EVENITY IN.SO.PF.P 105MG/1.17ML (90MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - EVENITY 105MG/1.17ML
Το EVENITY ενδείκνυται για τη θεραπεία της σοβαρής οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με υψηλό κίνδυνο κατάγματος (βλ. παράγραφο 5.1).
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από ειδικούς ιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση είναι 210 mg romosozumab (χορηγούνται ως δύο υποδόριες ενέσεις 105 mg η κάθε μία) μία φορά τον μήνα για 12 μήνες.
Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν επαρκές συμπλήρωμα ασβεστίου και βιταμίνης D πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με το EVENITY θα πρέπει να λάβουν το φύλλο οδηγιών χρήσης και την κάρτα προειδοποίησης ασθενούς.
Μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με romosozumab συνιστάται η μετάβαση σε αντιαπορροφητική θεραπεία προκειμένου να επεκταθεί το όφελος που επιτυγχάνεται με το romosozumab και πέραν
των 12 μηνών.
Παράλειψη δόσεων
Εάν παραλείψετε τη δόση του romosozumab, θα πρέπει να χορηγηθεί μόλις αυτό είναι εφικτό. Στη συνέχεια, η επόμενη δόση romosozumab δεν θα πρέπει να χορηγείται νωρίτερα από ένα μήνα μετά την τελευταία δόση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. επίσης παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2). Το ασβέστιο του ορού θα πρέπει να παρακολουθείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή σε αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.4).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση της επίδρασης της ηπατικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του romosozumab σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας <18
ετών) δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης
Υποδόρια χρήση
Για να χορηγήσετε τη δόση των 210 mg, θα πρέπει να χορηγηθούν 2 υποδόριες ενέσεις romosozumab στην κοιλιακή χώρα, στο μηρό ή στον άνω βραχίονα. Η δεύτερη ένεση θα πρέπει να χορηγείται αμέσως μετά την πρώτη, αλλά σε διαφορετική θέση.
Η χορήγηση θα πρέπει να πραγματοποιείται από άτομο που έχει εκπαιδευτεί σε τεχνικές χορήγησης ένεσης.
Για οδηγίες σχετικά με το χειρισμό και την απόρριψη, βλ. παράγραφο 6.6.
Έμφραγμα του μυοκαρδίου και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
Σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, παρατηρήθηκε αύξηση των σοβαρών καρδιαγγειακών συμβάντων (έμφραγμα του μυοκαρδίου και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) σε ασθενείς που έλαβαν romosozumab σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (βλ. παράγραφο 4.8).
Το romosozumab αντενδείκνυται σε ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (βλ. παράγραφο 4.3).
Κατά τον καθορισμό της σκοπιμότητας χρήσης του romosozumab σε κάθε ασθενή, πρέπει πρώτα να ληφθεί υπόψη ο κίνδυνος κατάγματος κατά το ακόλουθο έτος και ο καρδιαγγειακός κίνδυνος που βασίζεται σε παράγοντες κινδύνου (π.χ. εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος, υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα, σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ηλικία). Το romosozumab πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν ο συνταγογράφος και η ασθενής συμφωνούν ότι το όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Εάν κάποια ασθενής εκδηλώσει έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής, η θεραπεία με romosozumab θα πρέπει να διακοπεί.
Υπασβεστιαιμία
Έχει παρατηρηθεί παροδική υπασβεστιαιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν romosozumab.
Θα πρέπει να διορθωθεί η υπασβεστιαιμία πριν από την έναρξη της θεραπείας με romosozumab και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπασβεστιαιμίας. Εάν οποιαδήποτε ασθενής παρουσιάσει συμπτώματα ύποπτα για υπασβεστιαιμία κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. Παράγραφο 4.8), θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα ασβεστίου. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν επαρκές συμπλήρωμα ασβεστίου και βιταμίνης D (βλ. Παραγράφους 4.3 και 4.8).
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη ταχύτητα σπειραματικής διήθησης [eGFR] 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) ή που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης υπασβεστιαιμίας και τα δεδομένα ασφαλείας για αυτούς τους ασθενείς είναι περιορισμένα. Τα επίπεδα ασβεστίου θα πρέπει να παρακολουθούνται σε αυτές τις ασθενείς.
Υπερευαισθησία
Κλινικά σημαντικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, όπως αγγειοοίδημα, πολύμορφο ερύθημα και κνίδωση, εμφανίστηκαν στην ομάδα του romosozumab σε κλινικές δοκιμές. Εάν παρουσιαστεί αναφυλακτική ή άλλη κλινικά σημαντική αλλεργική αντίδραση, θα πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία και θα πρέπει να διακοπεί η χρήση του romosozumab (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.8).
Οστεονέκρωση της γνάθου
Η οστεονέκρωση της γνάθου (ONJ) έχει αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς που λαμβάνουν romosozumab. Οι ακόλουθοι παράγοντες κινδύνου πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την αξιολόγηση του ατομικού κινδύνου εμφάνισης ONJ:
-
ισχύς του φαρμακευτικού προϊόντος που αναστέλλει την απορρόφηση των οστών (ο κίνδυνος αυξάνεται με την αντιαπορροφητική ισχύ της χημικής ένωσης) και σωρευτική δόση της αντιαπορροφητικής θεραπείας.
-
καρκίνος, συννοσηρότητα (π.χ. αναιμία, διαταραχές της πήξης, λοίμωξη), κάπνισμα.
-
συγχορηγούμενες θεραπείες: κορτικοστεροειδή, χημειοθεραπεία, αναστολείς αγγειογένεσης, ακτινοθεραπεία στην κεφαλή και στον τράχηλο.
-
κακή στοματική υγιεινή, περιοδοντική νόσος, κακή εφαρμογή τεχνητών οδοντοστοιχιών, ιστορικό οδοντικών νόσων, οδοντιατρικές επεμβάσεις (π.χ. εξαγωγές δοντιών).
Όλες οι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται να διατηρούν καλή στοματική υγιεινή, να υποβάλλονται σε τακτικό οδοντιατρικό έλεγχο και να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε συμπτώματα του στόματος, όπως κινητικότητα δοντιών, πόνο ή οίδημα ή μη επούλωση ελκών ή έκκριση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το romosozumab.
Οι ασθενείς που είναι ύποπτες ότι εμφανίζουν ή αναπτύσσουν ONJ ενώ λαμβάνουν θεραπεία με romosozumab θα πρέπει να λάβουν φροντίδα από έναν οδοντίατρο ή έναν χειρουργό στόματος με εμπειρία στην ONJ. Η διακοπή της θεραπείας με romosozumab θα πρέπει να εξεταστεί έως ότου η κατάσταση επιλυθεί και οι συντελεστές κινδύνου μετριαστούν, όπου είναι δυνατόν.
Άτυπα κατάγματα του μηριαίου
Άτυπο χαμηλής ενέργειας ή χαμηλού τραύματος κάταγμα του μηριαίου οστού, που μπορεί να εμφανιστεί αυθόρμητα, έχει αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς που λαμβάνουν romosozumab.
Οποιαδήποτε ασθενής παρουσιάζει νέο ή ασυνήθιστο πόνο στον μηρό, το ισχίο ή τον βουβώνα θα πρέπει να εξετάζεται για άτυπο κάταγμα και πρέπει να αξιολογηθεί για να αποκλειστεί ατελές κάταγμα του μηριαίου οστού. Ασθενής που φέρει άτυπο κάταγμα του μηριαίου οστού πρέπει επίσης να αξιολογηθεί για συμπτώματα και σημεία κατάγματος στο ετερόπλευρο άκρο. Η διακοπή της θεραπείας με το romosozumab θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, με βάση την ατομική αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου.
Έκδοχα
Αυτό το φάρμακο περιέχει 0,070 mg πολυσορβικού 20 σε κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας και κάθε προγεμισμένη σύριγγα. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων με το romosozumab. Δεν αναμένονται φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με το romosozumab.
Κύηση
Το romosozumab δεν ενδείκνυται για χρήση σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας ή σε έγκυες γυναίκες. Δεν διατίθενται τα κλινικά δεδομένα σχετικά με την χρήση του romosozumab σε έγκυες γυναίκες. Παρατηρήθηκαν σκελετικές διαμαρτίες (συμπεριλαμβανομένης της συνδακτυλίας και της πολυδακτυλίας) σε χαμηλή επίπτωση σε μία μεμονωμένη μελέτη με romosozumab σε αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος για διαμαρτίες ανάπτυξης δακτύλων στα ανθρώπινα βρέφη είναι χαμηλός μετά την έκθεση στο romosozumab λόγω του χρονισμού για τον σχηματισμό δακτύλων στους ανθρώπους στο πρώτο τρίμηνο, περίοδος κατά την οποία η μεταφορά των ανοσοσφαιρινών μέσω του πλακούντα είναι περιορισμένη.
Θηλασμός
Το romosozumab δεν ενδείκνυται για χρήση σε θηλάζουσες γυναίκες.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την αποβολή του romosozumab στο ανθρώπινο γάλα. Είναι γνωστό ότι οι ανθρώπινες IgG εκκρίνονται στο μητρικό γάλα κατά τις πρώτες ημέρες μετά τον τοκετό και μειώνονται σύντομα μετά από αυτό. Συνεπώς, δεν μπορεί να αποκλειστεί κάποιος κίνδυνος για το θηλάζον βρέφος αυτή τη σύντομη περίοδο.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την επίδραση του romosozumab στη γονιμότητα του ανθρώπου. Μελέτες σε πειραματόζωα σε θηλυκούς και αρσενικούς αρουραίους δεν κατέδειξαν καμία επίδραση στα τελικά σημεία γονιμότητας (βλ. παράγραφο 5.3).
Το romosozumab δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ρινοφαρυγγίτιδα (13,6%) και αρθραλγία (12,4%). Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την υπερευαισθησία εμφανίστηκαν στο 6,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με romosozumab.
Η υπασβεστιαιμία αναφέρθηκε όχι συχνά (0,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με romosozumab). Σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, παρατηρήθηκε αύξηση των σοβαρών καρδιαγγειακών συμβάντων (έμφραγμα του μυοκαρδίου και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) σε ασθενείς που ακολούθησαν θεραπεία με romosozumab σε σύγκριση με μάρτυρες (βλ. παράγραφο 4.4 και πληροφορίες παρακάτω).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Για την ταξινόμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών χρησιμοποιήθηκε η ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100),
σπάνιες (≥ 1 / 10.000 έως <1 / 1.000) και πολύ σπάνιες (<1 / 10.000). Σε κάθε κατηγορία συχνοτήτων και κατηγορία οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA | Ανεπιθύμητη αντίδραση | Κατηγορία συχνότητας |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Ρινοφαρυγγίτιδα | Πολύ συχνές |
| Παραρρινοκολπίτιδα | Συχνές | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησίαα Εξάνθημα Δερματίτιδα Κνίδωση ΑγγειοοίδημαΠολύμορφο ερύθημα | Συχνές Συχνές Συχνές Όχι συχνές ΣπάνιεςΣπάνιες |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Υπασβεστιαιμίαβ | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Συχνές |
| Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιογ | Όχι συχνές | |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Καταρράκτης | Όχι συχνές |
| Καρδιακές διαταραχές | Έμφραγμα του μυοκαρδίουγ | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Αρθραλγία | Πολύ συχνές |
| Αυχεναλγία | Συχνές | |
| Μυϊκοί σπασμοί | Συχνές | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Αντίδραση της θέσης ένεσηςδ | Συχνές |
α Βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4.
β Ορίζεται ως ρυθμισμένο με λευκωματίνη ασβέστιο του ορού που ήταν κάτω από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού. Βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4.
γ Βλ. παράγραφο «Έμφραγμα του μυοκαρδίου και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο» παρακάτω.
δ Οι συχνότερες αντιδράσεις της θέσης ένεσης ήταν ο πόνος και το ερύθημα.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ανοσογονικότητα
Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που έλαβαν romosozumab μηνιαία, η επίπτωση αντισωμάτων έναντι του romosozumab ήταν 18,6% (1162 από 6244) για δεσμευτικά αντισώματα και 0,9% (58 από 6244) για εξουδετερωτικά αντισώματα. Η πιο πρώιμη έναρξη των αντισωμάτων αντι-romosozumab ήταν 3
μήνες μετά την πρώτη χορήγηση. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, η ανάπτυξη αντισωμάτων ήταν παροδική.
Η παρουσία δεσμευτικών αντισωμάτων έναντι του romosozumab μείωσε την έκθεση του romosozumab έως και 25%. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην αποτελεσματικότητα του romosozumab παρουσία αντισωμάτων έναντι του romosozumab. Τα περιορισμένα δεδομένα ασφαλείας δείχνουν ότι η επίπτωση των αντιδράσεων στο σημείο ένεσης ήταν αριθμητικά υψηλότερη σε γυναίκες ασθενείς με εξουδετερωτικά αντισώματα.
Έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και θνησιμότητα
Στην ελεγχόμενη με ενεργή ουσία δοκιμή του romosozumab για τη θεραπεία της σοβαρής οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες κατά τη διάρκεια της 12μηνης διπλά τυφλής φάσης θεραπείας με romosozumab, 16 γυναίκες (0,8%) εμφάνισαν έμφραγμα του μυοκαρδίου στο σκέλος του romosozumab έναντι 5 γυναικών (0,2%) στο σκέλος της αλενδρονάτης και 13 γυναίκες (0,6%) εμφάνισαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο στο σκέλος του romosozumab έναντι 7 γυναικών (0,3%) στο σκέλος της αλενδρονάτης. Τα συμβάντα αυτά σημειώθηκαν σε ασθενείς με και χωρίς ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Καρδιαγγειακός θάνατος σημειώθηκε σε 17 γυναίκες (0,8%) της ομάδας romosozumab και σε 12 γυναίκες (0,6%) της ομάδας αλενδρονάτης. Ο αριθμός των γυναικών με μείζονα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα (ΜΑΚΣ = θετικά αποδιδόμενος καρδιαγγειακός θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) ήταν 41 (2,0%) στην ομάδα romosozumab και 22 (1,1%) στην ομάδα αλενδρονάτης, με αποτέλεσμα λόγο κινδύνου 1,87 (95% διάστημα εμπιστοσύνης [1,11, 3,14]) για το romosozumab σε σύγκριση με την αλενδρονάτη. Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας σημειώθηκε σε 30 γυναίκες (1,5%) της ομάδας romosozumab και σε 22 γυναίκες (1,1%) της ομάδας αλενδρονάτης.
Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή του romosozumab για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (συμπεριλαμβανομένων γυναικών με σοβαρή και λιγότερο σοβαρή οστεοπόρωση) κατά τη διάρκεια της 12μηνης διπλά τυφλής φάσης θεραπείας με romosozumab, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στα θετικά αποδιδόμενα ΜΑΚΣ: 30 (0,8%) σημειώθηκαν στην ομάδα romosozumab και 29 (0,8%) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Θάνατος κάθε αιτιολογίας σημειώθηκε σε 29 γυναίκες (0,8%) στην ομάδα romosozumab και σε 24 γυναίκες (0,7%) της ομάδας εικονικού φαρμάκου.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - EVENITY 105MG/1.17ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για τη θεραπεία ασθενειών των οστών, φάρμακα που επηρεάζουν τη δομή των οστών και την ανοργανοποίηση, κωδικός ATC: M05BX06.
Μηχανισμός δράσης
Το Romosozumab είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα (IgG2) που δεσμεύει και αναστέλλει τη σλεροσίνη, αυξάνοντας έτσι το σχηματισμό οστών λόγω της ενεργοποίησης κυττάρων επένδυσης οστών, αυξάνοντας την παραγωγή οστικής μήτρας από τους οστεοβλάστες και την πρόσληψη οστεοπαραγοντικών κυττάρων. Επιπλέον, το romosozumab έχει ως αποτέλεσμα αλλαγές στην έκφραση των μεσολαβητών των οστεοκλαστών, μειώνοντας έτσι την επαναπορρόφηση των οστών. Μαζί, αυτό το διπλό αποτέλεσμα της αύξησης του σχηματισμού οστών και της μείωσης της οστικής επαναπορρόφησης οδηγεί σε ταχείες αυξήσεις στην οστική μάζα του δοκιδώδους και φλοιώδους οστού, βελτιώσεις στη δομή και αντοχή των οστών.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση, το romosozumab αύξησε το δείκτη σχηματισμού οστού προπεπτίδιο προκολλαγόνου τύπου 1 (P1NP), με μέγιστη αύξηση κατά περίπου 145% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας, ακολουθούμενη από επιστροφή σε επίπεδα εικονικού φαρμάκου τον μήνα 9 και μείωση κατά περίπου 15% κάτω από το εικονικό φάρμακο κατά τον μήνα 12. Το romosozumab μείωσε τον δείκτη επαναπορρόφησης οστού C- τελοπεπτίδιο κολλαγόνου τύπου 1 (CTX) με μέγιστη μείωση περίπου 55% σε σχέση με το εικονικό φάρμακο 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Τα επίπεδα CTX παρέμειναν κάτω από το εικονικό φάρμακο και ήταν περίπου 25% χαμηλότερα από το εικονικό φάρμακο κατά τον μήνα 12.
Μετά τη διακοπή της θεραπείας με romosozumab σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση, τα επίπεδα Ρ1ΝΡ επέστρεψαν στα αρχικά εντός 12 μηνών. Το CTX αυξήθηκε πάνω από τα αρχικά επίπεδα εντός 3 μηνών και επέστρεψε προς τα αρχικά επίπεδα κατά τον μήνα 12, αντανακλώντας την αναστρεψιμότητα της επίδρασης. Κατά την επαναχορήγηση θεραπείας με romosozumab (σε περιορισμένο αριθμό ασθενών) έπειτα από 12 μήνες θεραπείας με εικονικό φάρμακο, τα επίπεδα αύξησης του P1NP και η μείωση στην CTX λόγω romosozumab ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν κατά την αρχική θεραπεία.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Θεραπεία της οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του romosozumab αξιολογήθηκαν σε δύο βασικές μελέτες, μια ελεγχόμενη με αλενδρονάτη (ARCH) και μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (FRAME).
Μελέτη 20110142 (ARCH)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του romosozumab στη θεραπεία της οστεοπόρωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με αλενδρονάτη μελέτη ανωτερότητας 4.093 μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών ηλικίας 55 έως 90 ετών (μέση ηλικία 74,3 ετών) με προηγούμενα κατάγματα ευθραυστότητας.
Οι εγγεγραμμένες γυναίκες είχαν είτε Τ-βαθμολογία BMD (Οστική πυκνότητα) ολικού ισχίου ή αυχένα μηριαίου ≤ -2,50 και τουλάχιστον 1 μέτριο ή σοβαρό σπονδυλικό κάταγμα ή τουλάχιστον 2 ήπια σπονδυλικά κατάγματα ή Τ-βαθμολογία BMD στο ολικό ισχίο ή αυχένα μηριαίου ≤ -2,00 και τουλάχιστον 2 μέτρια ή σοβαρά σπονδυλικά κατάγματα ή κάταγμα του εγγύς μηριαίου οστού που εμφανίστηκε εντός 3 έως 24 μηνών πριν από την τυχαιοποίηση.
Οι μέσες τιμές T-βαθμολογίας BMD οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης, ολικού ισχίου και οσφυϊκής μήτρας ήταν -2,96, -2,80 και -2,90, αντίστοιχα, 96,1% των γυναικών είχαν σπονδυλικό κάταγμα κατά την έναρξη και 99,0% των γυναικών είχαν προηγούμενο οστεοπορωτικό κάταγμα. Οι γυναίκες τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν είτε μηνιαίες υποδόριες ενέσεις romosozumab είτε εβδομαδιαία από του στόματος αλενδρονάτη τυφλά για 12 μήνες. Μετά τη 12μηνη περίοδο διπλής τυφλής μελέτης, οι γυναίκες και στα δύο σκέλη μεταφέρθηκαν σε θεραπεία με αλενδρονάτη ενώ παρέμειναν τυφλές στην αρχική τους θεραπεία. Η αρχική ανάλυση πραγματοποιήθηκε όταν όλες οι
γυναίκες είχαν ολοκληρώσει την επίσκεψη μελέτης του 24ου μήνα και τα συμβάντα κλινικού κατάγματος επιβεβαιώθηκαν για τουλάχιστον 330 γυναίκες και επήλθαν έπειτα από διάμεσο χρόνο παρακολούθησης περίπου 33 μηνών κατά τη μελέτη. Οι γυναίκες έλαβαν ημερησίως συμπληρώματα ασβεστίου και βιταμίνης D.
Τα κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συχνότητα εμφάνισης νέου σπονδυλικού κατάγματος έως τον μήνα 24 και η εμφάνιση κλινικού κατάγματος (μη σπονδυλικό κάταγμα και κλινικό σπονδυλικό κάταγμα) κατά την κύρια ανάλυση.
Επίδραση σε νέα σπονδυλικά, κλινικά, μη σπονδυλικά, ισχίου και μείζονα οστεοπορωτικά κατάγματα Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, το romosozumab μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης νέου σπονδυλικού κατάγματος έως και τον 24ο μήνα (προσαρμοσμένη τιμή p < 0,001) και τη συχνότητα εμφάνισης κλινικού κατάγματος στην αρχική ανάλυση (προσαρμοσμένη τιμή p < 0,001) καθώς και η επίπτωση μη σπονδυλικών καταγμάτων στην πρωτεύουσα ανάλυση (προσαρμοσμένη τιμή p = 0,040) έναντι της θεραπείας με μόνο αλενδρονάτη. Ο Πίνακας 1 δείχνει επίσης τη μείωση του κινδύνου μη σπονδυλικού κατάγματος, ισχίου και μείζονος οστεοπορωτικού κατάγματος, μέσω κύριας ανάλυσης, κατά το χρονικό διάστημα εως τον μήνα 12 και εως τον μήνα 24.
Πίνακας 1. Η επίδραση του romosozumab στην εμφάνιση και τον κίνδυνο νέων σπονδυλικών, κλινικών, μη σπονδυλικών, ισχιακών και μεγάλων οστεοπορωτικών καταγμάτων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση| Ποσοστό γυναικών με κάταγμα | Μείωση απόλυτου κινδύνου (%)(95% CI) | Μείωση σχετικού κινδύνου (%) (95% CI) | ||
| Αλενδρονάτη/Αλενδρονάτη(%) | Romosozumab/ Αλενδρονάτη (%) | |||
| Νέο σπονδυλικό | ||||
| Έως τον μήνα12 | 85/1703 (5,0) | 55/1696 (3,2) | 1,84(0,51, 3,17) | 36(11, 54) |
| Έως τον μήνα 24α | 147/1834 (8,0) | 74/1825 (4,1) | 4,03(2,50, 5,57) | 50(34, 62) |
| Κλινικόβ | ||||
| Έως τον μήνα 12 | 110/2047 (5,4) | 79/2046 (3,9) | 1,8(0,5, 3,1) | 28(4, 46) |
| Κύρια ανάλυση (μέση παρακολούθηση περίπου 33μηνών) | 266/2047 (13,0) | 198/2046 (9,7) | ΔΙγ | 27(12, 39) |
| Μη σπονδυλικό | ||||
| Έως τον μήνα12 | 95/2047 (4,6) | 70/2046 (3,4) | 1,4 (0,1,2,6) | 26 (-1, 46) |
| Κύρια ανάλυση (μέση παρακολούθηση περίπου 33μηνών) | 217/2047 (10,6) | 178/2046 (8,7) | ΔΙγ | 19 (1, 34) |
| Μηριαίο οστό | ||||
| Έως τον μήνα12 | 22/2047 (1,1) | 14/2046 (0,7) | 0,3 (-0,3,0,9) | 36 (-26, 67) |
| Κύρια ανάλυση (μέση παρακολούθηση περίπου 33μηνών) | 66/2047 (3,2) | 41/2046 (2,0) | ΔΙγ | 38 (8, 58) |
| Ποσοστό γυναικών με κάταγμα | Μείωση απόλυτου κινδύνου (%)(95% CI) | Μείωση σχετικού κινδύνου (%) (95% CI) | ||
| Αλενδρονάτη/Αλενδρονάτη(%) | Romosozumab/ Αλενδρονάτη (%) | |||
| Μείζον οστεοπορωτικόδ | ||||
| Έως τον μήνα12 | 85/2047 (4,2) | 61/2046 (3,0) | 1,4 (0,3,2,5) | 28 (-1, 48) |
| Κύρια ανάλυση (μέση παρακολούθηση περίπου 33μηνών) | 209/2047 (10,2) | 146/2046 (7,1) | ΔΙγ | 32 (16, 45) |
α Μείωση απόλυτου κινδύνου και μείωση σχετικού κινδύνου με βάση τη μέθοδο Mantel-Haenszel προσαρμοσμένη ανά ηλικιακά στρώματα, αρχική Τ-βαθμολογία BMD ολικού ισχίου (≤-2,5, >- 2,5) και παρουσία σοβαρού σπονδυλικού κατάγματος κατά την έναρξη. Οι συγκρίσεις θεραπείας βασίζονται σε προσαρμοσμένο μοντέλο λογικής παλινδρόμησης.
β Τα κλινικά κατάγματα περιλαμβάνουν όλα τα συμπτωματικά κατάγματα, συμπεριλαμβανομένων των μη σπονδυλικών και επώδυνων σπονδυλικών καταγμάτων. Οι συγκρίσεις θεραπείας βασίζονται στο μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox.
γ ΔΙ: μη διαθέσιμο καθώς τα αντικείμενα έχουν διαφορετική έκθεση στην αρχική ανάλυση.
δ. Μείζονα οστεοπορωτικά κατάγματα περιλαμβάνουν ισχίο, αντιβράχιο, βραχίονα και κλινικά σπονδυλικά.
Επίδραση στην Οστική Πυκνότητα (BMD)
Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση, το romosozumab για 12 μήνες ακολουθούμενο από αλενδρονάτη για 12 μήνες αύξησε τη BMD σε σύγκριση με την αλενδρονάτη μόνο τον μήνα 12 και 24 (τιμή p < 0,001) (βλ. Πίνακα 2).
Έπειτα από 12 μήνες θεραπείας, το romosozumab αύξησε τη BMD στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης από την αρχική τιμή στο 98% των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών.
Πίνακας 2. Μέση ποσοστιαία μεταβολή της BMD από την αρχική τιμή έως τον μήνα 12 και τον μήνα 24 στις γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση με οστεοπόρωση| Αλενδρονάτη/Αλενδρονάτη Μέση τιμή (95% CI)N = 2047α | Romosozumab/Αλενδρονάτη Μέση τιμή (95% CI)N = 2046α | Διαφορά θεραπείας από την αλενδρονάτη- προς-αλενδρονάτη | |
| Στον μήνα 12 | |||
| Οσφυϊκή μοίρα | 5,0 (4,8, 5,2) | 12,4 (12,1, 12,7) | 7,4β (7,0, 7,8) |
| Ολικό ισχίο | 2,9 (2,7, 3,1) | 5,8 (5,6, 6,1) | 2,9β (2,7, 3,2) |
| Αυχένας μηριαίου | 2,0 (1,+, 2,2) | 4,9 (4,6, 5,1) | 2,8β (2,5, 3,) |
| Στον μήνα 24 | |||
| Οσφυϊκή μοίρα | 7,2 (6,9, 7,5) | 14,0 (13,6, 14,4) | 6,8β (6,4, 7,3) |
| Ολικό ισχίο | 3,5 (3,3, 3,7) | 6,7 (6,4, 6,9) | 3,2β (2,9, 3,6) |
| Αυχένας μηριαίου | 2,5 (2,3, 2,8) | 5,7 (5,4, 6,0) | 3,2β (2,8, 3,5) |
Οι μέσες τιμές και τα διαστήματα εμπιστοσύνης βασίζονται σε ασθενείς με διαθέσιμα δεδομένα. Βάσει μοντέλου ANCOVA: οι ελλείπουσες τιμές έναρξης BMD και ποσοτικής μεταβολής BMD από την έναρξη κατά τον μήνα 12 και τον μήνα 24 υπολογίστηκαν με πρότυπο βασισμένο στον έλεγχο.
α Αριθμός τυχαιοποιημένων γυναικών
β p-τιμή <0,001
Η σημαντική διαφορά στην BMD που επιτυγχάνεται κατά τους πρώτους 12 μήνες διατηρήθηκε μέχρι τον μήνα 36 μετά τη μετάβαση/συνέχιση της αλενδρονάτης. Οι διαφορές θεραπείας παρατηρήθηκαν στους 6 μήνες στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης, το ολικό ισχίο και τον αυχένα του μηριαίου.
Μελέτη 20070337 (FRAME)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του romosozumab στη θεραπεία της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλη μελέτη 7.180 μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών ηλικίας 55 έως 90 ετών (μέση ηλικία 70,9 ετών). Το 40,8% των εγγεγραμμένων γυναικών είχαν σοβαρή οστεοπόρωση με προηγούμενο κάταγμα κατά την έναρξη.
Τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συχνότητα εμφάνισης νέων σπονδυλικών καταγμάτων κατά τη διάρκεια του μήνα 12 και του μήνα 24.
Το romosozumab μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης νέων σπονδυλικών καταγμάτων κατά τον μήνα 12 (μείωση απόλυτου κινδύνου: 1,3% [95% CI: 0,79, 1,80], μείωση σχετικού κινδύνου: 73% [95% CI: 53, 84], προσαρμοσμένη τιμή p < 0,001) και μετά τη μετάβαση σε δενοσουμάμπη έως τον μήνα 24 (μείωση απόλυτου κινδύνου: 1,89% [95% CI: 1,30, 2,49], μείωση σχετικού κινδύνου: 75% [95% CI:
60, 84], προσαρμοσμένη τιμή p < 0,001).
Γυναίκες που μεταβαίνουν από θεραπεία με διφωσφονικά
Μελέτη 20080289 (STRUCTURE)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του romosozumab σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με σοβαρή οστεοπόρωση που μεταβαίνουν από τη θεραπεία με διφωσφονικά (92,7% στην ομάδα τεριπαρατίδης και 88,1% στην ομάδα romosozumab είχαν προηγούμενη χρήση αλενδρονάτης κατά τη διάρκεια των τελευταίων 3 ετών) αξιολογήθηκαν σε πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη με 436 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ηλικίας 56 έως 90 ετών (μέση ηλικία 71,5 ετών) έναντι της τεριπαρατίδης.
Η κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν η ποσοστιαία μεταβολή στην BMD ολικού ισχίου από την έναρξη ως τον μήνα 12. Το romosozumab αύξησε σημαντικά την BMD ολικού ισχίου συγκριτικά με την τεριπαρατίδη κατά τον μήνα 12 (μέση διαφορά θεραπείας από την τεριπαρατίδη: 3,4% [95% CI: 2,8, 4,0], τιμή p < 0,0001). Η δοκιμή δεν είχε σκοπό την εκτίμηση της επίδρασης στα κατάγματα, αλλά υπήρχαν εφτά κατάγματα στο σκέλος του romosozumab και εννέα κατάγματα στο σκέλος της τεριπαρατίδης στη μελέτη.
Ιστολογία και ιστομορφομετρία οστών
Σε μία υπο-μελέτη ιστολογίας οστού, ένα σύνολο 154 δειγμάτων βιοψίας εγκάρσιας λαγόνιας ακρολοφίας ελήφθη από 139 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση τους μήνες 2 και 12 (στη μελέτη FRAME). Ποιοτικές αξιολογήσεις ιστολογίας κατέδειξαν φυσιολογική οστική αρχιτεκτονική και ποιότητα σε όλα τα χρονικά σημεία, φυσιολογικό οσφυϊκό οστό χωρίς ενδείξεις διαταραχών της επιμετάλλωσης, ινώδους πώρου ή ίνωσης του μυελού σε ασθενείς που έλαβαν romosozumab.
Οι αξιολογήσεις ιστομορφομετρίας σε βιοψίες στους μήνες 2 και 12 σε γυναίκες κατέδειξαν μία αύξηση στις παραμέτρους σχηματισμού οστού και μία μείωση στις παραμέτρους οστικής απορρόφησης ενώ ο όγκος οστού και το σπογγώδες πάχος αυξήθηκαν στην ομάδα του romosozumab σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το romosozumab σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία της οστεοπόρωσης. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Απορρόφηση
Ο μέσος χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση romosozumab (tmax) ήταν 5 ημέρες (εύρος: 2 έως 7
ημέρες). Έπειτα από υποδόρια δόση των 210 mg, η βιοδιαθεσιμότητα ήταν 81%.
Βιομετασχηματισμός
Το Romosozumab είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα (IgG2) με υψηλή συγγένεια και ειδικότητα για τη σλεροσίνη και συνεπώς η κάθαρσή του γίνεται μέσω μιας ταχείας κορεσμένης οδού αποβολής (δηλαδή με τη μεσολάβηση του στόχου μη γραμμικής κάθαρσης, με τη μεσολάβηση της αποικοδόμησης του συμπλόκου romosozumab-σλεροσίνης) και μέσω βραδείας μη ειδικής διαδρομής αποβολής που διαμεσολαβείται από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα.
Αποβολή
Μετά τη Cmax, τα επίπεδα στον ορό μειώθηκαν με μέση αποτελεσματική ημιζωή 12,8 ημερών. Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε γενικά κατά τον 3ο μήνα με λιγότερο από 2 φορές συσσώρευση έπειτα από μηνιαία χορήγηση δόσης.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Μετά την υποδόρια χορήγηση, το romosozumab εμφανίζει μη γραμμική φαρμακοκινητική ως αποτέλεσμα της σύνδεσης με σλεροσίνη. Οι πολλαπλές δόσεις που χορηγήθηκαν κυμαίνονταν από 70 έως 210 mg.
Νεφρική δυσλειτουργία
Έπειτα από μια δόση 210 mg romosozumab σε μια κλινική δοκιμή 16 ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/λεπτό) ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση, η μέση τιμή Cmax και AUC ήταν 29% και 44% σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιή άτομα. Η μέση έκθεση στο romosozumab ήταν παρόμοια σε ασθενείς με ESRD σε αιμοκάθαρση σε σύγκριση με υγιή άτομα.
Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού κατέδειξε αύξηση της έκθεσης του romosozumab με αυξημένη σοβαρότητα της νεφρικής δυσλειτουργίας. Ωστόσο, με βάση ένα μοντέλο ανταπόκρισης έκθεσης για μεταβολές της BMD και σύγκριση με εκθέσεις που λαμβάνονται σε ανεκτές κλινικές δόσεις, δεν συνίσταται προσαρμογή της δόσης σε αυτές τις ασθενείς. Συνίσταται η παρακολούθηση της υπασβαισταιμίας σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια ή που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (βλ. Παράγραφο 4.4).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση της επίδρασης της ηπατικής δυσλειτουργίας. Η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική του romosozumab, καθώς το ήπαρ δεν αποτελεί σημαντικό όργανο για τον μεταβολισμό ή την απέκκριση του romosozumab.
Ηλικιωμένοι
Η φαρμακοκινητική του romosozumab δεν επηρεάστηκε από την ηλικία των 20 έως των 89 ετὠν. Σωματικό βάρος
Η έκθεση στο Romosozumab μειώθηκε με την αύξηση του σωματικού βάρους ωστόσο η μείωση αυτή είχε ελάχιστη επίδραση στην αύξηση BMD της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης με βάση την ανάλυση έκθεσης-απόκρισης και δεν έχει κλινική σημασία. Με βάση τις αναλύσεις ΦΚ του πληθυσμού, η αναμενόμενη AUC μέσης σταθερής κατάστασης για μία ασθενή βάρους 61 κιλών και 114 κιλών είναι 558 µg.ημέρα/ml και 276 µg.ημέρα/ml, αντίστοιχα, έπειτα από μία μηνιαία υποδόρια δόση με 210 mg romosozumab.
Εθνότητα και φύλο
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για οποιαδήποτε χαρακτηριστικά της ασθενούς. Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, το φύλο και η φυλή (Ιάπωνες έναντι μη Ιάπωνες) δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του romosozumab (<20% αλλαγή στην έκθεση σε σταθερή κατάσταση).