ALHEMO IN.SO.PF.P 300MG/3ML (100MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ALHEMO 300MG/3ML
Το Alhemo ενδείκνυται για συνήθη προφύλαξη από αιμορραγία σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω με:
-
αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια παράγοντα VIII) με αναστολείς του FVIII.
-
σοβαρή αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια παράγοντα VIII, FVIII < 1%) χωρίς αναστολείς του FVIII.
-
αιμορροφιλία B (συγγενής ανεπάρκεια παράγοντα IX) με αναστολείς του FIX.
-
μέτρια/σοβαρή αιμορροφιλία B (συγγενής ανεπάρκεια παράγοντα IX, FIX ≤ 2%) χωρίς αναστολείς του FIX.
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία της αιμορροφιλίας ή/και αιμορραγικών διαταραχών.
Δοσολογία
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά σε κατάσταση χωρίς αιμορραγία.
Η θεραπεία με rFVIIa θα πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 12 ώρες πριν από την έναρξη της θεραπείας με κονσιζουμάμπη και η θεραπεία με aPCC θα πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 48 ώρες πριν. Η χρήση προϊόντων που περιέχουν παράγοντα VIII (FVIII) και παράγοντα IX (FIX) για προφύλαξη θα πρέπει να διακόπτεται δύο χρόνους ημίσειας ζωής πριν από την έναρξη της προφυλακτικής θεραπείας με κονσιζουμάμπη. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από κλινικές δοκιμές που να καθοδηγούν τη μετάταξη ασθενών από θεραπεία χωρίς προϊόντα υποκατάστασης σε κονσιζουμάμπη. Πριν από την έναρξη προφύλαξης με κονσιζουμάμπη, θα μπορούσε να λαμβάνεται υπόψη ένα διάστημα έκπλυσης της προηγούμενης θεραπείας 5 χρόνων ημίσειας ζωής περίπου, βάσει του χρόνου ημίσειας ζωής που αναφέρεται στην αντίστοιχη ΠΧΠ. Κατά τη μετάταξη από προϊόντα που δε βασίζονται σε παράγοντες, ενδέχεται να χρειαστεί υποστήριξη της αιμόστασης με προϊόντα που περιέχουν παράγοντες ή παράγοντες παράκαμψης.
Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα είναι
-
Ημέρα 1: Δόση εφόδου 1 mg/kg εφάπαξ.
-
Ημέρα 2 και μέχρι τη ρύθμιση της εξατομικευμένης δόσης συντήρησης (βλ. παρακάτω): Χορήγηση 0,20 mg/kg μια φορά ημερησίως.
-
4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας: Μέτρηση της συγκέντρωσης της κονσιζουμάμπης στο πλάσμα πριν από τη χορήγηση της επόμενης προγραμματισμένης δόσης. Η μέτρηση πρέπει να γίνεται με χρήση επικυρωμένης in vitro διαγνωστικής εξέτασης.
-
Όταν είναι διαθέσιμο το αποτέλεσμα της συγκέντρωσης της κονσιζουμάμπης στο πλάσμα: Η εξατομικευμένη δόση συντήρησης ρυθμίζεται μία φορά, με βάση τη συγκέντρωση της κονσιζουμάμπης στο πλάσμα, όπως υποδεικνύεται παρακάτω στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1 Εξατομικευμένη δόση συντήρησης με βάση τη συγκέντρωση της κονσιζουμάμπης στο πλάσμαΣυγκέντρωση κονσιζουμάμπης στο πλάσμα Δόση Alhemo μία φορά ημερησίως < 200 ng/ml 0,25 mg/kg 200−4.000 ng/ml 0,20 mg/kg > 4.000 ng/ml 0,15 mg/kg Η εξατομικευμένη δόση συντήρησης θα πρέπει να ρυθμίζεται το συντομότερο δυνατό (μόλις είναι διαθέσιμο το αποτέλεσμα της συγκέντρωσης της κονσιζουμάμπης στο πλάσμα) και συνιστάται να ρυθμίζεται το αργότερο 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Μπορεί να γίνει πρόσθετη μέτρηση/μετρήσεις της συγκέντρωσης της κονσιζουμάμπης στο πλάσμα μετά από 8 εβδομάδες στην ίδια δόση συντήρησης, σύμφωνα με την κατάσταση της υγείας του ασθενή. Για παράδειγμα, το
ενδεχόμενο αυτό θα πρέπει να εξετάζεται εάν ένας ασθενής εμφανίσει αυξημένη συχνότητα αιμορραγιών, μεγάλη μεταβολή του σωματικού βάρους, έχει παραλείψει δόσεις πριν από τη ρύθμιση της δόσης συντήρησης ή εμφανίσει συννοσηρότητα, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του συνολικού κινδύνου θρομβοεμβολής.
Καθώς η δόση της κονσιζουμάμπης εξαρτάται από το σωματικό βάρος (mg/kg), είναι σημαντικό να υπολογίζεται ξανά η δόση (mg) όταν αλλάζει το σωματικό βάρος.
Υπολογισμός δόσης
Η δόση (σε mg) υπολογίζεται ως εξής:
Σωματικό βάρος ασθενή (kg) x δόση (1, 0,15, 0,20 ή 0,25 mg/kg) = συνολική ποσότητα (mg) κονσιζουμάμπης που πρέπει να χορηγηθεί.
Η δόση επιλέγεται σε διαβαθμίσεις των
-
0,1 mg στην προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 15 mg/1,5 ml (μπλε χρώμα),
-
0,4 mg στην προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 60 mg/1,5 ml (καφέ χρώμα) και
-
1,0 mg στις προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας των 150 mg/1,5 ml και των 300 mg/3 ml (χρυσαφί χρώμα).
Η υπολογιζόμενη δόση στρογγυλοποιείται στην πιο κοντινή δόση που μπορεί να χορηγήσει η συσκευή τύπου πένας. Ο ιατρός ή ο νοσηλευτής πρέπει να βοηθούν τον ασθενή στη στρογγυλοποίηση και τον καθορισμό της κατάλληλης δόσης για ένεση στη συσκευή τύπου πένας. Ιδανικά, θα πρέπει να συνταγογραφείται και να χρησιμοποιείται από τον ασθενή μια συσκευή τύπου πένας που μπορεί να χορηγήσει την απαιτούμενη ημερήσια δόση συντήρησης σε μία ένεση. Η πιο κοντινή ενέσιμη δόση μπορεί να καθοριστεί στρέφοντας την κλίμακα στη συσκευή τύπου πένας ή μπορεί να υπολογιστεί ως εξής:
Διαίρεση της συνολικής δόσης σε mg με τη δόση ανά διαβάθμιση. Στρογγυλοποίηση στο πιο κοντινό ακέραιο νούμερο.
Πολλαπλασιασμός με τη δόση ανά διαβάθμιση. Παραδείγματα:
Aσθενής με σωματικό βάρος 42 kg, που χρησιμοποιεί δόση συντήρησης 0,15 mg/kg.
Ημέρα 1 με χρήση δόσης εφόδου 1 mg/kg:
-
42 kg x 1 mg/kg = 42 mg κονσιζουμάμπης.
Ημέρα 2 και μέχρι τη ρύθμιση εξατομικευμένης δόσης συντήρησης με χρήση δόσης 0,20 mg/kg:
-
42 kg x 0,20 mg/kg = 8,4 mg κονσιζουμάμπης.
Δόση συντήρησης:
-
42 kg x 0,15 mg/kg = 6,3 mg κονσιζουμάμπης.
Ένας ασθενής πρόκειται να λάβει 6,3 mg κονσιζουμάμπης με προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας 60 mg/1,5 ml ώστε να πετύχει τη μέγιστη διάρκεια της συσκευής τύπου πένας (ημέρες) για το σωματικό βάρος του συγκεκριμένου ασθενή.
Για τον καθορισμό της πιο κοντινής ενέσιμης δόσης:
-
τα 6,3 mg διαιρέθηκαν με 0,4 mg/διαβάθμιση = 15,75 διαβαθμίσεις
-
οι 15,75 διαβαθμίσεις στρογγυλοποιήθηκαν σε 16 διαβαθμίσεις
-
το 16 πολλαπλασιάστηκε με 0,4 mg/διαβάθμιση = 6,4 mg.
Τα 6,4 mg είναι μια δόση που μπορεί να επιλεχθεί σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
60 mg/1,5 ml και είναι η πιο κοντινή ενέσιμη δόση στα 6,3 mg.
Ασθενής με σωματικό βάρος 67 kg, που χρησιμοποιεί δόση συντήρησης 0,20 mg/kg.
Ημέρα 1 με χρήση δόσης εφόδου 1 mg/kg:
-
67 kg x 1 mg/kg = 67 mg κονσιζουμάμπης.
Ημέρα 2 και μέχρι να ρυθμιστεί η εξατομικευμένη δόση συντήρησης με χρήση δόσης 0,20 mg/kg:
-
67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg κονσιζουμάμπης.
Δόση συντήρησης:
-
67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg κονσιζουμάμπης.
Ο ασθενής πρόκειται να λάβει 13,4 mg κονσιζουμάμπης με προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας 300 mg/3 ml ώστε η συσκευή τύπου πένας να διαρκέσει όσο περισσότερο γίνεται (σε ημέρες) για το σωματικό βάρος του συγκεκριμένου ασθενή.
Για τον καθορισμό της πιο κοντινής ενέσιμης δόσης:
-
τα 13,4 mg διαιρέθηκαν με 1,0 mg/διαβάθμιση = 13,4 διαβαθμίσεις
-
οι 13,4 διαβαθμίσεις στρογγυλοποιήθηκαν σε 13 διαβαθμίσεις
-
οι 13 διαβαθμίσεις πολλαπλασιάστηκαν με 1,0 mg/διαβάθμιση = 13,0 mg.
Tα 13,0 mg είναι μια δόση που μπορεί να επιλεχθεί στην προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των
300 mg/3 ml και είναι η πιο κοντινή δόση στα 13,4 mg.
Επιλογή περιεκτικότητας και όγκου προϊόντος
Με βάση τα τεχνικά χαρακτηριστικά, οι συσκευές τύπου πένας Alhemo μπορούν να καλύψουν τα ακόλουθα εύρη σωματικού βάρους:
Για ασθενείς που λαμβάνουν ημερήσια δόση 0,15 mg/kg σωματικού βάρους
Περιεκτικότητα προϊόντος Σωματικό βάρος Διαβάθμιση δόσης Μέγιστη δόση ανά ένεση 15 mg/1,5 ml 5-53 kg 0,1 mg 8 mg 60 mg/1,5 ml 19-213 kg 0,4 mg 32 mg 150 mg/1,5 ml 47 kg και άνω 1,0 mg 80 mg 300 mg/3 ml 73 kg και άνω 1,0 mg 80 mg Για ασθενείς που λαμβάνουν ημερήσια δόση 0,20 mg/kg σωματικού βάρους
Περιεκτικότητα προϊόντος Σωματικό βάρος Διαβάθμιση δόσης Μέγιστη δόση ανά ένεση 15 mg/1,5 ml 4-40 kg 0,1 mg 8 mg 60 mg/1,5 ml 14-160 kg 0,4 mg 32 mg 150 mg/1,5 ml 35 kg και άνω 1,0 mg 80 mg 300 mg/3 ml 55 kg και άνω 1,0 mg 80 mg Για ασθενείς που λαμβάνουν ημερήσια δόση 0,25 mg/kg σωματικού βάρους
Περιεκτικότητα προϊόντος Σωματικό βάρος Διαβάθμιση δόσης Μέγιστη δόση ανά ένεση 15 mg/1,5 ml 3-32 kg 0,1 mg 8 mg 60 mg/1,5 ml 11-128 kg 0,4 mg 32 mg 150 mg/1,5 ml 28 kg και άνω 1,0 mg 80 mg 300 mg/3 ml 44 kg και άνω 1,0 mg 80 mg Σε περίπτωση που είναι κατάλληλες περισσότερες από μία συσκευές τύπου πένας Alhemo με βάση το εύρος σωματικού βάρους, θα πρέπει να επιλεγεί η συσκευή τύπου πένας με τη μεγαλύτερη περιεκτικότητα προϊόντος. Η συσκευή τύπου πένας με τη μεγαλύτερη περιεκτικότητα περιέχει
περισσότερες δόσεις που μπορούν να χορηγηθούν, επιτρέποντας τη χρήση της συσκευής τύπου πένας για περισσότερες ημέρες.
Διάρκεια θεραπείας
Το Alhemo προορίζεται για μακροπρόθεσμη προφυλακτική θεραπεία.
Παράλειψη δόσης
Η κονσιζουμάμπη μπορεί να χορηγηθεί οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της ημέρας.
Είναι σημαντικό κάθε ασθενής να τηρεί την ημερήσια δοσολογία του. Η συμμόρφωση είναι ιδιαίτερα σημαντική κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 εβδομάδων, προκειμένου να διασφαλιστεί ότι έχει καθοριστεί ορθά η σωστή δόση συντήρησης με βάση τη συγκέντρωση της κονσιζουμάμπης στο πλάσμα κατά την εβδομάδα 4 (βλ. δοσολογία στην παράγραφο 4.2). Aσθενείς που παραλείπουν δόσεις πριν καθοριστεί η δόση συντήρησης θα πρέπει να συνεχίσουν τη θεραπεία το συντομότερο δυνατό στην αρχική ημερήσια δόση των 0,2 mg/kg και να ενημερώσουν τον επαγγελματία υγείας τους.
Παράλειψη δόσεων μετά τον καθορισμό της δόσης συντήρησης
Οι παρακάτω κατευθυντήριες οδηγίες δοσολογίας θα πρέπει να εφαρμόζονται ΜΟΝΟ όταν ένας ασθενής έχει ξεχάσει ή αμελήσει να λάβει τη μία φορά ημερησίως χορηγούμενη δόση συντήρησης.
-
έχει παραληφθεί 1 ημερήσια δόση: Ο ασθενής θα πρέπει να συνεχίσει να λαμβάνει την ημερήσια δόση συντήρησης χωρίς πρόσθετη δόση.
-
έχουν παραληφθεί 2 έως 6 διαδοχικές ημερήσιες δόσεις: Ο ασθενής θα πρέπει να λάβει την ημερήσια δόση δύο φορές (ως δύο χωριστές ενέσεις, η καθεμία από τις οποίες αντιστοιχεί σε μία ημερήσια δόση) και κατόπιν να συνεχίσει με λήψη της ημερήσιας δόσης συντήρησης την επόμενη ημέρα.
-
έχουν παραληφθεί 7 ή περισσότερες διαδοχικές ημερήσιες δόσεις: Ο ασθενής θα πρέπει να επικοινωνήσει αμέσως με τον επαγγελματία υγείας του. Ο ασθενής ενδέχεται να χρειαστεί να λάβει νέα δόση εφόδου πριν συνεχίσει την ημερήσια δόση συντήρησης την επόμενη ημέρα, μετά από προσεκτική εξέταση της κλινικής εικόνας.
Σε περίπτωση αμφιβολίας, ο ασθενής θα πρέπει να επικοινωνήσει με τον επαγγελματία υγείας του.
Διαχείριση αιμορραγιών εκ διαφυγής
Σε περίπτωση αιμορραγιών εκ διαφυγής, δεν πρέπει να προσαρμόζεται η δόση του Alhemo.
Οι ιατροί θα πρέπει να συζητούν με τον ασθενή ή/και τον φροντιστή για τη δόση και τον χρόνο χορήγησης των παραγόντων παράκαμψης, εφόσον απαιτείται, κατά τη λήψη προφυλακτικής θεραπείας με κονσιζουμάμπη.
Η θεραπεία με FVIII, FIX ή παράγοντες παράκαμψης (π.χ. rFVIIa ή aPCC) μπορεί να χρησιμοποιηθεί για αιμορραγίες εκ διαφυγής, ενώ η δόση και η διάρκεια θα εξαρτώνται από τη θέση και τη βαρύτητα της αιμορραγίας.
Για ήπιες και μέτριες αιμορραγίες που απαιτούν πρόσθετη θεραπεία με FVIII, FIX ή παράγοντες παράκαμψης (π.χ. rFVIIa ή aPCC), συνιστάται να χρησιμοποιείται η μικρότερη εγκεκριμένη δόση και το διάστημα μεταξύ των δόσεων όπως περιγράφεται στην εγκεκριμένη επισήμανση. Επιπλέον, για το aPCC συνιστάται μέγιστη δόση 100 U/kg σωματικού βάρους εντός 24ώρου.
Για αιμορραγίες βαριάς μορφής, συνιστάται να ακολουθείται το δοσολογικό σχήμα που παρέχεται στην εγκεκριμένη επισήμανση του συγκεκριμένου προϊόντος με βάση την κλινική κρίση.
Περιεγχειρητική διαχείριση
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Alhemo σε περίπτωση ελασσόνων χειρουργικών επεμβάσεων.
Πριν από μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις, θα πρέπει να ζητείται η συμβουλή ενός επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη θεραπεία της αιμορροφιλίας ή/και αιμορραγικών διαταραχών. Καθώς υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία στη χρήση της κονσιζουμάμπης κατά τη διάρκεια μειζόνων χειρουργικών επεμβάσεων, συνιστάται γενικά η διακοπή της κονσιζουμάμπης τουλάχιστον 4 ημέρες πριν την εκλεκτική μείζονα χειρουργική επέμβαση. H θεραπεία με κονσιζουμάμπη μπορεί να συνεχιστεί 10-14 ημέρες μετά τη χειρουργική επέμβαση, στην ίδια δόση συντήρησης χωρίς να χορηγηθεί νέα δόση εφόδου, λαμβάνοντας υπόψη τη συνολική κλινική εικόνα του ασθενή.
Τα κριτήρια για μείζονα χειρουργική επέμβαση είναι οποιαδήποτε επεμβατική χειρουργική διαδικασία που απαιτεί ≥ 3 δόσεις θεραπείας με παράγοντες παράκαμψης ή/και περιπτώσεις όπου υπάρχει μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες καταστάσεις:
-
Επέμβαση σε σωματική κοιλότητα
-
Διέλευση μεσεγχυματικού φραγμού (π.χ. υπεζωκότας, περιτόναιο ή σκληρή μήνιγγα)
-
Διάνοιξη του περιτόναιου
-
Αφαίρεση οργάνου
-
Μεταβολή της φυσιολογικής ανατομίας με χειρουργική επέμβαση.
Επαγωγή ανοσοανοχής (ITI)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της συγχορήγησης κονσιζουμάμπης σε ασθενείς που λαμβάνουν συνεχή ITI, μια στρατηγική απευαισθητοποίησης για την εκρίζωση των αναστολέων, δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά τα δυνητικά οφέλη και οι κίνδυνοι, εάν εξετάζεται το ενδεχόμενο συνέχισης ή έναρξης κονσιζουμάμπης κατά τη διάρκεια της ITI.
Ηλικιωμένοι
Δε συνιστώνται προσαρμογές της δόσης (επιπλέον της ρύθμισης της εξατομικευμένης δόσης συντήρησης) σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Για περισσότερες πληροφορίες, βλ. παράγραφο 5.2.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δε συνιστώνται προσαρμογές της δόσης (επιπλέον της ρύθμισης της εξατομικευμένης δόσης συντήρησης) σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Υπάρχουν περιορισμένα ή δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, βλ. παράγραφο 5.2.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δε συνιστώνται προσαρμογές της δόσης (επιπλέον της ρύθμισης της εξατομικευμένης δόσης συντήρησης) σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Υπάρχουν περιορισμένα ή δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, βλ. παράγραφο 5.2.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Alhemo σε παιδιά ηλικίας < 12 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Alhemo προορίζεται μόνο για υποδόρια χρήση.
Η κονσιζουμάμπη είναι διαθέσιμο σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας έτοιμη για χορήγηση. Δεν περιλαμβάνονται βελόνες στη συσκευασία, βλ. παράγραφο 6.5.
Η κονσιζουμάμπη πρέπει να χορηγείται καθημερινά, οποιαδήποτε χρονική στιγμή της ημέρας, όχι απαραίτητα την ίδια χρονική στιγμή κάθε ημέρα.
Η κονσιζουμάμπη μπορεί να χορηγείται από τον ίδιο τον ασθενή ή από φροντιστή, αφού εκπαιδευτεί κατάλληλα από επαγγελματία υγείας και διαβάσει τις Οδηγίες Χρήσης.
Η κονσιζουμάμπη θα πρέπει να χορηγείται με υποδόρια ένεση στην κοιλιακή χώρα ή στον μηρό με εναλλαγή του σημείου ένεσης καθημερινά. Οι υποδόριες ενέσεις δεν πρέπει να χορηγούνται σε περιοχές όπου το δέρμα είναι ευαίσθητο, με μώλωπες, ερυθρό ή σκληρό ή σε περιοχές όπου υπάρχουν ελιές ή ουλές.
Πρέπει πάντα να χρησιμοποιείται καινούρια βελόνα για κάθε ένεση.
Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Alhemo προορίζεται για χρήση από έναν μόνο ασθενή. Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας Alhemo δεν πρέπει να μοιράζεται μεταξύ ασθενών, ακόμη και εάν η βελόνα έχει αλλάξει.
Για αναλυτικές οδηγίες σχετικά με τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.6 και φύλλο οδηγιών χρήσης.
-
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου έχουν παρατηρηθεί με την κονσιζουμάμπη κατά τις πρώτες εβδομάδες θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης νοσηλείας και οριστικής διακοπής της θεραπείας. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία οξέων αντιδράσεων υπερευαισθησίας.
Εάν εμφανιστούν συμπτώματα υπερευαισθησίας, πρέπει να συνιστάται στον ασθενή να διακόπτει τη χρήση του Alhemo και να επικοινωνεί με τον ιατρό, ο οποίος θα πρέπει να εξασφαλίσει την κατάλληλη θεραπεία.
Ανοσογονικότητα
Η ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων κατά της κονσιζουμάμπης, που παρατηρήθηκε σε ορισμένους ασθενείς, δεν οδήγησε σε απώλεια αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 5.1). Ωστόσο, ασθενείς που εμφανίζουν κλινικά σημεία απώλειας αποτελεσματικότητας (π.χ. αύξηση των συμβαμάτων διαφευγουσών αιμορραγιών) θα πρέπει να αξιολογούνται όσον αφορά την αιτιολογία και
θα πρέπει να εξετάζονται άλλες θεραπευτικές επιλογές, εάν υπάρχει υποψία για εξουδετερωτικά αντισώματα κατά της κονσιζουμάμπης.
Θρομβοεμβολικά συμβάματα
Έχουν αναφερθεί περιστατικά μη θανατηφόρων αρτηριακών και φλεβικών θρομβοεμβολικών συμβαμάτων στις κλινικές δοκιμές με κονσιζουμάμπη. Τα περιστατικά αυτά συνέβησαν σε ασθενείς με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων υψηλών ή συχνών δόσεων θεραπείας για αιμορραγία εκ διαφυγής (βλ. παράγραφο 4.8).
Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με κονσιζουμάμπη θα πρέπει να ενημερώνονται και να παρακολουθούνται για την εμφάνιση σημείων και συμπτωμάτων θρομβοεμβολικών συμβαμάτων. Εάν υπάρχει υποψία για εμφάνιση θρομβοεμβολικών συμβαμάτων, η κονσιζουμάμπη πρέπει να διακοπεί, πρέπει να διενεργούνται επιπλέον εξετάσεις και να ξεκινά η χορήγηση κατάλληλης θεραπείας. Πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά εάν το δυνητικό όφελος της θεραπείας με κονσιζουμάμπη υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου σε ασθενείς που θεωρείται ότι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης θρομβοεμβολικών συμβαμάτων. Πρέπει να γίνεται επανεξέταση σε τακτά χρονικά διαστήματα.
Σε συνθήκες υπερέκφρασης του ιστικού παράγοντα (π.χ. προχωρημένη αθηρωματική νόσος, τραυματισμός από σύνθλιψη, καρκίνος ή σηψαιμία), ενδέχεται να υπάρξει κίνδυνος θρομβοεμβολικών συμβαμάτων ή διάχυτης ενδαγγειακής πήξης (DIC). Σε αυτές τις καταστάσεις, το δυνητικό όφελος από τη θεραπεία με κονσιζουμάμπη πρέπει να σταθμίζεται έναντι του κινδύνου εμφάνισης τέτοιων επιπλοκών.
Επιδράσεις της κονσιζουμάμπης στις δοκιμασίες πήξης
Η θεραπεία με κονσιζουμάμπη δεν προκαλεί κλινικά σημαντικές αλλαγές στις τυπικές μετρήσεις πήξης, συμπεριλαμβανομένων του Χρόνου Ενεργοποιημένης Μερικής Θρομβοπλαστίνης (aPTT) και του Χρόνου Προθρομβίνης (PT).
Έκδοχα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλ. είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,25 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές δοκιμές αλληλεπίδρασης φαρμάκων. Διεξήχθη μια μελέτη τοξικότητας αλληλεπίδρασης φαρμάκων με rFVIIa σε πιθήκους cynomolgus που έλαβαν θεραπεία με κονσιζουμάμπη. Δεν παρατηρήθηκαν σημεία θρόμβωσης ή άλλα ανεπιθύμητα ευρήματα σε νορμο- πηκτικούς πιθήκους κατά την προσθήκη τριών διαδοχικών δόσεων έως 1 mg/kg rFVIIa επιπλέον της κονσιζουμάμπης σε σταθερή κατάσταση, βλ. παράγραφο 5.3.
Πραγματοποιήθηκαν in vitro και ex vivo μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων με rFVIIa, aPCC, rFVIII ή rFIX με λήψη αίματος από ασθενείς με αιμορροφιλία που λαμβάνουν προφυλακτική θεραπεία με κονσιζουμάμπη. Αυτές οι μελέτες δεν υπέδειξαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων.
Έχει παρατηρηθεί προσθετική και μερικές φορές συνεργιστική αύξηση στα μέγιστα επίπεδα της θρομβίνης, όπως ποσοτικοποιήθηκε στη δοκιμασία παραγωγής θρομβίνης, στο πλάσμα ασθενών με αιμορροφιλία οι οποίοι λάμβαναν προφυλακτική θεραπεία με κονσιζουμάμπη με ταυτόχρονη παρουσία rFVIII, rFIX ή παραγόντων παράκαμψης, συμπεριλαμβανομένων των rFVIIa και aPCC. Αναλόγως των συγκεντρώσεων κονσιζουμάμπης και αιμοστατικών παραγόντων, η επίδραση στα μέγιστα επίπεδα της θρομβίνης κυμαινόταν από επιπρόσθετη με όλους τους αιμοστατικούς
παράγοντες έως επιπλέον επίδραση 40% με τον rFVIIa, επιπλέον επίδραση 33% με το aPCC, επιπλέον 22% με τον rFVIII και λιγότερο από 13% με τον rFIX.
Η προσθήκη κονσιζουμάμπης σε πλάσμα που περιείχε ένα ανάλογο προσομοιάζον της αλληλουχίας (SIA) της εμισιζουμάμπης οδήγησε σε συνεργιστική επίδραση 33%, χωρίς να ενισχύσει τη γνωστή θετική αλληλεπίδραση μεταξύ εμισιζουμάμπης-SIA και aPCC ή την αρνητική αλληλεπίδραση μεταξύ εμισιζουμάμπης-SIA και rFVIII. Η φαρμακευτική αλληλεπίδραση μεταξύ της κονσιζουμάμπης και του rFVIIa παρέμεινε όταν συνδυάστηκε με εμισιζουμάμπη-SIA.
Για οδηγίες σχετικά με τη χρήση παραγόντων παράκαμψης για τη θεραπεία διαφευγόντων αιμορραγικών επεισοδίων σε ασθενείς που λαμβάνουν προφυλακτική αγωγή με κονσιζουμάμπη, βλ. παράγραφο 4.2.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν κονσιζουμάμπη θα πρέπει να χρησιμοποιούν εξαιρετικά αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κονσιζουμάμπη και έως 7 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας. Τα οφέλη και οι κίνδυνοι θρομβοεμβολής από τον τύπο των αντισυλληπτικών που χρησιμοποιούνται θα πρέπει να αξιολογούνται από τον θεράποντα ιατρό.
Κύηση
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της κονσιζουμάμπης σε εγκύους. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με τη χρήση κονσιζουμάμπης. Δεν είναι γνωστό εάν η κονσιζουμάμπη μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε εγκύους ή εάν μπορεί να επηρεάσει την αναπαραγωγική ικανότητα. Η κονσιζουμάμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εφόσον το δυνητικό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η κονσιζουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Είναι γνωστό ότι οι ανθρώπινες IgG απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων ημερών μετά τον τοκετό και ότι οι συγκεντρώσεις αυτές ελαχιστοποιούνται αμέσως μετά. Συνεπώς, κατά τη διάρκεια αυτής της σύντομης χρονικής περιόδου δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για το βρέφος που θηλάζει. Στη συνέχεια, η κονσιζουμάμπη θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού, εάν αυτό κρίνεται κλινικά απαραίτητο.
Γονιμότητα
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα όσον αφορά τη γονιμότητα, βλ. παράγραφο 5.3. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα στον άνθρωπο. Συνεπώς, η επίδραση της κονσιζουμάμπης στη γονιμότητα των ανδρών και των γυναικών δεν είναι γνωστή.
Το Alhemo δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της κονσιζουμάμπης βασίζεται σε δεδομένα από κλινικές δοκιμές. Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στις κλινικές δοκιμές με κονσιζουμάμπη ήταν θρομβοεμβολικά συμβάματα (0,9%) και υπερευαισθησία (0,3%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες βασίζονται σε δεδομένα από παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία στην αγορά και συγκεντρωτικά δεδομένα από τις κλινικές δοκιμές NN7415-4159 (φάσης 1β), NN7415-4310 (φάσης 2), NN7415-4255 (φάσης 2), NN7415-4311 (φάσης 3) και NN7415-4307
(φάσης 3), στις οποίες συνολικά 320 άρρενες ασθενείς με αιμορροφιλία Α με και χωρίς αναστολείς και αιμορροφιλία Β με και χωρίς αναστολείς έλαβαν τουλάχιστον μία δόση κονσιζουμάμπης ως συνήθη προφύλαξη. Ο συνολικός χρόνος έκθεσης ασθενών σε κλινικές δικιμές ήταν 475 έτη.
Ο Πίνακας 2 που ακολουθεί είναι σύμφωνος με την ταξινόμηση ανά οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA (ταξινόμηση ανά οργανικό σύστημα και επίπεδο προτιμώμενης ορολογίας). Οι συχνότητες έχουν αξιολογηθεί σύμφωνα με την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές
(≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως
< 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες ενέργειες από συγκεντρωτικές κλινικές δοκιμές με κονσιζουμάμπη| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα |
| Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία | Συχνές |
| Αγγειακές διαταραχές | Θρομβοεμβολικά συμβάματα | Όχι συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Αντιδράσεις στη θέση ένεσης | Πολύ συχνές |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αντιδράσεις στη θέση ένεσης
Αναφέρθηκαν αντιδράσεις στη θέση ένεσης στις κλινικές δοκιμές πολλαπλών δόσεων. Τα πιο συχνά αναφερόμενα συμπτώματα ήταν ερύθημα στη θέση ένεσης (5,9%), μώλωπες στη θέση ένεσης (4,4%) και αιμάτωμα στη θέση ένεσης (4,1%). Τα περισσότερα περιστατικά αναφέρθηκαν ως ήπια.
Παιδιατρικός πληθυσμός
78 συμμετέχοντες στην κλινική δοκιμή ήταν έφηβοι (≥ 12 έως < 18 ετών). Το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο μεταξύ εφήβων και ενήλικων ασθενών και σύμφωνα με τα αναμενόμενα για την ηλικιακή ομάδα.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κονσιζουμάμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης
οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η εμπειρία με υπερδοσολογία της κονσιζουμάμπης είναι περιορισμένη. Έχουν αναφερθεί περιστατικά με έως και 5 φορές την προβλεπόμενη δόση χωρίς κλινικές συνέπειες. Η τυχαία υπερδοσολογία μπορεί να προκαλέσει υπερπηκτικότητα και οι ασθενείς θα πρέπει να επικοινωνούν με τον ιατρό τους για παρακολούθηση.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ALHEMO 300MG/3ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιαιμορραγικά, λοιπά συστημικά αιμοστατικά, κωδικός ATC: B02BX10.
Μηχανισμός δράσης
Η κονσιζουμάμπη είναι ένα αντίσωμα κατά του αναστολέα της οδού ιστικού παράγοντα (αντι-TFPI). O TFPI είναι ένας αναστολέας του παράγοντα Xa (FXa). Η δέσμευση της κονσιζουμάμπης στον TFPI αποτρέπει την αναστολή του FXa από τον TFPI. Η αυξημένη δραστηριότητα του FXa παρατείνει τη φάση έναρξης της πήξης και επιτρέπει την παραγωγή επαρκούς ποσότητας θρομβίνης για αποτελεσματική αιμόσταση. Η κονσιζουμάμπη δρα ανεξάρτητα από τους παράγοντες VIII και IX.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Στις δοκιμές NN7415-4311 και NN7415-4307, ο μέσος ελεύθερος TFPI (TFPI πλάσματος που δε δεσμεύεται στην κονσιζουμάμπη) για τους ασθενείς που λαμβάνουν προφύλαξη με κονσιζουμάμπη μειώθηκε κατά 87% και 86%, αντίστοιχα, εντός 24 ωρών μετά τη χορήγηση της δόσης εφόδου της κονσιζουμάμπης και παρέμεινε σταθερός με την πάροδο του χρόνου. Η κονσιζουμάμπη επανακαθόρισε την ικανότητα παραγωγής θρομβίνης η οποία αποτυπώνεται στη μέση μέγιστη τιμή θρομβίνης εντός του εύρους του φυσιολογικού πλάσματος, ενώ το 94% των ασθενών έχουν μέγιστες τιμές θρομβίνης εντός του εύρους του φυσιολογικού πλάσματος (26–147nM) στο τέλος της
56ης εβδομάδας και στις δύο δοκιμές. Παροδικά, αναφέρθηκαν μέτρια αυξημένα μέγιστα επίπεδα θρομβίνης στο 37,6% των ασθενών στη δοκιμή NN7415-4311 και στο 22,1% των ασθενών στη δοκιμή NN7415-4307 χωρίς σχετιζόμενα ζητήματα ασφάλειας.
Αυξημένα επίπεδα Δ-διμερούς του ινώδους και θραύσματος 1.2 αναφέρθηκαν στις δοκιμές πολλαπλών δόσεων. Η συγκέντρωση της κονσιζουμάμπης στο πλάσμα συσχετίζεται θετικά με το Δ- διμερές του ινώδους και τα θραύσματα προθρομβίνης 1.2, υποδεικνύοντας την αιμοστατική δράση της κονσιζουμάμπης. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλλαγές στο ινωδογόνο, την αντιθρομβίνη και τα αιμοπετάλια.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Αιμορροφιλία Α και Β με αναστολείς (HAwI και HBwI) σε άτομα ηλικίας 12 ετών και άνω (NN7415- 4311)
Η δοκιμή NN7415-4311 ήταν μια πολυεθνική, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης δοκιμή φάσης 3 για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της κονσιζουμάμπης για προφύλαξη από αιμορραγικά επεισόδια σε 91 ενήλικες (58 HAwI και 33 HBwI) και 42 εφήβους (22 HAwI και 20 HBwI) άρρενες ασθενείς με αιμορροφιλία Α ή Β με αναστολείς.
Η δοκιμή αποτελούνταν από 4 σκέλη, συμπεριλαμβανομένων δύο μη τυχαιοποιημένων σκελών:
-
Σκέλη 1 και 2: 52 ασθενείς είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία κατ’ επίκληση τυχαιοποιήθηκαν σε μη προφύλαξη (κατ’ επίκληση θεραπεία με παράγοντες παράκαμψης, σκέλος 1) ή σε προφύλαξη με κονσιζουμάμπη (σκέλος 2), με ≥ 6 αιμορραγίες να έχουν αντιμετωπιστεί τις τελευταίες 24 εβδομάδες ή ≥ 12 αιμορραγίες να έχουν αντιμετωπιστεί τις τελευταίες 52 εβδομάδες πριν από τη διαλογή ή που έχουν μεταφερθεί από την NN7415-4322
-
Σκέλη 3 και 4: 81 επιπλέον ασθενείς (53 HAwI και 28 HBwI) έλαβαν θεραπεία προφύλαξης με κονσιζουμάμπη
Οι ασθενείς είχαν ηλικία ≥ 12 έτη και σωματικό βάρος > 25 kg, με συγγενή Αιμορροφιλία Α ή Β οποιουδήποτε βαθμού βαρύτητας με τεκμηριωμένο ιστορικό αναστολέα (≥ 0,6 BU), στους οποίους είχε συνταγογραφηθεί ή χρειάζονταν θεραπεία με παράγοντες παράκαμψης κατά τις τελευταίες
24 εβδομάδες πριν από τη διαλογή.
Οι ασθενείς έλαβαν δοσολογικό σχήμα σύμφωνα με τις συστάσεις της ΠΧΠ.
Ο πρωτεύων στόχος της μελέτης ήταν η σύγκριση της επίδρασης της προφύλαξης με κονσιζουμάμπη έναντι της μη προφύλαξης (κατ’ επίκληση θεραπεία με παράγοντες παράκαμψης) στη μείωση του αριθμού των αιμορραγικών επεισοδίων σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς με αιμορροφιλία Α ή Β με αναστολείς (βλ. Πίνακα 3). Η αναλογία τoυ ετήσιου ρυθμού αιμορραγίας (ABR) εκτιμήθηκε σε 0,14 (p < 0,001), με χρήση αρνητικού διωνυμικού μοντέλου, η οποία αντιστοιχεί σε μείωση του ABR κατά 86% για άτομα που λάμβαναν προφύλαξη με κονσιζουμάμπη σε σύγκριση με τη μη προφύλαξη.
Πρόσθετη ανάλυση που περιλαμβάνει όλες τις διαθέσιμες πληροφορίες σύμφωνα με την αρχή ITT καταδεικνύει εκτιμώμενη αναλογία ABR της τάξης του 0,20 (95% CI [0,09, 0,45], p < 0,001).
Επιπλέον, υπολογίστηκε ο αριθμός ασθενών με μηδέν αιμορραγίες.
Τα διάμεσα ABR και ο αριθμός των ασθενών με μηδέν αιμορραγίες φαίνονται στον Πίνακα 3.
Αξιολογήθηκε επίσης η αποτελεσματικότητα όταν όλοι οι ασθενείς στα σκέλη 2, 3 και 4 είχαν ολοκληρώσει τουλάχιστον 56 εβδομάδες θεραπείας και τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3 Ετήσιος ρυθμός αιμορραγίας με προφύλαξη με κονσιζουμάμπη έναντι μη προφύλαξης σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α με αναστολείς και αιμορροφιλία Β με αναστολείς ηλικίας ≥ 12 ετών (NN7415-4311, σκέλη 1 και 2)HAwI και HBwI προφύλαξη μεκονσιζουμάμπη N=33 HAwI και HBwI χωρίς προφύλαξη N=19 Αναλογία ABR [95% CI] Αιμορραγίες που αντιμετωπίστηκαν, αυθόρμητες και λόγω τραυματισμού Εκτιμώμενος μέσος ABR [95%CI] 2,1[1,32, 3,46] 14,8[8,96, 24,35] 0,14[0,07, 0,29] Διάμεσος (Ελάχιστος, Μέγιστος) ABR 0,00(0,0, 66,4) 9,76(0,0, 94,7) # ασθενών με 0 αιμορραγίες που ολοκλήρωσαν 24 εβδομάδεςθεραπείας (%) 17(51,5%) 1(5,3%) # ασθενών με 0 αιμορραγίες πουδεν ολοκλήρωσαν 24 εβδομάδες θεραπείας (%) 4(12,1%) 1(5,3%) Αιμορραγίες στις αρθρώσεις που αντιμετωπίστηκαν Εκτιμώμενος μέσος ABR [95% CI] 1,7[1,00, 2,97] 11,4[6,60, 19,68] 0,15[0,07, 0,32] Αιμορραγίες στις αρθρώσεις-στόχους που αντιμετωπίστηκαν HAwI και HBwI προφύλαξη με κονσιζουμάμπηN=33 HAwI και HBwI χωρίς προφύλαξη N=19 Αναλογία ABR [95% CI] Εκτιμώμενος μέσος ABR [95% CI] 1,4[0,40, 4,80] 6,8[2,00, 22,87] 0,21[0,04, 1,17] Αιμορραγίες που αντιμετωπίστηκαν και αιμορραγίες που δεν αντιμετωπίστηκαν Εκτιμώμενος μέσος ABR [95% CI] 5,2[3,43, 8,02] 15,8[9,59, 26,10] 0,33[0,17, 0,64] # – Αριθμός, HAwI – Αιμορροφιλία Α με αναστολείς, HBwI – Αιμορροφιλία Β με αναστολείς, ABR – Ετήσιος ρυθμός αιμορραγίας, Οι ορισμοί των αιμορραγιών ακολουθούν τα κριτήρια της Παγκόσμιας Ομοσπονδίας Αιμορροφιλίας (World Federation of Haemophilia).
Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α και Β με αναστολείς, όταν όλοι οι ασθενείς στα σκέλη 1 και 2 είχαν ολοκληρώσει το κύριο μέρος της δοκιμής (τουλάχιστον 24 ή τουλάχιστον 32 εβδομάδες, αντίστοιχα), με σύγκριση του αριθμού αιμορραγικών επεισοδίων που αντιμετωπίστηκαν μεταξύ της προφύλαξης με κονσιζουμάμπη (σκέλος 2) και της μη προφύλαξης (σκέλος 1).
Οι εκτιμώμενοι μέσοι ABR και οι συσχετιζόμενες αναλογίες ABR βασίζονται σε αρνητική διωνυμική παλινδρόμηση με τον αριθμό αιμορραγιών του ασθενή να αναλύεται ως συνάρτηση του τυχαιοποιημένου θεραπευτικού σχήματος, του τύπου αιμορροφιλίας (HAwI ή HBwI) και της συχνότητας των αιμορραγιών (< 9 ή ≥ 9 αιμορραγικά επεισόδια κατά τη διάρκεια των τελευταίων 24 εβδομάδων πριν από τη διαλογή), καθώς και του λογάριθμου της διάρκειας της περιόδου παρατήρησης που περιλαμβάνεται ως αντιστάθμιση στο μοντέλο. Οι εκτιμώμενοι μέσοι ABR είναι οριακές εκτιμήσεις που βασίζονται στη συμμεταβλητή κατανομή που υπάρχει στον πληθυσμό της μελέτης. Το μοντέλο βασίζεται σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς και συνεκτιμά τη χρήση επικουρικής θεραπείας. Το στατιστικό μοντέλο για τις αιμορραγίες στις αρθρώσεις- στόχους που αντιμετωπίστηκαν εφαρμόζεται μόνο για τους ασθενείς που έχουν αρθρώσεις-στόχους κατά την έναρξη.
Αιμορροφιλία Α και Β (HA και HB) σε άτομα ηλικίας 12 ετών και άνω (NN7415-4307)
Η δοκιμή NN7415-4307 ήταν μια πολυεθνική, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης δοκιμή φάσης 3 για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της κονσιζουμάμπης για θεραπεία προφύλαξης από αιμορραγικά επεισόδια σε 118 ενήλικες (67 HA και 51 HB) και 38 εφήβους (23 HA και 15 HB) άρρενες ασθενείς με αιμορροφιλία Α ή Β χωρίς αναστολείς.
Η δοκιμή αποτελούνταν από 4 σκέλη, συμπεριλαμβανομένων δύο μη τυχαιοποιημένων σκελών:
-
Σκέλη 1 και 2: 63 ασθενείς (27 HA και 36 HB) που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία κατ’ επίκληση τυχαιοποιήθηκαν σε μη προφύλαξη (κατ’ επίκληση θεραπεία με FVIII/FIX, σκέλος 1) ή σε προφύλαξη με κονσιζουμάμπη (σκέλος 2), με στρωματοποίηση ανά τύπο αιμορροφιλίας (ΗΑ, ΗΒ) και πριν από ρυθμό αιμορραγίας (< 9 ή ≥ 9) 24 εβδομάδων
-
Σκέλη 3 και 4: 93 επιπλέον ασθενείς (63 HA και 30 HB) έλαβαν θεραπεία προφύλαξης με κονσιζουμάμπη, εκ των οποίων
-
29 ασθενείς με HA και 22 ασθενείς με HB που έλαβαν προηγουμένως προφυλακτική αγωγή με προϊόν που περιέχει παράγοντα στην NN7415-4322 (μη παρεμβατική, θεραπευμένοι σύμφωνα με τη συνήθη κλινική πρακτική), χρησιμοποιήθηκαν για σύγκριση εντός του ασθενή
-
34 ασθενείς με HA και 8 ασθενείς με HB έλαβαν προφυλακτική θεραπεία με κονσιζουμάμπη.
-
Οι ασθενείς είχαν ηλικία ≥ 12 έτη και σωματικό βάρος > 25 kg, με σοβαρή συγγενή αιμορροφιλία Α (FVIII < 1%) ή μέτρια/σοβαρή αιμορροφιλία Β (FIX ≤ 2%), στους οποίους είχε συνταγογραφηθεί ή χρειάζονταν θεραπεία με προϊόν που περιέχει παράγοντα πήξης κατά τις τελευταίες 24 εβδομάδες πριν από τη διαλογή.
Οι ασθενείς έλαβαν δοσολογικό σχήμα σύμφωνα με τις συστάσεις της ΠΧΠ.
Ο πρωτεύων στόχος της μελέτης ήταν η σύγκριση της επίδρασης της προφύλαξης με κονσιζουμάμπη έναντι της μη προφύλαξης (κατ’ επίκληση θεραπεία με προϊόντα που περιέχουν FVIII/FIX) στη μείωση του αριθμού των αιμορραγικών επεισοδίων σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία Α ή μέτρια/σοβαρή αιμορροφιλία Β (βλ. Πίνακα 4 και 5). Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε ξεχωριστά σε ασθενείς με HA και HB χωρίς αναστολείς, όταν όλοι οι ασθενείς στα σκέλη 1, 2 και 4 είχαν ολοκληρώσει το κύριο μέρος της δοκιμής (24 εβδομάδες στο σκέλος 1, τουλάχιστον 32 εβδομάδες στα σκέλη 2 και 4).
Η ανωτερότητα της προφυλακτικής θεραπείας με κονσιζουμάμπη έναντι της μη προφύλαξης επιβεβαιώθηκε κατά τη σύγκριση της μείωσης του αριθμού των αιμορραγικών επεισοδίων στο σκέλος 1 και το σκέλος 2, σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς με HA ή HB. Χρησιμοποιώντας ένα αρνητικό διωνυμικό μοντέλο, η αναλογία των ετήσιων ρυθμών αιμορραγίας (ABR) υπολογίστηκε σε 0,14 (p < 0,001) για ασθενείς με HA, που αντιστοιχεί σε μείωση του ABR κατά 86% για άτομα που έλαβαν προφυλακτική θεραπεία με κονσιζουμάμπη σε σύγκριση με άτομα που δεν έλαβαν προφυλακτική θεραπεία. Χρησιμοποιώντας το ίδιο μοντέλο για ασθενείς με HB, η αναλογία υπολογίστηκε σε 0,21 (p < 0,001), που αντιστοιχεί σε μείωση του ABR κατά 79% για άτομα που έλαβαν προφυλακτική θεραπεία με κονσιζουμάμπη σε σύγκριση με άτομα που δεν έλαβαν προφυλακτική θεραπεία.
Πίνακας 4 Ετήσιος ρυθμός αιμορραγίας με προφύλαξη με κονσιζουμάμπη έναντι μη προφύλαξης σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α χωρίς αναστολείς ηλικίας ≥ 12 ετών (NN7415-4307, σκέλη 1 και 2)| HAπροφύλαξη με κονσιζουμάμπηN=18 | HAχωρίς προφύλαξη N=9 | Αναλογία ABR [95% CI] | |
| Αιμορραγίες που αντιμετωπίστηκαν, αυθόρμητες και λόγω τραυματισμού | |||
| Εκτιμώμενος μέσος ABR [95%CI] | 3,5[2,18, 5,54] | 24,5[14,50, 41,48] | 0,14[0,07, 0,29] |
| Διάμεσος (Ελάχιστος, Μέγιστος) ABR | 2,92(0,0, 29,5) | 19,57(3,3, 71,7) | |
| # ασθενών με 0 αιμορραγίες πουολοκλήρωσαν 24 εβδομάδες θεραπείας (%) | 6(33,3%) | 0(0,0%) | |
| # ασθενών με 0 αιμορραγίες που δεν ολοκλήρωσαν 24 εβδομάδες θεραπείας (%) | 0(0,0%) | 0(0,0%) | |
| Αιμορραγίες στις αρθρώσεις που αντιμετωπίστηκαν | |||
| Εκτιμώμενος μέσος ABR [95% CI] | 2,8[1,71, 4,56] | 17,6[10,19, 30,39] | 0,16[0,08, 0,33] |
| Αιμορραγίες στις αρθρώσεις-στόχους που αντιμετωπίστηκαν | |||
| Εκτιμώμενος μέσος ABR [95% CI] | 2,0[1,19, 3,47] | 8,8[4,84, 15,91] | 0,23[0,11, 0,48] |
| Αιμορραγίες που αντιμετωπίστηκαν και αιμορραγίες που δεν αντιμετωπίστηκαν | |||
| Εκτιμώμενος μέσος ABR [95% CI] | 6,2[4,03, 9,48] | 26,8[15,37, 46,72] | 0,23[0,11, 0,47] |
# – Αριθμός, HA – Αιμορροφιλία Α, ABR – Ετήσιος ρυθμός αιμορραγίας, Οι ορισμοί των αιμορραγιών ακολουθούν τα κριτήρια της Παγκόσμιας Ομοσπονδίας Αιμορροφιλίας (World Federation of Haemophilia).
Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α, όταν όλοι οι ασθενείς στα σκέλη 1 και 2 είχαν ολοκληρώσει το κύριο μέρος της δοκιμής (τουλάχιστον 24 ή τουλάχιστον 32 εβδομάδες, αντίστοιχα), με σύγκριση του αριθμού αιμορραγικών επεισοδίων που αντιμετωπίστηκαν μεταξύ της προφύλαξης με κονσιζουμάμπη (σκέλος 2) και της μη προφύλαξης (σκέλος 1).
Οι εκτιμώμενοι μέσοι ABR και οι συσχετιζόμενες αναλογίες ABR βασίζονται σε αρνητική διωνυμική παλινδρόμηση με τον αριθμό αιμορραγιών του ασθενή να αναλύεται ως συνάρτηση του τυχαιοποιημένου θεραπευτικού σχήματος και της συχνότητας των αιμορραγιών (< 9 ή ≥ 9 αιμορραγικά επεισόδια κατά τη διάρκεια των τελευταίων 24 εβδομάδων πριν από τη διαλογή), καθώς και του λογάριθμου της διάρκειας της περιόδου παρατήρησης που περιλαμβάνεται ως αντιστάθμιση στο μοντέλο. Οι εκτιμώμενοι μέσοι ABR είναι οριακές εκτιμήσεις που βασίζονται στη συμμεταβλητή κατανομή που υπάρχει στον πληθυσμό της μελέτης. Το μοντέλο βασίζεται σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς και συνεκτιμά τη χρήση επικουρικής θεραπείας. Το στατιστικό μοντέλο για τις αιμορραγίες στις αρθρώσεις-στόχους που αντιμετωπίστηκαν εφαρμόζεται μόνο για τους ασθενείς που έχουν αρθρώσεις-στόχους κατά την έναρξη.
Πίνακας 5 Ετήσιος ρυθμός αιμορραγίας με προφύλαξη με κονσιζουμάμπη έναντι μη προφύλαξης σε ασθενείς με αιμορροφιλία Β χωρίς αναστολείς ηλικίας ≥ 12 ετών (NN7415-4307, σκέλη 1 και 2)| HBπροφύλαξη μεκονσιζουμάμπη N=24 | HBχωρίς προφύλαξη N=12 | Αναλογία ABR [95% CI] | |
| Αιμορραγίες που αντιμετωπίστηκαν, αυθόρμητες και λόγω τραυματισμού | |||
| Εκτιμώμενος μέσος ABR [95%CI] | 3,2[2,00, 5,22] | 15,4[8,55, 27,78] | 0,21[0,10, 0,45] |
| Διάμεσος (Ελάχιστος, Μέγιστος) ABR | 1,62(0,0, 11,9) | 14,92(0,0, 50,9) | |
| # ασθενών με 0 αιμορραγίες που ολοκλήρωσαν 24 εβδομάδεςθεραπείας (%) | 10(41,7%) | 1(8,3%) | |
| # ασθενών με 0 αιμορραγίες πουδεν ολοκλήρωσαν 24 εβδομάδες θεραπείας (%) | 1(4,2%) | 0(0,0%) | |
| Αιμορραγίες στις αρθρώσεις που αντιμετωπίστηκαν | |||
| Εκτιμώμενος μέσος ABR [95% CI] | 2,7[1,58, 4,72] | 13,1[6,63, 26,01] | 0,21[0,09, 0,50] |
| Αιμορραγίες στις αρθρώσεις-στόχους που αντιμετωπίστηκαν | |||
| Εκτιμώμενος μέσος ABR [95% CI] | 1,9[0,95, 3,67] | 5,4[2,22, 13,21] | 0,34[0,11, 1,06] |
| Αιμορραγίες που αντιμετωπίστηκαν και αιμορραγίες που δεν αντιμετωπίστηκαν | |||
| Εκτιμώμενος μέσος ABR [95% CI] | 4,2[2,71, 6,37] | 20,2[11,90, 34,17] | 0,21[0,10, 0,41] |
# – Αριθμός, HB – Αιμορροφιλία B, ABR – Ετήσιος ρυθμός αιμορραγίας, Οι ορισμοί των αιμορραγιών ακολουθούν τα κριτήρια της Παγκόσμιας Ομοσπονδίας Αιμορροφιλίας (World Federation of Haemophilia).
Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε ασθενείς με αιμορροφιλία Β, όταν όλοι οι ασθενείς στα σκέλη 1 και 2 είχαν ολοκληρώσει το κύριο μέρος της δοκιμής (τουλάχιστον 24 ή τουλάχιστον 32 εβδομάδες, αντίστοιχα), με σύγκριση του αριθμού αιμορραγικών επεισοδίων που αντιμετωπίστηκαν μεταξύ της προφύλαξης με κονσιζουμάμπη (σκέλος 2) και της μη προφύλαξης (σκέλος 1).
Οι εκτιμώμενοι μέσοι ABR και οι συσχετιζόμενες αναλογίες ABR βασίζονται σε αρνητική διωνυμική παλινδρόμηση με τον αριθμό αιμορραγιών του ασθενή να αναλύεται ως συνάρτηση του τυχαιοποιημένου θεραπευτικού σχήματος και της συχνότητας των αιμορραγιών (< 9 ή ≥ 9 αιμορραγικά επεισόδια κατά τη διάρκεια των τελευταίων 24 εβδομάδων πριν από τη διαλογή), καθώς και του λογάριθμου της διάρκειας της περιόδου παρατήρησης που περιλαμβάνεται ως αντιστάθμιση στο μοντέλο. Οι εκτιμώμενοι μέσοι ABR είναι οριακές εκτιμήσεις που βασίζονται στη συμμεταβλητή κατανομή που υπάρχει στον πληθυσμό της μελέτης. Το μοντέλο βασίζεται σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς και συνεκτιμά τη χρήση επικουρικής θεραπείας. Το στατιστικό μοντέλο για τις αιμορραγίες στις αρθρώσεις-στόχους που αντιμετωπίστηκαν εφαρμόζεται μόνο για τους ασθενείς που έχουν αρθρώσεις-στόχους κατά την έναρξη.
Ο δευτερεύων στόχος της μελέτης ήταν η σύγκριση της επίδρασης της προφύλαξης με κονσιζουμάμπη έναντι της προηγούμενης προφύλαξης των ασθενών με προϊόντα που περιέχουν FVIII και FIX με πρότυπο χρόνο ημίσειας ζωής ή παρατεταμένο χρόνο ημίσειας ζωής αναφορικά με τη μείωση του αριθμού αιμορραγικών επεισοδίων σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς με HA ή HB χωρίς αναστολείς (βλ. Πίνακα 6 και 7). Η εκτιμώμενη αναλογία ρυθμού (95% CI) για τον ABR ήταν 1,39 (0,73, 2,63) για την HA και 1,75 (0,81, 3,78) για την HB.
Πίνακας 6 Σύγκριση εντός του ασθενή του ετήσιου ρυθμού αιμορραγίας με προφύλαξη με κονσιζουμάμπη έναντι προηγούμενης προφύλαξης με FVIII σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α χωρίς αναστολείς ηλικίας ≥ 12 ετών (NN7415-4307, σκέλος 4 έναντι NN7415-4322)| HAπροφύλαξη με κονσιζουμάμπη N=29 | HAπροηγούμενη προφύλαξη με FVIIIN=29 | Αναλογία ABR[95% CI] | |
| Αιμορραγίες που αντιμετωπίστηκαν, αυθόρμητες και λόγω τραυματισμού | |||
| Εκτιμώμενος μέσος ABR [95%CI] | 5,1[2,71, 9,65] | 3,7[2,51, 5,42] | 1,39[0,73, 2,63] |
| Διάμεσος (Ελάχιστος,Μέγιστος) ABR | 2,33(0,0, 46,7) | 2,17(0,0, 13,5) | |
| # ασθενών με 0 αιμορραγίες που ολοκλήρωσαν τις πρώτες24 εβδομάδες σταθερήςθεραπείας (%) | 11(37,9%) | 10(34,5%) | |
| # ασθενών με 0 αιμορραγίες πουδεν ολοκλήρωσαν 24 εβδομάδες σταθερής θεραπείας (%) | 0(0,0%) | ||
| Αιμορραγίες στις αρθρώσεις που αντιμετωπίστηκαν | |||
| Εκτιμώμενος μέσος ABR [95%CI] | 3,9[1,35, 7,58] | 2,6[1,80, 3,72] | 1,50[0,69, 3,28] |
| Αιμορραγίες που αντιμετωπίστηκαν και αιμορραγίες που δεν αντιμετωπίστηκαν | |||
| Εκτιμώμενος μέσος ABR [95%CI] | 5,5[3,13, 9,79] | 3,9[2,68, 5,57] | 1,43[0,80, 2,55] |
# – Αριθμός, HA – Αιμορροφιλία A, ABR – Ετήσιος ρυθμός αιμορραγίας, Οι ορισμοί των αιμορραγιών ακολουθούν τα κριτήρια της Παγκόσμιας Ομοσπονδίας Αιμορροφιλίας (World Federation of Haemophilia).
Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε ασθενείς με αιμορροφιλία A, όταν όλοι οι ασθενείς στα σκέλη 1 και 2 είχαν ολοκληρώσει το κύριο μέρος της δοκιμής (τουλάχιστον 24 ή τουλάχιστον 32 εβδομάδες, αντίστοιχα), με σύγκριση του αριθμού αιμορραγικών επεισοδίων που αντιμετωπίστηκαν μεταξύ της προφύλαξης με κονσιζουμάμπη (σκέλος 4) και προηγούμενης προφύλαξης (NN7415-4322).
Οι εκτιμώμενοι μέσοι ABR και οι συσχετιζόμενες αναλογίες ABR βασίζονται σε αρνητική διωνυμική παλινδρόμηση με τον αριθμό αιμορραγιών του ασθενή να αναλύεται ως συνάρτηση του τυχαιοποιημένου θεραπευτικού σχήματος και του λογάριθμου της διάρκειας της περιόδου παρατήρησης που περιλαμβάνεται ως αντιστάθμιση στο μοντέλο και επαναλαμβανόμενες μετρήσεις εντός του ασθενή ενσωματωμένες χρησιμοποιώντας έναν μη δομημένο πίνακα συνδιακύμανσης. Η μη κατωτερότητα επιβεβαιώθηκε όταν το ανώτερο όριο του 95% CI της αναλογίας ABR ήταν κάτω από 2,0.
Πίνακας 7 Σύγκριση εντός του ασθενή του ετήσιου ρυθμού αιμορραγίας με προφύλαξη με κονσιζουμάμπη έναντι προηγούμενης προφύλαξης με FIX σε ασθενείς με αιμορροφιλία Β χωρίς αναστολείς ηλικίας ≥ 12 ετών (NN7415-4307, σκέλος 4 έναντι NN7415-4322)| ΗΒπροφύλαξη μεκονσιζουμάμπη N=22 | HAπροηγούμενηπροφύλαξη με FΙΧ N=22 | Αναλογία ABR [95% CI] | |
| Αιμορραγίες που αντιμετωπίστηκαν, αυθόρμητες και λόγω τραυματισμού | |||
| Εκτιμώμενος μέσος ABR [95% CI] | 5,4[2,27, 12,91] | 3,1[2,07, 4,62] | 1,75[0,81, 3,78] |
| Διάμεσος (Ελάχιστος, Μέγιστος) ABR | 1,44(0,0, 50.6) | 2,07(0,0, 10,6) | |
| # ασθενών με 0 αιμορραγίες που ολοκλήρωσαν τις πρώτες24 εβδομάδες σταθερής θεραπείας (%) | 9(40,9%) | 7(31,8%) | |
| # ασθενών με 0 αιμορραγίες που δεν ολοκλήρωσαν 24 εβδομάδες σταθερής θεραπείας (%) | 1(4,5%) | ||
| ΗΒπροφύλαξη με κονσιζουμάμπηN=22 | HAπροηγούμενη προφύλαξη με FΙΧN=22 | Αναλογία ABR [95% CI] | |
| Αιμορραγίες στις αρθρώσεις που αντιμετωπίστηκαν | |||
| Εκτιμώμενος μέσος ABR [95%CI] | 4,2[1,94, 8,95] | 2,6[1,69, 4,13] | 1,58[0,80, 3,11] |
| Αιμορραγίες που αντιμετωπίστηκαν και αιμορραγίες που δεν αντιμετωπίστηκαν | |||
| Εκτιμώμενος μέσος ABR [95%CI] | 6,4[2,94, 13,68] | 3,4[2,22, 5,10] | 1,89[0,90, 3,95] |
# – Αριθμός, HΒ – Αιμορροφιλία Β, ABR – Ετήσιος ρυθμός αιμορραγίας, Οι ορισμοί των αιμορραγιών ακολουθούν τα κριτήρια της Παγκόσμιας Ομοσπονδίας Αιμορροφιλίας (World Federation of Haemophilia).
Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε ασθενείς με αιμορροφιλία Β, όταν όλοι οι ασθενείς στα σκέλη 1 και 2 είχαν ολοκληρώσει το κύριο μέρος της δοκιμής (τουλάχιστον 24 ή τουλάχιστον 32 εβδομάδες, αντίστοιχα), με σύγκριση του αριθμού αιμορραγικών επεισοδίων που αντιμετωπίστηκαν μεταξύ της προφύλαξης με κονσιζουμάμπη (σκέλος 4) και προηγούμενης προφύλαξης (NN7415-4322).
Οι εκτιμώμενοι μέσοι ABR και οι συσχετιζόμενες αναλογίες ABR βασίζονται σε αρνητική διωνυμική παλινδρόμηση με τον αριθμό αιμορραγιών του ασθενή να αναλύεται ως συνάρτηση του τυχαιοποιημένου θεραπευτικού σχήματος και του λογάριθμου της διάρκειας της περιόδου παρατήρησης που περιλαμβάνεται ως αντιστάθμιση στο μοντέλο και επαναλαμβανόμενες μετρήσεις εντός του ασθενή ενσωματωμένες χρησιμοποιώντας έναν μη δομημένο πίνακα συνδιακύμανσης. Η μη κατωτερότητα επιβεβαιώθηκε όταν το ανώτερο όριο του 95% CI της αναλογίας ABR ήταν κάτω από 2,0.
Η δοκιμή αξιολόγησε επίσης την αποτελεσματικότητα της προφυλακτικής θεραπείας με κονσιζουμάμπη, σε ασθενείς με HA και HB χωρίς αναστολείς, στη μείωση του αριθμού των αυθόρμητων αιμορραγιών που αντιμετωπίστηκαν, των αιμορραγιών στις αρθρώσεις που αντιμετωπίστηκαν, των αιμορραγιών στις αρθρώσεις-στόχους που αντιμετωπίστηκαν και όλων των αιμορραγιών (που αντιμετωπίστηκαν και δεν αντιμετωπίστηκαν). Οι διάμεσοι ABR και ο αριθμός των ασθενών με μηδενικές αιμορραγίες φαίνονται στους Πίνακες 4 και 5 (τυχαιοποιημένοι βραχίονες 1 και 2) και στους Πίνακες 6 και 7 (σύγκριση εντός ασθενή στον βραχίονα 4).
Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε επίσης όταν όλοι οι ασθενείς στον βραχίονα 2, 3 και 4 είχαν ολοκληρώσει τουλάχιστον 56 εβδομάδες θεραπείας και τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται στους Πίνακες 4 και 5.
Θεραπεία των διαφευγουσών αιμορραγιών σε κλινικές δοκιμές
Κατά τη χρήση δοσολογικού σχήματος με κονσιζουμάμπη και σύμφωνα με τις οδηγίες για τις αιμορραγίες εκ διαφυγής που αναφέρονται στην παράγραφο 4.2, οι αιμορραγίες αντιμετωπίστηκαν αποτελεσματικά και με ασφάλεια χωρίς να παρατηρηθούν θρομβοεμβολικά συμβάματα. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ταυτόχρονης χρήσης σχήματος προφύλαξης με κονσιζουμάμπη και θεραπείας για τις διαφεύγουσες αιμορραγίες επιβεβαιώθηκαν στη δοκιμή NN7415-4311 και τη NN7415-4307 (≥ 56 εβδομάδες για τα σκέλη θεραπείας με κονσιζουμάμπη). Συνολικά 408 αιμορραγίες στην NN7415-4311 αντιμετωπίστηκαν με rFVIIa (πλειονότητα) και FEIBA, ενώ συνολικά 662 αιμορραγικά επεισόδια στην NN7415-4307 αντιμετωπίστηκαν με FVIII και FIX.
Ανοσογονικότητα
Κατά τις περιόδους θεραπείας στις δοκιμές NN7415-4159 (11 εβδομάδες), NN7415-4310 και NN7415-4255 (≥ 76 εβδομάδες), NN7415-4311 (≥ 56 εβδομάδες για τα σκέλη θεραπείας με κονσιζουμάμπη) και NN7415-4307 (≥ 56 εβδομάδες για τα σκέλη θεραπείας με κονσιζουμάμπη), 71 από τους 320 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κονσιζουμάμπη (22,2%) βρέθηκαν θετικοί στην εξέταση για αντισώματα έναντι της κονσιζουμάμπης, εκ των οποίων 18 ασθενείς (5,6%) βρέθηκαν θετικοί στην εξέταση για in vitro εξουδετερωτικά αντισώματα. Σε 2 (2,8%) από τους 71 ασθενείς που βρέθηκαν θετικοί στην εξέταση για αντισώματα έναντι της κονσιζουμάμπης, τα in vitro εξουδετερωτικά αντισώματα εμφανίστηκαν ταυτόχρονα με την αποκατάσταση των επιπέδων ελεύθερου TFPI. Στους υπόλοιπους 69 ασθενείς (97,2%), δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική
επίδραση των αντισωμάτων στη φαρμακοκινητική, τη φαρμακοδυναμική, την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα της κονσιζουμάμπης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με κονσιζουμάμπη σε μία ή περισότερες υποομάδες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία συγγενούς αιμορροφιλίας Α με ή χωρίς αναστολείς και τη θεραπεία συγγενούς αιμορροφιλίας Β με ή χωρίς αναστολείς (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Φαρμακοκινητικές δοκιμές έδειξαν ότι η συστηματική έκθεση στην κονσιζουμάμπη, μετρούμενη με την AUC και τη Cmax, αυξήθηκε με την αύξηση της δόσης με τρόπο μεγαλύτερο από αναλογικό. Αυτή η μη γραμμική φαρμακοκινητική συμπεριφορά προκαλείται από τη διαμεσολαβούμενη από τον στόχο διαθεσιμότητα του φαρμάκου (TMDD), η οποία επέρχεται όταν η κονσιζουμάμπη δεσμεύεται στον TFPI που προσκολλάται στα ενδοθηλιακά κύτταρα με επακόλουθη αποβολή του συμπλόκου φαρμάκου-στόχου. Πρόκειται για μια κορεσμένη διαδικασία και ο βαθμός αποβολής της κονσιζουμάμπης μέσω της TMDD καθορίζεται από την ποσότητα του TFPI που προσκολλάται στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Αυτό προκαλεί ταχεία αποβολή/υψηλή κάθαρση σε χαμηλές συγκεντρώσεις κονσιζουμάμπης (όπου κυριαρχεί η μη γραμμική οδός) και βραδύτερη αποβολή/μικρότερη κάθαρση σε υψηλότερες συγκεντρώσεις κονσιζουμάμπης (όπου κυριαρχεί η γραμμική οδός).
Η έκθεση στην κονσιζουμάμπη ήταν παρόμοια στην αιμορροφιλία Α και την αιμορροφιλία Β με ή χωρίς αναστολείς.
Οι γεωμετρικές μέσες συγκεντρώσεις της κονσιζουμάμπης σε σταθερή κατάσταση κατά την εβδομάδα 24 φαίνονται στον Πίνακα 8. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα πριν από τη χορήγηση δόσης (κατώτατες) παρέμειναν σταθερές καθόλη τη διάρκεια των 56 εβδομάδων θεραπείας.
Πίνακας 8 Συγκεντρώσεις κονσιζουμάμπης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση κατά το μεσοδιάστημα 24 ωρών μεταξύ χορηγήσεων την εβδομάδα 24| Παράμετροι | HA N=73* | HBN=54* | HAwI N=62* | HBwI N=37* |
| Cmax,ss (ng/ml), γεωμετρικός μέσος όρος(CV%) | 1028,7 (129%) | 721,8 (164%) | 1165,9 (147%) | 1168,9 (103%) |
| Ctrough,ss (ng/ml), γεωμετρικός μέσος όρος(CV%) | 724,4 (153%) | 554,9 (216%) | 652,1 (256%) | 689,6 (172%) |
| Αναλογία Cmax /Ctrough, μέση τιμή(SD) | 1,4 (0,4) | 1,6 (0,6) | 2,6 (6,6) | 1,5 (0,5) |
Cmax,ss = μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση.
Ctrough,ss = συγκέντρωση στο πλάσμα πριν από τη χορήγηση δόσης (κατώτατη) σε σταθερή κατάσταση.
*υπό θεραπεία με δοσολογικό σχήμα κονσιζουμάμπης.
Απορρόφηση
Μετά από εφάπαξ υποδόρια χορήγηση δόσης 0,05–3 mg/kg κονσιζουμάμπης σε υγιή άτομα και σε άτομα με αιμορροφιλία, ο χρόνος μέχρι να επιτευχθεί η μέγιστη συγκέντρωση κονσιζουμάμπης στο πλάσμα (tmax) κυμαινόταν από 8 ώρες έως 99 ώρες (4,1 ημέρες).
Βιομετασχηματισμός
Η κονσιζουμάμπη είναι αντίσωμα και, όπως και άλλες πρωτεΐνες μεγάλου μεγέθους, καταβολίζεται κυρίως με λυσοσωματική πρωτεόλυση σε αμινοξέα, τα οποία στη συνέχεια απεκκρίνονται ή επαναχρησιμοποιούνται από τον οργανισμό. Η κονσιζουμάμπη αναμένεται να ακολουθεί αυτή την καταβολική οδό τόσο για τη μη γραμμική οδό αποβολής μέσω TMDD όσο και για τη γραμμική οδό αποβολής μέσω δέσμευσης στον υποδοχέα Fc, η οποία είναι συνήθης για τα αντισώματα.
Αποβολή
Τόσο οι γραμμικές όσο και οι μη γραμμικές οδοί συμβάλλουν στην αποβολή της κονσιζουμάμπης. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής σε υγιή άτομα και σε άτομα με αιμορροφιλία που έλαβαν εφάπαξ υποδόρια δόση 0,25–3 mg/kg μετρήθηκε σε εύρος από 39 ώρες (1,6 ημέρες) έως 195 ώρες
(8,1 ημέρες). Σε επίπεδα σταθερής κατάστασης, όπου κυριαρχεί η γραμμική αποβολή, ο συνολικός χρόνος ημίσειας ζωής μπορεί να είναι μεγαλύτερος.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικία
Η ηλικία δεν είχε καμία επίδραση στην έκθεση της κονσιζουμάμπης σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α ή Β με ή χωρίς αναστολείς. Ο πληθυσμός της μελέτης ήταν εντός του ηλικιακού εύρους 12−68 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Είναι διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα για τη χρήση σε νεφρική δυσλειτουργία. Από τους
256 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δοσολογικό σχήμα κονσιζουμάμπης στην NN7415-4311 και την NN7415-4307, 19 ασθενείς είχαν ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μεταξύ 60 και
90 ml/λεπτό/1,73 m2) και 1 ασθενής είχε μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μεταξύ 30 και
60 ml/λεπτό/1,73 m2) τη στιγμή που χορηγήθηκε η δόση εφόδου. Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στην έκθεση στην κονσιζουμάμπη. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση σε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Είναι διαθέσιμα περιορισμένα ή καθόλου δεδομένα για τη χρήση σε ηπατική δυσλειτουργία. Από τους 256 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δοσολογικό σχήμα κονσιζουμάμπης στην NN7415-4311 και την NN7415-4307, 9 ασθενείς είχαν αυξημένα ηπατικά ένζυμα (ALT ή AST ≥ 1,5 x ULN) τη στιγμή που χορηγήθηκε η δόση εφόδου. Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στην έκθεση της κονσιζουμάμπης.