Το Tasmar ενδείκνυται σε συνδυασμό με λεβοντόπα/βενσεραζίδη ή λεβοντόπα/καρβιντόπα για χρήση σε ασθενείς με ιδιοπαθή νόσο του Parkinson και κινητικές διακυμάνσεις οι οποίοι εμφανίζουν ανταπόκριση σε λεβοντόπα, οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται ή δεν εμφανίζουν ανοχή σε άλλους αναστολείς της κατεχολ-O-μεθυλοτρανσφεράσης (COMT) (βλέπε παράγραφο 5.1). Εξαιτίας του κινδύνου μίας δυνητικά θανατηφόρου, οξείας ηπατικής βλάβης, το Tasmar δεν πρέπει να θεωρείται ως μια πρώτης γραμμής αγωγή συμπληρωματικά των λεβοντόπα/βενσεραζίδη ή λεβοντόπα/καρβιντόπα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

Επειδή το Tasmar πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε συνδυασμό με λεβοντόπα/βενσεραζίδη και λεβοντόπα/καρβιντόπα, οι συνταγογραφικές πληροφορίες για τα σκευάσματα αυτά με λεβοντόπα αναφέρονται επίσης στην ταυτόχρονη χρήση με Tasmar.

Δοσολογία

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Tasmar δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά κάτω των 18 ετών λόγω ανεπαρκών στοιχείων ως προς την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα. Δεν υπάρχει σχετική ένδειξη για χρήση σε παιδιά και εφήβους.

Ηλικιωμένοι

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του Tasmar σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.3)

Το Tasmar αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο ή αυξημένα ηπατικά ένζυμα.

Νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2)

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης του Tasmar σε ασθενείς με ήπιου ή μέτριου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 ml/min ή μεγαλύτερη). Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min) πρέπει να ακολουθούν τη θεραπεία με προσοχή. Δεν υπάρχουν πληροφορίες για την ανοχή της τολκαπόνης σε αυτούς τους πληθυσμούς (βλέπε παράγραφο 5.2).

Τρόπος χορήγησης

Η χορήγηση του Tasmar περιορίζεται στη συνταγογράφηση και επίβλεψη από ιατρούς έμπειρους στην αντιμετώπιση της προχωρημένης νόσου του Parkinson.

Το Tasmar χορηγείται από το στόμα τρεις φορές ημερησίως.

Το Tasmar μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2).

Τα δισκία Tasmar είναι επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο και πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα επειδή η τολκαπόνη έχει πικρή γεύση.

Το Tasmar μπορεί να συνδυαστεί με όλες τις φαρμακοτεχνικές μορφές των σκευασμάτων λεβοντόπα/βενσεραζίδης και λεβοντόπα/καρβιντόπα (βλέπε επίσης παράγραφο 4.5).

Η πρώτη δόση της ημέρας του Tasmar πρέπει να λαμβάνεται μαζί με την πρώτη δόση της ημέρας ενός σκευάσματος λεβοντόπα και οι επακόλουθες δόσεις πρέπει να χορηγούνται περίπου 6 και 12 ώρες αργότερα. Το Tasmar μπορεί να λαμβάνεται με τροφή ή χωρίς τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2).

Η συνιστώμενη δόση του Tasmar είναι 100 mg τρεις φορές ημερησίως, πάντα συμπληρωματικά της θεραπείας με λεβοντόπα/βενσεραζίδη ή λεβοντόπα/καρβιντόπα. Μόνο σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όταν το αναμενόμενο επιπρόσθετο κλινικό όφελος δικαιολογεί τον αυξημένο κίνδυνο ηπατικών αντιδράσεων, πρέπει να αυξάνεται η δόση σε 200 mg τρεις φορές ημερησίως (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8). Εάν δεν διαπιστωθούν σημαντικά κλινικά οφέλη στη διάρκεια των 3 εβδομάδων αγωγής από την έναρξη (ανεξαρτήτως δόσης), το Tasmar θα πρέπει να διακοπεί.

Δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται η μέγιστη θεραπευτική δόση των 200 mg τρεις φορές ημερησίως, καθώς δεν είναι αποδεδειγμένη επιπρόσθετη αποτελεσματικότητα σε υψηλότερες δόσεις.

Η ηπατική λειτουργία πρέπει να ελέγχεται πριν από την έναρξη της αγωγής με Tasmar και ακολούθως να παρακολουθείται κάθε 2 εβδομάδες κατά τον πρώτο χρόνο αγωγής, κάθε 4 εβδομάδες για τους επόμενους 6 μήνες και κάθε 8 εβδομάδες στη συνέχεια. Εάν η δόση αυξηθεί σε 200 mg τρεις φορές ημερησίως, η παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων πρέπει να πραγματοποιηθεί πριν την αύξηση της δόσης και στη συνέχεια πρέπει να ξαναρχίσει ακολουθώντας την ίδια ακολουθία συχνοτήτων όπως παραπάνω (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

Η θεραπεία με Tasmar θα πρέπει επίσης να διακοπεί αν η ALT (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης) και/ή η AST (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση) υπερβεί το ανώτερο όριο της φυσιολογικής τιμής ή συμπτώματα ή σημεία υποδεικνύουν την εμφάνιση ηπατικής ανεπάρκειας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Προσαρμογές της λεβοντόπα κατά τη διάρκεια της αγωγής με Tasmar

Καθώς το Tasmar μειώνει τη διάσπαση της λεβοντόπα στον οργανισμό, μπορεί να εμφανισθούν ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την έναρξη αγωγής με Tasmar, εξαιτίας των αυξημένων συγκεντρώσεων λεβοντόπα. Σε κλινικές δοκιμές, για ποσοστό μεγαλύτερο του 70% των ασθενών απαιτήθηκε μείωση της ημερήσιας δόσης της λεβοντόπα που έπαιρναν οι ασθενείς αν η ημερήσια δόση αυτής ήταν >600 mg ή αν οι ασθενείς είχαν μέτριες ή σοβαρές δυσκινησίες πριν την έναρξη της αγωγής.

Ο μέσος όρος της μείωσης της ημερήσιας δόσης της λεβοντόπα ήταν περίπου 30% στους ασθενείς για τους οποίους απαιτήθηκε μείωση της δόσης της λεβοντόπα. Κατά την έναρξη αγωγής με Tasmar, όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα συμπτώματα υπερβολικά μεγάλης δόσης λεβοντόπα και για το τι πρέπει να κάνουν εάν προκύψει κάτι τέτοιο.

Προσαρμογές της λεβοντόπα όταν το Tasmar διακόπτεται

Οι ακόλουθες προτάσεις βασίζονται σε φαρμακολογικές θεωρήσεις και δεν έχουν αξιολογηθεί σε κλινικές δοκιμές. Η δόση της λεβοντόπα δε θα πρέπει να μειωθεί όταν η αγωγή με Tasmar διακοπεί εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζομένων με υπερβολικά μεγάλη ποσότητα λεβοντόπα. Παρόλα αυτά, όταν η αγωγή με Tasmar διακόπτεται για άλλους λόγους εκτός της υπερβολικά μεγάλης ποσότητας λεβοντόπα, μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί η δόση της λεβοντόπα σε επίπεδα ίσα με ή μεγαλύτερα από αυτά που υπήρχαν πριν από την έναρξη της αγωγής με Tasmar, ιδιαίτερα εάν ο ασθενής είχε μεγάλες μειώσεις της λεβοντόπα κατά την έναρξη του Tasmar. Σε κάθε περίπτωση, οι ασθενείς θα πρέπει να εκπαιδεύονται στα συμπτώματα από πολύ μικρή-δόση λεβοντόπα και στο τι πρέπει να κάνουν εάν προκύψει κάτι τέτοιο. Το πιθανότερο είναι να χρειαστούν προσαρμογές της λεβοντόπα εντός 1-2 ημερών από τη διακοπή του Tasmar.

• Υπερευαισθησία στην τολκαπόνη ή σε οποιοδήποτε από τα υπόλοιπα συστατικά του φαρμάκου που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Αποδεδειγμένη ηπατική νόσο ή αυξημένα ηπατικά ένζυμα.

• Σοβαρή δυσκινησία.

• Προηγούμενο ιστορικό Συμπλέγματος Κακοήθους Νευροληπτικού Συνδρόμου (NMS) και/ή μη τραυματική ραβδομυόλυση ή υπερθερμία.

• Φαιοχρωμοκύτωμα.

• Θεραπεία με μη-εκλεκτικούς αναστολείς μονο αμινο οξειδάσης (ΜΑΟ).

Η αγωγή με Tasmar θα πρέπει να ξεκινά μόνο από ιατρούς έμπειρους στην αντιμετώπιση της προχωρημένης νόσου του Parkinson, προκειμένου να διασφαλίζεται μία σωστή αξιολόγηση κινδύνου-οφέλους. Το Tasmar δε θα πρέπει να συνταγογραφείται πριν να έχει πραγματοποιηθεί μία πλήρης ενημερωτική συζήτηση των κινδύνων με τον ασθενή.

Το Tasmar θα πρέπει να διακόπτεται εάν δεν παρατηρηθούν σημαντικά κλινικά οφέλη εντός 3 εβδομάδων από την έναρξη της αγωγής ανεξαρτήτως δόσης.

Ηπατική βλάβη

Εξαιτίας του κινδύνου σπάνιας αλλά δυνητικά θανατηφόρου οξείας ηπατικής βλάβης, το Tasmar ενδείκνυται μόνο για χρήση σε ασθενείς με ιδιοπαθή νόσο του Parkinson και κινητικές διακυμάνσεις οι οποίοι εμφανίζουν ανταπόκριση σε λεβοντόπα, οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται ή δεν εμφανίζουν ανοχή σε άλλους αναστολείς της κατεχολ-O-

μεθυλοτρανσφεράσης (COMT). Η περιοδική παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων δεν αποτελεί πρόγνωση για την εμφάνιση κεραυνοβόλου ηπατίτιδας. Ωστόσο, πιστεύεται γενικά ότι η πρώιμη ανίχνευση ηπατικής βλάβης που οφείλεται σε φαρμακευτική αγωγή μαζί με την άμεση διακοπή της αγωγής που ενοχοποιείται, ενισχύουν την πιθανότητα ανάρρωσης. Η ηπατική βλάβη έχει συχνότερα εμφανισθεί μεταξύ 1 μηνός και 6 μηνών μετά την έναρξη αγωγής με Tasmar. Επιπλέον σπανίως έχει αναφερθεί καθυστερημένη εκδήλωση ηπατίτιδας μετά από περίπου 18 μήνες θεραπείας.

Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι οι γυναίκες ασθενείς μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ηπατικής βλάβης (βλέπε παράγραφο 4.8).

Πριν την έναρξη της αγωγής: Σε περίπτωση μη φυσιολογικών τιμών των δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας ή εμφάνισης σημείων διαταραγμένης ηπατικής λειτουργίας, δε θα πρέπει να συνταγογραφηθεί το Tasmar. Εάν πρέπει να συνταγογραφηθεί το Tasmar, ο ασθενής θα πρέπει να ενημερωθεί για τα σημεία και τα συμπτώματα που μπορεί να υποδηλώνουν ηπατική βλάβη και να επικοινωνήσει αμέσως με το γιατρό.

Κατά τη διάρκεια της αγωγής: Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται κάθε 2 εβδομάδες κατά τον πρώτο χρόνο αγωγής, κάθε 4 εβδομάδες για τους επόμενους 6 μήνες και κάθε 8 εβδομάδες στη συνέχεια. Εάν η δόση αυξηθεί σε 200 mg τρεις φορές ημερησίως, η παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων πρέπει να πραγματοποιηθεί πριν την αύξηση της δόσης και στη συνέχεια πρέπει να ξαναρχίσει ακολουθώντας την παραπάνω ακολουθία συχνοτήτων. Η αγωγή πρέπει να διακόπτεται άμεσα εάν η τιμή της ALT (αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης ) και/ή η τιμή της AST (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση) υπερβούν την ανώτερη φυσιολογική τιμή ή εάν αναπτυχθούν συμπτώματα ή σημεία που να υποδηλώνουν την εμφάνιση ηπατικής ανεπάρκειας (επίμονη ναυτία, κόπωση, λήθαργος, ανορεξία, ίκτερος, σκουρόχρωμα ούρα, κνησμός, ευαισθησία του δεξιού άνω τεταρτημορίου).

Εάν η αγωγή διακοπεί: Οι ασθενείς υπό αγωγή με Tasmar που παρουσιάζουν ενδείξεις για οξεία ηπατική βλάβη και αποσύρονται από το φαρμακευτικό προϊόν, μπορεί να βρεθούν υπό αυξημένο κίνδυνο ηπατικής βλάβης εάν το Tasmar επαναχορηγηθεί. Ως εκ τούτου, κανονικά δε θα πρέπει να επαναχορηγείται σε τέτοιους ασθενείς.

Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (NMS)

Σε ασθενείς με νόσο του Parkinson, το NMS έχει την τάση να εμφανίζεται όταν διακόπτονται ή σταματούν τα ντοπαμινεργικά φάρμακα. Ως εκ τούτου, εάν εμφανισθούν συμπτώματα μετά τη διακοπή του Tasmar, οι ιατροί θα πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης λεβοντόπα στους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2).

Μεμονωμένα περιστατικά που συνηγορούν με το ΝΜS έχουν συσχετιστεί με την αγωγή με Tasmar. Τα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως για πρώτη φορά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tasmar ή λίγο μετά τη διακοπή αυτού. Το Kακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (ΝΜS) χαρακτηρίζεται από κινητικά συμπτώματα (ακαμψία, μυοκλονία και τρόμος), μεταβολές της διανοητικής κατάστασης (διέγερση, σύγχυση, λήθαργος και κώμα), αυξημένη θερμοκρασία σώματος, δυσλειτουργία αυτόνομου (ασταθής αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία) και αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση ορού (CPK), η οποία μπορεί να είναι αποτέλεσμα μυόλυσης. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η διάγνωση του NMS ακόμη και αν δεν είναι εμφανή όλα τα παραπάνω ευρήματα. Σε μια τέτοια διάγνωση το Tasmar θα πρέπει αμέσως να διακόπτεται και ο ασθενής να παρακολουθείται στενά.

Πριν την έναρξη της αγωγής: Προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος για NMS, δεν πρέπει να συνταγογραφείται Tasmar σε ασθενείς με σοβαρή δυσκινησία ή με προηγούμενο ιστορικό NMS, συμπεριλαμβανομένης ραβδομυόλυσης ή υπερθερμίας (βλέπε παράγραφο 4.3). Οι

ασθενείς που λαμβάνουν πολλαπλά φάρμακα με επιδράσεις σε διαφορετικές οδούς του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) (π.χ. αντικαταθλιπτικά, νευροληπτικά, αντιχολινεργικά) μπορεί να βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο για ανάπτυξη NMS.

Διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για την ανάπτυξη διαταραχών ελέγχου των παρορμήσεων. Οι ασθενείς και οι υπεύθυνοι για τη φροντίδα τους θα πρέπει να ενημερώνονται ότι σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές ντοπαμίνης και/ή άλλες ντοπαμινεργικές θεραπείες, όπως Tasmar σε συνδυασμό με λεβοντόπα, μπορεί να εμφανισθούν συμπτώματα διαταραχών συμπεριφοράς που αφορούν σε διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων, περιλαμβανομένων παθολογικής χαρτοπαιξίας, αυξημένης γενετήσιας ορμής, υπερσεξουαλικότητας, ψυχαναγκαστικής επιθυμίας για δαπάνες ή αγορές, αυξημένης πρόσληψης τροφής (υπερφαγία) και ψυχαναγκαστικής κατανάλωσης φαγητού. Συνιστάται επανεξέταση της θεραπείας εφόσον αναπτυχθούν τέτοια συμπτώματα.

Δυσκινησία, ναυτία και άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετιζόμενες με τη χορήγηση λεβοντόπα

Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν έξαρση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη λεβοντόπα. Οι ανεπιθύμητες αυτές αντιδράσεις μπορεί να μετριαστούν με ελάττωση της δόσης της λεβοντόπα (βλέπε παράγραφο 4.2).

Διάρροια

Σε κλινικές δοκιμές, παρατηρήθηκε διάρροια στο 16% και 18% των ασθενών που λάμβαναν Tasmar 100 mg τρεις φορές ημερησίως και 200 mg τρεις φορές ημερησίως αντιστοίχως, συγκριτικά με το 8% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η σχετιζόμενη με τη χορήγηση του Tasmar διάρροια συνήθως ξεκινούσε 2 με 4 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Η διάρροια είχε σαν αποτέλεσμα την απόσυρση από τις κλινικές δοκιμές του 5% και 6% των ασθενών που λάμβαναν Tasmar 100 mg τρεις φορές ημερησίως και 200 mg τρεις φορές ημερησίως αντιστοίχως, συγκριτικά με τον αποκλεισμό του 1% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Αλληλεπίδραση βενσεραζίδης

Λόγω της αλληλεπίδρασης μεταξύ υψηλής δόσης βενσεραζίδης και τολκαπόνης (που έχει σαν αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα βενσεραζίδης), ο συνταγογράφος ιατρός πρέπει να παρατηρεί δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέχρις ότου αποκτηθεί περισσότερη εμπειρία (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αναστολείς ΜΑΟ

Το Tasmar δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με μη εκλεκτικούς αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) (π.χ. φαινελζίνη και τρανυλκυπρομίνη). Ο συνδυασμός αναστολέων της ΜΑΟ-Α και της ΜΑΟ-Β είναι ισοδύναμος με μη εκλεκτική αναστολή της ΜΑΟ, γι' αυτό δε θα πρέπει να χορηγούνται τα δύο αυτά είδη αναστολέων συγχρόνως με το Tasmar και τα σκευάσματα λεβοντόπα (βλέπε επίσης παράγραφο 4.5). Εκλεκτικοί αναστολείς της ΜΑΟ-Β δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε δόσεις υψηλότερες των συνιστώμενων (π.χ. σελεγιλίνη 10 mg/ημέρα) όταν συγχορηγούνται με Tasmar.

Βαρφαρίνη

Καθώς οι κλινικές πληροφορίες σχετικά με το συνδυασμό βαρφαρίνης και τολκαπόνης είναι περιορισμένες, οι παράμετροι πήξης θα πρέπει να παρακολουθούνται όταν τα φάρμακα αυτά συγχορηγούνται.

Ειδικές ομάδες πληθυσμού

Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με προσοχή. Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με την ανοχή της τολκαπόνης σ' αυτή την ομάδα του πληθυσμού (βλέπε παράγραφο 5.2).

Το Tasmar περιέχει λακτόζη και νάτριο

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας ολικής λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νάτριο (23 mg) σε κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά «χωρίς νάτριο».

Το Tasmar, ως ένας αναστολέας COMT, είναι γνωστό ότι αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της συγχορηγούμενης λεβοντόπα. Η επακόλουθη αύξηση της ντοπαμινεργικής δράσης μπορεί να οδηγήσει στις ντοπαμινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται μετά από αγωγή με αναστολείς COMT. Οι συχνότερες αυτών είναι αυξημένη δυσκινησία, ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος, συγκοπή, ορθοστατικά συμπτώματα, δυσκοιλιότητα, διαταραχές ύπνου, υπνηλία, ψευδαίσθηση.

Η λεβοντόπα έχει συσχετισθεί με υπνηλία και επεισόδια αιφνίδιας έναρξης του ύπνου. Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί αιφνίδια έναρξη του ύπνου κατά τη διάρκεια των καθημερινών δραστηριοτήτων, σε μερικές περιπτώσεις χωρίς να γίνει αντιληπτή ή χωρίς προειδοποιητικές ενδείξεις. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν για την παρενέργεια αυτή και πρέπει να τους δοθούν οδηγίες να είναι προσεκτικοί όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λεβοντόπα. Οι ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν υπνηλία και/ή επεισόδιο αιφνίδιας έναρξης ύπνου, πρέπει να απέχουν από την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων (βλέπε παράγραφο 4.7). Επιπλέον, θα πρέπει να εξετασθεί μείωση της δόσης λεβοντόπα ή διακοπή της θεραπείας.

Κατεχόλες και άλλα φάρμακα που μεταβολίζονται από την κατεχολ-Ο-μεθυλοτρανσφεράση (COMT) Η τολκαπόνη μπορεί να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική φαρμάκων που μεταβολίζονται από την COMT. Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της καρβιντόπα που αποτελεί υπόστρωμα της COMT. Παρατηρήθηκε αλληλεπίδραση με βενσεραζίδη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα βενσεραζίδης και του ενεργού μεταβολίτη της. Το μέγεθος της επίδρασης ήταν εξαρτώμενο από τη δόση της βενσεραζίδης. Οι συγκεντρώσεις της βενσεραζίδης στο πλάσμα που παρατηρήθηκαν μετά από συγχορήγηση τολκαπόνης και βενσεραζίδης 25 mg/λεβοντόπα ήταν ακόμη εντός του εύρους των τιμών που παρατηρούνται μετά τη χορήγηση λεβοντόπα/βενσεραζίδης μόνο. Από την άλλη πλευρά, μετά από συγχορήγηση τολκαπόνης και βενσεραζίδης 50 mg/λεβοντόπα οι συγκεντρώσεις της βενσεραζίδης στο πλάσμα μπορούσαν να αυξηθούν σε υψηλότερα επίπεδα από αυτά που παρατηρούνται συνήθως μετά τη χορήγηση λεβοντόπα/βενσεραζίδης μόνο. Η επίδραση της τολκαπόνης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται από την COMT όπως α-μεθυλντόπα, δοβουταμίνη, απομορφίνη, αδρεναλίνη και ισοπρεναλίνη, δεν έχει εκτιμηθεί. Ο συνταγογράφος ιατρός πρέπει να παρατηρεί τις ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από αυξημένα επίπεδα αυτών των φαρμάκων στο πλάσμα όταν χορηγούνται σε συνδυασμό με το Tasmar.

Επίδραση της τολκαπόνης στο μεταβολισμό άλλων φαρμάκων

Λόγω της συγγένειάς της με το κυτόχρωμα CYP2C9 in vitro, μπορεί να εμφανιστεί αλληλεπίδραση τολκαπόνης και φαρμάκων των οποίων η απέκκριση εξαρτάται από τη

μεταβολική αυτή οδό, όπως η τολβουταμίδη και η βαρφαρίνη. Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης, παρατηρήθηκε ότι η τολκαπόνη δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική της τολβουταμίδης. Συνεπώς, δεν είναι πιθανό να εμφανιστούν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις που να σχετίζονται με το κυτόχρωμα CYP2C9.

Εφόσον η κλινική εμπειρία είναι περιορισμένη, στην περίπτωση του συνδυασμού βαρφαρίνης και τολκαπόνης θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά οι παράμετροι πήξης του αίματος όποτε χορηγούνται συγχρόνως αυτά τα φάρμακα.

Φάρμακα που προκαλούν αύξηση των κατεχολαμινών

Καθώς η τολκαπόνη παρεμβαίνει στο μεταβολισμό των κατεχολαμινών, είναι θεωρητικά πιθανό να σημειωθούν αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα που επηρεάζουν τα επίπεδα των κατεχολαμινών.

Όταν το Tasmar χορηγήθηκε συγχρόνως με λεβοντόπα/καρβιντόπα και δεσιπραμίνη, δεν σημειώθηκε σημαντική μεταβολή της αρτηριακής πίεσης, των καρδιακών παλμών και των συγκεντρώσεων της δεσιπραμίνης στο πλάσμα. Συνολικά, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών αυξήθηκε ελαφρώς. Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες ήταν αναμενόμενες με βάση τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες καθενός από τα τρία αυτά φάρμακα. Επομένως, χρειάζεται προσοχή όταν χορηγούνται ισχυροί αναστολείς πρόσληψης νοραδρεναλίνης όπως η δεσιπραμίνη, η μαπροτιλίνη, ή η βενλαφαξίνη σε ασθενείς με νόσο του Parkinson στους οποίους εφαρμόζεται αγωγή με Tasmar και σκευάσματα λεβοντόπα.

Σε κλινικές δοκιμές, ασθενείς που λάμβαναν Tasmar/σκευάσματα λεβοντόπα ανέφεραν παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέργειες ανεξάρτητα από το εάν έπαιρναν συγχρόνως σελεγιλίνη (αναστολέα της ΜΑΟ-Β).

Εγκυμοσύνη

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της τολκαπόνης σε έγκυες γυναίκες. Συνεπώς, το Tasmar θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί την πιθανή έκθεση του εμβρύου σε κίνδυνο.

Θηλασμός

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι η τολκαπόνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Η ασφάλεια της τολκαπόνης σε βρέφη είναι άγνωστη και συνεπώς οι γυναίκες που λαμβάνουν Tasmar δεν πρέπει να θηλάζουν.

Γονιμότητα

Σε επίμυες και κουνέλια, παρατηρήθηκε εμβρυοτοξικότητα μετά από χορήγηση τολκαπόνης (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

ν

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις του Tasmar στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.

Δεν έχει αποδειχθεί σε κλινικές μελέτες ότι το Tasmar επηρεάζει αρνητικά την ικανότητα του ασθενούς να οδηγεί και να χειρίζεται μηχανήματα. Θα πρέπει όμως οι ασθενείς να γνωρίζουν

ότι, εξαιτίας των συμπτωμάτων της νόσου του Parkinson, μπορεί να μειωθεί η ικανότητά τους να οδηγούν και να χειρίζονται μηχανήματα.

Το Tasmar, ως ένας αναστολέας COMT, είναι γνωστό ότι αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της συγχορηγούμενης λεβοντόπα. Η επακόλουθη αύξηση της ντοπαμινεργικής δράσης μπορεί να οδηγήσει στις ντοπαμινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται μετά τη θεραπεία με αναστολείς COMT. Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με λεβοντόπα και εμφανίζουν υπνηλία και/ή επεισόδια αιφνίδιας έναρξης ύπνου θα πρέπει να γίνει σύσταση να απέχουν από την οδήγηση ή ενασχόληση με δραστηριότητες όπου μειωμένη εγρήγορση θα μπορούσε να θέσει αυτούς ή άλλους σε κίνδυνο σοβαρού τραυματισμού ή θανάτου (π.χ. χειρισμός μηχανημάτων) μέχρι την επίλυση αυτών των επαναλαμβανόμενων επεισοδίων και της υπνηλίας (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4).

Οι συχνότερα παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονταν με τη χρήση του Tasmar και που παρατηρήθηκαν σε μεγαλύτερη συχνότητα σε σύγκριση με την ομάδα ασθενών του εικονικού φαρμάκου παρατίθενται στον ακόλουθο πίνακα. Ωστόσο το Tasmar, ως αναστολέας COMT, είναι γνωστό ότι αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της συγχορηγούμενης λεβοντόπα. Η επακόλουθη αύξηση της ντοπαμινεργικής δράσης μπορεί να οδηγήσει σε ντοπαμινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται μετά την αγωγή με αναστολείς COMT. Οι συχνότερες αυτών ήταν αυξημένη δυσκινησία, ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος, συγκοπή, ορθοστατικά συμπτώματα, δυσκοιλιότητα, διαταραχές ύπνου, υπνηλία, ψευδαίσθηση.

Η μόνη ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε συχνά κατά τις κλινικές δοκιμές σε διακοπή του Tasmar ήταν η διάρροια (βλέπε παράγραφο 4.4).

Πολύ συχνές (>1/10) Συχνές (>1/100 έως <1/10)

Όχι συχνές (>1/1.000 έως <1/100) Σπάνιες (>1/10.000 έως <1/1.000) Πολύ σπάνιες (<1/10.000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Εμπειρία με Tasmar που ελήφθη από παράλληλες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένες μελέτες σε ασθενείς με νόσο του Parkinson δίδεται στον ακόλουθο πίνακα, που περιλαμβάνει ανεπιθύμητες ενέργειες, που ενδεχομένως σχετίζονται με τη χρήση του Tasmar.

Περίληψη των δυνητικά σχετιζόμενων με το Tasmar ανεπιθύμητων ενεργειών με τις συνολικές συχνότητες εμφάνισης αυτών σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ:

*Ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες η συχνότητα δεν μπορεί να προκύψει από κλινικές μελέτες (δηλ. όπου μια συγκεκριμένη ανεπιθύμητη ενέργεια δεν παρατηρήθηκε σε κλινική

δοκιμή αλλά αναφέρθηκε μόνο μετά την κυκλοφορία) σημειώνονται με έναν αστερίσκο (*) και η κατηγορία συχνότητας έχει υπολογιστεί σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Οδηγία.

Αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης

Σε ποσοστό 1% των ασθενών που λάμβαναν 100 mg Tasmar τρεις φορές την ημέρα και 3% των ασθενών που λάμβαναν 200 mg τρεις φορές την ημέρα, εμφανίστηκαν τιμές αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) τριπλάσιες της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (ULN). Οι αυξήσεις ήταν περίπου δύο φορές πιθανότερες στις γυναίκες. Οι αυξήσεις συνήθως παρουσιάζονταν μέσα σε 6 με 12 εβδομάδες από την έναρξη της αγωγής και δεν σχετίστηκαν με κάποια κλινικά σημεία ή συμπτώματα. Στις μισές περίπου περιπτώσεις, τα επίπεδα των τρανσαμινασών επανήλθαν αυτόματα στις αρχικές τιμές ενώ οι ασθενείς συνέχιζαν την αγωγή με Tasmar. Στις υπόλοιπες περιπτώσεις, όταν διακόπηκε η αγωγή, τα επίπεδα τρανσαμινασών επανήλθαν στα επίπεδα προ της αγωγής.

Ηπατοκυτταρική βλάβη

Κατά τη διάρκεια της χρήσης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά σοβαρής ηπατοκυτταρικής βλάβης με επακόλουθο το θάνατο (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σύμπλεγμα Κακοήθους Νευροληπτικού Συνδρόμου

Μεμονωμένα περιστατικά ασθενών με συμπτωματολογία που υποδήλωνε Σύμπλεγμα Κακοήθους Νευροληπτικού Συνδρόμου (βλέπε παράγραφο 4.4) έχουν αναφερθεί μετά από μείωση ή διακοπή του Tasmar και μετά από εισαγωγή Tasmar όταν αυτό συνοδευόταν από μία σημαντική μείωση των άλλων συγχορηγούμενων ντοπαμινεργικών φαρμάκων.

Επιπροσθέτως, έχει παρατηρηθεί ραβδομυόλυση, δευτερευόντως σε σχέση με το NMS ή σοβαρή δυσκινησία.

Αποχρωματισμός ούρων

Η τολκαπόνη και οι μεταβολίτες της είναι κίτρινου χρώματος και μπορούν να προκαλέσουν έντονο χρωματισμό των ούρων του ασθενούς, φαινόμενο χωρίς παθολογική σημασία.

Διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων

Σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές ντοπαμίνης και/ή άλλες ντοπαμινεργικές θεραπείες, όπως Tasmar σε συνδυασμό με λεβοντόπα, μπορεί να εμφανισθούν παθολογική χαρτοπαιξία, αυξημένη γενετήσια ορμή, υπερσεξουαλικότητα, ψυχαναγκαστική επιθυμία για δαπάνες ή αγορές, υπερφαγία και ψυχαναγκαστική κατανάλωση φαγητού (βλέπε παράγραφο 4.4 "Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση").

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V*

Έχουν αναφερθεί μεμονωμένα περιστατικά είτε τυχαίας είτε εκούσιας υπερδοσολογίας με δισκία τολκαπόνης. Ωστόσο, οι κλινικές συνθήκες αυτών των περιστατικών ήταν τόσο διαφοροποιημένες που δεν είναι δυνατόν να εξαχθούν γενικά συμπεράσματα από αυτά.

Η μεγαλύτερη δόση τολκαπόνης που χορηγήθηκε σε ανθρώπους ήταν 800 mg τρεις φορές την ημέρα, με και χωρίς συγχορήγηση λεβοντόπα, σε μια μελέτη διάρκειας μιας εβδομάδας στην οποία συμμετείχαν υγιείς ηλικιωμένοι, εθελοντές. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της τολκαπόνης στο πλάσμα, στη δόση αυτή, ήταν κατά μέσο όρο 30 μg/ml (έναντι 3 και 6 μg/ml με δόσεις 100 mg τρεις φορές ημερησίως και 200 mg τρεις φορές ημερησίως τολκαπόνης αντιστοίχως). Παρατηρήθηκαν ναυτία, έμετος και ζάλη, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με λεβοντόπα.

Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας

Συνιστάται εισαγωγή του ασθενούς στο νοσοκομείο, όπου θα πρέπει να εφαρμοστεί γενική υποστηρικτική αγωγή. Με βάση τις φυσικοχημικές ιδιότητες της τολκαπόνης, η αιμοκάθαρση δεν είναι πιθανό να αποβεί χρήσιμη.