμετώπιση του πολλαπλού μυελώματος σε ενήλικες ασθενείς που έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).
Το Empliciti ενδείκνυται σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενες θεραπείες συμπεριλαμβανομένων της λεναλιδομίδης και ενός αναστολέα πρωτεασώματος και έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου με την τελευταία θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).
Η θεραπεία με ελοτουζουμάμπη θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση του πολλαπλού μυελώματος.
Προκαταρκτική αγωγή για την πρόληψη εμφάνισης αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση (IRRs)
Στους ασθενείς θα πρέπει να χορηγούνται οι ακόλουθες προκαταρκτικές αγωγές 45 - 90 λεπτά πριν από την έγχυση του Empliciti (βλ. παράγραφο 4.4):
-
Δεξαμεθαζόνη 8 mg ενδοφλεβίως
-
H1 αναστολέας: διφαινυδραμίνη (25 - 50 mg από στόματος ή ενδοφλεβίως) ή ισοδύναμος H1 αναστολέας.
-
H2 αναστολέας: ρανιτιδίνη (50 mg ενδοφλεβίως ή 150 mg από στόματος) ή ισοδύναμος H2 αναστολέας.
-
Παρακεταμόλη (650 - 1000 mg από στόματος).
Αντιμετώπιση των IRRs
Αν κατά τη διάρκεια της χορήγησης του Empliciti εμφανιστεί IRR ≥ Βαθμού 2, η έγχυση θα πρέπει να διακόπτεται. Μετά την υποχώρηση σε ≤ Βαθμού 1, το Empliciti θα πρέπει να ξεκινάει στα 0,5 ml/min και μπορεί σταδιακά να αυξάνεται με ρυθμό 0,5 ml/min κάθε 30 λεπτά, ανάλογα με την ανοχή που παρατηρήθηκε στο ρυθμό με τον οποίο εμφανίστηκε IRR. Αν δεν επανεμφανιστεί IRR, η κλιμάκωση μπορεί να συνεχιστεί (βλ. Πίνακες 3 και 4).
Σε ασθενείς που εμφανίζουν IRR, απαιτείται παρακολούθηση των ζωτικών σημείων κάθε 30 λεπτά για 2 ώρες μετά το τέλος της έγχυσης του Empliciti. Εάν επανεμφανιστεί IRR, η έγχυση του Empliciti θα πρέπει να διακοπεί και να μην ξεκινήσει ξανά την ίδια μέρα (βλ. παράγραφο 4.4). Για τις πολύ σοβαρές IRRs (≥ Βαθμού 3) μπορεί να απαιτείται οριστική διακοπή της θεραπείας με Empliciti και επείγουσα αντιμετώπιση.
Δοσολογία για χορήγηση με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη
Η διάρκεια κάθε κύκλου θεραπείας είναι 28 ημέρες, βλ. Πίνακα 1 για το δοσολογικό σχήμα.
Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.
Η συνιστώμενη δόση του Empliciti είναι 10 mg/kg σωματικού βάρους (bw) χορηγούμενα ενδοφλεβίως κάθε εβδομάδα, τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 για τους πρώτους δύο κύκλους της θεραπείας και κάθε 2 εβδομάδες μετέπειτα τις ημέρες 1 και 15.
Η συνιστώμενη δόση της λεναλιδομίδης είναι 25 mg χορηγούμενα από στόματος άπαξ ημερησίως τις ημέρες 1 - 21 των επαναλαμβανόμενων κύκλων των 28 ημερών και τουλάχιστον 2 ώρες μετά την έγχυση του Empliciti όταν χορηγείται την ίδια ημέρα.
Η χορήγηση της δεξαμεθαζόνης πρέπει να πραγματοποιείται ως εξής:
-
Τις ημέρες που χορηγείται το Empliciti, η δεξαμεθαζόνη θα πρέπει να χορηγείται ως 28 mg από στόματος άπαξ ημερησίως μεταξύ 3 και 24 ωρών πριν από το Empliciti συν 8 mg ενδοφλεβίως μεταξύ 45 και 90 λεπτών πριν από το Empliciti τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 των επαναλαμβανόμενων κύκλων των 28 ημερών.
-
Τις ημέρες που δεν χορηγείται το Empliciti αλλά έχει προγραμματιστεί δόση δεξαμεθαζόνης (Ημέρες 8 και 22 του κύκλου 3 και όλων των επόμενων κύκλων), θα πρέπει να χορηγηθούν 40 mg δεξαμεθαζόνης από στόματος.
Πίνακας 1: Συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα του Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη
Κύκλος Κύκλοι 1 & 2 διάρκειας28 Ημερών Κύκλοι 3+ διάρκειας28 Ημερών Ημέρα Κύκλου 1 8 15 22 1 8 15 22 Προκαταρκτική αγωγή Empliciti (mg/kg bw) ενδοφλεβίως 10 10 10 10 10 10 Λεναλιδομίδη (25 mg) από στόματος Ημέρες 1 - 21 Ημέρες 1 - 21 Δεξαμεθαζόνη (mg) από στόματος 28 28 28 28 28 40 28 40 Ημέρα Κύκλου 1 8 15 22 1 8 15 22 Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη λεναλιδομίδη και τη δεξαμεθαζόνη, ανατρέξτε στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος.
Δοσολογία για χορήγηση με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη
Η διάρκεια κάθε κύκλου θεραπείας είναι 28 ημέρες, βλ. Πίνακα 2 για το δοσολογικό σχήμα.
Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.
Η συνιστώμενη δόση του Empliciti είναι 10 mg/kg bw χορηγούμενα ενδοφλεβίως κάθε εβδομάδα τις ημέρες 1, 8, 15 και 22 κάθε κύκλου θεραπείας για τους πρώτους δύο κύκλους και εν συνεχεία
20 mg/kg bw χορηγούμενα την ημέρα 1 κάθε κύκλου θεραπείας.
Η συνιστώμενη δόση της πομαλιδομίδης είναι 4 mg χορηγούμενα από στόματος άπαξ ημερησίως τις ημέρες 1-21 των επαναλαμβανόμενων κύκλων των 28 ημερών και τουλάχιστον 2 ώρες μετά την έγχυση του Empliciti όταν χορηγείται την ίδια ημέρα.
Χορήγηση δεξαμεθαζόνης για ενήλικες ηλικίας ≤ 75 ετών και ηλικίας > 75 ετών
-
Τις ημέρες που χορηγείται το Empliciti, για τους ασθενείς ηλικίας ≤ 75 ετών χορηγήστε 28 mg δεξαμεθαζόνης από στόματος 3 έως 24 ώρες πριν από το Empliciti συν 8 mg ενδοφλεβίως 45 έως 90 λεπτά πριν από το Empliciti και για τους ασθενείς ηλικίας > 75 ετών χορηγήστε 8 mg δεξαμεθαζόνης από στόματος 3 έως 24 ώρες πριν από το Empliciti συν 8 mg ενδοφλεβίως 45 έως 90 λεπτά πριν από το Empliciti.
-
Τις ημέρες που δεν χορηγείται το Empliciti αλλά έχει προγραμματιστεί δόση δεξαμεθαζόνης (Ημέρες 8, 15 και 22 του κύκλου 3 και όλων των επόμενων κύκλων), χορηγήστε 40 mg από στόματος σε ασθενείς ηλικίας ≤ 75 ετών και 20 mg από στόματος σε ασθενείς
ηλικίας > 75 ετών.
Πίνακας 2: Συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα του Empliciti σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη
Κύκλος Κύκλοι 1 και 2 διάρκειας28 Ημερών Κύκλοι 3+ διάρκειας28 Ημερών Ημέρα Κύκλου 1 8 15 22 1 8 15 22 Προκαταρκτική αγωγή Empliciti (mg/kg bw) ενδοφλεβίως 10 10 10 10 20 Πομαλιδομίδη (4 mg) από στόματος Ημέρες 1 -21 Ημέρες 1 -21 Δεξαμεθαζόνη (mg) ενδοφλεβίως 8 8 8 8 8 Δεξαμεθαζόνη (mg) από στόματος ≤ 75 ετών 28 28 28 28 28 40 40 40 Δεξαμεθαζόνη (mg) από στόματος > 75 ετών 8 8 8 8 8 20 20 20 Ημέρα Κύκλου 1 8 15 22 1 8 15 22 Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την πομαλιδομίδη και τη δεξαμεθαζόνη, ανατρέξτε στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος.
Για οδηγίες σχετικά με το ρυθμό έγχυσης, ανατρέξτε παρακάτω στην παράγραφο Τρόπος χορήγησης. Καθυστέρηση, προσωρινή διακοπή ή οριστική διακοπή της δόσης
Εάν η δόση ενός φαρμάκου του θεραπευτικού σχήματος καθυστερήσει, διακοπεί προσωρινά ή διακοπεί οριστικά, η θεραπεία με τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να συνεχιστεί σύμφωνα με το πρόγραμμα. Ωστόσο, εάν καθυστερήσει ή διακοπεί η από στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση της δεξαμεθαζόνης, η χορήγηση του Empliciti θα πρέπει να βασίζεται στην κλινική κρίση (π.χ., κίνδυνος υπερευαισθησίας) (βλ. παράγραφο 4.4).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Empliciti σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2). Τα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Empliciti σε
ασθενείς ηλικίας ≥ 85 ετών είναι πολύ περιορισμένα. Η δόση της δεξαμεθαζόνης σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη προσαρμόζεται ανάλογα με την ηλικία. Βλ. ανωτέρω Χορήγηση δεξαμεθαζόνης για ενήλικες ηλικίας ≤ 75 ετών και ηλικίας > 75 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Empliciti σε ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) = 60 - 89 ml/min), μέτρια (CrCl = 30 - 59 ml/min), σοβαρή (CrCl < 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου για την οποία απαιτείται διύλιση (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Empliciti για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη (ΤΒ) ≤ ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) > ULN ή ΤΒ < 1 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST). Το Empliciti δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια (ΤΒ > 1,5 έως 3 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) ή σοβαρή (ΤΒ > 3 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Empliciti στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη του πολλαπλού μυελώματος.
Τρόπος χορήγησης
Το Empliciti προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση μόνο.
Ρυθμός έγχυσης για το Empliciti 10 mg/kg bw
Η χορήγηση του ανασυσταθέντος και αραιωμένου διαλύματος θα πρέπει να ξεκινά με ρυθμό έγχυσης 0,5 ml/min. Αν η έγχυση είναι καλά ανεκτή, ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να αυξηθεί σταδιακά όπως περιγράφεται στον Πίνακα 3. Ο μέγιστος ρυθμός έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 ml/min.
Πίνακας 3: Ρυθμός έγχυσης για το Empliciti 10 mg/kg bw
Κύκλος 1, Δόση 1 Κύκλος 1, Δόση 2 Κύκλος 1, Δόση 3 και 4 και όλοι οι επόμενοι Κύκλοι Χρονικό διάστημα Ρυθμός Χρονικό διάστημα Ρυθμός Ρυθμός 0 - 30 min 0,5 ml/min 0 - 30 min 3 ml/min 30 - 60 min 1 ml/min ≥ 30 min 4 ml/min* 5 ml/min* ≥ 60 min 2 ml/min* - - * Συνεχίστε με αυτό το ρυθμό έως την ολοκλήρωση της έγχυσης.
Ρυθμός έγχυσης για το Empliciti 20 mg/kg bw
Η χορήγηση του ανασυσταθέντος και αραιωμένου διαλύματος θα πρέπει να ξεκινά με ρυθμό έγχυσης 3 ml/min. Αν η έγχυση είναι καλά ανεκτή, ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να αυξηθεί σταδιακά όπως περιγράφεται στον Πίνακα 4. Ο μέγιστος ρυθμός έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 ml/min.
Στους ασθενείς στους οποίους πραγματοποιήθηκε κλιμάκωση σε 5 ml/min στη δόση των 10 mg/kg bw, ο ρυθμός πρέπει να μειωθεί σε 3 ml/min στην πρώτη έγχυση της δόσης των 20 mg/kg bw.
Πίνακας 4: Ρυθμός έγχυσης για το Empliciti 20 mg/kg bw
Δόση 1 Δόση 2 και όλες οι επόμενες δόσεις Χρονικό διάστημα Ρυθμός Ρυθμός 0-30 λεπτά 3 ml/min≥ 30 λεπτά 4 ml/min* 5 ml/min* * Συνεχίστε με αυτό το ρυθμό έως την ολοκλήρωση της έγχυσης.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του Empliciti πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Πριν την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της λεναλιδομίδης, της πομαλιδομίδης και της δεξαμεθαζόνης που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το Empliciti.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, πρέπει να καταγράφονται σαφώς το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος.
IRRs
Έχουν αναφερθεί IRRs σε ασθενείς που λαμβάνουν ελοτουζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8).
Η προκαταρκτική αγωγή που περιλαμβάνει δεξαμεθαζόνη, H1 αναστολέα, H2 αναστολέα και παρακεταμόλη πρέπει να χορηγείται πριν από την έγχυση του Empliciti (βλ. παράγραφο 4.2 Προκαταρκτική αγωγή). Το ποσοστό των IRRs ήταν πολύ υψηλότερο στους ασθενείς που δεν είχαν λάβει προκαταρκτική θεραπεία.
Εάν οποιαδήποτε από τα συμπτώματα της IRR φθάσουν σε Βαθμό ≥ 2, η έγχυση του Empliciti πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να ξεκινούν κατάλληλα ιατρικά και υποστηρικτικά μέτρα. Τα ζωτικά σημεία θα πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 30 λεπτά για 2 ώρες μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης του Empliciti. Με την αποδρομή της αντίδρασης (συμπτώματα ≤ Βαθμού 1), το Empliciti μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου με τον αρχικό ρυθμό έγχυσης των 0,5 ml/min. Αν τα συμπτώματα δεν επανεμφανιστούν, ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να κλιμακώνεται σταδιακά κάθε 30 λεπτά έως το ανώτατο όριο των 5 ml/min (βλ. παράγραφο 4.2 Τρόπος χορήγησης).
Για τις πολύ σοβαρές IRRs μπορεί να απαιτείται οριστική διακοπή της θεραπείας με Empliciti και επείγουσα αντιμετώπιση. Οι ασθενείς με ήπιες ή μέτριες IRRs μπορούν να λάβουν Empliciti με μειωμένο ρυθμό έγχυσης και υπό στενή παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.2 Τρόπος χορήγησης).
Προϋποθέσεις χρήσης για τα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται μαζί με το Empliciti Το Empliciti χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Ως εκ τούτου, οι προϋποθέσεις χρήσης που ισχύουν για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα ισχύουν και για τη θεραπεία συνδυασμού. Πριν την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος όλων των φαρμακευτικών προϊόντων που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το Empliciti.
Λοιμώξεις
Σε κλινικές μελέτες ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα, η επίπτωση λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας, ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με Empliciti (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και οι λοιμώξεις θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με καθιερωμένη θεραπεία.
Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες (SPMs)
Σε μία κλινική μελέτη στην οποία συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα και συγκρίθηκε η θεραπεία με Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη με τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (CA204004), η επίπτωση SPM και συγκεκριμένα συμπαγών όγκων και μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος, ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με Empliciti (βλ. παράγραφο 4.8). Είναι γνωστό ότι οι SPM συσχετίζονται με την
έκθεση στη λεναλιδομίδη, η οποία παρατάθηκε σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη έναντι της θεραπείας με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη. Το ποσοστό αιματολογικών κακοηθειών ήταν ίδιο μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για την ανάπτυξη SPM.
Έκδοχα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 3,92 mg νατρίου ανά φιαλίδιο των 300 mg ή 5,23 mg νατρίου ανά φιαλίδιο των 400 mg που ισοδυναμούν με το 0,2% ή 0,3% αντίστοιχα, της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης των 2 g νατρίου για έναν ενήλικα.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης. Το Empliciti, ως ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα, δεν αναμένεται να μεταβολίζεται από ένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP) ή άλλα ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα. Η αναστολή ή η επαγωγή αυτών των ενζύμων από συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική του Empliciti.
Το Empliciti μπορεί να ανιχνευτεί στις δοκιμασίες ηλεκτροφόρησης πρωτεϊνών ορού (SPEP) και ανοσοκαθήλωσης ορού ασθενών με μυέλωμα και μπορεί να επηρεάσει την ορθή ταξινόμηση της ανταπόκρισης. Η παρουσία της ελοτουζουμάμπης στον ορό του ασθενούς μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση ενός μικρού οξυκόρυφου επάρματος πρώιμα στην περιοχή γάμμα στην SPEP, η οποία είναι IgGƙ στην ανοσοκαθήλωση ορού. Αυτή η αλληλεπίδραση μπορεί να επηρεάσει τον προσδιορισμό της πλήρους ανταπόκρισης και πιθανώς της υποτροπής από την πλήρη ανταπόκριση σε ασθενείς με πρωτεΐνη μυελώματος IgG ελαφριάς αλύσου κάπα.
Σε περίπτωση ανίχνευσης πρόσθετων οξυκόρυφων επαρμάτων στην ανοσοκαθήλωση ορού, θα πρέπει να αποκλείεται η πιθανότητα δικλωνικής γαμμαπάθειας.
Πριν την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της λεναλιδομίδης, της πομαλιδομίδης και της δεξαμεθαζόνης που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το Empliciti.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη στους άνδρες και τις γυναίκες
Το Empliciti δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας επιβάλλει τη θεραπεία με ελοτουζουμάμπη. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και για 120 μέρες μετά τη θεραπεία.
Οι άνδρες ασθενείς πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 180 ημέρες μετά από αυτή εάν η σύντροφός τους είναι έγκυος ή βρίσκεται σε αναπαραγωγική ηλικία και δεν χρησιμοποιεί αποτελεσματική αντισύλληψη.
Κύηση
Δεν υπάρχει εμπειρία στον άνθρωπο σχετικά με τη χορήγηση ελοτουζουμάμπης κατά τη διάρκεια της κύησης. Η ελοτουζουμάμπη θα χορηγηθεί σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη, η οποία αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ζώα σχετικά με την επίδραση στην αναπαραγωγική τοξικότητα λόγω έλλειψης επαρκούς ζωικού μοντέλου. Το Empliciti δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας επιβάλλει τη θεραπεία με ελοτουζουμάμπη.
Πριν την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος όλων των φαρμακευτικών προϊόντων που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το Empliciti. Όταν το Empliciti χρησιμοποιείται με λεναλιδομίδη ή πομαλιδομίδη υφίσταται κίνδυνος εμβρυϊκής βλάβης, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών, απειλητικών για τη ζωή διαμαρτιών διάπλασης που σχετίζονται με αυτούς τους παράγοντες, καθώς και η ανάγκη τήρησης απαιτήσεων σχετικά με την αποφυγή κύησης, όπως οι δοκιμασίες κύησης και η αντισύλληψη. Η λεναλιδομίδη και η πομαλιδομίδη
ανιχνεύονται στο αίμα και το σπέρμα των ασθενών που λαμβάνουν αυτό το φάρμακο. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τις απαιτήσεις αναφορικά με την αντισύλληψη λόγω της ανίχνευσης και της μετάδοσης στο σπέρμα και για πρόσθετες πληροφορίες. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη ή πομαλιδομίδη θα πρέπει να τηρούν το πρόγραμμα πρόληψης κύησης της λεναλιδομίδης ή της πομαλιδομίδης, αντίστοιχα.
Θηλασμός
Η ελοτουζουμάμπη δεν αναμένεται να απεκκριθεί στο μητρικό γάλα. Η ελοτουζουμάμπη θα χορηγείται σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη ή πομαλιδομίδη και ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται λόγω της χρήσης της λεναλιδομίδης ή της πομαλιδομίδης.
Γονιμότητα
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης της ελοτουζουμάμπης στη γονιμότητα. Επομένως, δεν είναι γνωστή η επίδραση της ελοτουζουμάμπης στην ανδρική και τη γυναικεία γονιμότητα.
ν
Με βάση τις αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, το Empliciti δεν αναμένεται να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Στους ασθενείς που εμφανίζουν IRRs θα πρέπει να συνιστάται να μην οδηγούν και να μη χειρίζονται μηχανήματα έως την αποδρομή των συμπτωμάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Τα δεδομένα για την ασφάλεια της ελοτουζουμάμπης έχουν αξιολογηθεί από συνολικά 682 ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που αντιμετωπίστηκαν με ελοτουζουμάμπη σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (451 ασθενείς), βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (103 ασθενείς) ή πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (128 ασθενείς) και έχουν συγκεντρωθεί από 8 κλινικές μελέτες. Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιες έως μέτριες (Βαθμού 1 ή 2).
Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ελοτουζουμάμπη είναι η πνευμονία.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (εμφανίστηκαν σε > 10% των ασθενών) με τη θεραπεία με ελοτουζουμάμπη ήταν IRRs, διάρροια, έρπης ζωστήρας, ρινοφαρυγγίτιδα, βήχας, πνευμονία, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, λεμφοπενία και μείωση του σωματικού βάρους.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε 682 ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν με ελοτουζουμάμπη σε 8 κλινικές μελέτες παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.
Αυτές οι αντιδράσεις παρουσιάζονται με βάση την κατηγορία συστήματος οργάνων και τη συχνότητα.
Η συχνότητα ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι
συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Μέσα σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά μειούμενης σοβαρότητας.
Πίνακας 5: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που αντιμετωπίστηκαν με Empliciti
| Κατηγορία Συστήματος Οργάνων | Ανεπιθύμητες ενέργειες | Συνολική συχνότητα | Συχνότητα Βαθμού 3/4 |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πνευμονίαα | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Έρπης ζωστήραςβ | Συχνές | Όχι συχνές | |
| Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού | Πολύ συχνές | Συχνές | |
| Ρινοφαρυγγίτιδα | Πολύ συχνές | Μη γνωστή | |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Λεμφοπενίαγ | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Λευκοπενία | Συχνές | Συχνές | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος | Αναφυλακτικήαντίδραση | Όχι συχνές | Όχι συχνές |
| Υπερευαισθησία | Συχνές | Όχι συχνές | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Μεταβολή διάθεσης | Συχνές | Μη γνωστή |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Πολύ συχνές | Όχι συχνές |
| Υπαισθησία | Συχνές | Όχι συχνές | |
| Αγγειακές διαταραχές | Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση | Συχνές | Συχνές |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | Βήχαςδ | Πολύ συχνές | Όχι συχνές |
| Στοματοφαρυγγικό άλγος | Συχνές | Μη γνωστή | |
| Διαταραχές τουγαστρεντερικού | Διάρροια | Πολύ συχνές | Συχνές |
| Διαταραχές τουδέρματος και του υποδόριου ιστού | Νυκτερινοί ιδρώτες | Συχνές | Μη γνωστή |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Θωρακικό άλγος | Συχνές | Συχνές |
| Κόπωση | Πολύ συχνές | Συχνές | |
| Πυρεξία | Πολύ συχνές | Συχνές | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Μειωμένο σωματικό βάρος | Πολύ συχνές | Όχι συχνές |
| Κακώσεις,δηλητηριάσεις και επιπλοκέςθεραπευτικών χειρισμών | Σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση | Συχνές | Όχι συχνές |
β Ο όρος πνευμονία αποτελεί ομαδοποίηση των ακόλουθων όρων: πνευμονία, άτυπη πνευμονία, βρογχοπνευμονία, λοβώδης πνευμονία, βακτηριακή πνευμονία, πνευμονία από μύκητες, πνευμονία από ιό γρίππης και πνευμονία από πνευμονιόκοκκο.
α Ο όρος έρπης ζωστήρας αποτελεί ομαδοποίηση των ακόλουθων όρων: έρπης ζωστήρας, επιχείλιος έρπης και λοίμωξη από τον ιό του έρπητα.
γ Ο όρος λεμφοπενία περιλαμβάνει τους ακόλουθους όρους: λεμφοπενία και μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων.
δ Ο όρος βήχας περιλαμβάνει τους ακόλουθους όρους: βήχας, παραγωγικός βήχας και σύνδρομο βήχα από τους ανώτερους αεραγωγούς.
Τα προσαρμοσμένα ως προς την έκθεση ποσοστά των ανεπιθύμητων ενεργειών (κάθε Βαθμού και Βαθμού 3/4) στην CA204004, μία κλινική μελέτη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα στην οποία συγκρίθηκε η θεραπεία με Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (N = 318) με τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (N = 317), παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.
Πίνακας 6: CA204004 Προσαρμοσμένα ως προς την έκθεση ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών για ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με Empliciti έναντι ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη [περιλαμβάνει περισσότερες από μία φορές εμφανίσεις ανεπιθύμητων ενεργειών σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία]
| Empliciti + Λεναλιδομίδη και ΔεξαμεθαζόνηN = 318Όλων των βαθμών Βαθμού 3/4 | Λεναλιδομίδη και ΔεξαμεθαζόνηN = 317Όλων των βαθμών Βαθμού 3/4 | |||||||
| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Αριθ-μός συμ-βάντων | Ποσοστό (ποσοστό επίπτωσης/100 έτη ασθενών) | Αριθ-μός συμ-βάντων | Ποσοστό (ποσοστό επίπτωσης/100 έτη ασθενών) | Αριθ-μός συμ-βάντων | Ποσοστό (ποσοστό επίπτωσης/100 έτη ασθενών) | Αριθ-μός συμ-βάντων | Ποσοστό (ποσοστό επίπτωσης/100 έτη ασθενών) |
| Διάρροια | 303 | 59,2 | 19 | 3,7 | 206 | 49,3 | 13 | 3,1 |
| Πυρεξία | 220 | 43,0 | 8 | 1,6 | 116 | 27,7 | 10 | 2,4 |
| Κόπωση | 205 | 40,0 | 33 | 6,4 | 145 | 34,7 | 26 | 6,2 |
| Βήχαςα | 170 | 33,2 | 1 | 0,2 | 85 | 20,3 | - | - |
| Ρινοφαρυγγίτιδα | 151 | 29,5 | - | - | 116 | 27,7 | - | - |
| Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού | 129 | 25,2 | 2 | 0,4 | 95 | 22,7 | 4 | 1,0 |
| Λεμφοπενίαβ | 90 | 17,6 | 65 | 12,7 | 57 | 13,6 | 31 | 7,4 |
| Κεφαλαλγία | 88 | 17,2 | 1 | 0,2 | 40 | 9,6 | 1 | 0,2 |
| Πνευμονίαγ | 80 | 15,6 | 54 | 10,5 | 54 | 12,9 | 34 | 8,1 |
| Λευκοπενία | 70 | 13,7 | 19 | 3,7 | 65 | 15,5 | 21 | 5,0 |
| Έρπης ζωστήραςδ | 51 | 10,0 | 5 | 1,0 | 24 | 5,7 | 3 | 0,7 |
| Στοματοφαρυγγι-κό άλγος | 45 | 8,8 | - | - | 17 | 4,1 | - | - |
| Μειωμένο σωματικό βάρος | 44 | 8,6 | 4 | 0,8 | 20 | 4,8 | - | - |
| Νυκτερινοί ιδρώτες | 31 | 6,1 | - | - | 12 | 2,9 | - | - |
| Θωρακικό άλγος | 29 | 5,7 | 2 | 0,4 | 12 | 2,9 | 1 | 0,2 |
| Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση | 26 | 5,1 | 18 | 3,5 | 12 | 2,9 | 7 | 1,7 |
| Υπαισθησία | 25 | 4,9 | 1 | 0,2 | 12 | 2,9 | - | - |
| Μεταβολή διάθεσης | 23 | 4,5 | - | - | 8 | 1,9 | - | - |
| Υπερευαισθησία | 10 | 2,0 | - | - | 4 | 1,0 | 1 | 0,2 |
α Ο όρος βήχας περιλαμβάνει τους ακόλουθους όρους: βήχας, παραγωγικός βήχας και σύνδρομο βήχα από τους ανώτερους αεραγωγούς.
β Ο όρος λεμφοπενία περιλαμβάνει τους ακόλουθους όρους: λεμφοπενία και μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων.
γ Ο όρος πνευμονία αποτελεί ομαδοποίηση των ακόλουθων όρων: πνευμονία, άτυπη πνευμονία, βρογχοπνευμονία, λοβώδης πνευμονία, βακτηριακή πνευμονία, πνευμονία από μύκητες, πνευμονία από ιό γρίππης και πνευμονία από πνευμονιόκοκκο.
δ Ο όρος έρπης ζωστήρας αποτελεί ομαδοποίηση των ακόλουθων όρων: έρπης ζωστήρας, επιχείλιος έρπης και λοίμωξη από τον ιό του έρπητα.
Τα προσαρμοσμένα ως προς την έκθεση ποσοστά των ανεπιθύμητων ενεργειών (κάθε Βαθμού και Βαθμού 3/4) στην CA204125, μία κλινική μελέτη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα στην οποία συγκρίθηκε η θεραπεία με Empliciti σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (N = 60) με τη θεραπεία με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (N = 55), παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.
Πίνακας 7: CA204125 Προσαρμοσμένα ως προς την έκθεση ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών για ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με Empliciti έναντι ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη [περιλαμβάνει περισσότερες από μία φορές εμφανίσεις ανεπιθύμητων ενεργειών σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία]
| Empliciti + Πομαλιδομίδη και ΔεξαμεθαζόνηN = 60Όλων των βαθμών Βαθμού 3/4 | Πομαλιδομίδη και ΔεξαμεθαζόνηN = 55Όλων των βαθμών Βαθμού 3/4 | |||||||
| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Αριθ-μός συμ-βάντων | Ποσοστό (ποσοστό επίπτωσης/100 έτη ασθενών) | Αριθ-μός συμ-βάντων | Ποσοστό (ποσοστό επίπτωσης/100 έτη ασθενών) | Αριθ-μός συμ-βάντων | Ποσοστό (ποσοστό επίπτωσης/100 έτη ασθενών) | Αριθ-μός συμ-βάντων | Ποσοστό (ποσοστό επίπτωσης/100 έτη ασθενών) |
| Βήχαςα | 12 | 25,2 | 1 | 2,1 | 9 | 26,2 | - | - |
| Ρινοφαρυγγίτιδα | 12 | 25,2 | - | - | 10 | 29,1 | - | - |
| Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού | 9 | 18,9 | - | - | 10 | 29,1 | 1 | 2,9 |
| Λευκοπενία | 13 | 27,3 | 9 | 18,9 | 3 | 8,7 | 2 | 5,8 |
| Λεμφοπενίαβ | 10 | 21,0 | 6 | 12,6 | 1 | 2,9 | 1 | 2,9 |
| Πνευμονίαγ | 6 | 12,6 | 4 | 8,4 | 9 | 26,2 | 8 | 23,3 |
| Έρπης ζωστήραςδ | 5 | 10,5 | - | - | 3 | 8,7 | - | - |
| Σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση | 2 | 4,2 | 1 | 2,1 | 1 | 2,9 | - | - |
| Θωρακικό άλγος | 2 | 4,2 | - | - | 1 | 2,9 | - | - |
| Νυκτερινοί ιδρώτες | 1 | 2,1 | - | - | - | 0,0 | - | - |
| Υπαισθησία | 1 | 2,1 | - | - | 1 | 2,9 | - | - |
| Μεταβολή διάθεσης | 1 | 2,1 | - | - | 1 | 2,9 | - | - |
α Ο όρος βήχας περιλαμβάνει τους ακόλουθους όρους: βήχας, παραγωγικός βήχας και σύνδρομο βήχα από τους ανώτερους αεραγωγούς.
β Ο όρος λεμφοπενία περιλαμβάνει τους ακόλουθους όρους: λεμφοπενία και μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων.
γ Ο όρος πνευμονία αποτελεί ομαδοποίηση των ακόλουθων όρων: πνευμονία, άτυπη πνευμονία, βρογχοπνευμονία, λοβώδης πνευμονία, βακτηριακή πνευμονία, πνευμονία από μύκητες, πνευμονία από ιό γρίππης και πνευμονία από πνευμονιόκοκκο.
δ Ο όρος έρπης ζωστήρας αποτελεί ομαδοποίηση των ακόλουθων όρων: έρπης ζωστήρας, επιχείλιος έρπης, λοίμωξη από τον ιό του έρπητα και οφθαλμικός έρπης ζωστήρας.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
IRRs
Στις κλινικές μελέτες ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα, IRRs αναφέρθηκαν σε περίπου 10% των ασθενών που είχαν λάβει προκαταρκτική θεραπεία και στους οποίους χορηγήθηκε Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (N = 318) και σε 3% των ασθενών που είχαν λάβει προκαταρκτική θεραπεία και στους οποίους χορηγήθηκε Empliciti σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (N = 60) (βλ. παράγραφο 4.4). Το ποσοστό των ήπιων έως μέτριων IRRs ήταν
> 50% στους ασθενείς που δεν είχαν λάβει προκαταρκτική θεραπεία. Όλες οι αναφορές IRR ήταν
≤ Βαθμού 3. Βαθμού 3 IRRs εμφανίστηκαν στο 1% των ασθενών. Στη μελέτη CA204004, τα πιο συχνά συμπτώματα IRR περιελάμβαναν πυρετό, ρίγη και υπέρταση. Στο πέντε τοις εκατό (5%) των ασθενών απαιτήθηκε προσωρινή διακοπή της χορήγησης του Empliciti για μέσο διάστημα 25 λεπτών λόγω IRR, ενώ η θεραπεία διεκόπη οριστικά στο 1% των ασθενών λόγω IRRs. Από τους ασθενείς που εμφάνισαν IRR, το 70% (23/33) εμφάνισαν την αντίδραση κατά τη διάρκεια της πρώτης δόσης. Στη μελέτη CA204125, το σύνολο των αναφερόμενων IRRs εμφανίστηκαν κατά τον πρώτο κύκλο θεραπείας και ήταν Βαθμού ≤ 2.
Λοιμώξεις
Η επίπτωση λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας, ήταν υψηλότερη με τη θεραπεία με Empliciti σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μία κλινική μελέτη ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα (CA204004), λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 81,4% των ασθενών στο σκέλος του Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (N = 318) και στο 74,4% στο σκέλος λεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης (N = 317). Λοιμώξεις Βαθμού 3 - 4 παρατηρήθηκαν στο 28% και 24,3% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, καθώς και λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, αντίστοιχα. Οι θανατηφόρες λοιμώξεις δεν ήταν συχνές και αναφέρθηκαν στο 2,5% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη και στο 2,2% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη. Η επίπτωση πνευμονίας ήταν υψηλότερη στο σκέλος του Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη σε σύγκριση με το σκέλος του συνδυασμού λεναλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης, με αναφερόμενο ποσοστό 15,1% έναντι 11,7% και θανατηφόρα έκβαση σε 0,6% έναντι 0%, αντίστοιχα.
Σε μία κλινική μελέτη ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα (CA204125), λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 65% των ασθενών στο σκέλος του Empliciti σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (N = 60) και στο 65,5% στο σκέλος πομαλιδομίδης και δεξαμεθαζόνης (N = 55). Λοιμώξεις
Βαθμού 3-4 παρατηρήθηκαν στο 13,3% και 21,8% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με Empliciti σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, καθώς και πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, αντίστοιχα. Θανατηφόρες λοιμώξεις (δηλ., λοιμώξεις Βαθμού 5) αναφέρθηκαν στο 5% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με Empliciti σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη και στο 3,6% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη.
SPMs
Η επίπτωση SPM ήταν υψηλότερη με τη θεραπεία με Empliciti σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (βλ. παράγραφο 4.4). Στην κλινική μελέτη ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα (CA204004), διηθητικές SPM παρατηρήθηκαν στο 6,9% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (N = 318) και στο 4,1% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (N = 317). Είναι γνωστό ότι οι SPMs συσχετίζονται με έκθεση στη λεναλιδομίδη, η οποία παρατάθηκε στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη έναντι της θεραπείας με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη. Το ποσοστό αιματολογικών κακοηθειών ήταν το ίδιο μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας (1,6%).
Συμπαγείς όγκοι αναφέρθηκαν στο 2,5% και 1,9% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη και λεναλιδομίδη με δεξαμεθαζόνη, αντίστοιχα. Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος αναφέρθηκε στο 3,1% και 1,6% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη και λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, αντίστοιχα.
Δεν αναφέρθηκαν συμβάντα SPM σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν στο σκέλος της μελέτης του Empliciti σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (N = 60) ενώ αναφέρθηκε 1 (1,8%) συμβάν στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν στο σκέλος της πομαλιδομίδης με δεξαμεθαζόνη (N = 55) στη μελέτη CA204125.
Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση
Σε μία κλινική μελέτη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα (CA204004), εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση αναφέρθηκε στο 7,2% των ασθενών που έλαβαν το Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (N = 318) και στο 3,8% των ασθενών που έλαβαν λεναλιδομίδη και
δεξαμεθαζόνη (N = 317). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν ασπιρίνη, περιστατικά εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης αναφέρθηκαν στο 4,1% των ασθενών που έλαβαν Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (E-Ld) και στο 1,4% των ασθενών που έλαβαν λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Ld). Τα ποσοστά εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης που παρατηρήθηκαν μεταξύ των σκελών θεραπείας ήταν παρόμοια για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία προφύλαξης με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (2,2% σε αμφότερα τα σκέλη θεραπείας), ενώ όσον αφορά τους ασθενείς που έλαβαν ανταγωνιστές της βιταμίνης K, τα ποσοστά ήταν 0% για τους ασθενείς που έλαβαν E-Ld και 6,7% για τους ασθενείς που έλαβαν Ld.
Ανοσογονικότητα
Όπως συμβαίνει με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα εμφάνισης ανοσογονικότητας στο Empliciti.
Από τους 390 ασθενείς σε τέσσερις κλινικές μελέτες που αντιμετωπίστηκαν με Empliciti και ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την παρουσία αντισωμάτων κατά του προϊόντος, 72 (18,5%) ασθενείς βρέθηκαν θετικοί ως προς την οφειλόμενη στη θεραπεία παρουσία αντισωμάτων κατά του προϊόντος μέσω δοκιμασίας ηλεκτροχημειοφωταύγειας (ECL). Εξουδετερωτικά αντισώματα ανιχνεύθηκαν σε 19 από 299 ασθενείς στη μελέτη CA204004. Στην πλειοψηφία των ασθενών, η ανοσογονικότητα εμφανίστηκε πρώιμα στη θεραπεία, ήταν παροδική και απέδραμε στους 2 έως 4 μήνες. Δεν υπήρχε σαφής αιτιολογική ένδειξη μεταβολής της φαρμακοκινητικής, της αποτελεσματικότητας ή των προφίλ τοξικότητας με την ανάπτυξη αντισωμάτων κατά του προϊόντος βάσει των αναλύσεων φαρμακοκινητικής πληθυσμού και έκθεσης-ανταπόκρισης.
Από τους 53 ασθενείς στη μελέτη CA204125 που αντιμετωπίστηκαν με Empliciti και ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την παρουσία αντισωμάτων κατά του προϊόντος, 19 (36%) ασθενείς βρέθηκαν θετικοί, και από αυτούς 1 ασθενής είχε εμμένουσα θετικότητα, ως προς την οφειλόμενη στη θεραπεία παρουσία αντισωμάτων κατά του προϊόντος μέσω δοκιμασίας ECL. Σε αυτούς τους 19 ασθενείς, αντισώματα κατά του προϊόντος εμφανίστηκαν εντός των πρώτων 2 μηνών από την έναρξη της θεραπείας με Empliciti. Τα αντισώματα κατά του προϊόντος υποχώρησαν σε διάστημα 2 έως 3 μηνών στους 18 (95%) από αυτούς τους 19 ασθενείς. Εξουδετερωτικά αντισώματα ανιχνεύθηκαν σε 2 από 53 ασθενείς.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Υπερδοσολογία αναφέρθηκε για έναν ασθενή με 23,3 mg/kg bw ελοτουζουμάμπης σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη. Ο ασθενής δεν εμφάνισε συμπτώματα, δεν χρειάστηκε θεραπεία για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας και μπόρεσε να συνεχίσει τη θεραπεία με ελοτουζουμάμπη.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και πρέπει να ξεκινά κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - EMPLICITI 300MG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, άλλα μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου. Κωδικός ATC: L01FX08.
Μηχανισμός δράσης
Η ελοτουζουμάμπη είναι ένα ανοσοδιεγερτικό, ανθρωποποιημένο, μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που στοχεύει ειδικά την πρωτεΐνη μέλος 7 της οικογένειας του μορίου ενεργοποίησης των λεμφοκυττάρων σηματοδότησης (SLAMF7). Η SLAMF7 εκφράζεται σε υψηλό βαθμό στα κύτταρα του πολλαπλού μυελώματος ανεξαρτήτως των κυτταρογενετικών ανωμαλιών. Η SLAMF7 εκφράζεται επίσης στα φυσικά φονικά κύτταρα (NK), στα φυσικά κύτταρα του πλάσματος και σε άλλα ανοσοκύτταρα συμπεριλαμβανομένων ορισμένων υποσυνόλων των T κυττάρων, των μονοκυττάρων, των
B κυττάρων, των μακροφάγων και των pDC (πλασματοκυτταροειδή δενδριτικά κύτταρα), αλλά δεν ανιχνεύεται σε φυσιολογικούς συμπαγείς ιστούς ή στα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα.
Η ελοτουζουμάμπη ενεργοποιεί άμεσα τα φυσικά φονικά κύτταρα τόσο μέσω της οδού SLAMF7 όσο μέσω των υποδοχέων Fc, ενισχύοντας τη δράση κατά του μυελώματος in vitro. Η
ελοτουζουμάμπη στοχεύει επίσης τη SLAMF7 στα κύτταρα του μυελώματος και μέσω αλληλεπιδράσεων με τους υποδοχείς Fc σε ειδικά ανοσοκύτταρα, προάγει τη θανάτωση των κυττάρων του μυελώματος μέσω μεσολαβούμενης από κύτταρα NK εξαρτώμενης από αντισώματα κυτταρικής κυτταροτοξικότητας (ADCC) και μεσολαβούμενης από μακροφάγα εξαρτώμενης από αντισώματα κυτταρικής φαγοκυττάρωσης (ADCP). Σε μη κλινικά μοντέλα, η ελοτουζουμάμπη έχει επιδείξει συνεργική δράση όταν χορηγείται σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη, πομαλιδομίδη ή βορτεζομίμπη.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (CA204004)
Η CA204004 είναι μία τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη που διεξήχθη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (E-Ld) σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που είχαν λάβει μία έως τρεις προηγούμενες θεραπείες. Όλοι οι ασθενείς είχαν τεκμηριωμένη εξέλιξη μετά από την πιο πρόσφατη θεραπεία. Οι ασθενείς με ανθεκτική νόσο στη λεναλιδομίδη αποκλείστηκαν ενώ 6% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με λεναλιδομίδη. Οι ασθενείς έπρεπε να αναρρώσουν για τουλάχιστον
12 εβδομάδες μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (SCT) και
16 εβδομάδες μετά από αλλογενή SCT. Οι ασθενείς με καρδιακή αμυλοείδωση ή πλασματοκυτταρική λευχαιμία αποκλείστηκαν από αυτή τη μελέτη.
Οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια καταλληλότητας τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, είτε λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Ld). Η θεραπεία χορηγήθηκε σε κύκλους των 4 εβδομάδων έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Η ελοτουζουμάμπη 10 mg/kg bw χορηγείτο ενδοφλεβίως κάθε εβδομάδα για τους πρώτους 2 κύκλους και εν συνεχεία κάθε 2 εβδομάδες. Πριν από την έγχυση του Empliciti, χορηγήθηκε δεξαμεθαζόνη ως μία διαιρεμένη δόση: μία από στόματος χορηγούμενη δόση των 28 mg και μία ενδοφλεβίως χορηγούμενη δόση των 8 mg. Στην ομάδα ελέγχου και στις εβδομάδες χωρίς χορήγηση Empliciti, χορηγείτο από στόματος άπαξ εβδομαδιαίως δόση δεξαμεθαζόνης 40 mg. Η λεναλιδομίδη 25 mg χορηγείτο από στόματος άπαξ ημερησίως για τις πρώτες 3 εβδομάδες κάθε κύκλου. Αξιολόγηση της ανταπόκρισης του όγκου διεξαγόταν κάθε
4 εβδομάδες.
Συνολικά 646 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν θεραπεία: 321 έλαβαν Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη και 325 λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη.
Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών της θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 66 έτη (εύρος 37 έως 91), το 57% των ασθενών ήταν άνω των 65 ετών, το 60% των ασθενών ήταν άνδρες και ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείτο κατά 84% από Λευκούς, κατά 10% από Ασιάτες και κατά 4% από μαύρους. Το Στάδιο σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) ήταν I στο 43%, II στο 32% και III στο 21% των ασθενών. Οι υψηλού κινδύνου κυτταρογενετικές κατηγορίες del17p και t(4;14) ανιχνεύτηκαν στο 32% και 9% των ασθενών, αντίστοιχα. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 2. Το 35% των ασθενών είχαν ανθεκτική νόσο (εξέλιξη κατά τη διάρκεια της προηγούμενης θεραπείας ή εντός 60 ημερών μετά από αυτή) και το 65% υποτροπιάζουσα νόσο (εξέλιξη μετά από 60 ημέρες από την τελευταία θεραπεία). Στις προηγούμενες θεραπείες συμπεριλαμβάνονταν: μεταμόσχευση αρχέγονων
αιμοποιητικών κυττάρων (55%), βορτεζομίμπη (70%), μελφαλάνη (65%), θαλιδομίδη (48%) και
λεναλιδομίδη (6%).
Τα κύρια καταληκτικά σημεία αυτής της μελέτης, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) αξιολογούμενη με βάση την αναλογία κινδύνου και το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR), προσδιορίστηκαν με βάση αξιολογήσεις που διεξήχθησαν από τυφλοποιημένη Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRC). Τα αποτελέσματα αναφορικά με την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 8 και στην Εικόνα 1. Ο διάμεσος αριθμός των κύκλων θεραπείας ήταν 19 για το σκέλος του Empliciti και 14 για το σκέλος σύγκρισης.
Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν δευτερεύον καταληκτικό σημείο και η τελική ανάλυση της OS είχε προγραμματιστεί να πραγματοποιηθεί μετά από τουλάχιστον 427 θανάτους.
Πίνακας 8: Αποτελέσματα αναφορικά με την αποτελεσματικότητα για τη μελέτη CA204004
E-Ld N = 321 Ld N = 325 PFS (ITT)Αναλογία Κινδύνου [97,61% CI] 0,68 [0,55, 0,85]
Τιμή p σύμφωνα με διαστρωματωμένη δοκιμή log-rankα
0,0001
| Ποσοστό PFS στο 1-Έτος (%) | [95% CI] | 68 [63, 73] | 56 [50, 61] | |
| Ποσοστό PFS στα 2-Έτη (%) [95% CI] | 39 [34, 45] | 26 [21, 31] | ||
| Ποσοστό PFS στα 3-Έτηβ (%) [95% CI] | 23 [18, 28] | 15 [10, 20] | ||
| Διάμεση PFS σε μήνες [95% CI] | 18,5 [16,5, 21,4] | 14,3 [12,0, 16,0] | ||
| Ανταπόκριση | ||||
| Συνολική Ανταπόκριση (ORR)γ n (%) [95% CI] | 252 (78,5) [73,6, 82,9] | 213 (65,5) [60,1, 70,7] | ||
| Τιμή pδ | 0,0002 | |||
| Πλήρης ανταπόκριση (CR + sCR)ε n (%) | 14 (4,4)στ | 24 (7,4) | ||
| Πολύ Καλή Μερική Ανταπόκριση (VGPR) n (%) | 91 (28,3) | 67 (20,6) | ||
| Μερική Ανταπόκριση (RR/PR) n (%) | 147 (45,8) | 122 (37,5) | ||
| Συνδυασμένες Ανταποκρίσεις (CR+sCR+VGPR) n (%) | 105 (32,7) | 91 (28,0) | ||
Αναλογία Κινδύνου [95,4% CI] 0,82 [0,68, 1,00]
Τιμή p σύμφωνα με διαστρωματωμένη δοκιμή log-rank
0,0408η
Διάμεση OS σε μήνες [95% CI]) 48,30 [40,34, 51,94] 39,62 [33,25, 45,27]
α Η τιμή p βασίζεται στον έλεγχο log-rank με διαστρωμάτωση σύμφωνα με τις μικροσφαιρίνες B2 (<3,5 mg/l έναντι
≥ 3,5 mg/l), τον αριθμό των προηγούμενων γραμμών θεραπείας (1 έναντι 2 ή 3) και την προηγούμενη ανοσορρυθμιστική θεραπεία (καμία έναντι προηγούμενης θεραπείας μόνο με θαλιδομίδη έναντι άλλης θεραπείας).
β Διεξήχθη μία προκαθορισμένη ανάλυση για το ποσοστό PFS στα 3 έτη με βάση την ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης διάρκειας 33 μηνών.
γ Κριτήρια της Ευρωπαϊκής Ομάδας Μεταμόσχευσης Αίματος και Μυελού (EBMT, European Group for Blood and Marrow Transplantation).
δ Η τιμή p βασίζεται στον έλεγχο χ2 κατά Cochran-Mantel-Haenszel με διαστρωμάτωση σύμφωνα με τις μικροσφαιρίνες B2 (<3,5 mg/l έναντι ≥ 3,5 mg/l), τον αριθμό των προηγούμενων γραμμών θεραπείας (1 έναντι 2 ή 3) και την προηγούμενη ανοσορρυθμιστική θεραπεία (καμία έναντι προηγούμενης θεραπείας μόνο με θαλιδομίδη έναντι άλλης θεραπείας).
ε Πλήρης ανταπόκριση (CR) + αυστηρά πλήρης ανταπόκριση (sCR).
στ Τα ποσοστά πλήρους ανταπόκρισης στην ομάδα του Empliciti μπορεί να έχουν υποεκτιμηθεί λόγω της παρεμβολής του μονοκλωνικού αντισώματος της ελοτουζουμάμπης στη δοκιμασία ανοσοκαθήλωσης και στη δοκιμασία ηλεκτροφόρησης πρωτεϊνών ορού.
ζ Διεξήχθη μία προκαθορισμένη τελική ανάλυση για την OS με βάση τουλάχιστον 427 θανάτους με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης διάρκειας 70,6 μηνών.
η Η τελική ανάλυση της OS πέτυχε το καθορισμένο από το πρωτόκολλο όριο στατιστικής σημαντικότητας (p ≤ 0,046). CI: διάστημα αξιοπιστίας
E-Ld
Ld
HR (97,61% CI): 0,68 (0,55, 0,85)
Τιμή p: 0,0001
Εικόνα 1: CA204004 Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (%)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (Μήνες) Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο
| E-Ld 321 | 282 | 240 | 206 | 164 | 133 | 87 | 43 | 12 | 1 |
| Ld 325 | 262 | 204 | 168 | 130 | 97 | 53 | 24 | 7 |
Οι βελτιώσεις που παρατηρήθηκαν στην PFS ήταν σε συμφωνία μεταξύ των υποσυνόλων ανεξαρτήτως ηλικίας (< 65 έναντι ≥ 65), στρώματος κινδύνου, παρουσίας ή απουσίας κυτταρογενετικών κατηγοριών del17p ή t(4;14), σταδίου ISS, αριθμού προηγούμενων θεραπειών, προηγούμενης έκθεσης σε ανοσορρυθμιστικό παράγοντα, προηγούμενης έκθεσης σε βορτεζομίμπη, υποτροπιάζουσας ή ανθεκτικής κατάστασης της νόσου ή νεφρικής λειτουργίας όπως φαίνεται στον Πίνακα 9.
Πίνακας 9: CA204004 Αποτελέσματα αναφορικά με την αποτελεσματικότητα στα υποσύνολα
| E-Ld N = 321 | LdN = 325 | ||
| Περιγραφή υποσυνόλου | Διάμεση PFS (μήνες) [95% CI] | Διάμεση PFS (μήνες) [95% CI] | HR [95% CI] |
| Ηλικία | |||
| < 65 ετών | 19,4 [15,9, 23,1] | 15,7 [11,2, 18,5] | 0,74 [0,55, 1,00] |
| ≥ 65 ετών | 18,5 [15,7, 22,2] | 12,9 [10,9, 14,9] | 0,64 [0,50, 0,82] |
| Παράγοντες κινδύνου | |||
| Υψηλός κίνδυνος | 14,8 [9,1, 19,6] | 7,2 [5,6, 11,2] | 0,63 [0,41, 0,95] |
| Συνήθης κίνδυνος | 19,4 [16,5, 22,7] | 16,4 [13,9, 18,5] | 0,75 [0,59, 0,94] |
| Κυτταρογενετική κατηγορία | |||
| Παρουσία del17p | 19,6 [15,8, ΜΑ] | 14,9 [10,6, 17,5] | 0,65 [0,45, 0,93] |
| Απουσία del17p | 18,5 [15,8, 22,1] | 13,9 [11,1, 16,4] | 0,68 [0,54, 0,86] |
| Παρουσία t(4;14) | 15,8 [8,4, 18,4] | 5,5 [3,1, 10,3] | 0,55 [0,32, 0,98] |
| Απουσία t(4;14) | 19,6 [17,0, 23,0] | 14,9 [12,4, 17,1] | 0,68 [0,55, 0,84] |
| Στάδιο ISS | |||
| I | 22,2 [17,8, 31,3] | 16,4 [14,5, 18,6] | 0,61 [0,45, 0,83] |
| II | 15,9 [9,5, 23,1] | 12,9 [11,1, 18,5] | 0,83 [0,60, 1,16] |
| III | 14,0 [9,3, 17,3] | 7,4 [5,6, 11,7] | 0,70 [0,48, 1,04] |
| Προηγούμενες θεραπείες | |||
| Προηγούμενες γραμμές θεραπείας = 1 | 18,5 [15,8, 20,7] | 14,5 [10,9, 17,5] | 0,71 [0,54, 0,94] |
| Προηγούμενες γραμμές θεραπείας = 2 ή 3 | 18,5 [15,9, 23,9] | 14,0 [11,1, 15,7] | 0,65 [0,50, 0,85] |
| Προηγούμενη έκθεση σε θαλιδομίδη | 18,4 [14,1, 23,1] | 12,3 [9,3, 14,9] | 0,61 [0,46, 0,80] |
| Χωρίς προηγούμενη έκθεση σε ανοσορρυθμιστική θεραπεία | 18,9 [15,8, 22,2] | 17,5 [13,0, 20,0] | 0,78 [0,59, 1,04] |
| Προηγούμενη έκθεση σε βορτεζομίμπη | 17,8 [15,8, 20,3] | 12,3 [10,2, 14,9] | 0,67 [0,53, 0,84] |
| Χωρίς προηγούμενη έκθεση σε βορτεζομίμπη | 21,4 [16,6, ΜΑ] | 17,5 [13,1, 21,3] | 0,70 [0,48, 1,00] |
| Ανταπόκριση στη θεραπεία | |||
| Ασθενείς με υποτροπή | 19,4 [16,6, 22,2] | 16,6 [13,0, 18,9] | 0,75 [0,59, 0,96] |
| Ασθενείς με ανθεκτική νόσο | 16,6 [14,5, 23,3] | 10,4 [6,6, 13,3] | 0,55 [0,40, 0,76] |
| Νεφρική λειτουργία | |||
| Αρχική CrCl < 60 ml/min | 18,5 [14,8, 23,3] | 11,7 [7,5, 17,4] | 0,56 [0,39, 0,80] |
| Αρχική CrCl ≥ 60 ml/min | 18,5 [15,9, 22,2] | 14,9 [12,1, 16,7] | 0,72 [0,57, 0,90] |
Τα ποσοστά συνολικής επιβίωσης στο 1, στα 2, στα 3, στα 4 και στα 5 έτη για τη θεραπεία με Empliciti σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη ήταν 91%, 73%, 60%, 50% και 40%
αντίστοιχα, σε σύγκριση με 83%, 69%, 53%, 43% και 33% αντίστοιχα για τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Βλ. Εικόνα 2).
Η προγραμματισμένη τελική ανάλυση της OS πραγματοποιήθηκε μετά από 212 θανάτους στο σκέλος E-Ld και 225 θανάτους στο σκέλος Ld. Η ελάχιστη παρακολούθηση ήταν 70,6 μήνες. Στατιστικά
σημαντικό πλεονέκτημα στην OS παρατηρήθηκε στους ασθενείς στο σκέλος E-Ld σε σύγκριση με τους ασθενείς στο σκέλος Ld. Η διάμεση OS στο σκέλος E-Ld ήταν 48,30 μήνες σε σύγκριση με 39,62 μήνες στο σκέλος Ldarm. Οι ασθενείς στο σκέλος E-Ld είχαν 18% μείωση του κινδύνου θανάτου σε σύγκριση με τους ασθενείς στο σκέλος Ld (HR = 0,82, 95,4% CI: 0,68, 1,00; τιμή
p = 0,0408). Βλ. Πίνακα 8 και Εικόνα 2.
E-Ld
Ld
HR (95,4% CI): 0,82 (0,68, 1,00)
Τιμή p: 0,0408
Εικόνα 2: CA204004 Συνολική επιβίωση
Πιθανότητα να βρίσκεται ο ασθενής στη ζωή
Συνολική επιβίωση (Μήνες)
Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο
| E-Ld | 321 303 283 250 224 197 181 163 149 129 | 115 105 57 | 15 | 2 |
| Ld | 325 287 255 228 208 184 159 142 128 116 | 98 86 47 | 9 |
Empliciti σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (CA204125)
Η CA204125 είναι μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη που διεξήχθη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Empliciti σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (E-Pd) σε ασθενείς με ανθεκτικό ή υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενες θεραπείες συμπεριλαμβανομένων της λεναλιδομίδης και ενός αναστολέα πρωτεασώματος (PI) και έχουν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια της τελευταίας θεραπείας ή εντός 60 ημερών από αυτή. Οι ασθενείς είχαν ανθεκτική νόσο εάν είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή εντός 60 ημερών από τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και έναν PI και κατά τη διάρκεια ή εντός 60 ημερών από την τελευταία τους θεραπεία, ή υποτροπιάζουσα και ανθεκτική νόσο εάν είχαν επιτύχει τουλάχιστον μερική ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με λεναλιδομίδη και έναν PI, αλλά εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου εντός
6 μηνών και είχαν αναπτύξει προϊούσα νόσο κατά τη διάρκεια ή εντός 60 ημερών μετά την ολοκλήρωση της τελευταίας θεραπείας τους. Οι ασθενείς με περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες με E-Pd.
Συνολικά 117 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 για να λάβουν θεραπεία: 60 έλαβαν ελοτουζουμάμπη σε συνδυασμό με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (E-Pd) και 57 πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (Pd). Η θεραπεία χορηγήθηκε σε κύκλους των 4 εβδομάδων (κύκλος 28 ημερών) έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Η ελοτουζουμάμπη στη δόση των
10 mg/kg bw χορηγείτο ενδοφλεβίως κάθε εβδομάδα για τους πρώτους 2 κύκλους και εν συνεχεία στη δόση των 20 mg/kg bw κάθε 4 εβδομάδες.
Η δεξαμεθαζόνη χορηγήθηκε την ημέρα 1, 8, 15 και 22 κάθε κύκλου. Τις εβδομάδες με έγχυση του Empliciti, η δεξαμεθαζόνη χορηγείτο πριν από το Empliciti ως διαιρεμένη δόση: οι συμμετέχοντες ηλικίας ≤ 75 ετών έλαβαν από στόματος χορηγούμενη δόση των 28 mg και ενδοφλεβίως χορηγούμενη δόση των 8 mg και οι συμμετέχοντες ηλικίας > 75 ετών από στόματος χορηγούμενη δόση των 8 mg
και ενδοφλεβίως χορηγούμενη δόση των 8 mg. Τις εβδομάδες χωρίς έγχυση του Empliciti και στην ομάδα ελέγχου, η δεξαμεθαζόνη χορηγήθηκε σε συμμετέχοντες ηλικίας ≤ 75 ετών ως από στόματος δόση των 40 mg και σε συμμετέχοντες ηλικίας > 75 ετών ως από στόματος δόση των 20 mg.
Αξιολόγηση της ανταπόκρισης του όγκου διεξαγόταν κάθε 4 εβδομάδες.
Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών της θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 67 έτη (εύρος 36 έως 81), το 62% των ασθενών ήταν άνω των 65 ετών, το 57% των ασθενών ήταν άνδρες και ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείτο κατά 77% από λευκούς, κατά 21% από Ασιάτες και κατά 1% από μαύρους. Το Στάδιο σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS) ήταν I στο 50%, II στο 38% και III στο 12% των ασθενών. Οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες del(17p), t(4;14) και t(14;16) όπως προσδιορίστηκαν μέσω FISH ανιχνεύτηκαν στο 5%, 11% και 7% των ασθενών, αντίστοιχα. Έντεκα (9,4%) ασθενείς είχαν μυέλωμα υψηλού κινδύνου. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 3. Το 87% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη, το 80% ανθεκτικοί σε PI και το 70% ήταν ανθεκτικοί τόσο στη λεναλιδομίδη όσο και σε PI. Στις προηγούμενες θεραπείες συμπεριλαμβάνονταν: μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (55%), βορτεζομίμπη (100%), λεναλιδομίδη (99%),
κυκλοφωσφαμίδη (66%), μελφαλάνη (63%), καρφιλζομίμπη (21%), ixazomib (6%) και daratumumab
(3%).
Ο διάμεσος αριθμός των κύκλων θεραπείας ήταν 9 για το σκέλος E-Pd και 5 για το σκέλος Pd.
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η αξιολογούμενη από τον ερευνητή PFS βάσει των τροποποιημένων κριτηρίων της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα(IMWG). Η διάμεση PFS σύμφωνα με τον πληθυσμό ITT ήταν 10,25 μήνες (95% CI: 5,59, μη-εκτιμήσιμο (NE)) στο σκέλος
E-Pd και 4,67 μήνες (95% CI: 2,83, 7,16) στο σκέλος Pd. Η PFS και το ORR αξιολογήθηκαν επίσης από την IRC.
Τα αποτελέσματα της PFS σύμφωνα με τον ερευνητή και την IRC συνοψίζονται στον Πίνακα 10 (ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης έως 9,1 μήνες). Η καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή παρέχεται στην Εικόνα 3.
Πίνακας 10: CA204125 Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου και συνολική ανταπόκριση
| Αξιολόγηση από τον ερευνητήE-Pd PdN = 60 N = 57 | Αξιολόγηση από την IRCστE-Pd PdN = 60 N = 57 | |
| PFS (ITT) | ||
| Αναλογία Κινδύνου [95% CI] | 0,54 [0,34, 0,86] | 0,51 [0,32, 0,82] |
| Τιμή p σύμφωνα με διαστρωματωμένη δοκιμή log-rankα | 0,0078 | 0,0043 |
| Διάμεση PFS σε μήνες [95% CI] | 10,25 4,67 | 10,25 4,70 |
| [5,59, ΜΑ] [2,83, 7,16] | [6,54, ΜΑ] [2,83, 7,62] | |
| Ανταπόκριση | ||
| Συνολική Ανταπόκριση (ORR)β n (%) [95% CI] | 32 (53,3) 15 (26,3) | 35 (58,3) 14 (24,6) |
| [40,0, 66,3] [15,5, 39,7] | [44,9, 70,9] [14,1, 37,8] | |
| Τιμή pγ | 0,0029 | 0,0002 |
| Πλήρης ανταπόκριση (CR + sCR)δ n (%) | 5 (8,3)ε 1 (1,8) | 0 (0,0)ε 0 (0,0) |
| Πολύ Καλή Μερική Ανταπόκριση (VGPR) n (%) | 7 (11,7) 4 (7,0) | 9 (15,0) 5 (8,8) |
| Μερική Ανταπόκριση (RR/PR) n (%) | 20 (33,3) 10 (17,5) | 26 (43,3) 9 (15,8) |
| Συνδυασμένες Ανταποκρίσεις (CR+sCR+VGPR) n (%) | 12 (20,0) 5 (8,8) | 9 (15,0) 5 (8,8) |
α Η τιμή p βασίζεται στον έλεγχο log-rank με διαστρωμάτωση σύμφωνα με το στάδιο της νόσου κατά την ένταξη στη μελέτη (Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης I-II έναντι III) και τον αριθμό των προηγούμενων γραμμών θεραπείας (2-3 έναντι ≥ 4) κατά την τυχαιοποίηση.
β τροποποιημένα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα (IMWG).
γ Η τιμή p βασίζεται στον έλεγχο χ2 κατά Cochran-Mantel-Haenszel με διαστρωμάτωση σύμφωνα με το στάδιο της νόσου κατά την ένταξη στη μελέτη (Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης I-II έναντι III) και τον αριθμό των προηγούμενων γραμμών θεραπείας (2-3 έναντι ≥ 4) κατά την τυχαιοποίηση.
δ Πλήρης ανταπόκριση (CR) + αυστηρά πλήρης ανταπόκριση (sCR).
ε Τα ποσοστά πλήρους ανταπόκρισης στην ομάδα του Empliciti μπορεί να έχουν υποεκτιμηθεί λόγω της παρεμβολής του μονοκλωνικού αντισώματος της ελοτουζουμάμπης στη δοκιμασία ανοσοκαθήλωσης και στη δοκιμασία ηλεκτροφόρησης πρωτεϊνών ορού.
στ Η αξιολόγηση της IRC πραγματοποιήθηκε post-hoc. NE: μη-εκτιμήσιμο
Εικόνα 3: CA204125 Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με τον ερευνητή
E-Pd
Pd
HR (95% CI): 0,54 (0,34, 0,86)
Τιμή p: 0,0078
Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (%)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (Μήνες)
Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο
| E-Pd | 60 | 48 | 43 | 37 | 32 | 25 | 7 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Pd | 57 | 42 | 31 | 22 | 16 | 10 | 6 | 2 | 1 |
Η αξιολόγηση της PFS από τον ερευνητή στον πληθυσμό ITT πραγματοποιήθηκε σε αρκετές υποομάδες συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας (< 65 έναντι ≥ 65), της φυλής, του σταδίου ISS, των προηγούμενων θεραπειών, της μεταμόσχευσης, της κατηγορίας κινδύνου, της κατάστασης κατά ECOG, της κάθαρσης κρεατινίνης και των κυτταρογενετικών ανωμαλιών. Ανεξάρτητα από την ομάδα που αξιολογήθηκε, η PFS ήταν σε γενικές γραμμές σε συμφωνία με εκείνη που παρατηρήθηκε στον πληθυσμό ITT για τις ομάδες θεραπείας. Ωστόσο, τα αποτελέσματα θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη με προσοχή, καθώς η αξιολόγηση της σταθερότητας της επίδρασης εντός των διαφορετικών υποομάδων παρεμποδίστηκε από τον πολύ περιορισμένο αριθμό ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στις διαφορετικές υποομάδες.
Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης. Πραγματοποιήθηκε προγραμματισμένη τελική ανάλυση της OS μετά από επέλευση τουλάχιστον
78 θανάτων. Η ελάχιστη παρακολούθηση ήταν 45,0 μήνες. Στα αποτελέσματα της OS κατά την τελική ανάλυση επιτεύχθηκε στατιστική σημαντικότητα. Σημαντικά μεγαλύτερη OS παρατηρήθηκε στους ασθενείς στο σκέλος E-Pd σε σύγκριση με τους ασθενείς στο σκέλος Pd (HR = 0,59,
95% CI: 0,37, 0,93, τιμή p 0,0217), αντιπροσωπεύοντας 41% μείωση του κινδύνου θανάτου. Τα αποτελέσματα αναφορικά με την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 11 και στην Εικόνα 4.
Πίνακας 11: CA204125 Αποτελέσματα αναφορικά με τη συνολική επιβίωση για τη μελέτη
Συνολική επιβίωση (OS)** E-Pd N = 60 Pd N = 57Αναλογία Κινδύνου [95% CI] 0,59 [0,37, 0,93]
Τιμή p σύμφωνα με διαστρωματωμένη δοκιμή log-rank*
0,0217***
Διάμεση OS σε μήνες [95% CI]) 29,80 [22,87, 45,67] 17,41 [13,83, 27,70]
* Η τιμή p βασίζεται στον έλεγχο log-rank με διαστρωμάτωση σύμφωνα με το στάδιο της νόσου κατά την ένταξη στη μελέτη (Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης I-II έναντι III) και τον αριθμό των προηγούμενων γραμμών θεραπείας (2-3 έναντι ≥ 4) κατά την τυχαιοποίηση.
** Διεξήχθη μία προκαθορισμένη τελική ανάλυση για την OS με βάση τουλάχιστον 78 θανάτους (ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης διάρκειας 45,0 μηνών).
*** Η τελική ανάλυση υπερέβη το προκαθορισμένο όριο α για τη στατιστική σημαντικότητα (p ≤ 0,20), καθώς και το αυστηρό επίπεδο 0,05.
Πιθανότητα να βρίσκεται ο ασθενής στη ζωή
Εικόνα 4: CA204125 Συνολική επιβίωση
OS (Μήνες)
Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο
| E-Pd | 60 | 57 | 53 | 48 | 43 | 41 | 37 | 36 | 34 | 29 | 27 | 25 | 21 | 21 21 | 15 | 7 | 1 | 0 |
| Pd | 57 | 49 | 43 | 36 | 34 | 29 | 25 | 22 | 22 | 18 | 17 | 15 | 14 | 12 10 | 8 | 3 | 1 | 0 |
──∆─── E-Pd (συμβάντα: 37/60), διάμεση και 95% CI: 29,80 (22,87, 45,67)
- - -- - - Pd (συμβάντα: 41/57), διάμεση και 95% CI: 17,41 (13,83, 27,70) E-Pd έναντι Pd - αναλογία κινδύνου και 95% CI: 0,59 (0,37, 0,93)
80% CI: 0,59 (0,44, 0,79), τιμή p: 0,0217
Προσαρμοσμένο επίπεδο α = 0,2.
Τα σύμβολα αντιπροσωπεύουν λογοκριμένες παρατηρήσεις.
Διαστρωμάτωση σύμφωνα με το στάδιο της νόσου κατά την ένταξη στη μελέτη (Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης I-II έναντι III) και τον αριθμό των προηγούμενων γραμμών θεραπείας (2-3 έναντι ≥ 4) κατά την τυχαιοποίηση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η φαρμακοκινητική (PK) της ελοτουζουμάμπης μελετήθηκε σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα. Η ελοτουζουμάμπη παρουσιάζει μη γραμμική φαρμακοκινητική με μειούμενη κάθαρση με αύξηση της δόσης από 0,5-20 mg/kg bw.
Απορρόφηση
Η ελοτουζουμάμπη χορηγείται μέσω της ενδοφλέβιας οδού και ως εκ τούτου, καθίσταται άμεσα και πλήρως βιοδιαθέσιμη.
Κατανομή
Ο γεωμετρικός μέσος όγκος κατανομής της ελοτουζουμάμπης στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη ή πομαλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη σε σταθερή φάση είναι
5,7 L (συντελεστής μεταβλητότητας (CV): 23%) και 5,6 L (CV: 21%), αντίστοιχα.
Βιομετασχηματισμός
Η μεταβολική οδός της ελοτουζουμάμπης δεν έχει προσδιοριστεί. Δεδομένου ότι η ελοτουζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό IgG αντίσωμα, αναμένεται η διάσπασή της σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών οδών.
Αποβολή
Η γεωμετρική μέση συνολική κάθαρση της ελοτουζουμάμπης στα 10 mg/kg bw (σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη) σε σταθερή φάση είναι 0,194 L/ημέρα (CV: 62,9%). Μετά την οριστική διακοπή του συνδυασμού της ελοτουζουμάμπης με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη ή με πομαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, οι συγκεντρώσεις της ελοτουζουμάμπης μειώνονται περίπου στο 3% (έκπλυση περίπου 97% όπως εκτιμάται με βάση χρόνο 5 ημιζωών) της προβλεπόμενης για τον πληθυσμό μέγιστης συγκέντρωσης στον ορό σε σταθεροποιημένη κατάσταση στους 3 μήνες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Βάσει μίας φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, στην οποία χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από 440 ασθενείς, η κάθαρση της ελοτουζουμάμπης αυξήθηκε με την αύξηση του bw, υποστηρίζοντας τον υπολογισμό της δόσης με βάση το σωματικό βάρος. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού υπέδειξε ότι οι ακόλουθοι παράγοντες δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην κάθαρση της ελοτουζουμάμπης: ηλικία, φύλο, φυλή, γαλακτική αφυδρογονάση (LDH) αναφοράς, λευκωματίνη, νεφρική δυσλειτουργία, ήπια ηπατική δυσλειτουργία και συγχορήγηση με λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη ή πομαλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη. Η μεσολαβούμενη από τον στόχο κάθαρση της ελοτουζουμάμπης αυξήθηκε με υψηλότερες συγκεντρώσεις πρωτεΐνης Μ στον ορό.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε μία ανοικτή μελέτη (CA204007) αξιολογήθηκε η φαρμακοκινητική της ελοτουζουμάμπης σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα με ποικίλους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας (ταξινόμηση με χρήση των τιμών της CrCl). Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ελοτουζουμάμπης αξιολογήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl > 90 ml/min, N = 8), σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία για την οποία απαιτείται διύλιση (CrCl <30 ml/min, N = 9), ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου για την οποία απαιτείται διύλιση (CrCl < 30 ml/min, N = 9). Δεν βρέθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη
φαρμακοκινητική της ελοτουζουμάμπης μεταξύ των ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (με και χωρίς διύλιση) και των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Το Empliciti είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που μεταβολίζεται κυρίως μέσω καταβολισμού. Ως εκ τούτου, η κάθαρση του Empliciti δεν είναι πιθανό να μεταβληθεί από την ηπατική δυσλειτουργία. Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στην κάθαρση του Empliciti αξιολογήθηκε με ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (TB ≤ ULN και AST > ULN ή TB < 1 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST, N = 33). Δεν βρέθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην κάθαρση του Empliciti μεταξύ των ασθενών με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και των ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η ελοτουζουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια (TB > 1,5 έως 3 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (TB > 3 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) (βλ. παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - EMPLICITI 300MG/VIAL
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Κλειστό φιαλίδιο 4 χρόνια.
Μετά την ανασύσταση και την αραίωση
Το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να μεταφέρεται αμέσως από το φιαλίδιο στο σάκο έγχυσης.
Η χημική και φυσική σταθερότητα του ανασυσταθέντος και αραιωθέντος διαλύματος κατά τη χρήση έχει καταδειχθεί για 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C - 8°C και προστατευμένο από το φως.
Από μικροβιολογικής άποψης, το διάλυμα προς έγχυση θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση πριν από τη χορήγηση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C - 8°C, προστατευόμενο από το φως. Μην καταψύχετε το ανασυσταθέν ή αραιωμένο διάλυμα. Το διάλυμα προς έγχυση μπορεί να φυλάσσεται για μέγιστο διάστημα 8 ωρών από το σύνολο των 24 ωρών σε θερμοκρασία 20°C − 25°C σε φωτισμό δωματίου. Αυτή η περίοδος 8 ωρών πρέπει να συμπεριλαμβάνει τη διάρκεια χορήγησης του προϊόντος.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση ή την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Φιαλίδιο των 20 ml από γυαλί Τύπου I, με ένα γκρίζο πώμα από βουτυλικό καουτσούκ, σφραγισμένα με κυάθιο αλουμινίου και αποσπώμενο κάλυμμα σφράγισης από πολυπροπυλένιο, τα οποία περιέχουν είτε 300 mg είτε 400 mg ελοτουζουμάμπης. Το χρώμα του αποσπώμενου καλύμματος σφράγισης είναι εκρού για τη μορφή των 300 mg και μπλε για τη μορφή των 400 mg.
Συσκευασία του 1 φιαλιδίου.
και άλλος χειρισμός
Υπολογισμός της δόσης
Υπολογίστε τη δόση (mg) και προσδιορίστε τον αριθμό των φιαλιδίων που χρειάζονται για τη δόση (10 mg/kg ή 20 mg/kg) με βάση το bw. Ενδέχεται να χρειαστούν περισσότερα από ένα φιαλίδια Empliciti για τη χορήγηση της συνολικής δόσης του ασθενούς.
-
Η συνολική δόση ελοτουζουμάμπης σε mg ισούται με το bw του ασθενούς σε kg επί τη δόση της ελοτουζουμάμπης (10 ή 20 mg/kg,βλ. παράγραφο 4.2).
Ανασύσταση των φιαλιδίων
Η ανασύσταση κάθε φιαλιδίου Empliciti γίνεται υπό άσηπτες συνθήκες χρησιμοποιώντας μία σύριγγα επαρκούς μεγέθους και μία βελόνα μεγέθους 18 gauge ή μικρότερη όπως παρουσιάζεται στον
Πίνακα 12. Κατά τη χορήγηση του ενέσιμου ύδατος μπορεί να αισθανθείτε μικρή αντίστροφη πίεση, η οποία θεωρείται φυσιολογική.
Πίνακας 12: Οδηγίες ανασύστασης
Περιεκτικότητα Ποσότητα ενέσιμου ύδατος που απαιτείται για την ανασύσταση Τελικός όγκος ανασυσταθέντος Empliciti στο φιαλίδιο (συμπεριλαμβανομένου του όγκου που μετατοπίστηκε από τηστερεά ουσία) Συγκέντρωση μετά την ανασύσταση Φιαλίδιο 300 mg 13,0 ml 13,6 ml 25 mg/ml Φιαλίδιο 400 mg 17,0 ml 17,6 ml 25 mg/ml Κρατήστε το φιαλίδιο όρθιο και ανακινήστε κυκλικά το διάλυμα περιστρέφοντας το φιαλίδιο για να διαλύσετε τη λυοφιλοποιημένη ουσία. Στη συνέχεια, αναστρέψτε το φιαλίδιο μερικές φορές, ώστε να διαλυθεί τυχόν κόνις που ενδέχεται να υπάρχει στο πάνω μέρος του φιαλιδίου ή στο πώμα. Αποφύγετε την έντονη ανάδευση, ΜΗΝ ΑΝΑΚΙΝΕΙΤΕ. Η λυοφιλοποιημένη κόνις θα πρέπει να διαλυθεί σε λιγότερο από 10 λεπτά.
Αφότου διαλυθεί πλήρως η εναπομείνασα στερεά ουσία, αφήστε το ανασυσταθέν διάλυμα να σταθεί για 5 έως 10 λεπτά. Το ανασυσταθέν διάλυμα είναι άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο, και διαυγές έως εξαιρετικά οπαλίζον. Το Empliciti θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για την παρουσία αιωρουμένων σωματιδίων και αποχρωματισμού πριν από τη χορήγηση. Απορρίψτε το διάλυμα αν παρατηρηθούν αιωρούμενα σωματίδια ή αποχρωματισμός.
Προετοιμασία του διαλύματος προς έγχυση
Το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να αραιώνεται με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου
9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 5% ώστε να ληφθεί τελικό εύρος συγκέντρωσης έγχυσης μεταξύ 1 mg/ml και 6 mg/ml. Ο όγκος του ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή του ενέσιμου διαλύματος γλυκόζης 5% θα πρέπει να προσαρμοστεί ώστε να μην υπερβαίνονται τα
5 ml/kg bw σε οποιαδήποτε δεδομένη δόση του Empliciti.
Υπολογίστε τον όγκο (ml) του διαλύτη (ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 5%) που απαιτείται για την παρασκευή του διαλύματος προς έγχυση για τον ασθενή.
Αφαιρέστε τον απαραίτητο όγκο για την υπολογισμένη δόση από κάθε φιαλίδιο, έως το μέγιστο των 16 ml από το φιαλίδιο των 400 mg και των 12 ml από το φιαλίδιο των 300 mg. Κάθε φιαλίδιο περιέχει μία μικρή περίσσεια ώστε να διασφαλιστεί επαρκής όγκος προς αφαίρεση.
Μεταφέρετε τους όγκους που αφαιρέθηκαν από όλα τα απαιτούμενα φιαλίδια σύμφωνα με την υπολογισμένη δόση για τον συγκεκριμένο ασθενή σε έναν σάκο έγχυσης από πολυβινυλοχλωρίδιο ή πολυολεφίνη που περιέχει τον υπολογισμένο όγκο διαλύτη. Αναμείξτε απαλά το διάλυμα έγχυσης με κυκλικές κινήσεις με το χέρι. Μην ανακινείτε.
Το Empliciti προορίζεται για εφάπαξ χρήση μόνο. Απορρίψτε το τυχόν μη χρησιμοποιημένο απομένον περιεχόμενο στο φιαλίδιο.
Χορήγηση
Ολόκληρη η έγχυση του Empliciti θα πρέπει να πραγματοποιείται μέσω σετ έγχυσης και στείρου, μη πυρετογόνου φίλτρου χαμηλής πρωτεϊνικής σύνδεσης (με μέγεθος πόρων 0,2 - 1,2 µm) χρησιμοποιώντας αυτόματη αντλία έγχυσης.
Η έγχυση του Empliciti είναι συμβατή με:
-
Περιέκτες PVC και πολυολεφίνης
-
Σετ έγχυσης από PVC
-
Φίλτρα γραμμής από σουλφονικό πολυαιθέρα και νάιλον με μέγεθος πόρων 0,2 μm έως 1,2 μm.
Η χορήγηση του Empliciti θα πρέπει να ξεκινά με ρυθμό έγχυσης 0,5 ml/min για τη δόση των
10 mg/kg bw και 3 ml/min για τη δόση των 20 mg/kg bw. Αν η έγχυση είναι καλά ανεκτή, ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να αυξηθεί σταδιακά όπως περιγράφεται στους Πίνακες 3 και 4 (βλ. παράγραφο 4.2 Τρόπος χορήγησης). Ο μέγιστος ρυθμός έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 ml/min.
Το διάλυμα έγχυσης Empliciti πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση πριν από τη χορήγηση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C − 8°C, προστατευόμενο από το φως. Μην καταψύχετε το ανασυσταθέν ή αραιωμένο διάλυμα. Το διάλυμα προς έγχυση μπορεί να φυλάσσεται για μέγιστο διάστημα 8 ωρών από το σύνολο των 24 ωρών σε θερμοκρασία
20°C − 25°C σε φωτισμό δωματίου. Αυτή η περίοδος 8 ωρών πρέπει να συμπεριλαμβάνει τη διάρκεια χορήγησης του προϊόντος.
Απόρριψη
Μη φυλάσσετε οποιοδήποτε αχρησιμοποίητο μέρος του διαλύματος έγχυσης για επαναχορήγηση. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.