RYBREVANT INJ.SOL 1600MG/10ML (160MG/ML)

AMIVANTAMAB
2

Άλλα μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένων φαρμάκων Μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένων φαρμάκων

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Περιορισμοί

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το πακέτο δεν περιλαμβάνεται στη λίστα ασφάλισης.

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΕ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ: ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΧΡΗΣΗ ΑΠΟ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ ΚΑΙ ΕΜΠΕΙΡΙΑ

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

RYBREVANT INJ.SOL 1600MG/10ML (160MG/ML)

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΝΕΣΙΜΟ ΔΙΑΛΥΜΑ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

JANSSEN-CILAG INTERN. NV.,BELGIUM

Τελευταία ενημέρωση SmPC

16/7/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - RYBREVANT 1600MG/10ML

Ενδείξεις

Το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant ενδείκνυται:

σε συνδυασμό με lazertinib για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) με διαγραφές στο Εξώνιο 19 του EGFR ή μεταλλάξεις υποκατάστασης L858R στο Εξώνιο 21.
σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με προχωρημένο ΜΜΚΠ με διαγραφές στο Εξώνιο 19 του EGFR ή μεταλλάξεις υποκατάστασης L858R στο Εξώνιο 21 μετά την αποτυχία προηγούμενης θεραπείας που περιλαμβάνει αναστολέα τυροσινικής κινάσης (TKI) του EGFR.
σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με προχωρημένο ΜΜΚΠ με ενεργοποιητικές μεταλλάξεις ένθεσης στο Εξώνιο 20 του EGFR.
ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με προχωρημένο ΜΜΚΠ με ενεργοποιητικές μεταλλάξεις ένθεσης στο Εξώνιο 20 του EGFR, μετά την αποτυχία θεραπείας με βάση την πλατίνα.

Δοσολογία

Η θεραπεία με το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Πριν την έναρξη της θεραπείας με το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant, πρέπει να έχει τεκμηριωθεί η κατάσταση της μετάλλαξης του EGFR σε δείγματα καρκινικού ιστού ή πλάσματος με τη χρήση επικυρωμένης μεθόδου ελέγχου. Εάν δεν ανιχνευθεί καμία μετάλλαξη σε δείγμα πλάσματος, θα πρέπει να εξεταστεί καρκινικός ιστός εφόσον είναι διαθέσιμος σε επαρκή ποσότητα και ποιότητα, λόγω του ενδεχόμενου ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων όταν χρησιμοποιείται έλεγχος πλάσματος. Ο έλεγχος δεν είναι αναγκαίο να επαναληφθεί αφού τεκμηριωθεί η κατάσταση μετάλλαξης του EGFR (βλ. παράγραφο 5.1).

Το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant θα πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία υγείας με πρόσβαση σε κατάλληλη ιατρική υποστήριξη για την αντιμετώπιση των σχετιζόμενων με τη χορήγηση αντιδράσεων, εφόσον εμφανιστούν.

Για τους ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν ενδοφλέβιο σκεύασμα amivantamab, το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant μπορεί να χρησιμοποιηθεί εναλλακτικά του ενδοφλεβίου σκευάσματος amivantamab ξεκινώντας από την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Για τους ασθενείς που επί του παρόντος λαμβάνουν υποδόριο σκεύασμα Rybrevant σε δοσολογικό σχήμα κάθε 2 εβδομάδες, ένα δοσολογικό σχήμα κάθε 4 εβδομάδες μπορεί να χρησιμοποιηθεί εναλλακτικά ξεκινώντας από την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Δοσολογία

Θα πρέπει να χορηγούνται προκαταρκτικές φαρμακευτικές αγωγές για τη μείωση του κινδύνου σχετιζόμενων με τη χορήγηση αντιδράσεων με το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant (βλ. παρακάτω

«Τροποποιήσεις της δόσης» και «Συνιστώμενα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα»).

Υποδόριο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib ή ως μονοθεραπεία

Οι συνιστώμενες δοσολογίες του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib ή ως μονοθεραπεία, με βάση το σωματικό βάρος κατά την έναρξη, παρέχονται στον Πίνακα 1 (δοσολογία κάθε 4 εβδομάδες) και στον Πίνακα 2 (δοσολογία κάθε 2 εβδομάδες).

Πίνακας 1: Συνιστώμενη δοσολογία του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib ή ως μονοθεραπεία (Δοσολογία κάθε 4 εβδομάδες)

Σωματικό βάρος κατά την έναρξη*	Συνιστώμενη δόση	Δοσολογικό σχήμα
Μικρότερο από 80 kg	1.600 mg
Μικρότερο από 80 kg	3.520 mg

Εβδομαδιαία (συνολικά 4 δόσεις) από τις Εβδομάδες 1 έως 4

Κάθε 4 εβδομάδες ξεκινώντας από την Εβδομάδα 5 και εφεξής

Μεγαλύτερο ή ίσο με 80 kg	2.240 mg
Μεγαλύτερο ή ίσο με 80 kg	4.640 mg

Εβδομαδιαία (συνολικά 4 δόσεις) από τις Εβδομάδες 1 έως 4

Κάθε 4 εβδομάδες ξεκινώντας από την Εβδομάδα 5 και εφεξής

* Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης για επακόλουθες μεταβολές του σωματικού βάρους.

Πίνακας 2: Συνιστώμενη δοσολογία του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib ή ως μονοθεραπεία (Δοσολογία κάθε 2 εβδομάδες)

Σωματικό βάρος κατά την έναρξη*	Συνιστώμενη δόση	Δοσολογικό σχήμα
Μικρότερο από 80 kg	1.600 mg
Μεγαλύτερο ή ίσο με 80 kg	2.240 mg

Εβδομαδιαία (συνολικά 4 δόσεις) από τις Εβδομάδες 1 έως 4
Κάθε 2 εβδομάδες ξεκινώντας από την Εβδομάδα 5 και εφεξής

Εβδομαδιαία (συνολικά 4 δόσεις) από τις Εβδομάδες 1 έως 4
Κάθε 2 εβδομάδες ξεκινώντας από την Εβδομάδα 5 και εφεξής

* Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης για επακόλουθες μεταβολές του σωματικού βάρους.

Όταν χορηγείται σε συνδυασμό με lazertinib, συνιστάται η χορήγηση του υποδόριου σκευάσματος του Rybrevant να γίνεται οποιαδήποτε στιγμή μετά από το lazertinib όταν χορηγούνται την ίδια ημέρα.

Ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του lazertinib για πληροφορίες σχετικά με τη συνιστώμενη δοσολογία του lazertinib.

Υποδόριο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη

Οι συνιστώμενες δοσολογίες του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη, με βάση το σωματικό βάρος κατά την έναρξη, παρέχονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Συνιστώμενη δοσολογία του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη (Δοσολογία κάθε 3 εβδομάδες)

Σωματικό βάρος κατά την έναρξη*	Συνιστώμενη δόση	Δοσολογικό σχήμα
Μικρότερο από 80 kg	1.600 mg	Πρώτη δόση την Ημέρα 1 της Εβδομάδας 1
Μικρότερο από 80 kg	2.400 mg	Εβδομάδα 7 και εφεξής
Μεγαλύτερο ή ίσο με 80 kg	2.240 mg	Πρώτη δόση την Ημέρα 1 της Εβδομάδας 1
	3.360 mg

Εβδομαδιαία (συνολικά 3 δόσεις) από τις Εβδομάδες 2 έως 4
Κάθε 3 εβδομάδες ξεκινώντας από την

Εβδομαδιαία (συνολικά 3 δόσεις) από τις Εβδομάδες 2 έως 4
Κάθε 3 εβδομάδες ξεκινώντας από την Εβδομάδα 7 και εφεξής

* Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης για επακόλουθες μεταβολές του σωματικού βάρους.

Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη, το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant θα πρέπει να χορηγείται μετά την καρβοπλατίνη και την πεμετρεξέδη με την ακόλουθη σειρά: πεμετρεξέδη, καρβοπλατίνη και έπειτα Rybrevant. Βλ. παράγραφο 5.1 και τις συνταγογραφικές πληροφορίες του παρασκευαστή σχετικά με οδηγίες δοσολογίας για την καρβοπλατίνη και την πεμετρεξέδη.

Διάρκεια θεραπείας

Συνιστάται οι ασθενείς να λαμβάνουν θεραπεία με το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant έως την πρόοδο της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Παραλειφθείσα δόση

Δοσολογία κάθε 4 εβδομάδες ή κάθε 2 εβδομάδες: Σε περίπτωση παράλειψης μιας δόσης του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant μεταξύ των Εβδομάδων 1 έως 4, η δόση θα πρέπει να χορηγηθεί εντός 24 ωρών. Σε περίπτωση παράλειψης μιας δόσης του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant από την Εβδομάδα 5 και μετά, η δόση θα πρέπει να χορηγηθεί εντός 7 ημερών.

Δοσολογία κάθε 3 εβδομάδες: Σε περίπτωση παράλειψης μιας δόσης του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant μεταξύ των Εβδομάδων 1 έως 3, η δόση θα πρέπει να χορηγηθεί εντός 24 ωρών. Σε περίπτωση παράλειψης μιας δόσης του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant από την Εβδομάδα 4 και μετά, η δόση θα πρέπει να χορηγηθεί εντός 7 ημερών.

Εάν η δόση που παραλείφθηκε δεν χορηγηθεί σύμφωνα με αυτή την οδηγία, η δόση που παραλείφθηκε δεν θα πρέπει να χορηγηθεί και η επόμενη δόση θα πρέπει να χορηγηθεί σύμφωνα με το σύνηθες δοσολογικό σχήμα.

Τροποποιήσεις της δόσης

Η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να διακόπτεται για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή 4 μέχρι την αποδρομή της ανεπιθύμητης ενέργειας σε ≤ Βαθμού 1 ή στα αρχικά επίπεδα. Εάν μία διακοπή διαρκέσει 7 ημέρες ή λιγότερο, ξεκινήστε εκ νέου στην τρέχουσα δόση. Εάν μία διακοπή διαρκέσει περισσότερο από 7 ημέρες, συνιστάται επανέναρξη σε μειωμένη δόση, όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 4. Βλέπε επίσης τις συγκεκριμένες τροποποιήσεις της δόσης για συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες, κάτω από τον Πίνακα 4.

Εάν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με lazertinib, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του lazertinib για πληροφορίες σχετικά με τροποποιήσεις της δόσης.

Πίνακας 4: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Δόση*	Δόση μετά την 1η διακοπή λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας	Δόση μετά τη 2η διακοπή λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας	Δόση μετά την 3η διακοπή λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας
1.600 mg	1.050 mg	700 mg	Διακόψτε το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant
2.240 mg	1.600 mg	1.050 mg
2.400 mg	1.600 mg	1.050 mg
3.360 mg	2.240 mg	1.600 mg
3.520 mg	2.400 mg	1.600 mg
4.640 mg	3.360 mg	2.240 mg

* Δόση στην οποία εμφανίστηκε η ανεπιθύμητη ενέργεια

Σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις

Θα πρέπει να χορηγούνται προκαταρκτικές φαρμακευτικές αγωγές για τη μείωση του κινδύνου σχετιζόμενων με τη χορήγηση αντιδράσεων με το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant (βλ. «Συνιστώμενα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα»). Οι ενέσεις θα πρέπει να διακόπτονται με το πρώτο σημείο αντιδράσεων που σχετίζονται με τη χορήγηση. Πρόσθετα υποστηρικτικά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. πρόσθετα γλυκοκορτικοειδή, αντιισταμινικά, αντιπυρετικά και αντιεμετικά) θα πρέπει να χορηγούνται ως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Βαθμού 1-3 (ήπια-σοβαρή): Μετά την αποκατάσταση των συμπτωμάτων, ξεκινήστε εκ νέου τις ενέσεις του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant. Στην επόμενη δόση θα πρέπει να χορηγηθούν συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης δεξαμεθαζόνης (20 mg) ή ισοδύναμου (βλ. Πίνακα 5).

Υποτροπιάζουσα Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 (απειλητική για τη ζωή): Διακόψτε οριστικά το Rybrevant.

Συμβάντα φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) σε ταυτόχρονη χρήση με lazertinib

Κατά την έναρξη της θεραπείας, προφυλακτικά αντιπηκτικά θα πρέπει να χορηγηθούν για την πρόληψη των ΦΘΕ σε ασθενείς που λαμβάνουν το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib. Σε συμφωνία με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες, οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν

προφυλακτική δοσολογία είτε ενός άμεσα δρώντος από στόματος αντιπηκτικού (DOAC) είτε μιας ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH). Η χρήση ανταγωνιστών Βιταμίνης K δεν συνιστάται.

Για τα συμβάντα ΦΘΕ που σχετίζονται με κλινική αστάθεια (π.χ. αναπνευστική ανεπάρκεια ή καρδιακή δυσλειτουργία), και τα δύο φάρμακα θα πρέπει να διακόπτονται προσωρινά μέχρις ότου ο ασθενής να σταθεροποιηθεί κλινικά. Στη συνέχεια, και τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα μπορούν να ξεκινήσουν εκ νέου στην ίδια δόση. Σε περίπτωση επανεμφάνισης παρά την κατάλληλη αντιπηκτική αγωγή, διακόψτε το Rybrevant. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί με το lazertinib στην ίδια δόση (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιδράσεις του δέρματος και των ονύχων

Συνιστάται προφυλακτική θεραπεία με από στόματος και τοπικά αντιβιοτικά για τη μείωση του κινδύνου και της βαρύτητας των αντιδράσεων του δέρματος και των ονύχων σε ασθενείς που λαμβάνουν Rybrevant. Συνιστάται επίσης μη φαγεσωρογόνο προϊόν ενυδάτωσης του δέρματος (προτιμώνται προϊόντα με βάση τα κεραμίδια ή άλλα σκευάσματα που παρέχουν μακράς διάρκειας ενυδάτωση του δέρματος και αποκλείουν τους ξηραντικούς παράγοντες) για το πρόσωπο και για ολόκληρο το σώμα (εκτός από το τριχωτό της κεφαλής) και διάλυμα χλωρεξιδίνης για το πλύσιμο των χεριών και των ποδιών. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνεται η οδηγία να περιορίζουν την έκθεση στον ήλιο κατά τη διάρκεια και για 2 μήνες μετά τη θεραπεία με Rybrevant. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την προφύλαξη από αντιδράσεις του δέρματος και των ονύχων, βλ. παράγραφο 4.4.

Εάν ο ασθενής εμφανίσει μία αντίδραση του δέρματος ή των ονύχων Βαθμού 1-2, θα πρέπει να ξεκινήσει υποστηρικτική φροντίδα ως ενδείκνυται κλινικά. Εάν δεν υπάρξει βελτίωση μετά από 2 εβδομάδες, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης για επίμονο εξάνθημα Βαθμού 2 (βλ. Πίνακα 4). Εάν ο ασθενής εμφανίσει μία αντίδραση του δέρματος ή των ονύχων

Βαθμού 3, θα πρέπει να ξεκινήσει υποστηρικτική φροντίδα ως ενδείκνυται κλινικά και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant μέχρι να βελτιωθεί η ανεπιθύμητη ενέργεια. Μετά την αποκατάσταση της αντίδρασης του δέρματος ή των ονύχων σε

≤ Βαθμού 2, το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου σε μειωμένη δόση. Εάν ο ασθενής εμφανίσει δερματικές αντιδράσεις Βαθμού 4, διακόψτε οριστικά το Rybrevant (βλ. παράγραφο 4.4).

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Η χορήγηση του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant θα πρέπει να αναστέλλεται εάν υπάρχει υποψία διάμεσης πνευμονοπάθειας (ILD) ή ανεπιθύμητων ενεργειών που προσομοιάζουν με ILD (πνευμονίτιδα). Εάν επιβεβαιωθεί ότι ο ασθενής έχει ILD ή ανεπιθύμητες ενέργειες που προσομοιάζουν με ILD (π.χ., πνευμονίτιδα), διακόψτε οριστικά το Rybrevant (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνιστώμενα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Πριν από την αρχική δόση (Εβδομάδα 1, Ημέρα 1), θα πρέπει να χορηγηθούν αντιισταμινικά, αντιπυρετικά και γλυκοκορτικοειδή, για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης σχετιζόμενων με τη χορήγηση αντιδράσεων (βλ. Πίνακα 5). Για τις επόμενες δόσεις, είναι απαραίτητο να χορηγηθούν αντιισταμινικά και αντιπυρετικά. Θα πρέπει επίσης να γίνεται επανέναρξη των γλυκοκορτικοειδών μετά από παρατεταμένες διακοπές της δόσης. Αντιεμετικά θα πρέπει να χορηγούνται όπως απαιτείται.

Πίνακας 5: Δοσολογικό σχήμα των προκαταρκτικών φαρμακευτικών αγωγών

Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή	Δόση	Οδός χορήγησης	Συνιστώμενο περιθώριο χορήγησης πριν από τη χορήγηση του υποδόριου σκευάσματοςRybrevant
Αντιισταμινικό*	Διφαινυδραμίνη (25 έως 50 mg) ή ισοδύναμο	Ενδοφλεβίως	15 έως 30 λεπτά
Αντιισταμινικό*	Διφαινυδραμίνη (25 έως 50 mg) ή ισοδύναμο	Από στόματος	30 έως 60 λεπτά
Αντιπυρετικό*		Ενδοφλεβίως	15 έως 30 λεπτά

	Παρακεταμόλη/Ακεταμινοφαίνη (650 έως 1.000 mg) ή ισοδύναμο	Από στόματος	30 έως 60 λεπτά
Γλυκοκορτικοειδές†	Δεξαμεθαζόνη (20 mg) ή ισοδύναμο	Ενδοφλεβίως	45 έως 60 λεπτά
Γλυκοκορτικοειδές†	Δεξαμεθαζόνη (20 mg) ή ισοδύναμο	Από στόματος	Τουλάχιστον 60 λεπτά
Γλυκοκορτικοειδές‡	Δεξαμεθαζόνη (10 mg) ή ισοδύναμο	Ενδοφλεβίως	45 έως 60 λεπτά
Γλυκοκορτικοειδές‡	Δεξαμεθαζόνη (10 mg) ή ισοδύναμο	Από στόματος	60 έως 90 λεπτά

* Απαιτείται σε όλες τις δόσεις.

† Απαιτείται στην αρχική δόση (Εβδομάδα 1, Ημέρα 1) ή στην επόμενη επακόλουθη δόση σε περίπτωση μιας σχετιζόμενης με τη χορήγηση αντίδρασης.

‡ Προαιρετικό για τις επόμενες δόσεις.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του amivantamab στον παιδιατρικό πληθυσμό για τη θεραπεία του ΜΜΚΠ.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης (βλ. παράγραφο 4.8, παράγραφο 5.1 και παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες του amivantamab σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Με βάση αναλύσεις φαρμακοκινητικής (ΦΚ) πληθυσμού, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς το amivantamab δεν έχει μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλ. παράγραφο 5.2). Εάν ξεκινήσει η θεραπεία, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες με τροποποιήσεις της δόσης σύμφωνα με τις παραπάνω συστάσεις.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες του amivantamab σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Με βάση αναλύσεις ΦΚ πληθυσμού, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, καθώς το amivantamab δεν έχει μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (βλ. παράγραφο 5.2). Εάν ξεκινήσει η θεραπεία, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες με τροποποιήσεις της δόσης σύμφωνα με τις παραπάνω συστάσεις.

Τρόπος χορήγησης

Το ενέσιμο διάλυμα Rybrevant προορίζεται μόνο για υποδόρια χρήση.

Το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant δεν προορίζεται για ενδοφλέβια χορήγηση και θα πρέπει να χορηγείται μόνο με υποδόρια ένεση, χρησιμοποιώντας τις καθορισμένες δόσεις. Για οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Ενέστε τον απαιτούμενο όγκο του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant στον υποδόριο ιστό της κοιλιακής χώρας σε διάστημα περίπου 5 λεπτών. Μην χορηγείτε σε άλλα σημεία του σώματος, καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Στην περίπτωση που ο ασθενής αισθανθεί άλγος, διακόψτε προσωρινά ή επιβραδύνετε τον ρυθμό χορήγησης. Στην περίπτωση που το άλγος δεν μετριαστεί με την προσωρινή διακοπή ή την επιβράδυνση του ρυθμού χορήγησης, μπορεί να επιλεγεί μία δεύτερη θέση ένεσης στην αντίθετη πλευρά της κοιλιακής χώρας για τη χορήγηση της υπόλοιπης δόσης.

Εάν η χορήγηση γίνεται με σετ υποδόριας έγχυσης, βεβαιωθείτε ότι η πλήρης δόση χορηγείται μέσω του σετ έγχυσης. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για την έκπλυση του υπολειπόμενου φαρμακευτικού προϊόντος μέσω της γραμμής.

Μην χορηγείτε την ένεση σε τατουάζ ή ουλές ή σε περιοχές όπου το δέρμα είναι κόκκινο, μωλωπισμένο, ευαίσθητο, σκληρό ή δεν είναι άθικτο, ή εντός 5 cm γύρω από την περιομφαλική περιοχή.

Οι θέσεις των ενέσεων θα πρέπει να εναλλάσσονται κατά τις διαδοχικές ενέσεις.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ές) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις

Σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις παρουσιάστηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο σκεύασμα Rybrevant (βλ. παράγραφο 4.8).

Πριν από την αρχική ένεση (Εβδομάδα 1 Ημέρα 1), θα πρέπει να χορηγηθούν αντιισταμινικά, αντιπυρετικά και γλυκοκορτικοειδή, για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης σχετιζόμενων με τη χορήγηση αντιδράσεων. Για τις επόμενες δόσεις, θα πρέπει να χορηγηθούν αντιισταμινικά και αντιπυρετικά.

Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν τη θεραπεία σε περιβάλλον με κατάλληλη ιατρική υποστήριξη για την αντιμετώπιση των σχετιζόμενων με τη χορήγηση αντιδράσεων. Με το πρώτο σημείο σχετιζόμενων με τη χορήγηση αντιδράσεων οποιασδήποτε βαρύτητας, οι ενέσεις θα πρέπει να διακόπτονται, εάν είναι σε εξέλιξη, και θα πρέπει να χορηγούνται τα φαρμακευτικά προϊόντα μετά την ένεση ως ενδείκνυται κλινικά. Μετά την αποδρομή των συμπτωμάτων, η ένεση θα πρέπει να συνεχιστεί. Για σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις Βαθμού 4 ή υποτροπιάζουσες σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις Βαθμού 3, το Rybrevant θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά (βλ. παράγραφο 4.2).

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD) ή ανεπιθύμητες ενέργειες που προσομοιάζουν με ILD (π.χ. πνευμονίτιδα) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με amivantamab, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα ενδεικτικά ILD/πνευμονίτιδας (π.χ. δύσπνοια, βήχας, πυρετός). Εάν εμφανιστούν συμπτώματα, η θεραπεία με Rybrevant θα πρέπει να διακοπεί για όσο διάσημα εκκρεμεί η διερεύνηση αυτών των συμπτωμάτων. Η πιθανολογούμενη ILD ή ανεπιθύμητες ενέργειες που προσομοιάζουν με ILD θα πρέπει να αξιολογούνται και θα πρέπει να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία, ως απαιτείται. Το Rybrevant θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη ILD ή ανεπιθύμητες ενέργειες που προσομοιάζουν με ILD (βλ. παράγραφο 4.2).

Συμβάντα φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) σε ταυτόχρονη χρήση με lazertinib

Σε ασθενείς που έλαβαν amivantamab σε συνδυασμό με lazertinib, αναφέρθηκαν συμβάντα ΦΘΕ, συμπεριλαμβανομένης εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) και πνευμονικής εμβολής (ΠΕ) (βλ. παράγραφο 4.8). Θανατηφόρα συμβάντα παρατηρήθηκαν με ενδοφλέβιο σκεύασμα amivantamab.

Σε συμφωνία με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν προφυλακτική δοσολογία είτε ενός άμεσα δρώντος από στόματος αντιπηκτικού (DOAC) είτε μιας ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH). Η χρήση ανταγωνιστών Βιταμίνης K δεν συνιστάται.

Τα σημεία και συμπτώματα των συμβάντων ΦΘΕ θα πρέπει να παρακολουθούνται. Οι ασθενείς με συμβάντα ΦΘΕ θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με αντιπηκτική αγωγή, ως ενδείκνυται κλινικά. Για τα συμβάντα ΦΘΕ που σχετίζονται με κλινική αστάθεια, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά μέχρις ότου ο ασθενής να σταθεροποιηθεί κλινικά. Στη συνέχεια, και τα δύο φάρμακα μπορούν να ξεκινήσουν εκ νέου στην ίδια δόση.

Σε περίπτωση επανεμφάνισης παρά την κατάλληλη αντιπηκτική αγωγή, το Rybrevant θα πρέπει να διακοπεί. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί με το lazertinib στην ίδια δόση (βλ. παράγραφο 4.2).

Αντιδράσεις του δέρματος και των ονύχων

Εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένης δερματίτιδας ομοιάζουσας με ακμή), κνησμός, ξηρό δέρμα και έλκος δέρματος παρουσιάστηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με amivantamab (βλ.

παράγραφο 4.8). Στους ασθενείς πρέπει να δίνεται η οδηγία να περιορίζουν την έκθεσή τους στον ήλιο κατά τη διάρκεια και για 2 μήνες μετά τη θεραπεία με Rybrevant. Συνιστάται η χρήση προστατευτικών ρούχων και αντηλιακού ευρέος φάσματος UVA/UVB. Συνιστάται μια προφυλακτική προσέγγιση για την πρόληψη του εξανθήματος. Αυτό περιλαμβάνει προφυλακτική θεραπεία, κατά την έναρξη της θεραπείας, με ένα από στόματος αντιβιοτικό (π.χ. δοξυκυκλίνη ή μινοκυκλίνη, 100 mg δύο φορές ημερησίως) ξεκινώντας την Ημέρα 1 για τις πρώτες 12 εβδομάδες θεραπείας και μετά την ολοκλήρωση της από στόματος αντιβιοτικής αγωγής, τοπική αντιβιοτική λοσιόν στο τριχωτό της κεφαλής (π.χ. κλινδαμυκίνη 1%) για τους επόμενους 9 μήνες θεραπείας. Συνιστάται μη φαγεσωρογόνο προϊόν ενυδάτωσης του δέρματος (προτιμώνται προϊόντα με βάση τα κεραμίδια ή άλλα σκευάσματα που παρέχουν μακράς διάρκειας ενυδάτωση του δέρματος και αποκλείουν τους ξηραντικούς παράγοντες) για το πρόσωπο και για ολόκληρο το σώμα (εκτός από το τριχωτό της κεφαλής) και διάλυμα χλωρεξιδίνης για το πλύσιμο των χεριών και των ποδιών, ξεκινώντας την Ημέρα 1 και συνεχίζοντας για τη διάρκεια της θεραπείας.

Συνιστάται να υπάρχουν διαθέσιμες συνταγές για τοπικά και/ή από στόματος αντιβιοτικά και τοπικά κορτικοστεροειδή κατά τον χρόνο χορήγησης της αρχικής δόσης, για την ελαχιστοποίηση τυχόν καθυστέρησης στην αντιδραστική διαχείριση σε περίπτωση που εμφανιστεί εξάνθημα παρά την προφυλακτική αγωγή. Εάν εμφανιστούν δερματικές αντιδράσεις, θα πρέπει να χορηγηθούν υποστηρικτική φροντίδα, τοπικά κορτικοστεροειδή και τοπικά και/ή από στόματος αντιβιοτικά. Για συμβάντα Βαθμού 3 ή μη επαρκώς ανεκτά συμβάντα Βαθμού 2, θα πρέπει επίσης να χορηγηθούν συστηματικά αντιβιοτικά και από στόματος στεροειδή. Οι ασθενείς που προσέρχονται με σοβαρό εξάνθημα το οποίο έχει άτυπη εμφάνιση ή κατανομή ή δεν εμφανίζουν βελτίωση εντός 2 εβδομάδων θα πρέπει να παραπέμπονται αμέσως σε δερματολόγο. Θα πρέπει να γίνει μείωση της δόσης, προσωρινή διακοπή ή οριστική διακοπή του Rybrevant, με βάση τη βαρύτητα (βλ. παράγραφο 4.2).

Έχει αναφερθεί τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN). Η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να διακόπτεται εάν επιβεβαιωθεί TEN.

Διαταραχές του οφθαλμού

Διαταραχές του οφθαλμού, συμπεριλαμβανομένης κερατίτιδας, παρουσιάστηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με amivantamab (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς που προσέρχονται με επιδεινούμενα οφθαλμικά συμπτώματα θα πρέπει να παραπέμπονται αμέσως σε οφθαλμίατρο και θα πρέπει να διακόπτουν τη χρήση φακών επαφής μέχρι την αξιολόγηση των συμπτωμάτων. Για τροποποιήσεις της δόσης λόγω διαταραχών του οφθαλμού Βαθμού 3 ή 4, βλ. παράγραφο 4.2.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου» (βλ. παράγραφο 6.6).

Περιεκτικότητα σε πολυσορβικό

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,6 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε ml που ισοδυναμούν με

6 mg ανά φιαλίδιο των 10 ml, 8,4 mg ανά φιαλίδιο των 14 ml, 9 mg ανά φιαλίδιο των 15 ml ή 13,2 mg ανά φιαλίδιο των 22 ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Επειδή πρόκειται για ένα μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1, η νεφρική απέκκριση και ο μεσολαβούμενος από ηπατικά ένζυμα μεταβολισμός του ακέραιου amivantamab δεν είναι πιθανό να αποτελούν μείζονες οδούς αποβολής. Ως εκ τούτου, παραλλαγές σε ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα δεν αναμένεται να επηρεάσουν την αποβολή του amivantamab. Εξαιτίας της υψηλής συγγένειας για ένα μοναδικό επίτοπο των EGFR και MET, το amivantamab δεν αναμένεται να επηρεάσει τα ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα.

Εμβόλια

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των εμβολιασμών σε ασθενείς που λαμβάνουν amivantamab. Αποφεύγετε τη χρήση ζώντων ή ζώντων - εξασθενημένων εμβολίων ενόσω οι ασθενείς λαμβάνουν amivantamab.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και για 3 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας με amivantamab.

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο για την αξιολόγηση του κινδύνου από τη χρήση του amivantamab κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα προς ενημέρωση του σχετιζόμενου με το φάρμακο κινδύνου. Η χορήγηση μορίων τα οποία αναστέλλουν τα EGFR και MET σε κυοφορούντα ζώα οδήγησε σε αυξημένη επίπτωση διαταραχής της εμβρυικής ανάπτυξης, εμβρυϊκής θνητότητας και αποβολής. Επομένως, με βάση τον μηχανισμό δράσης του και τα ευρήματα σε ζωικά μοντέλα, το amivantamab θα μπορούσε να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγηθεί σε έγκυο γυναίκα. Το amivantamab δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός αν το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα θεωρείται ότι υπερτερεί των δυνητικών κινδύνων για το έμβρυο. Αν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, θα πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το amivantamab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Είναι γνωστό ότι οι ανθρώπινες IgG απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα κατά τις πρώτες ημέρες μετά τον τοκετό και σύντομα εν συνεχεία μειώνονται σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί κατά τη διάρκεια αυτού του σύντομου διαστήματος λίγο μετά τον τοκετό, αν και οι IgG είναι πιθανό να αποικοδομούνται στον γαστρεντερικό σωλήνα του παιδιού που θηλάζει και να μην απορροφούνται. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με amivantamab, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση του amivantamab στην ανθρώπινη γονιμότητα. Οι επιδράσεις στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα δεν έχουν αξιολογηθεί σε μελέτες σε ζώα.

Οδήγηση

Το Rybrevant μπορεί να έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Βλ. παράγραφο 4.8 (π.χ. ζάλη, κόπωση, έκπτωση της όρασης). Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν συμπτώματα που σχετίζονται με τη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων ανεπιθύμητων ενεργειών που

σχετίζονται με την όραση, τα οποία επηρεάζουν την ικανότητα συγκέντρωσης και αντίδρασης, συνιστάται να μην οδηγούν και να μη χειρίζονται μηχανήματα μέχρι να υποχωρήσει η επίδραση.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Το Rybrevant ως μονοθεραπεία

Στο σύνολο δεδομένων του ενδοφλέβιου σκευάσματος Rybrevant ως μονοθεραπεία (N=380), oι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες όλων των βαθμών ήταν εξάνθημα (76%), σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (67%), τοξικότητα ονύχων (47%), υποαλβουμιναιμία (31%), οίδημα (26%), κόπωση

(26%), στοματίτιδα (24%), ναυτία (23%) και δυσκοιλιότητα (23%). Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν ILD (1,3%), IRR (1,1%) και εξάνθημα (1,1%). Το τρία τοις εκατό των ασθενών διέκοψε το Rybrevant λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας ήταν IRR (1,1%), ILD (0,5%) και τοξικότητα των ονύχων (0,5%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο Πίνακας 6 συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που εμφανίστηκαν σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν Rybrevant ως μονοθεραπεία.

Τα δεδομένα αποτυπώνουν την έκθεση στο ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant σε 380 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, μετά την αποτυχία χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα. Οι ασθενείς έλαβαν amivantamab σε δόση 1.050 mg (για ασθενείς < 80 kg) ή 1.400 mg (για ασθενείς ≥ 80 kg). Η διάμεση έκθεση στο amivantamab ήταν 4,1 μήνες (εύρος: 0,0 έως 39,7 μήνες).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών παρατίθενται ανά κατηγορία συχνότητας. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εντός της κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας βαρύτητας.

Πίνακας 6: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν Rybrevant ως μονοθεραπεία (N=380)

Κατηγορία/Οργανικό σύστημαΑνεπιθύμητη ενέργεια	Κατηγορία συχνότητας	Οποιουδήποτε βαθμού (%)	Βαθμού 3-4 (%)
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Υποαλβουμιναιμία^* (βλ. παράγραφο 5.1)	Πολύ συχνές	31	2†
Μειωμένη όρεξη		16	0,5^†
Υπασβεστιαιμία		10	0,3^†
Υποκαλιαιμία	Συχνές	9	2
Υπομαγνησιαιμία	Συχνές	8	0
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Ζάλη^*	Πολύ συχνές	13	0,3^†
Διαταραχές του οφθαλμού
Ελάττωση της όρασης^*	Συχνές	3	0
Ανάπτυξη των βλεφαρίδων^*		1	0
Άλλες διαταραχές του οφθαλμού^*		6	0
Κερατίτιδα	Όχι συχνές	0,5	0
Ραγοειδίτιδα	Όχι συχνές	0,3	0
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου
Διάμεση πνευμονοπάθεια^*	Συχνές	3	0,5^†
Γαστρεντερικές διαταραχές
Διάρροια	Πολύ συχνές	11	2†

Στοματίτιδα^*		24	0,5^†
Ναυτία		23	0,5^†
Δυσκοιλιότητα		23	0
Έμετος		12	0,5^†
Κοιλιακό άλγος^*	Συχνές	9	0,8^†
Αιμορροΐδες	Συχνές	3,7	0
Ηπατοχολικές διαταραχές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης	Πολύ συχνές	15	2
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση		13	1
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος		12	0,5^†
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Εξάνθημα^*	Πολύ συχνές	76	3†
Τοξικότητα ονύχων^*		47	2†
Ξηρό δέρμα^*		19	0
Κνησμός		18	0
Έλκος δέρματος	Όχι συχνές	0,8	0
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση	Όχι συχνές	0,3	0,3^†
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Μυαλγία	Πολύ συχνές	11	0,3^†
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
Οίδημα^*	Πολύ συχνές	26	0,8^†
Κόπωση^*		26	0,8^†
Πυρεξία		11	0
Κάκωση, δηλητηρίαση και επιπλοκές κατά την επέμβαση
Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση	Πολύ συχνές	67	2

* Ομαδοποιημένοι όροι

† Μόνο συμβάντα Βαθμού 3

Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib

Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant ήταν συνεπές με το καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας του ενδοφλέβιου σκευάσματος Rybrevant, με χαμηλότερη επίπτωση των σχετιζόμενων με τη χορήγηση αντιδράσεων και θρομβοεμβολικών επεισοδίων (ΦΘΕ) που παρατηρήθηκαν με το υποδόριο σκεύασμα σε σύγκριση με το ενδοφλέβιο σκεύασμα.

Στο σύνολο δεδομένων του Rybrevant (είτε ενδοφλέβιο είτε υποδόριο σκεύασμα) σε συνδυασμό με lazertinib (N=829), οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού (≥ 20% των ασθενών) ήταν εξάνθημα (87%), τοξικότητα ονύχων (68%), υποαλβουμιναιμία (49%), ηπατοτοξικότητα (43%),

στοματίτιδα (43%), οίδημα (42%), κόπωση (34%), παραισθησία (29%), διάρροια (26%),

δυσκοιλιότητα (25%), ξηρό δέρμα (25%), ναυτία (24%), κνησμός (24%) και μειωμένη όρεξη (23%).

Κλινικά σημαντικές διαφορές ανάμεσα στο ενδοφλέβιο και στο υποδόριο σκεύασμα, όταν χορηγούνται σε συνδυασμό με lazertinib, παρατηρήθηκαν όσον αφορά τις σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις (63% για το ενδοφλέβιο σκεύασμα έναντι 14% για το υποδόριο σκεύασμα) και τα ΦΘΕ (37% για το ενδοφλέβιο σκεύασμα έναντι 11% για το υποδόριο σκεύασμα).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 14% των ασθενών που έλαβαν υποδόριο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib, συμπεριλαμβανομένων ILD (4,2%), ΦΘΕ (2,2%), ηπατοτοξικότητας (2,2%) και κόπωσης (1,5%). Το επτά τοις εκατό των ασθενών διέκοψε το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού (≥ 1% των ασθενών) που οδήγησαν σε διακοπή του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant ήταν ILD (3,7%), εξάνθημα (1,2%) και τοξικότητα των ονύχων (1,0%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του Rybrevant (είτε ενδοφλέβιο είτε υποδόριο σκεύασμα) όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με lazertinib συνοψίζονται στον Πίνακα 7.

Τα παρακάτω δεδομένα ασφάλειας αποτυπώνουν την έκθεση στο Rybrevant (είτε ενδοφλέβιο είτε υποδόριο σκεύασμα) σε συνδυασμό με lazertinib σε 829 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή

μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ), συμπεριλαμβανομένων

421 ασθενών στη μελέτη MARIPOSA, 202 ασθενών στις κοόρτεις 1, 5 και 6 της μελέτης PALOMA-2 και 206 ασθενών στο σκέλος υποδόριας θεραπείας της μελέτης PALOMA-3. Οι ασθενείς έλαβαν Rybrevant (είτε ενδοφλέβιο είτε υποδόριο σκεύασμα) έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με amivantamab συνολικά, τόσο για το ενδοφλέβιο όσο και για το υποδόριο σκεύασμα, ήταν 9,1 μήνες (εύρος: 0,1 έως 31,4 μήνες). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας για το υποδόριο σκεύασμα ήταν 6,1 μήνες (εύρος: 0,1 έως

13,2 μήνες), ενώ η διάμεση διάρκεια της θεραπείας για το ενδοφλέβιο σκεύασμα ήταν 18,5 μήνες (εύρος: 0,2 έως 31,4 μήνες).

Πίνακας 7: Ανεπιθύμητες ενέργειες για το Rybrevant (είτε ενδοφλέβιο είτε υποδόριο σκεύασμα) όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με lazertinib (N=829)

Κατηγορία/Οργανικό σύστημαΑνεπιθύμητη ενέργεια	Κατηγορία συχνότητας	Οποιουδήποτ ε βαθμού(%)	Βαθμού 3-4 (%)
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Υποαλβουμιναιμία^*	Πολύ συχνές	49	4,6
Μειωμένη όρεξη		23	0,7
Υπασβεστιαιμία		18	1,1
Υποκαλιαιμία		12	2,7
Υπομαγνησιαιμία	Συχνές	6	0
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Παραισθησία^*,^α	Πολύ συχνές	29	1,2
Ζάλη^*	Πολύ συχνές	12	0
Διαταραχές του οφθαλμού
Άλλες διαταραχές του οφθαλμού^*	Πολύ συχνές	19	0,5
Ελάττωση της όρασης^*	Συχνές	3,6	0
Κερατίτιδα		1,9	0,2
Ανάπτυξη των βλεφαρίδων^*		1,8	0
Αγγειακές διαταραχές
Φλεβική θρομβοεμβολή
Amivantamab ενδοφλεβίως^*,^β	Πολύ συχνές	37	11
Amivantamab υποδορίως^*,^γ	Πολύ συχνές	11	0,7
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου
Διάμεση πνευμονοπάθεια^*	Συχνές	3,6	1,7
Γαστρεντερικές διαταραχές
Στοματίτιδα^*	Πολύ συχνές	43	2,2
Διάρροια		26	1,8
Δυσκοιλιότητα		25	0
Ναυτία		24	0,7
Έμετος		15	0,5
Κοιλιακό άλγος^*	Συχνές	9	0,1
Αιμορροΐδες	Συχνές	8	0,1
Ηπατοχολικές διαταραχές
Ηπατοτοξικότητα^*	Πολύ συχνές	43	7
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Εξάνθημα^*	Πολύ συχνές	87	22
Τοξικότητα ονύχων^*		68	8
Ξηρό δέρμα^*		25	0,7
Κνησμός		24	0,4

Έλκος δέρματος	Συχνές	3,7	0,5
Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας		3,5	0,1
Κνίδωση		1,6	0
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Μυαλγία	Πολύ συχνές	15	0,5
Μυϊκοί σπασμοί	Πολύ συχνές	13	0,4
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
Οίδημα^*	Πολύ συχνές	42	2,4
Κόπωση^*		34	3,4
Πυρεξία		11	0
Αντιδράσεις στη θέση ένεσης^*,^γ,^δ	Συχνές	6	0
Κάκωση, δηλητηρίαση και επιπλοκές κατά την επέμβαση
Σχετιζόμενες με την έγχυση/χορήγηση αντιδράσεις
Amivantamab ενδοφλεβίως^β,^ε	Πολύ συχνές	63	6
Amivantamab υποδορίως^γ,^στ	Πολύ συχνές	14	0,5

* Ομαδοποιημένοι όροι.

α Ισχύει μόνο για το lazertinib.

β Συχνότητα με βάση μόνο τις μελέτες του ενδοφλεβίως χορηγούμενου amivantamab (MARIPOSA [N=421]).

γ Συχνότητα με βάση μόνο τις μελέτες του υποδορίως χορηγούμενου amivantamab (κοόρτεις 1 και 6 της PALOMA-2 [N=125], κοόρτη 5 [N=77] και σκέλος υποδόριας χορήγησης της PALOMA-3 [N=206]).

δ Οι αντιδράσεις στη θέση ένεσης είναι τοπικά σημεία και συμπτώματα που συσχετίζονται με τον υποδόριο τρόπο χορήγησης.

ε Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις είναι συστηματικά σημεία και συμπτώματα τα οποία συσχετίζονται με την έγχυση του amivantamab ενδοφλεβίως.

στ Οι σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις είναι συστηματικά σημεία και συμπτώματα τα οποία συσχετίζονται με τη χορήγηση του amivantamab υποδορίως.

Rybrevant σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη

Στο σύνολο δεδομένων του Rybrevant (είτε ενδοφλέβιο είτε υποδόριο σκεύασμα) σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη (N=444), οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού (≥20% των ασθενών) ήταν εξάνθημα (83%), τοξικότητα ονύχων (57%), ουδετεροπενία (56%), κόπωση (46%), ναυτία (44%), στοματίτιδα (42%), οίδημα (41%), θρομβοπενία (40%), δυσκοιλιότητα (39%), υποαλβουμιναιμία (36%), μειωμένη όρεξη (32%), αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (28%), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (24%) και έμετος (23%).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 19% των ασθενών που έλαβαν υποδόριο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη, συμπεριλαμβανομένων εμέτου (2,8%), ILD (2,8%), ναυτίας (2,1%), κόπωσης (2,1%), ΦΘΕ (2,1%), ουδετεροπενίας (2,1%), διάρροιας (1,4%) και υπασβεστιαιμίας (1,4%). 6% των ασθενών διέκοψε το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού (≥ 1% των ασθενών) που οδήγησαν σε διακοπή του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant ήταν ILD (2,8%) και εξάνθημα (1,4%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του Rybrevant (είτε ενδοφλέβιο είτε υποδόριο σκεύασμα) όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη συνοψίζονται στον Πίνακα 8.

Τα παρακάτω δεδομένα ασφάλειας αποτυπώνουν την έκθεση στο Rybrevant (είτε ενδοφλέβιο είτε υποδόριο σκεύασμα) σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη σε 444 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, συμπεριλαμβανομένων 151 ασθενών στη μελέτη PAPILLON, 130 ασθενών στη μελέτη MARIPOSA-2, 20 ασθενών στη μελέτη CHRYSALIS και 143 ασθενών στις κοόρτεις 2 και 3b της μελέτης PALOMA-2. Οι ασθενείς έλαβαν Rybrevant (είτε ενδοφλέβιο είτε υποδόριο σκεύασμα) έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με amivantamab συνολικά, τόσο για το ενδοφλέβιο όσο και για το υποδόριο σκεύασμα, ήταν 7,4 μήνες (εύρος: 0,0 έως 28,1 μήνες). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας

για το υποδόριο σκεύασμα ήταν 6,9 μήνες (εύρος: 0,0 έως 15,4 μήνες), ενώ η διάμεση διάρκεια της θεραπείας για το ενδοφλέβιο σκεύασμα ήταν 7,7 μήνες (εύρος: 0,0 έως 28,1 μήνες).

Πίνακας 8: Ανεπιθύμητες ενέργειες για το Rybrevant (είτε ενδοφλέβιο είτε υποδόριο σκεύασμα) όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη (N=444)

Κατηγορία/Οργανικό σύστημαΑνεπιθύμητη ενέργεια	Κατηγορία συχνότητας	Οποιουδήποτε βαθμού(%)	Βαθμού 3-4 (%)
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Ουδετεροπενία	Πολύ συχνές	56	36
Θρομβοπενία	Πολύ συχνές	40	13
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Υποαλβουμιναιμία^*	Πολύ συχνές	36	5
Μειωμένη όρεξη		32	1,1
Υποκαλιαιμία		19	7
Υπασβεστιαιμία		14	2,0
Υπομαγνησιαιμία		11	1,8
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Ζάλη^*	Πολύ συχνές	10	0,5
Διαταραχές του οφθαλμού
Άλλες διαταραχές του οφθαλμού^*	Πολύ συχνές	15	0
Ελάττωση της όρασης^*	Συχνές	2,9	0
Ανάπτυξη των βλεφαρίδων	Όχι συχνές	0,7	0
Κερατίτιδα		0,2	0
Ραγοειδίτιδα		0,2	0
Αγγειακές διαταραχές
Φλεβική θρομβοεμβολή
Amivantamab ενδοφλεβίως^*,^α	Πολύ συχνές	14	3,0
Amivantamab υποδορίως^*,^β	Πολύ συχνές	18	2,8
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου
Διάμεση πνευμονοπάθεια^*	Συχνές	2,5	1,4
Γαστρεντερικές διαταραχές
Ναυτία	Πολύ συχνές	44	1,4
Στοματίτιδα^*		42	4,3
Δυσκοιλιότητα		39	0,2
Έμετος		23	2,9
Διάρροια		19	2,5
Κοιλιακό άλγος^*		12	0,5
Αιμορροΐδες	Συχνές	8	0,5
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Εξάνθημα^*	Πολύ συχνές	83	14
Τοξικότητα ονύχων^*		57	4,3
Ξηρό δέρμα^*		14	0,2
Κνησμός		12	0
Έλκος δέρματος	Συχνές	3,2	0,7
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Μυαλγία	Συχνές	6	0,5
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
Κόπωση^*	Πολύ συχνές	46	6

Οίδημα^*		41	1,4
Πυρεξία		13	0,2
Αντιδράσεις στη θέση ένεσης^*,^β,^γ	Συχνές	3,5	0
Διερευνήσεις
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης	Πολύ συχνές	28	4,1
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση	Πολύ συχνές	24	1,4
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος	Συχνές	8	0,2
Κάκωση, δηλητηρίαση και επιπλοκές κατά την επέμβαση
Σχετιζόμενες με την έγχυση/χορήγηση αντιδράσεις
Amivantamab ενδοφλεβίως^α,^δ	Πολύ συχνές	51	3,0
Amivantamab υποδορίως^β,^ε	Συχνές	7	0

* Ομαδοποιημένοι όροι.

α Συχνότητα με βάση μόνο τις μελέτες του ενδοφλεβίως χορηγούμενου amivantamab (CHRYSALIS [N=20], PAPILLON [N=151], MARIPOSA-2 [N=130]).

β Συχνότητα με βάση μόνο τις μελέτες του υποδορίως χορηγούμενου amivantamab (κοόρτεις 2 και 3B της PALOMA-2 [N=143]).

γ Οι αντιδράσεις στη θέση ένεσης είναι τοπικά σημεία και συμπτώματα που συσχετίζονται με τον υποδόριο τρόπο χορήγησης.

δ Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις είναι συστηματικά σημεία και συμπτώματα τα οποία συσχετίζονται με την έγχυση του amivantamab ενδοφλεβίως.

ε Οι σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις είναι συστηματικά σημεία και συμπτώματα τα οποία συσχετίζονται με τη χορήγηση του amivantamab υποδορίως

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις

Σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις αναφέρθηκαν στο 14% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib και στο 7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη. Τα πιο συχνά σημεία και συμπτώματα των σχετιζόμενων με τη χορήγηση αντιδράσεων περιλαμβάνουν δύσπνοια, ερυθρίαση, πυρετό, ρίγη, ναυτία και δυσφορία στον θώρακα. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib, ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη των πρώτων σχετιζόμενων με τη χορήγηση αντιδράσεων ήταν 1,9 ώρες (εύρος: 0,0 έως

176,5 ώρες), με τις περισσότερες σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις (96%) να είναι Βαθμού 1 ή 2 όσον αφορά τη βαρύτητα. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη, o διάμεσος χρόνος έως την έναρξη των πρώτων σχετιζόμενων με τη χορήγηση αντιδράσεων ήταν 2,1 ώρες (εύρος: 0,7 έως 3,1 ώρες), με όλες τις σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις να είναι Βαθμού 1 ή 2 όσον αφορά τη βαρύτητα. Στη μελέτη PALOMA-3, σχετιζόμενες με τη χορήγηση αντιδράσεις αναφέρθηκαν στο 13% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib σε σύγκριση με το 66% όσων έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib.

Αντιδράσεις στη θέση ένεσης

Αντιδράσεις στη θέση ένεσης εμφανίστηκαν στο 6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib και στο 3,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη. Όλες οι αντιδράσεις στη θέση ένεσης ήταν Βαθμού 1 ή 2 όσον αφορά τη βαρύτητα. Το πιο συχνό σύμπτωμα των αντιδράσεων στη θέση ένεσης ήταν το ερύθημα.

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD) ή ανεπιθύμητες ενέργειες που προσομοιάζουν με ILD έχουν αναφερθεί με τη χρήση του amivantamab καθώς και με άλλους αναστολείς του EGFR. ILD αναφέρθηκε στο 3,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Rybrevant (είτε ενδοφλέβιο είτε υποδόριο σκεύασμα) σε συνδυασμό με lazertinib, συμπεριλαμβανομένων 2 (0,2%) ασθενών με θανατηφόρα αντίδραση και στο 2,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Rybrevant (είτε ενδοφλέβιο είτε υποδόριο σκεύασμα) σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη. Ασθενείς με ιατρικό ιστορικό ILD, συμπεριλαμβανομένης της φαρμακοεπαγόμενης ILD ή της πνευμονίτιδας από ακτινοβολία, αποκλείστηκαν από τις μελέτες PALOMA-2 και PALOMA-3.

Συμβάντα φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) σε ταυτόχρονη χρήση με lazertinib

Συμβάντα ΦΘΕ, συμπεριλαμβανομένης εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) και πνευμονικής εμβολής (ΠΕ), αναφέρθηκαν στο 11% των ασθενών που έλαβαν το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib στις μελέτες PALOMA-2 και PALOMA-3. Τα περισσότερα περιστατικά ήταν Βαθμού 1 ή 2, ενώ συμβάντα Βαθμού 3 παρουσιάστηκαν σε 3 (0,7%) ασθενείς. Επιπλέον, 336 (82%) από αυτούς τους 408 ασθενείς που έλαβαν υποδόριο σκεύασμα Rybrevant έλαβαν προφυλακτικά αντιπηκτική αγωγή με άμεσο από στόματος αντιπηκτικό ή ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους εντός των πρώτων τεσσάρων μηνών της θεραπείας της μελέτης.

Στην PALOMA-3, για την άμεση σύγκριση μεταξύ των σκελών, η επίπτωση των συμβάντων ΦΘΕ ήταν 9% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib, έναντι 14% για εκείνους που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib, με παρόμοια ποσοστά προφυλακτικής χρήσης αντιπηκτικών και στα δύο σκέλη θεραπείας (80% στο σκέλος του υποδόριου σκευάσματος έναντι 81% στο σκέλος του ενδοφλέβιου σκευάσματος). Για τους ασθενείς που δεν έλαβαν προφυλακτικά αντιπηκτικά, η συνολική επίπτωση των συμβάντων ΦΘΕ ήταν 17% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υποδόριο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib, όπου όλα τα συμβάντα ΦΘΕ αναφέρθηκαν ως Βαθμού 1-2 και σοβαρά συμβάντα ΦΘΕ αναφέρθηκαν στο 4,8% αυτών των ασθενών, σε σύγκριση με συνολική επίπτωση 26% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib, όπου συμβάντα ΦΘΕ Βαθμού 3 και Βαθμού 4 αναφέρθηκαν στο 10% και στο 2,6% των ασθενών, αντίστοιχα, και σοβαρά συμβάντα ΦΘΕ αναφέρθηκαν στο 10% αυτών των ασθενών.

Αντιδράσεις του δέρματος και των ονύχων

Εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένης δερματίτιδας ομοιάζουσας με ακμή), κνησμός και ξηρό δέρμα παρουσιάστηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Rybrevant (είτε ενδοφλέβιο είτε υποδόριο σκεύασμα). Εξάνθημα παρουσιάστηκε στο 87% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib, οδηγώντας σε διακοπή του Rybrevant στο 0,6% των ασθενών, και στο 83% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Rybrevant σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη, οδηγώντας σε διακοπή του Rybrevant στο 0,5% των ασθενών. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib, τα περισσότερα περιστατικά ήταν Βαθμού 1 ή 2, ενώ αντιδράσεις Βαθμού 3 και Βαθμού 4 παρουσιάστηκαν στο 22% και στο 0,1% των ασθενών, αντίστοιχα. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Rybrevant σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη, τα περισσότερα περιστατικά ήταν Βαθμού 1 ή 2, ενώ αντιδράσεις Βαθμού 3 παρουσιάστηκαν στο 14% των ασθενών.

Διεξήχθη μια μελέτη Φάσης 2 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib προκειμένου να αξιολογηθεί η χρήση της προφυλακτικής θεραπείας με ένα από στόματος αντιβιοτικό, ένα τοπικό αντιβιοτικό στο τριχωτό της κεφαλής, ένα προϊόν ενυδάτωσης για το πρόσωπο και για ολόκληρο το σώμα (εκτός από το τριχωτό της κεφαλής) και ένα αντισηπτικό στα χέρια και τα πόδια (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Καταδείχθηκε μείωση της επίπτωσης των δερματολογικών ανεπιθύμητων συμβάντων ≥ Βαθμού 2 κατά τη διάρκεια των πρώτων 12 εβδομάδων θεραπείας, σε σύγκριση με την τυπική δερματολογική αντιμετώπιση που χρησιμοποιείται στην κλινική πρακτική (38,6% έναντι 76,5%, p<0,0001). Επιπλέον, σημειώθηκε μείωση των ανεπιθύμητων συμβάντων ≥ Βαθμού 2 που αφορούσαν το τριχωτό της κεφαλής κατά τις πρώτες 12 εβδομάδες της θεραπείας (8,6% έναντι 29,4%), καθώς και χαμηλότερη επίπτωση μειώσεων της δόσης (7,1% έναντι 19,1%), προσωρινών διακοπών (15,7% έναντι 33,8%) και οριστικών διακοπών της θεραπείας (1,4% έναντι 4,4%) λόγω δερματολογικών ανεπιθύμητων συμβάντων.

Διαταραχές του οφθαλμού

Διαταραχές του οφθαλμού παρουσιάστηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Rybrevant (είτε ενδοφλέβιο είτε υποδόριο σκεύασμα), συμπεριλαμβανομένης κερατίτιδας στο 1,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib και στο 0,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Rybrevant σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν περιελάμβαναν ανάπτυξη των βλεφαρίδων, ελάττωση της όρασης και άλλες διαταραχές του οφθαλμού.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα με το amivantamab σε ασθενείς 75 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.1). Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια ανάμεσα σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών και σε ασθενείς ηλικίας < 65 ετών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναφέρεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την υπερδοσολογία με το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant και δεν υπάρχει γνωστό ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η θεραπεία με Rybrevant θα πρέπει να σταματήσει, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για τυχόν σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και θα πρέπει να λαμβάνονται αμέσως τα κατάλληλα γενικά υποστηρικτικά μέτρα μέχρις ότου περιοριστεί ή αποδράμει η κλινική τοξικότητα.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - RYBREVANT 1600MG/10ML

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος‑φαρμάκου, κωδικός ATC: L01FX18.

Το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant περιέχει ανασυνδυασμένη ανθρώπινη υαλουρονιδάση (rHuPH20). Η rHuPH20 δρα τοπικά και παροδικά για την αποδόμηση της υαλουρονάνης [(ΗΑ), μιας γλυκοαμινογλυκάνης που απαντά φυσικά σε όλον τον οργανισμό] στην εξωκυττάρια θεμέλια ουσία του υποδόριου χώρου διασπώντας τον δεσμό μεταξύ των δύο σακχάρων (Ν-ακετυλογλυκοζαμίνη και γλυκουρονικό οξύ), που αποτελούν την ΗΑ.

Μηχανισμός δράσης

Το amivantamab είναι ένα πλήρως ανθρώπινο, διειδικό για EGFR-MET, χαμηλής περιεκτικότητας σε φουκόζη, με βάση την IgG1 αντίσωμα, με δραστηριότητα καθοδήγησης των ανοσοκυττάρων, το οποίο στοχεύει όγκους με ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του EGFR όπως διαγραφές στο Εξώνιο 19, υποκατάσταση L858R στο Εξώνιο 21 και μεταλλάξεις ένθεσης στο Εξώνιο 20. Το amivantamab προσδένεται στις εξωκυττάριες περιοχές των EGFR και MET.

Το amivantamab διαταράσσει τις σηματοδοτικές λειτουργίες των EGFR και MET μέσω αποκλεισμού της σύνδεσης του προσδέτη και ενίσχυσης της αποικοδόμησης των EGFR και MET, προλαμβάνοντας έτσι την ανάπτυξη και εξέλιξη του όγκου. Η παρουσία των EGFR και MET στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων καθιστά επίσης δυνατή τη στόχευση αυτών των κυττάρων προς καταστροφή από ανοσοδραστικά κύτταρα όπως είναι τα κύτταρα-φυσικοί φονείς και τα μακροφάγα, μέσω μηχανισμών εξαρτημένης από αντίσωμα, κυτταρικά επαγόμενης κυτταροτοξικότητας (ADCC) και τρωγοκυττάρωσης, αντίστοιχα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μετά την πρώτη πλήρη δόση του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant, οι μέσες συγκεντρώσεις των EGFR και MET στον ορό μειώθηκαν ουσιωδώς και παρέμειναν κατεσταλμένες για τη διάρκεια της θεραπείας για όλες τις δόσεις που μελετήθηκαν.

Λευκωματίνη

Το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant μείωσε τη συγκέντρωση της λευκωματίνης στον ορό, κάτι που αποτελεί φαρμακοδυναμική επίδραση της αναστολής του MET, συνήθως κατά τη διάρκεια των πρώτων 8 εβδομάδων (βλ. παράγραφο 4.8). Στη συνέχεια, η συγκέντρωση της λευκωματίνης σταθεροποιήθηκε για το υπόλοιπο της θεραπείας με amivantamab.

Κλινική εμπειρία με το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant

Η αποτελεσματικότητα του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ με μεταλλάξεις του EGFR βασίζεται στην επίτευξη μη κατώτερης ΦΚ έκθεσης στο ενδοφλέβιο amivantamab στη μελέτη μη κατωτερότητας PALOMA-3 (βλ. παράγραφο 5.2). Η μελέτη κατέδειξε μη κατώτερη αποτελεσματικότητα του υποδόριου έναντι του ενδοφλέβιου amivantamab που χορηγείται σε συνδυασμό με lazertinib σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ με μεταλλάξεις του EGFR, των οποίων η νόσος έχει εξελιχθεί κατά τη διάρκεια ή μετά από θεραπεία με οσιμερτινίμπη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα.

Κλινική εμπειρία με το ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant

Μη προθεραπευμένος ΜΜΚΠ με διαγραφές στο Εξώνιο 19 του EGFR ή μεταλλάξεις υποκατάστασης L858R στο Εξώνιο 21 (MARIPOSA)

Η NSC3003 (MARIPOSA) είναι μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3 για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του ενδοφλέβιου σκευάσματος Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με οσιμερτινίμπη ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ με μεταλλάξεις στο EGFR που δεν επιδέχεται θεραπεία η οποία αποβλέπει στην ίαση. Τα δείγματα των ασθενών ήταν απαραίτητο να έχουν μία από τις δύο κοινές μεταλλάξεις του EGFR (διαγραφή στο Εξώνιο 19 ή μετάλλαξη υποκατάστασης L858R στο Εξώνιο 21), όπως προσδιορίζονται από τοπική εξέταση. Δείγματα καρκινικού ιστού (94%) και/ή πλάσματος (6%) εξετάστηκαν τοπικά για όλους τους ασθενείς για να προσδιοριστεί η κατάσταση μετάλλαξης διαγραφής στο Εξώνιο 19 του EGFR και/ή μετάλλαξης υποκατάστασης L858R στο Εξώνιο 21, με χρήση αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) στο 65% των ασθενών και αλληλούχισης επόμενης γενιάς (NGS) στο 35% των ασθενών.

Συνολικά 1.074 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (2:2:1) ώστε να λάβουν το ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib, μονοθεραπεία με οσιμερτινίμπη ή μονοθεραπεία με lazertinib έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Το ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση 1.050 mg (για ασθενείς < 80 kg) ή 1.400 mg (για ασθενείς ≥ 80 kg) μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες και στη συνέχεια κάθε 2 εβδομάδες ξεκινώντας από την εβδομάδα 5. Το lazertinib χορηγήθηκε σε δόση 240 mg από στόματος μία φορά ημερησίως. Η οσιμερτινίμπη χορηγήθηκε σε δόση 80 mg από στόματος μία φορά ημερησίως. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση τον τύπο μετάλλαξης του EGFR (διαγραφή στο Εξώνιο 19 ή L858R στο Εξώνιο 21), τη φυλή (Ασιάτες ή μη Ασιάτες) και το ιστορικό εγκεφαλικών μεταστάσεων (ναι ή όχι).

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν εξισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 63 έτη (εύρος: 25–88) έτη με το 45% των ασθενών να είναι ≥ 65 ετών, το 62% γυναίκες, το 59% Ασιάτες και το 38% Λευκοί. Η κατάσταση απόδοσης ECOG (Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα των Ανατολικών Πολιτειών) κατά την έναρξη ήταν 0 (34%) ή 1 (66%), το 69% δεν είχαν καπνίσει ποτέ, το 41% είχαν προηγούμενες εγκεφαλικές μεταστάσεις και το 90% είχαν καρκίνο Σταδίου IV κατά την αρχική διάγνωση. Όσον αφορά την

κατάσταση μετάλλαξης του EGFR, το 60% ήταν διαγραφές στο Εξώνιο 19 και το 40% ήταν μεταλλάξεις υποκατάστασης L858R στο Εξώνιο 21.

Το ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib επέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) βάσει αξιολόγησης BICR.

Η τελική ανάλυση της OS επέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS για το ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib σε σύγκριση με την οσιμερτινίμπη (βλ. Πίνακα 9 και Εικόνα 2).

Πίνακας 9: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη MARIPOSA

	Ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant + lazertinib (N=429)	Οσιμερτινίμπη (N=429)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS)α
Αριθμός συμβάντων	192 (45%)	252 (59%)
Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI)	23,7 (19,1, 27,7)	16,6 (14,8, 18,5)
Λόγος κινδύνου (95% CI), p-τιμή	0,70 (0,58, 0,85), p=0,0002
Συνολική επιβίωση (OS)
Αριθμός συμβάντων	173 (40%)	217 (51%)
Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI)	Μ/Ε (42,9, Μ/Ε)	36,7 (33,4, 41,0)
Λόγος κινδύνου (95% CI), p-τιμή	0,75 (0,61, 0,92), p=0,0048
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR)α,β
ORR % (95% CI)	80% (76%, 84%)	77% (72%, 81%)
Διάρκεια ανταπόκρισης (DOR)α,β
Διάμεση τιμή (95% CI), μήνες	25,8 (20,3, 33,9)	18,1 (14,8, 20,1)

BICR = τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, Μ/Ε = μη εκτιμήσιμο Τα αποτελέσματα PFS είναι από την αποκοπή δεδομένων στις 11 Αυγούστου 2023 με διάμεση παρακολούθηση 22,0 μηνών. Τα αποτελέσματα DOR και ORR είναι από την αποκοπή δεδομένων στις 13 Μαΐου 2024 με διάμεση

παρακολούθηση 31,3 μηνών. Τα αποτελέσματα OS είναι από την αποκοπή δεδομένων στις 04 Δεκεμβρίου 2024 με διάμεση παρακολούθηση 37,8 μηνών.

α BICR κατά RECIST έκδ.1.1.

β Με βάση τους επιβεβαιωμένα ανταποκριθέντες.

Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS σε μη προθεραπευμένους ασθενείς με ΜΜΚΠ βάσει αξιολόγησης BICR

Εικόνα 2: Καμπύλη Kaplan-Meier της OS σε μη προθεραπευμένους ασθενείς με ΜΜΚΠ

Το ενδοκρανιακό ORR και η ενδοκρανιακή DOR βάσει BICR ήταν προκαθορισμένα τελικά σημεία στη μελέτη MARIPOSA. Στο υποσύνολο των ασθενών με ενδοκρανιακές βλάβες κατά την έναρξη, ο συνδυασμός ενδοφλέβιου σκευάσματος Rybrevant και lazertinib επέδειξε παρόμοιο ενδοκρανιακό ORR με αυτό της ομάδας μαρτύρων. Σύμφωνα με το πρωτόκολλο, όλοι οι ασθενείς στη μελέτη MARIPOSA υποβλήθηκαν σε διαδοχικές MRI εγκεφάλου για την αξιολόγηση της ενδοκρανιακής ανταπόκρισης και διάρκειας. Τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10: Ενδοκρανιακό ORR και ενδοκρανιακή DOR βάσει αξιολόγησης BICR σε ασθενείς με ενδοκρανιακές βλάβες κατά την έναρξη - MARIPOSA

	Ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant + lazertinib (N=180)	Οσιμερτινίμπη (N=186)
Αξιολόγηση ανταπόκρισης σε ενδοκρανιακούς όγκους
Ενδοκρανιακό ORR (CR+PR), %	78%	77%
(95% CI)	(71%, 84%)	(71%, 83%)
Πλήρης ανταπόκριση	64%	59%
Ενδοκρανιακή DOR
Αριθμός ανταποκριθέντων	140	144
Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI)	35,0 (20,4, Μ/Ε)	25,1 (22,1, 31,2)

CI = διάστημα εμπιστοσύνης Μ/Ε= μη εκτιμήσιμο

Τα αποτελέσματα ενδοκρανιακού ORR και ενδοκρανιακής DOR είναι από την αποκοπή δεδομένων στις 04 Δεκεμβρίου 2024 με διάμεση παρακολούθηση 37,8 μηνών.

Προθεραπευμένος ΜΜΚΠ με διαγραφές στο Εξώνιο 19 του EGFR ή μεταλλάξεις υποκατάστασης L858R στο Εξώνιο 21 (MARIPOSA-2)

Η MARIPOSA-2 είναι μια τυχαιοποιημένη (2:2:1), ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ με διαγραφές στο Εξώνιο 19 του EGFR ή μεταλλάξεις υποκατάστασης L858R στο Εξώνιο 21 (έλεγχος των μεταλλάξεων μπορούσε να έχει διενεργηθεί κατά τον χρόνο της διάγνωσης της τοπικά προχωρημένης ή μεταστατικής νόσου ή πιο μετά. Ο έλεγχος δεν ήταν αναγκαίο να επαναληφθεί κατά τον χρόνο εισόδου στη μελέτη εφόσον η κατάσταση μετάλλαξης του EGFR είχε προηγουμένως τεκμηριωθεί) μετά από αποτυχία προηγούμενης θεραπείας συμπεριλαμβανομένου ενός τρίτης γενιάς αναστολέα τυροσινικής κινάσης (TKI) του EGFR. Συνολικά 657 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη, εκ των οποίων 263 έλαβαν καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη (CP) και 131 οι οποίοι έλαβαν ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη (ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant-CP). Επιπροσθέτως, 263 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με lazertinib, καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη σε ένα ξεχωριστό σκέλος της μελέτης. Το ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση 1.400 mg (για ασθενείς < 80 kg) ή 1.750 mg (για ασθενείς ≥ 80 kg) μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες και στη συνέχεια κάθε 3 εβδομάδες με δόση 1.750 mg (για ασθενείς < 80 kg) ή 2.100 mg (για ασθενείς ≥ 80 kg) ξεκινώντας από την Εβδομάδα 7 έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η καρβοπλατίνη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου 5 mg/ml ανά λεπτό (AUC 5) μία φορά κάθε 3 εβδομάδες, για διάστημα έως 12 εβδομάδων. Η πεμετρεξέδη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση 500 mg/m² μία φορά κάθε 3 εβδομάδες έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με βάση τη γραμμή θεραπείας με οσιμερτινίμπη (πρώτη γραμμή ή δεύτερη γραμμή), τις προηγούμενες εγκεφαλικές μεταστάσεις (ναι ή όχι) και την Ασιατική φυλή (ναι ή όχι).

Από τους 394 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος που έλαβε ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant-CP ή στο σκέλος που έλαβε CP, η διάμεση ηλικία ήταν 62 (εύρος: 31-85) έτη, με το 38%

των ασθενών να είναι ηλικίας ≥ 65 ετών, το 60% ήταν γυναίκες, και το 48% ήταν Ασιάτες και το 46% ήταν Λευκοί. Η κατάσταση απόδοσης ECOG (Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα των Ανατολικών Πολιτειών) κατά την έναρξη ήταν 0 (40%) ή 1 (60%), το 66% δεν είχαν καπνίσει ποτέ, το 45% είχαν ιστορικό εγκεφαλικών μεταστάσεων και το 92% είχαν καρκίνο Σταδίου IV κατά την αρχική διάγνωση.

Το ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη επέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε σύγκριση με την καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη, με HR 0,48 (95% CI: 0,36, 0,64, p<0,0001). Κατά τον χρόνο της δεύτερης ενδιάμεσης ανάλυσης για την OS, με διάμεση παρακολούθηση περίπου 18,6 μηνών για το σκέλος ενδοφλέβιου σκευάσματος Rybrevant-CP και περίπου 17,8 μηνών για το σκέλος CP, το HR για την OS ήταν 0,73 (95% CI: 0,54, 0,99, p=0,0386). Αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντικό (ελέγχθηκε στο προκαθορισμένο επίπεδο σημαντικότητας 0,0142).

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 11.

Πίνακας 11: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη MARIPOSA-2

	Ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant+ καρβοπλατίνη+ πεμετρεξέδη(N=131)	καρβοπλατίνη+πεμετρεξέδη (N=263)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS)α
Αριθμός συμβάντων (%)	74 (57)	171 (65)
Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI)	6,3 (5,6, 8,4)	4,2 (4,0, 4,4)
HR (95% CI), p-τιμή	0,48 (0,36, 0,64), p<0,0001
Συνολική επιβίωση (OS)
Αριθμός συμβάντων (%)	65 (50)	143 (54)
Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI)	17,7 (16,0, 22,4)	15,3 (13,7, 16,8)
HR (95% CI), p-τιμήβ	0,73 (0,54, 0,99), p=0,0386
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισηςα
ORR, % (95% CI)	64% (55%, 72%)	36% (30%, 42%)
Λόγος Πιθανοτήτων (95% CI), p-τιμή	3,10 (2,00, 4,80), p<0,0001
Διάρκεια ανταπόκρισης (DOR) α
Διάμεση τιμή (95% CI), μήνες	6,90 (5,52, Μ/Ε)	5,55 (4,17, 9,56)
Ασθενείς με DOR ≥ 6 μήνες	31,9%	20,0%

CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης Μ/Ε= μη εκτιμήσιμο

Τα αποτελέσματα PFS, DOR και ORR είναι από την αποκοπή δεδομένων στις 10 Ιουλίου 2023, οπότε πραγματοποιήθηκε έλεγχος της υπόθεσης και η τελική ανάλυση για αυτά τα καταληκτικά σημεία. Τα αποτελέσματα OS είναι από την αποκοπή δεδομένων στις 26 Απριλίου 2024, από τη δεύτερη ενδιάμεση ανάλυση OS.

α Βάσει αξιολόγησης BICR

β Η p-τιμή συγκρίνεται με ένα αμφίπλευρο διάστημα σημαντικότητας 0,0142. Συνεπώς, τα αποτελέσματα της OS δεν είναι σημαντικά κατά τη δεύτερη ενδιάμεση ανάλυση.

Εικόνα 3: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS σε προθεραπευμένους ασθενείς με ΜΜΚΠ βάσει αξιολόγησης BICR

Το όφελος στην PFS από τη θεραπεία με ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant-CP σε σύγκριση με τη θεραπεία με CP ήταν σταθερό σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες που αναλύθηκαν, συμπεριλαμβανόμενης της εθνικότητας, της ηλικίας, του φύλου, του ιστορικού καπνίσματος και της κατάστασης μεταστάσεων στο ΚΝΣ κατά την είσοδο στη μελέτη.

Εικόνα 4: Καμπύλη Kaplan-Meier της OS σε προθεραπευμένους ασθενείς με ΜΜΚΠ

Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ενδοκρανιακές μεταστάσεις

Οι ασθενείς με ασυμπτωματικές ή προθεραπευμένες και σταθεροποιημένες ενδοκρανιακές μεταστάσεις ήταν επιλέξιμοι για να τυχαιοποιηθούν στη MARIPOSA-2. Η θεραπεία με ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant-CP συσχετίστηκε με αριθμητική αύξηση του ενδοκρανιακού ORR (23,3% για θεραπεία με ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant-CP έναντι 16,7% για θεραπεία με CP, λόγος πιθανοτήτων 1,52, 95% CI (0,51, 4,50), καθώς και της ενδοκρανιακής DOR (13,3 μήνες, 95% CI (1.4,

Μ/Ε) στο σκέλος του ενδοφλέβιου σκευάσματος Rybrevant-CP σε σύγκριση με 2,2 μήνες, 95% CI (1,4, Μ/Ε) στο σκέλος CP). Η διάμεση παρακολούθηση για τη θεραπεία με ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant-CP ήταν περίπου 18,6 μήνες.

Μη προθεραπευμένος μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) με μεταλλάξεις ένθεσης στο Εξώνιο 20 (PAPILLON)

Η PAPILLON είναι μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 3 για τη σύγκριση της θεραπείας με ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη με χημειοθεραπεία μόνον (καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη) σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ με ενεργοποιητικές μεταλλάξεις ένθεσης στο Εξώνιο 20 του EGFR, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία. Δείγματα καρκινικού ιστού (92,2%) και/ή πλάσματος (7,8%) εξετάστηκαν τοπικά και για τους 308 ασθενείς προκειμένου να προσδιοριστεί η κατάσταση μετάλλαξης ένθεσης στο Εξώνιο 20 του EGFR με χρήση αλληλούχισης επόμενης γενιάς (NGS) στο 55,5% των ασθενών και/ή αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) στο 44,5% των ασθενών. Διεξήχθη επίσης έλεγχος σε κεντρικό εργαστήριο με χρήση του ελέγχου σε δείγμα ιστού AmoyDx^® LC10, του Thermo Fisher Oncomine Dx Target Test, καθώς και του ελέγχου σε δείγμα πλάσματος Guardant 360^® CDx.

Ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά τον έλεγχο διαλογής ήταν επιλέξιμοι για συμμετοχή εφόσον ήταν πέραν αμφιβολίας θεραπευμένοι, κλινικά σταθεροί, ασυμπτωματικοί και εκτός θεραπείας με κορτικοστεροειδή για τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από την τυχαιοποίηση.

Το ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση 1.400 mg (για ασθενείς

< 80 kg) ή 1.750 mg (για ασθενείς ≥ 80 kg) μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες και στη συνέχεια κάθε 3 εβδομάδες με δόση 1.750 mg (για ασθενείς < 80 kg) ή 2.100 mg (για ασθενείς ≥ 80 kg) ξεκινώντας από την Εβδομάδα 7 έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η καρβοπλατίνη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου 5 mg/ml ανά λεπτό (AUC 5) μία φορά κάθε 3 εβδομάδες, για διάστημα έως

12 εβδομάδων. Η πεμετρεξέδη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση 500 mg/m² μία φορά κάθε

3 εβδομάδες έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την κατάσταση απόδοσης ECOG (0 ή 1), και τις προηγούμενες εγκεφαλικές μεταστάσεις (ναι ή όχι). Στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος καρβοπλατίνης και πεμετρεξέδης και είχαν επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου επιτράπηκε να αλλάξουν θεραπεία και να λάβουν ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant ως μονοθεραπεία.

Συνολικά, 308 συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη (N=153) ή σε καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη (N=155). Η διάμεση ηλικία ήταν τα 62 (εύρος: 27 έως 92) έτη, με το 39% των συμμετεχόντων να είναι ηλικίας

≥ 65 ετών, το 58% γυναίκες, το 61% Ασιάτες και το 36% Λευκοί. Η κατάσταση απόδοσης ECOG (Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα των Ανατολικών Πολιτειών) κατά την έναρξη ήταν 0 (35%) ή 1 (64%), το 58% δεν είχαν καπνίσει ποτέ, το 23% είχαν ιστορικό εγκεφαλικών μεταστάσεων και το 84% είχαν καρκίνο Σταδίου IV κατά την αρχική διάγνωση.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για την PAPILLON ήταν η PFS, όπως αξιολογήθηκε με BICR. Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 14,9 μήνες (εύρος: 0,3 έως 27,0).

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 12.

Πίνακας 12: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη PAPILLON

	Ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant + καρβοπλατίνη+ πεμετρεξέδη(N=153)	καρβοπλατίνη+ πεμετρεξέδη(N=155)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) α
Αριθμός συμβάντων	84 (55%)	132 (85%)

Διάμεση τιμή, μήνες (95% CI)	11,4 (9,8, 13,7)	6,7 (5,6, 7,3)
HR (95% CI), p-τιμή	0,395 (0,29, 0,52), p<0,0001
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισηςα, β
ORR, % (95% CI)	73% (65%, 80%)	47% (39%, 56%)
Λόγος πιθανοτήτων (95% CI), p-τιμή	3,0 (1,8, 4,8), p<0,0001
Πλήρης ανταπόκριση	3,9%	0,7%
Μερική ανταπόκριση	69%	47%
Συνολική επιβίωση (OS)γ
Αριθμός συμβάντων	40	52
Διάμεση OS, μήνες (95% CI)	Μ/Ε (28,3, Μ/Ε)	28,6 (24,4, Μ/Ε)
HR (95% CI), p-τιμή	0,756 (0,50, 1,14), p=0,1825

CI = διάστημα εμπιστοσύνης Μ/Ε= μη εκτιμήσιμο

α Τυφλοποιημένη Ανεξάρτητη Κεντρική Αξιολόγηση κατά RECIST έκδ. 1.1

β Βάσει εκτίμησης Kaplan-Meier.

γ Με βάση τα αποτελέσματα επικαιροποιημένης OS με διάμεση παρακολούθηση 20,9 μηνών. Στην ανάλυση OS δεν έγινε προσαρμογή για τις ενδεχόμενες συγχυτικές επιδράσεις της αλλαγής θεραπείας (78 [50,3%] ασθενείς στο σκέλος καρβοπλατίνης + πεμετρεξέδης που έλαβαν επακόλουθη θεραπεία με ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant ως μονοθεραπεία).

Εικόνα 5: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS σε μη προθεραπευμένους ασθενείς με ΜΜΚΠ βάσει αξιολόγησης BICR

Το όφελος στην PFS από το ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη σε σύγκριση με καρβοπλατίνη και πεμετρεξέδη ήταν σταθερό σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες με βάση τις εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την είσοδο στη μελέτη (ναι ή όχι), την ηλικία (< 65 ή ≥ 65 ετών), το φύλο (άρρεν ή θήλυ), τη φυλή (Ασιατική ή μη Ασιατική), το βάρος (< 80 kg ή ≥ 80 kg), την κατάσταση απόδοσης ECOG (0 ή 1), και το ιστορικό καπνίσματος (ναι ή όχι).

Αρ. σε κίνδυνο

Μήνες

Αναλογία επιζώντων

Εικόνα 6: Καμπύλη Kaplan-Meier της OS σε μη προθεραπευμένους ασθενείς με ΜΜΚΠ

Προθεραπευμένος μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) με μεταλλάξεις ένθεσης στο Εξώνιο 20 (CHRYSALIS)

Η CHRYSALIS είναι μια πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη πολλαπλών κοορτών που πραγματοποιήθηκε για την αξιολόγηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του ενδοφλέβιου σκευάσματος Rybrevant σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 114 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ που είχαν ενεργοποιητικές μεταλλάξεις ένθεσης στο Εξώνιο 20 του EGFR, των οποίων η νόσος είχε εμφανίσει εξέλιξη κατά τη διάρκεια ή μετά τη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και η διάμεση παρακολούθηση ήταν 12,5 μήνες. Δείγματα καρκινικού ιστού (93%) και/ ή πλάσματος (10%) εξετάστηκαν τοπικά για όλους τους ασθενείς προκειμένου να προσδιοριστεί η κατάσταση μετάλλαξης ένθεσης στο Εξώνιο 20 του EGFR με αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS) στο 46% των ασθενών και/ή με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) στο 41% των ασθενών. Για το 4% των ασθενών οι μέθοδοι ελέγχου δεν προσδιορίστηκαν. Ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις για τις οποίες δεν λάμβαναν θεραπεία ή με ιστορικό ILD που απαίτησε θεραπεία με παρατεταμένη χρήση στεροειδών ή αλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων εντός των τελευταίων 2 ετών δεν ήταν επιλέξιμοι για τη μελέτη. Το ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση 1.050 mg για ασθενείς < 80 kg ή 1.400 mg για ασθενείς ≥ 80 kg μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες και στη συνέχεια κάθε 2 εβδομάδες ξεκινώντας από την Εβδομάδα 5 έως την απώλεια του κλινικού οφέλους ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR), σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή, που ορίζεται ως επιβεβαιωμένη πλήρης ανταπόκριση (CR) ή μερική ανταπόκριση (PR) με βάση τα κριτήρια RECIST έκδ. 1.1. Επιπλέον, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αξιολογήθηκε και με τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (BICR). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν τη διάρκεια ανταπόκρισης (DOR).

Η διάμεση ηλικία ήταν τα 62 (εύρος: 36–84) έτη, με το 41% των ασθενών να είναι ηλικίας ≥ 65 ετών, το 61% γυναίκες, το 52% Ασιάτες και το 37% Λευκοί. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 2 (εύρος: 1 έως 7 θεραπείες). Κατά την έναρξη, το 29% είχε κατάσταση απόδοσης ECOG 0 και το 70% είχε κατάσταση απόδοσης ECOG 1, το 57% δεν είχε καπνίσει ποτέ, το 100% είχε καρκίνο Σταδίου IV και το 25% είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία για εγκεφαλικές μεταστάσεις. Ενθέσεις στο Εξώνιο 20 παρατηρήθηκαν σε 8 διαφορετικά κατάλοιπα: τα πιο συχνά κατάλοιπα ήταν τα A767 (22%), S768 (16%), D770 (12%) και N771 (11%).

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 13.

Πίνακας 13: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη CHRYSALIS

	Αξιολόγηση ερευνητή (N=114)
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισηςα,β (95% CI)	37% (28%, 46%)
Πλήρης ανταπόκριση	0%
Μερική ανταπόκριση	37%
Διάρκεια ανταπόκρισης
Διάμεση τιμή^γ (95% CI), μήνες	12,5 (6,5, 16,1)
Ασθενείς με DOR ≥ 6 μήνες	64%

CI = Διάστημα εμπιστοσύνης

α Επιβεβαιωμένη ανταπόκριση

β Τα αποτελέσματα ORR και DOR βάσει αξιολόγησης ερευνητή ήταν συμβατά με εκείνα που αναφέρθηκαν βάσει αξιολόγησης BICR. Το ORR βάσει αξιολόγησης BICR ήταν 43% (34%, 53%), με ποσοστό CR ίσο με 3% και ποσοστό PR ίσο με 40%, η διάμεση DOR βάσει αξιολόγησης BICR ήταν 10,8 μήνες (95% CI: 6,9, 15,0), και οι ασθενείς με DOR ≥ 6 μήνες βάσει αξιολόγησης BICR ήταν 55%.

γ Βάσει εκτίμησης Kaplan-Meier.

Αντικαρκινική δράση παρατηρήθηκε στους υποτύπους μεταλλάξεων που μελετήθηκαν. Ανοσογονικότητα

Ανιχνεύθηκαν όχι συχνά αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADA) μετά από θεραπεία με το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις επίδρασης των ADA στη φαρμακοκινητική, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια. Μεταξύ των 741 συμμετεχόντων που έλαβαν το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant ως μονοθεραπεία ή στο πλαίσιο θεραπείας συνδυασμού, 66 συμμετέχοντες (9%) ήταν θετικοί για αντισώματα στην rHuPH20 που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία. Η ανοσογονικότητα έναντι της rHuPH20 που παρατηρήθηκε σε αυτούς τους συμμετέχοντες δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του amivantamab.

Ηλικιωμένοι

Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα ανάμεσα σε ασθενείς ηλικίας

≥ 65 ετών και σε ασθενείς ηλικίας < 65 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Rybrevant σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον ΜΜΚΠ (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά την υποδόρια χορήγηση, ο γεωμετρικός μέσος (%CV) της βιοδιαθεσιμότητας του amivantamab είναι 66,6% (14,9%) με διάμεσο χρόνο έως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης ίσο με 3 ημέρες, με βάση τις επιμέρους εκτιμώμενες παραμέτρους ΦΚ του amivantamab για τους συμμετέχοντες που λαμβάνουν υποδόρια χορήγηση στην ανάλυση ΦΚ πληθυσμού.

Για το δοσολογικό σχήμα υποδόριας χορήγησης κάθε 2 εβδομάδες, η γεωμετρική μέση (%CV) μέγιστη κατώτατη συγκέντρωση του amivantamab μετά την 4^η εβδομαδιαία δόση ήταν 335 μg/ml ^{(32,7%). Η μέση AUC}1 εβδομάδας ^{αυξήθηκε κατά 3,5 φορές από την πρώτη δόση έως την Ημέρα 1 του} Κύκλου 2. Η μέγιστη κατώτατη συγκέντρωση του amivantamab μετά από υποδόρια χορήγηση ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με lazertinib παρατηρείται συνήθως στο τέλος της εβδομαδιαίας χορήγησης (Ημέρα 1 του Κύκλου 2). Συγκέντρωση σταθερής κατάστασης του amivantamab επιτυγχάνεται περίπου έως την Εβδομάδα 13. Η γεωμετρική μέση (%CV) κατώτατη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης του amivantamab την Ημέρα 1 του Κύκλου 4 ήταν 206 μg/ml (39,1%).

Στον Πίνακα 14 παρατίθενται οι γεωμετρικές μέσες (%CV) μέγιστες κατώτατες συγκεντρώσεις που παρατηρήθηκαν (Ctrough την Ημέρα 1 του Κύκλου 2) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου για τον Κύκλο 2 (AUCΗμέρα 1-15) μετά τις συνιστώμενες δόσεις του amivantamab που χορηγούνται υποδορίως και ενδοφλεβίως σε ασθενείς με ΜΜΚΠ. Αυτά τα καταληκτικά σημεία ΦΚ ήταν η βάση για την επίδειξη μη κατωτερότητας, η οποία υποστηρίζει τη γεφύρωση της ενδοφλέβιας σε υποδόρια χορήγηση.

Πίνακας 14: Σύνοψη των φαρμακοκινητικών παραμέτρων του amivantamab στον ορό σε ασθενείς με ΜΜΚΠ (Μελέτη PALOMA-3)

Παράμετρος	Υποδόριο σκεύασμα Rybrevant 1.600 mg(2.240 mg για σωματικό βάρος≥ 80 kg)	Ενδοφλέβιο σκεύασμα Rybrevant1.050 mg(1.400 mg για σωματικό βάρος≥ 80 kg)
Παράμετρος	Γεωμετρικός μέσος (%CV)
Ctrough την Ημέρα 1 του Κύκλου 2(µg/ml)	335 (32,7%)	293 (31,7%)
AUC(Ημέρα1-15)Κύκλου 2 (µg/ml)	135861 (30,7%)	131704 (24,0%)

Για το δοσολογικό σχήμα υποδόριας χορήγησης κάθε 3 εβδομάδες, η γεωμετρική μέση (%CV) μέγιστη κατώτατη συγκέντρωση του amivantamab μετά την 3η εβδομαδιαία δόση ήταν 438 µg/ml (26,6%). Η γεωμετρική μέση (%CV) κατώτατη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης του amivantamab ήταν 208 μg/ml (35,6%).

Για το δοσολογικό σχήμα υποδόριας χορήγησης κάθε 4 εβδομάδες, η γεωμετρική μέση (%CV) μέγιστη κατώτατη συγκέντρωση του amivantamab μετά την 4η εβδομαδιαία δόση ήταν 350 μg/ml (30,5%). Η γεωμετρική μέση (%CV) κατώτατη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης του amivantamab ήταν 131 μg/ml (55,9%).

Κατανομή

Με βάση τις επιμέρους εκτιμώμενες παραμέτρους ΦΚ του amivantamab για τους συμμετέχοντες που έλαβαν υποδόρια χορήγηση στην ανάλυση ΦΚ πληθυσμού, ο γεωμετρικός μέσος (%CV) του συνολικού όγκου κατανομής για το amivantamab που χορηγείται υποδορίως είναι 5,69 l (23,8%).

Αποβολή

Με βάση τις επιμέρους εκτιμώμενες παραμέτρους ΦΚ του amivantamab για τους συμμετέχοντες που έλαβαν υποδόρια χορήγηση στην ανάλυση ΦΚ πληθυσμού, η εκτιμώμενη γεωμετρική μέση (%CV) της γραμμικής κάθαρσης (CL) και της τελικής ημίσειας ζωής που σχετίζεται με γραμμική κάθαρση είναι 0,224 l/ημέρα (26,0%) και 18,8 ημέρες (34,3%), αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του amivantamab με βάση την ηλικία (21-88 ετών).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του amivantamab σε ασθενείς με ήπια (60 ≤ κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] < 90 ml/min), μέτρια (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) ή σοβαρή (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία. Τα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα (n=1), όμως δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδηλώνουν ότι απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς. Η επίδραση της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (CrCl < 15 ml/min) στη φαρμακοκινητική του amivantamab είναι άγνωστη.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Οι μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας δεν είναι πιθανό να έχουν οποιαδήποτε επίδραση στην αποβολή του amivantamab, δεδομένου ότι τα μόρια με βάση την IgG1, όπως το amivantamab, δεν μεταβολίζονται μέσω της ηπατικής οδού.

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του amivantamab με βάση την ήπια [(ολική χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN) ή (ULN < ολική χολερυθρίνη ≤ 1,5 x ULN)] ή μέτρια (1,5×ULN < ολική χολερυθρίνη ≤ 3×ULN και οποιοδήποτε επίπεδο AST) έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Τα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας είναι περιορισμένα (n=1), όμως δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδηλώνουν ότι απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς. Η επίδραση της σοβαρής (ολική χολερυθρίνη > 3 φορές το ULN) έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας στη φαρμακοκινητική του amivantamab είναι άγνωστη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ΦΚ του amivantamab σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει διερευνηθεί.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - RYBREVANT 1600MG/10ML

Κατάλογος εκδόχων

Ανασυνδυασμένη ανθρώπινη υαλουρονιδάση (rHuPH20) Διυδρικό δινατριούχο άλας του EDTA

Παγόμορφο οξικό οξύ L-μεθειονίνη Πολυσορβικό 80 (E433) Τριένυδρο οξικό νάτριο Σακχαρόζη

Ύδωρ για ενέσιμα

Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο 2 χρόνια

Προετοιμασμένη σύριγγα

Χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει καταδειχθεί για έως 24 ώρες στους 2°C έως 8°C ακολουθούμενες από έως 24 ώρες στους 15°C έως 30°C. Από μικροβιολογικής άποψης, εκτός εάν η μέθοδος προετοιμασίας της δόσης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιακής επιμόλυνσης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C έως 8°C). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την προετοιμασία της σύριγγας, βλ. παράγραφο 6.3.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

10 ml διαλύματος σε φιαλίδιο από γυαλί Τύπου 1 με ελαστομερές πώμα, μια ασφάλεια από αλουμίνιο και αποσπώμενο κάλυμμα σφράγισης που περιέχει 1.600 mg amivantamab. Συσκευασία 1 φιαλιδίου.

14 ml διαλύματος σε φιαλίδιο από γυαλί Τύπου 1 με ελαστομερές πώμα, ασφάλεια από αλουμίνιο και αποσπώμενο κάλυμμα σφράγισης που περιέχει 2.240 mg amivantamab. Συσκευασία 1 φιαλιδίου.

15 ml διαλύματος σε φιαλίδιο από γυαλί Τύπου 1 με ελαστομερές πώμα, μια ασφάλεια από αλουμίνιο και αποσπώμενο κάλυμμα σφράγισης που περιέχει 2.400 mg amivantamab. Συσκευασία 1 φιαλιδίου.

22 ml διαλύματος σε φιαλίδιο από γυαλί Τύπου 1 με ελαστομερές πώμα, μια ασφάλεια από αλουμίνιο και αποσπώμενο κάλυμμα σφράγισης που περιέχει 3.520 mg amivantamab. Συσκευασία 1 φιαλιδίου.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant είναι μόνο για εφάπαξ χρήση και είναι έτοιμο προς χρήση. Το ενέσιμο διάλυμα θα πρέπει να παρασκευάζεται με χρήση άσηπτης τεχνικής ως εξής: Προετοιμασία

Προσδιορίστε τη δόση που απαιτείται και το(τα) κατάλληλο(α) φιαλίδιο(α) του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant που απαιτείται με βάση το βάρος του ασθενούς κατά την έναρξη (βλ. παράγραφο 4.2).
Για κάθε χορήγηση δόσεων κάθε 4 εβδομάδες, οι ασθενείς βάρους < 80 kg λαμβάνουν

1.600 mg εβδομαδιαία από την Εβδομάδα 1 έως την Εβδομάδα 4, και στη συνέχεια 3.520 mg κάθε 4 εβδομάδες ξεκινώντας από την Εβδομάδα 5 και εφεξής. Οι ασθενείς βάρους ≥ 80 kg λαμβάνουν 2.240 mg εβδομαδιαία από την Εβδομάδα 1 έως την Εβδομάδα 4, και στη συνέχεια 4.640 mg κάθε 4 εβδομάδες ξεκινώντας από την Εβδομάδα 5 και εφεξής.
Για κάθε χορήγηση δόσεων κάθε 2 εβδομάδες, οι ασθενείς βάρους < 80 kg λαμβάνουν

1.600 mg και οι ασθενείς βάρους ≥ 80 kg, 2.240 mg εβδομαδιαία από την Εβδομάδα 1 έως την Εβδομάδα 4 και στη συνέχεια κάθε 2 εβδομάδες ξεκινώντας από την Εβδομάδα 5 και εφεξής.
Για κάθε χορήγηση δόσεων κάθε 3 εβδομάδες, οι ασθενείς βάρους < 80 kg λαμβάνουν 1.600 mg την Ημέρα 1 της Εβδομάδας 1, στη συνέχεια 2.400 mg εβδομαδιαία από την Εβδομάδα 2 έως την Εβδομάδα 4 και στη συνέχεια κάθε 3 εβδομάδες ξεκινώντας από την Εβδομάδα 7 και εφεξής. Οι ασθενείς βάρους ≥ 80 kg λαμβάνουν 2.240 mg την Ημέρα 1 της

Εβδομάδας 1, στη συνέχεια 3.360 mg εβδομαδιαία από την Εβδομάδα 2 έως την Εβδομάδα 4 και στη συνέχεια κάθε 3 εβδομάδες ξεκινώντας από την Εβδομάδα 7 και εφεξής.
Αφαιρέστε το(τα) κατάλληλο(α) φιαλίδιο(α) του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant από το ψυγείο (2°C έως 8°C).
Ελέγξτε ότι το διάλυμα του Rybrevant είναι άχρωμο προς ωχροκίτρινο. Να μην χρησιμοποιείται αν υπάρχουν αδιαφανή σωματίδια, αποχρωματισμός ή άλλα ξένα σωματίδια.
Αφήστε το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου (15°C έως 30°C), για τουλάχιστον 15 λεπτά. Μη θερμαίνετε το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant με οποιονδήποτε άλλο τρόπο. Μην ανακινείτε.
Αφαιρέστε τον απαιτούμενο ενέσιμο όγκο του υποδόριου σκευάσματος Rybrevant από το φιαλίδιο σε σύριγγα κατάλληλου μεγέθους χρησιμοποιώντας βελόνα μεταφοράς. Οι μικρότερες σύριγγες απαιτούν λιγότερη δύναμη κατά τη διάρκεια της προετοιμασίας και της χορήγησης.
Κάθε ενέσιμος όγκος δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 15 ml. Διαιρέστε τις δόσεις που απαιτούν περισσότερα από 15 ml σε κατά προσέγγιση ίσους όγκους σε πολλαπλές σύριγγες.
Το υποδόριο σκεύασμα Rybrevant είναι συμβατό με βελόνες ένεσης από ανοξείδωτο χάλυβα, σύριγγες από πολυπροπυλένιο και πολυκαρβονικό και σετ υποδόριας έγχυσης από πολυαιθυλένιο, πολυουρεθάνη και πολυβινυλοχλωρίδιο. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για την έκπλυση ενός σετ έγχυσης, εάν απαιτείται.
Αντικαταστήστε τη βελόνα μεταφοράς με τα κατάλληλα βοηθητικά μέσα για μεταφορά ή χορήγηση. Συνιστάται η χρήση βελόνας 21G έως 23G ή σετ έγχυσης, προκειμένου να διασφαλιστεί η ευκολία χορήγησης.

Φύλαξη της προετοιμασμένης σύριγγας

Η προετοιμασμένη σύριγγα θα πρέπει να χορηγείται αμέσως. Εάν δεν είναι δυνατή η άμεση χορήγηση, φυλάξτε την προετοιμασμένη σύριγγα σε ψυγείο στους 2°C έως 8°C για έως 24 ώρες και στη συνέχεια σε θερμοκρασία δωματίου από 15°C έως 30°C για έως 24 ώρες. Η προετοιμασμένη σύριγγα θα πρέπει να απορρίπτεται εάν φυλάσσεται για περισσότερες από 24 ώρες στο ψυγείο ή για περισσότερες από 24 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου. Εάν φυλάσσεται στο ψυγείο, το διάλυμα θα πρέπει να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου πριν από τη χορήγηση.

Απόρριψη

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι μόνο για εφάπαξ χρήση. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.