BUSULFAN/BIOARS C/S.SOL.IN 6MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - BUSULFAN/BIOARS 6MG/ML
Το Busulfan/BioARS, ακολουθούμενο από τη χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης (BuCy2), ενδείκνυται ως θεραπεία προετοιμασίας, πριν από τη συμβατική αλλογενή και/ή αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων (ΜΑΠΚ), σε ενήλικες ασθενείς, όταν ο συνδυασμός θεωρείται η καλύτερη διαθέσιμη επιλογή.
Το Busulfan/BioARS, ακολουθούμενο από τη χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης (BuCy4) ή μελφαλάνης (BuMel), ενδείκνυται ως θεραπεία προετοιμασίας, πριν από τη συμβατική αλλογενή και/ή αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Το Busulfan/BioARS πρέπει να χορηγείται υπό την εποπτεία ενός ιατρού, που διαθέτει εμπειρία στη θεραπεία προετοιμασίας πριν από μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων.
Το Busulfan/BioARS χορηγείται πριν από τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων (ΜΑΠΚ).
Δοσολογία
Το Busulfan/BioARS σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη ή μελφαλάνη
Σε ενήλικες:
Η συνιστώμενη δόση και το δοσολογικό σχήμα είναι:
-
0,8 mg/kg σωματικού βάρους (ΣΒ) βουσουλφάνης ως έγχυση διάρκειας δύο ωρών, κάθε 6 ώρες επί 4 διαδοχικές ημέρες, για ένα σύνολο 16 δόσεων, ακολουθούμενη από τη χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης 60 mg/kg/ημέρα, επί 2 ημέρες, αρχόμενης τουλάχιστον 24 ώρες μετά από τη χορήγηση της 16ης δόσης του Busulfan/BioARS (βλ. παράγραφο 4.5).
Παιδιατρικός πληθυσμός (0 έως 17 ετών):
Η συνιστώμενη δόση του Busulfan/BioARS είναι ως ακολούθως:
Πραγματικό σωματικό βάρος (kg) Δόση Busulfan/BioARS (mg/kg) < 9 1,0 9 έως < 16 1,2 16 έως 23 1,1 > 23 έως 34 0,95 > 34 0,8 ακολουθούμενη από:
-
4 κύκλους των 50 mg/kg σωματικού βάρους κυκλοφωσφαμίδης (BuCy4) ή
-
μία χορήγηση 140 mg/m2 μελφαλάνης (BuMel), αρχόμενης τουλάχιστον 24 ώρες μετά από τη χορήγηση της 16ης δόσης του Busulfan/BioARS (βλ. παράγραφο 4.5).
Το Busulfan/BioARS χορηγείται ως έγχυση διάρκειας δύο ωρών, κάθε 6 ώρες, επί 4 διαδοχικές ημέρες, για ένα σύνολο 16 δόσεων, πριν από τη χορήγηση της κυκλοφωσφαμίδης ή της μελφαλάνης και πριν τη συμβατική μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων (ΜΑΠΚ).
Ηλικιωμένοι ασθενείς:
Ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 50 ετών (n= 23) υποβλήθηκαν επιτυχώς σε θεραπεία με βουσουλφάνη χωρίς προσαρμογή της δόσης. Ωστόσο, περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για την ασφαλή χορήγηση της βουσουλφάνης σε ασθενείς άνω των 60 ετών. Πρέπει να χρησιμοποιείται η ίδια δόση (βλ. παράγραφο 5.2) για τους ηλικιωμένους ασθενείς, όπως και για τους ενήλικες (ηλικίας < 50 ετών).
Παχύσαρκοι ασθενείς
Σε ενήλικες:
Σε παχύσαρκους ασθενείς, πρέπει να εξετασθεί η προσαρμογή της δοσολογίας με βάση το προσαρμοσμένο ιδανικό σωματικό βάρος (πΙΣΒ).
Το ιδανικό σωματικό βάρος (ΙΣΒ) υπολογίζεται ως ακολούθως:
ΙΣΒ άνδρες (kg) = 50 + 0,91 x (ύψος σε cm-152), ΙΣΒ γυναίκες (kg) = 45 + 0,91 x (ύψος σε cm-152).
To προσαρμοσμένο ιδανικό σωματικό βάρος (πΙΣΒ) υπολογίζεται ως ακολούθως: πΙΣΒ = ΙΒΣ + 0,25 x (πραγματικό βάρος σώματος - ΙΣΒ).
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν συνιστάται σε παχύσαρκα παιδιά και εφήβους με δείκτη μάζας σώματος (kg)/(m2) > 30 kg/m2 μέχρι να είναι διαθέσιμα επιπλέον δεδομένα.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, αφού η βουσουλφάνη έχει μέτρια απέκκριση από τα ούρα, δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς. Ωστόσο, συνιστάται προσοχή (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2).
Ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Η βουσουλφάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Συνιστάται προσοχή, ιδιαίτερα στους ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4).
Τρόπος χορήγησης
Για ενδοφλέβια χρήση.
Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν από τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος:
Το Busulfan/BioARS πρέπει να αραιώνεται πριν από τη χορήγηση. Πρέπει να επιτυγχάνεται τελική συγκέντρωση περίπου 0,5 mg/ml βουσουλφάνης. Το Busulfan/BioARS πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση μέσω ενός κεντρικού φλεβικού καθετήρα.
Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Το Busulfan/BioARS δεν πρέπει να χορηγείται με ταχεία ενδοφλέβια ένεση εφόδου (bolus) ή ενέσεις σε περιφερικές φλέβες.
Όλοι οι ασθενείς πρέπει να έχουν υποβληθεί προηγουμένως σε φαρμακευτική θεραπεία με αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα, για να προληφθούν επιληπτικές κρίσεις που έχουν αναφερθεί με τη χρήση υψηλών δόσεων βουσουλφάνης.
Συνιστάται η χορήγηση αντιεπιληπτικών 12 ώρες πριν τη χορήγηση του Busulfan/BioARS έως και 24 ώρες μετά την τελευταία χορήγησή του Busulfan/BioARS.
Σε μελέτες με ενήλικες και σε παιδιατρικές μελέτες, οι ασθενείς έλαβαν είτε φαινυτοΐνη ή βενζοδιαζεπίνες ως θεραπεία προφύλαξης για επιληπτικές κρίσεις. (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Πριν από την πρώτη δόση του Busulfan/BioARS πρέπει να χορηγηθούν αντιεμετικά και να συνεχιστούν σε σταθερό πρόγραμμα, σύμφωνα με την πρακτικη κάθε νοσοκομείου, κατά τη διάρκεια της χορήγησής του.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Κύηση (βλ. παράγραφο 4.6).
Η συνέπεια της θεραπείας με Busulfan/BioARS, στη συνιστώμενη δόση και σχήμα, είναι η έντονη μυελοκαταστολή, που εμφανίζεται σε όλους τους ασθενείς. Μπορεί να αναπτυχθεί σοβαρή κοκκιοκυτταροπενία, θρομβοπενία, αναιμία, ή οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μέχρι να επιτευχθεί αποκατάσταση, πρέπει να παρακολουθούνται συχνά οι γενικές εξετάσεις αίματος, συμπεριλαμβανομένων του λευκοκυτταρικού τύπου και του αριθμού αιμοπεταλίων.
Πρέπει να εξετασθεί η προφυλακτική ή η εμπειρική χρήση φαρμάκων κατά των λοιμώξεων (βακτηριακών, μυκητιασικών, ιϊκών) για την πρόληψη και αντιμετώπιση των λοιμώξεων κατά την ουδετεροπενική περίοδο. Όπως ενδείκνυται ιατρικά, πρέπει να εφαρμοστεί υποστηρικτική αγωγή με αιμοπετάλια και ερυθρά αιμοσφαίρια, καθώς και χρήση αυξητικών παραγόντων, όπως ο παράγοντας διέγερσης αποικίας κοκκιοκυττάρων (G-CSF).
Στους ενήλικες, στο 100% των ασθενών παρατηρήθηκαν απόλυτοι αριθμοί ουδετερόφιλων < 0,5x109/l κατά μέσον όρο 4 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση και αποκαταστάθηκαν σε 10 και 13 μέρες κατά μέσον όρο, μετά το αυτόλογο και το αλλογενές μόσχευμα αντιστοίχως (μέση ουδετεροπενική περίοδος 6 και 9 ημερών αντιστοίχως). Σε 5-6 μέρες κατά μέσον όρο, στο 98% των
ασθενών παρατηρήθηκε θρομβοπενία (< 25x109/l ή απαιτούμενη μετάγγιση αιμοπεταλίων). Στο 69% των ασθενών παρατηρήθηκε αναιμία (αιμοσφαιρίνη < 8,0 g/dl).
Στον παιδιατρικό πληθυσμό, στο 100% των ασθενών παρατηρήθηκαν απόλυτοι αριθμοί ουδετερόφιλων < 0,5x109/l κατά μέσον όρο 3 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση και διήρκησαν 5 και 18,5 ημέρες στο αυτόλογο και το αλλογενές μόσχευμα αντιστοίχως. Στα παιδιά, η θρομβοπενία (< 25x109/l ή απαιτούμενη μετάγγιση αιμοπεταλίων) παρατηρήθηκε στο 100% των ασθενών. Αναιμία (αιμοσφαιρίνη < 8,0 g/dl) παρατηρήθηκε στο 100% των ασθενών.
Σε παιδιά σωματικού βάρους < 9 kg, η παρακολούθηση θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου μπορεί να είναι αιτιολογημένη κατά περίπτωση, ιδιαίτερα σε πάρα πολύ μικρά παιδιά και νεογνά (βλ. παράγραφο 5.2).
Τα κύτταρα της αναιμίας Fanconi παρουσιάζουν υπερευαισθησία σε διασταυρούμενους παράγοντες. Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με τη χρήση της βουσουλφάνης ως συστατικό σε προπαρασκευαστικό σχήμα πριν από τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT) στα παιδιά με αναιμία Fanconi. Συνεπώς, το Busulfan/BioARS πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτή την κατηγορία ασθενών.
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Η βουσουλφάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Εφόσον η βουσουλφάνη μεταβολίζεται κυρίως δια της ηπατικής οδού, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν χρησιμοποιείται το Busulfan/BioARS σε ασθενείς με προϋπάρχουσα έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, ιδιαίτερα σε αυτούς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Όταν υποβάλλονται σε αγωγή αυτοί οι ασθενείς, συνιστάται να παρακολουθούνται συστηματικά, οι τρανσαμινάσες ορού, η αλκαλική φωσφατάση και η χολερυθρίνη, έως και 28 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση, για έγκαιρη ανίχνευση ηπατοτοξικότητας.
Η φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια είναι μια σημαντική επιπλοκή που μπορεί να συμβεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βουσουλφάνη. Ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία, μεγαλύτερης διάρκειας από ή ίσης με τρεις κύκλους χημειοθεραπείας, ή έχουν λάβει στο παρελθόν μόσχευμα προγονικών κυττάρων, μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο (βλ. παράγραφο 4.8).
Απαιτείται προσοχή όταν προηγουμένως (λιγότερο από 72 ώρες) ή ταυτόχρονα με το Busulfan/BioARS χρησιμοποιείται παρακεταμόλη, λόγω της πιθανής μείωσης του μεταβολισμού της βουσουλφάνης (βλ. παράγραφο 4.5).
Όπως προκύπτει από τις κλινικές μελέτες, κανένας ασθενής δεν εκδήλωσε καρδιακό επιπωματισμό ή άλλη ειδική καρδιακή τοξικότητα σχετιζόμενη με τη βουσουλφάνη. Ωστόσο, η καρδιακή λειτουργία πρέπει να ελέγχεται συστηματικά στους ασθενείς που λαμβάνουν το Busulfan/BioARS (βλ. παράγραφο 4.8).
Στις μελέτες με τη βουσουλφάνη, αναφέρθηκε η εμφάνιση συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας με επακόλουθη αναπνευστική ανεπάρκεια που σχετιζόταν με διάμεση πνευμονική ίνωση, σε έναν ασθενή ο οποίος κατέληξε, χωρίς όμως να βρεθεί καμία σαφής αιτιολογία. Επιπρόσθετα, η βουσουλφάνη μπορεί να προκαλέσει πνευμονική τοξικότητα, η οποία μπορεί να είναι αθροιστική της δράσης άλλων κυτταροτοξικών παραγόντων. Συνεπώς, πρέπει να δίνεται προσοχή σε αυτές τις καταστάσεις που σχετίζονται με τους πνεύμονες, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προγενέστερο ιστορικό ακτινοβολίας στο μεσοθωράκιο ή στους πνεύμονες (βλ. παράγραφο 4.8).
Πρέπει να γίνεται περιοδικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Busulfan/BioARS (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε θεραπεία με υψηλή δόση βουσουλφάνης, έχουν αναφερθεί επιληπτικές κρίσεις. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται όταν χορηγείται η συνιστώμενη δόση του Busulfan/BioARS σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων. Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν επαρκή αντιεπιληπτική
προφύλαξη. Σε μελέτες με ενήλικες και με παιδιά, τα δεδομένα με βουσουλφάνη ελήφθησαν όταν χρησιμοποιήθηκε συγχορήγηση είτε φαινυτοΐνης ή βενζοδιαζεπινών ως προφύλαξη από επιληπτικές κρίσεις. Οι επιδράσεις αυτών των αντιεπιληπτικών παραγόντων στη φαρμακοκινητική της βουσουλφάνης ερευνήθηκαν σε μια μελέτη φάσης ΙΙ. (βλ. παράγραφο 4.5)
Πρέπει να εξηγηθεί στον ασθενή ο αυξημένος κίνδυνος μιας δεύτερης κακοήθειας. Με βάση τα δεδομένα στους ανθρώπους, η βουσουλφάνη έχει ταξινομηθεί από τον Διεθνή Οργανισμό Ερευνών για τον Καρκίνο (IARC) ως καρκινογόνο για τον άνθρωπο. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας συμπέρανε ότι υπάρχει αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης στη βουσουλφάνη και του καρκίνου. Οι ασθενείς με λευχαιμία που έλαβαν αγωγή με βουσουλφάνη ανέπτυξαν αρκετές κυτταρολογικές ανωμαλίες και ορισμένοι ανέπτυξαν καρκινώματα. Η βουσουλφάνη πιστεύεται ότι είναι λευχαιμιογόνος.
Γονιμότητα
Η βουσουλφάνη μπορεί να επηρεάσει αρνητικά τη γονιμότητα. Γι’ αυτό, οι άνδρες υπό θεραπεία με Busulfan/BioARS συνιστάται να μην τεκνοποιούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως έξι μήνες από την ολοκλήρωση της θεραπείας και να ζητούν συμβουλές για τη δυνατότητα κρυογονικής συντήρησης του σπέρματος πριν τη θεραπεία, λόγω της πιθανότητας μη αναστρέψιμης υπογονιμότητας που οφείλεται στη θεραπεία με το Busulfan/BioARS. Καταστολή της λειτουργίας των ωοθηκών και αμηνόρροια, με εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα, απαντώνται συχνά σε προ-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Η θεραπεία με βουσουλφάνη σε κορίτσια στην προεφηβεία αναστέλλει την εμφάνιση της εφηβείας λόγω της ανεπάρκειας των ωοθηκών. Σε αγόρια ασθενείς έχουν αναφερθεί ανικανότητα, στειρότητα, αζωοσπερμία και ατροφία των όρχεων. Ο διαλύτης διμεθυλακεταμίδιο (DMA) επίσης μπορεί να βλάψει τη γονιμότητα. Το DMA μειώνει τη γονιμότητα σε αρσενικά και θηλυκά τρωκτικά (βλ. παραγράφους 4.6 και 5.3).
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων (ΜΑΚ), περιλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών, σε σχήματα προετοιμασίας υψηλής δόσης, στα οποία χορηγήθηκε βουσουλφάνη σε συνδυασμό με άλλη θεραπεία προετοιμασίας.
Δεν έχουν πραγματοποιήθεί ειδικές κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση αλληλεπιδράσεων μεταξύ ενδοφλέβιας βουσουλφάνης και ιτρακοναζόλης ή μετρονιδαζόλης. Στις δημοσιευμένες μελέτες σε ενήλικες, αναφέρεται ότι η χορήγηση ιτρακοναζόλης σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις βουσουλφάνης, μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη κάθαρση της βουσουλφάνης. Επίσης, υπάρχουν δημοσιευμένες αναφορές περιστατικών αυξημένων επιπέδων βουσουλφάνης στο πλάσμα μετά από χορήγηση μετρονιδαζόλης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αγωγή με βουσουλφάνη και ιτρακοναζόλη ή μετρονιδαζόλη πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας της βουσουλφάνης.
Δεν παρατηρήθηκε αλληλεπίδραση όταν η βουσουλφάνη συνδυάστηκε με φλουκοναζόλη (αντιμυκητιασικός παράγοντας).
Δημοσιευμένες μελέτες σε ενήλικες περιγράφουν ότι η κετοβεμιδόνη (αναλγητικό) μπορεί να σχετίζεται με υψηλότερα επίπεδα βουσουλφάνης στο πλάσμα. Γι’ αυτό συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνδυάζονται οι δύο αυτές ουσίες.
Στους ενήλικες, για το σχήμα BuCy2, έχει αναφερθεί ότι το χρονικό διάστημα μεταξύ της τελευταίας από στόματος χορήγησης βουσουλφάνης και της πρώτης χορήγησης κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη τοξικότητας. Μειωμένη συχνότητα εμφάνισης φλεβοαποφρακτικής ηπατοπάθειας και άλλης σχετικής με το σχήμα τοξικότητας έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς όταν το μεσοδιάστημα χορήγησης μεταξύ της τελευταίας από στόματος δόσης βουσουλφάνης και της πρώτης δόσης κυκλοφωσφαμίδης είναι > 24 ώρες.
Δεν υπάρχει κοινή μεταβολική οδός μεταξύ της βουσουλφάνης και της φλουδαραβίνης.
Σε ενήλικες, για το σχήμα FB, δημοσιευμένες μελέτες δεν ανέφεραν οποιαδήποτε αμοιβαία αλληλεπίδραση φαρμάκου-φαρμάκου μεταξύ της βουσουλφάνης και φλουδαραβίνης που χορηγούνται ενδοφλεβίως.
Στον παιδιατρικό πληθυσμό, για το σχήμα BuMel, έχει αναφερθεί ότι η χορήγηση μελφαλάνης σε λιγότερο από 24 ώρες μετά την τελευταία από στόματος χορήγηση βουσουλφάνης, μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη τοξικότητας.
Έχει περιγραφεί ότι η παρακεταμόλη μειώνει τα επίπεδα γλουταθειόνης στο αίμα και στους ιστούς και κατά συνέπεια μπορεί να μειώσει την κάθαρση βουσουλφάνης όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό (βλ. παράγραφο 4.4).
Φαινυτοΐνη ή βενζοδιαζεπίνες χορηγήθηκαν ως προφύλαξη από επιληπτικές κρίσεις σε ασθενείς που συμμετείχαν στις κλινικές δοκιμές που έγιναν με ενδοφλέβια βουσουλφάνη (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4).
Η συστηματική συγχορήγηση φαινυτοΐνης σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλή από στόματος δόση βουσουλφάνης έχει αναφερθεί ότι αυξάνει την κάθαρση της βουσουλφάνης, εξαιτίας της ενεργοποίησης της S-τρανσφεράσης της γλουταθειόνης, ενώ δεν έχει αναφερθεί καμία αλληλεπίδραση όταν βενζοδιαζεπίνες, όπως η διαζεπάμη, κλοναζεπάμη ή λοραζεπάμη, έχουν χρησιμοποιηθεί ως προφύλαξη από επιληπτικές κρίσεις με υψηλή δόση βουσουλφάνης.
Καμία ένδειξη επαγωγικής δράσης της φαινυτοΐνης δεν παρατηρήθηκε στα δεδομένα της βουσουλφάνης. Διεξάχθηκε μια κλινική δοκιμή φάσης II προκειμένου να αξιολογηθεί η επίδραση της θεραπείας προφύλαξης από επιληπτικές κρίσεις στη φαρμακοκινητική της ενδοφλέβιας βουσουλφάνης. Σε αυτή τη μελέτη, 24 ενήλικες ασθενείς έλαβαν κλοναζεπάμη (0,025-
0,03 mg/kg/ημέρα ως συνεχόμενες ενδοφλέβιες εγχύσεις) ως αντισπασμωδική θεραπεία και τα φαρμακοκινητικά δεδομένα αυτών των ασθενών συγκρίθηκαν με ιστορικά δεδομένα που συλλέχθηκαν σε ασθενείς που υπεβλήθησαν σε θεραπεία με φαινυτοΐνη. Η ανάλυση δεδομένων μέσω μιας μεθόδου πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν έδειξε καμία διαφορά στην κάθαρση της ενδοφλέβιας βουσουλφάνης μεταξύ της θεραπείας με φαινυτοΐνη και της θεραπείας με κλοναζεπάμη και επομένως, επιτεύχθηκαν παρόμοιες εκθέσεις της βουσουλφάνης στο πλάσμα ανεξαρτήτως του τύπου προφύλαξης από επιληπτικές κρίσεις.
Δεν έχει αναφερθεί καμία αλληλεπίδραση όταν η βουσουλφάνη συνδυάζεται με τα 5HT3 αντιεμετικά όπως ονδανσετρόνη ή γρανισετρόνη.
Αυξήσεις στην έκθεση στη βουσουλφάνη έχουν παρατηρηθεί με ταυτόχρονη χορήγηση βουσουλφάνης και δεφερασιρόξης. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως. Συνιστάται η τακτική παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της βουσουλφάνης στο πλάσμα και, εάν χρειάζεται, η προσαρμογή της δόσης της βουσουλφάνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ή έχουν λάβει πρόσφατα θεραπεία με δεφερασιρόξη.
Κύηση
Η μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων (ΜΑΠΚ), αντενδείκνυται σε εγκύους. Συνεπώς το Busulfan/BioARS αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (εμβρυϊκή θνησιμότητα και δυσπλασίες). (βλ. παράγραφο 5.3).
Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βουσουλφάνης ή του διμεθυλακεταμιδίου (DMA) σε εγκύους. Έχουν αναφερθεί λίγες περιπτώσεις συγγενών ανωμαλιών με χαμηλή από στόματος δόση βουσουλφάνης, οι οποίες δεν αποδίδονται απαραίτητα
στη δραστική ουσία και η έκθεση κατά το τρίτο τρίμηνο μπορεί να σχετίζεται με διαταραχή της ενδομήτριας ανάπτυξης.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, και έως 6 μήνες μετά τη θεραπεία.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η βουσουλφάνη και το DMA απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω της πιθανότητας καρκινογένεσης που εμφανίζεται για τη βουσουλφάνη σε μελέτες με ανθρώπους και ζώα, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βουσουλφάνη.
Γονιμότητα
Η βουσουλφάνη και το DMA μπορούν να επηρεάσουν τη γονιμότητα σε άνδρες ή γυναίκες. Συνεπώς, συνιστάται στον άνδρα να μην τεκνοποιεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας, και έως 6 μήνες μετά τη θεραπεία, και να ενημερωθεί για τη δυνατότητα κρυοσυντήρησης σπέρματος πριν τη θεραπεία λόγω της πιθανότητας μη αναστρέψιμης υπογονιμότητας (βλ. παράγραφο 4.4).
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Η βουσουλφάνη σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη ή μελφαλάνη
Σε ενήλικες:
Οι πληροφορίες για τις ανεπιθύμητες ενέργειες προκύπτουν από δύο κλινικές δοκιμές (n=103) για την βουσουλφάνη.
Σοβαρή τοξικότητα που αφορά το αιματολογικό, ηπατικό και αναπνευστικό σύστημα, θεωρήθηκε ως αναμενόμενη συνέπεια του σχήματος προετοιμασίας και της διαδικασίας μεταμόσχευσης. Στην τοξικότητα αυτή συμπεριλαμβάνονται η λοίμωξη και η νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD), τα οποία παρότι δεν ήταν άμεσα συσχετιζόμενα, ήταν οι κύριες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας, ειδικά στην αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων (ΜΑΠΚ).
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος:
Η μυελοκαταστολή και η ανοσοκαταστολή ήταν οι επιθυμητές θεραπευτικές δράσεις του σχήματος προετοιμασίας. Συνεπώς, όλοι οι ασθενείς εκδήλωσαν έντονη κυτταροπενία: λευκοπενία 96%, θρομβοπενία 94% και αναιμία 88%. Ο διάμεσος χρόνος εκδήλωσης ουδετεροπενίας ήταν 4 ημέρες τόσο για τους ασθενείς με αυτόλογη όσο και αυτούς με αλλογενή μεταμόσχευση. Η διάμεση διάρκεια ουδετεροπενίας ήταν 6 ημέρες και 9 ημέρες για τους ασθενείς με αυτόλογη και αλλογενή μεταμόσχευση αντίστοιχα.
Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος:
Τα δεδομένα της συχνότητας εμφάνισης οξείας νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή (a-GVHD) συλλέχθηκαν στη μελέτη OMC-BUS-4 (αλλογενή μεταμόσχευση) (n=61). Συνολικά 11 ασθενείς (18%) εκδήλωσαν a-GVHD. Η συχνότητα εμφάνισης a-GVHD με βαθμό τοξικότητας I-II ήταν 13% (8/61), ενώ η συχνότητα εμφάνισης a-GVHD με βαθμό τοξικότητας III-IV ήταν 5% (3/61). Η οξεία GVHD αξιολογήθηκε ως σοβαρή σε 3 ασθενείς. Η χρόνια νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (c-GVHD), αναφέρθηκε εάν ήταν σοβαρής μορφής ή η αιτία θανάτου, και αναφέρθηκε ως η αιτία θανάτου σε 3 ασθενείς.
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις:
Το 39% των ασθενών (40/103) εκδήλωσαν ένα ή περισσότερα επεισόδια λοίμωξης, από τα οποία το 83% (33/40) κρίθηκαν ως ήπια ή μέτριας σοβαρότητας. Η πνευμονία ήταν θανατηφόρος στο 1% (1/103) και απειλητική για τη ζωή στο 3% των ασθενών. Άλλες λοιμώξεις θεωρήθηκαν σοβαρές στο 3% των ασθενών. Πυρετός αναφέρθηκε στο 87% των ασθενών και ήταν ήπιος/μέτριος στο 84% και σοβαρός στο 3%. Το 47% των ασθενών εκδήλωσε ρίγη, τα οποία ήταν ήπιας/μέτριας μορφής στο 46% και σοβαρής μορφής στο 1%.
Ηπατοχολικές διαταραχές:
15% των Σοβαρών Ανεπιθύμητων Ενεργειών (ΣΑΕ) περιλάμβαναν ηπατική τοξικότητα. H φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια (HVOD) είναι μία αναγνωρισμένη πιθανή επιπλοκή της θεραπείας προετοιμασίας μετά τη μεταμόσχευση. Έξι στους 103 ασθενείς (6%) εκδήλωσαν HVOD. Η HVOD παρουσιάστηκε στο: 8,2% (5/61) των ασθενών με αλλογενή μεταμόσχευση (θανατηφόρος σε 2 ασθενείς) και 2,5% (1/42) των ασθενών με αυτόλογη μεταμόσχευση. Επίσης παρατηρήθηκαν αυξημένη χολερυθρίνη (n=3) και αυξημένες τρανσαμινάσες (n=1). Δύο από τους ανωτέρω τέσσερις ασθενείς με σοβαρά ευρήματα ηπατοτοξικότητας στον ορό ήταν μεταξύ των ασθενών με διαγνωσμένη HVOD.
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου:
Στις μελέτες με τη βουσουλφάνη, ένας ασθενής ανέπτυξε θανατηφόρο σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας με επακόλουθη αναπνευστική ανεπάρκεια σχετιζόμενη με διάμεση πνευμονική ίνωση.
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Οι πληροφορίες για τις ανεπιθύμητες ενέργειες προέρχονται από την κλινική μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς (n=55). Σοβαρή τοξικότητα που αφορά το ηπατικό και το αναπνευστικό σύστημα, θεωρήθηκε αναμενόμενη συνέπεια του σχήματος προετοιμασίας και της διαδικασίας μεταμόσχευσης.
Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος:
Τα δεδομένα της συχνότητας εμφάνισης οξείας νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή (a-GVHD) συλλέχθηκαν από τους ασθενείς με αλλογενή μεταμόσχευση (n=28). Συνολικά 14 ασθενείς (50%) εκδήλωσαν a-GVHD. Η συχνότητα εμφάνισης a-GVHD με βαθμό τοξικότητας I-II ήταν 46,4% (13/28), ενώ με βαθμό τοξικότητας III- IV ήταν 3,6 % (1/28). Η χρόνια νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (c-GVHD), αναφέρθηκε μόνο εάν ήταν η αιτία θανάτου: ένας ασθενής απεβίωσε 13 μήνες μετά τη μεταμόσχευση.
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις:
Λοιμώξεις (τεκμηριωμένη και μη τεκμηριωμένη εμπύρετη ουδετεροπενία) εκδήλωσε το 89% των ασθενών (49/55). Ήπιος/μέτριος πυρετός αναφέρθηκε στο 76% των ασθενών.
Ηπατοχολικές διαταραχές:
Αυξημένες τρανσαμινάσες βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 24% των ασθενών.
Φλεβοαποφρακτική νόσος (VOD) αναφέρθηκε στο 15% (4/27) και στο 7% (2/28) των ασθενών με αυτόλογη και αλλογενή μεταμόσχευση αντίστοιχα. H VOD που παρατηρήθηκε δεν ήταν ούτε θανατηφόρος ούτε σοβαρή και υποχώρησε σε όλες τις περιπτώσεις.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι συχνότητες προσδιορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000, <1/100) ή μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προέρχονται από έρευνες μετά την κυκλοφορία στην αγορά εμφανίζονται στους πίνακες με συχνότητα «μη γνωστής συχνότητας».
Η βουσουλφάνη σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη ή μελφαλάνη
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στους ενήλικες και στους παιδιατρικούς ασθενείς, ως περισσότερες του ενός μεμονωμένου περιστατικού, καταγράφονται κατωτέρω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες
παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Ρινίτιδα Φαρυγγίτιδα | |||
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία Θρομβοπενία Εμπύρετη ουδετεροπενία Αναιμία Πανκυτταροπενία | |||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Αλλεργική αντίδραση | |||
| Ενδοκρινικές διαταραχές | Υπογοναδισμός** |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Ανορεξία Υπεργλυκαιμία Υπασβεστιαιμία Υποκαλιαιμία Υπομαγνησιαιμία Υποφωσφαταιμία | Υπονατριαιμία | ||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Άγχος Κατάθλιψη Αϋπνία | Σύγχυση | Παραλήρημα Νευρικότητα Ψευδαισθήσεις Διέγερση | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία Ζάλη | Επιληπτική κρίση Εγκεφαλοπάθεια Εγκεφαλική αιμορραγία | ||
| Διαταραχές του οφθαλμού | Καταρράκτης Λέπτυνση του κερατοειδούς Διαταραχές του φακού*** | |||
| Καρδιακές διαταραχές | Ταχυκαρδία | Αρρυθμία Κολπική μαρμαρυγή Καρδιομεγαλία Περικαρδιακή συλλογή Περικαρδίτιδα | Κοιλιακές έκτακτες συστολές Βραδυκαρδία | |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπέρταση Υπόταση Θρόμβωση Αγγειοδιαστολή | Θρόμβωση της μηριαίας αρτηρίας Σύνδρομο αυξημένης διαπερατότητας των τριχοειδών αγγείων | ||
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Δύσπνοια Επίσταξη Βήχας Λόξυγκας | Υπεραερισμός Αναπνευστική ανεπάρκεια Κυψελιδικές αιμορραγίες Άσθμα Ατελεκτασία Πλευριτική συλλογή | Υποξία | Διάμεση πνευμονοπάθεια** Πνευμονική υπέρταση |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Στοματίτιδα Διάρροια Κοιλιακό άλγος ΝαυτίαΈμετος Δυσπεψία Ασκίτης ΔυσκοιλιότηταΠρωκτική δυσφορία | Αιματέμεση Ειλεός Οισοφαγίτιδα | Γαστρεντερική αιμορραγία | Υποπλασία των δοντιών** |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Ηπατομεγαλία Ίκτερος | Φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια* | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα Κνησμός Αλωπεκία | Απολέπιση δέρματος Ερύθημα Διαταραχή μελάγχρωσης | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Μυαλγία Οσφυαλγία Αρθραλγία | |||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών συστήματος | Δυσουρία Ολιγουρία | Αιματουρία Μέτριου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια | ||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | Πρόωρη εμμηνόπαυση Aνεπάρκεια των ωοθηκών** | |||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Εξασθένιση Ρίγη ΠυρετόςΘωρακικό άλγος Οίδημα Γενικευμένο οίδημαΆλγος Άλγος ήφλεγμονή στη θέση ένεσης Βλεννογονίτιδα |
| Διερευνήσεις | Αυξημένες τρανσαμινάσες Αυξημένη χολερυθρίνη Αυξημένη γ-GT Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση Αυξημένο σωματικό βάρος Μη φυσιολογικοί αναπνευστικοί ήχοι Αυξημένη κρεατίνη | Αυξημένο BUN Μειωμένο κλάσμα εξώθησης |
* η φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια είναι συχνότερη στον παιδιατρικό πληθυσμό.
** αναφέρθηκε μετά την κυκλοφορία με ενδοφλέβια (IV) βουσουλφάνη
*** αναφέρθηκε μετά την κυκλοφορία με από στόματος βουσουλφάνη
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http:// www.kitrinikarta.gr.
Η κύρια τοξική δράση είναι έντονη μυελοκαταστολή και πανκυτταροπενία, αλλά μπορεί επίσης να προσβληθούν το κεντρικό νευρικό σύστημα, το ήπαρ, οι πνεύμονες και το γαστρεντερικό σύστημα.
Δεν υπάρχει άλλο γνωστό αντίδοτο για τη βουσουλφάνη, εκτός από τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων. Απουσία μεταμόσχευσης αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων, η συνιστώμενη δόση του Busulfan/BioARS θα αποτελούσε υπερδοσολογία βουσουλφάνης. Η αιματολογική κατάσταση πρέπει να παρακολουθείται στενά, και δραστικά υποστηρικτικά μέτρα πρέπει να λαμβάνονται όπως ιατρικά ενδείκνυται.
Έχουν υπάρξει δύο αναφορές ότι η βουσουλφάνη μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση, επομένως η αιμοκάθαρση πρέπει να εξετάζεται σε περίπτωση υπερδοσολογίας. Καθώς η βουσουλφάνη μεταβολίζεται μέσω της σύζευξής της με γλουταθειόνη, πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση γλουταθειόνης.
Επίσης πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι η υπερδοσολογία βουσουλφάνης θα αυξήσει επίσης την έκθεση στο διμεθυλακεταμίδιο (DMA). Στον άνθρωπο, οι κύριες τοξικές επιδράσεις ήταν η ηπατοτοξικότητα και οι επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Οι μεταβολές στο ΚΝΣ προηγούνται οποιασδήποτε άλλης εκ των σοβαρότερων ανεπιθύμητων ενεργειών. Δεν είναι γνωστό κάποιο ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία από διμεθυλακεταμίδιο (DMA). Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η αντιμετώπιση θα περιλαμβάνει μέτρα γενικής υποστηρικτικής φροντίδας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - BUSULFAN/BIOARS 6MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αλκυλοσουλφονικές ενώσεις, κωδικός ATC: L01AB01. Μηχανισμός δράσης
Η βουσουλφάνη είναι ένας ισχυρός κυτταροτοξικός παράγοντας και ένας αλκυλιωτικός παράγοντας διπλής λειτουργίας. Σε υδατικά μέσα, η απελευθέρωση των μεθανοσουλφονικών ομάδων παράγει καρβονικά ιόντα τα οποία μπορούν να αλκυλιώσουν το DNA, που θεωρείται ότι είναι σημαντικός βιολογικός μηχανισμός για την κυτταροτοξική δράση του.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η βουσουλφάνη σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη
Σε ενήλικες:
Η τεκμηρίωση για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της βουσουλφάνης σε συνδυασμό με την κυκλοφωσφαμίδη στο σχήμα BuCy2, πριν τη συμβατική αλλογενή και/ή αυτόλογη ΜΑΠΚ, προκύπτει από δύο κλινικές δοκιμές (OMC- BUS-4 και OMC- BUS-3).
Δύο προοπτικές, μονού σκέλους, ανοιχτής επισήμανσης, μη ελεγχόμενες μελέτες φάσης ΙΙ διεξήχθησαν σε ασθενείς με αιματολογικές διαταραχές, η πλειοψηφία των οποίων είχε προχωρημένη νόσο.
Οι ασθένειες που συμπεριελήφθησαν ήταν οξεία λευχαιμία μετά την πρώτη ύφεση, στην πρώτη ή σε επόμενη υποτροπή, στην πρώτη ύφεση (υψηλού κινδύνου), ή μετά από αποτυχίες θεραπείας επαγωγής, χρόνια μυελογενής λευχαιμία σε χρόνια ή προχωρημένη φάση, πρωτογενής ανθεκτική ή υποτροπιάζουσα ανθεκτική νόσος του Hodgkin ή λέμφωμα μη Hodgkin και μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο.
Οι ασθενείς έλαβαν δόσεις 0,8 mg/kg βουσουλφάνης ως έγχυση κάθε 6 ώρες, συνολικά 16 δόσεις, ακολουθούμενες από κυκλοφωσφαμίδη 60 mg/kg μία φορά ημερησίως επί δύο ημέρες (σχήμα BuCy2).
Στις μελέτες αυτές, οι κύριες παράμετροι αποτελεσματικότητας ήταν η μυελοκαταστολή, η πραγματοποίηση της μεταμόσχευσης, η υποτροπή και η επιβίωση.
Και στις δύο μελέτες, όλοι οι ασθενείς έλαβαν 16/16 δόσεις του σχήματος βουσουλφάνης. Κανένας ασθενής δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με τη βουσουλφάνη.
Όλοι οι ασθενείς εκδήλωσαν έντονη μυελοκαταστολή. Ο χρόνος που ο Απόλυτος Αριθμός Ουδετερόφιλων (ANC) ήταν μεγαλύτερος από 0,5x109/l ήταν 13 ημέρες (εύρος 9-29 ημέρες) στους ασθενείς με αλλογενή μεταμόσχευση (OMC-BUS 4) και 10 ημέρες (εύρος 8-19 ημέρες) στους ασθενείς με αυτόλογη μεταμόσχευση (OMC-BUS 3). Σε όλους τους αξιολογήσιμους ασθενείς έγινε μεταμόσχευση. Δεν υπάρχει πρωτογενής ή δευτερογενής απόρριψη μοσχεύματος. Στους ασθενείς με αλλογενή μεταμόσχευση, η συνολική θνησιμότητα καθώς και η χωρίς υποτροπή θνησιμότητα για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 100 ημερών μετά τη μεταμόσχευση ήταν (8/61) 13% και (6/61) 10%, αντίστοιχα. Κατά το ίδιο χρονικό διάστημα, δεν υπήρξε θάνατος στους ασθενείς με αυτόλογη μεταμόσχευση.
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Η τεκμηρίωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της βουσουλφάνης σε συνδυασμό με την κυκλοφωσφαμίδη στο σχήμα BuCy4 ή με τη μελφαλάνη στο σχήμα BuMel πριν από τη συμβατική αλλογενή και/ή αυτόλογη ΜΑΠΚ προκύπτει από την κλινική δοκιμή F60002 IN 101 G0.
Οι ασθενείς έλαβαν τη δοσολογία που αναφέρεται στην παράγραφο 4.2.
Όλοι οι ασθενείς εκδήλωσαν έντονη μυελοκαταστολή. Ο χρόνος για Απόλυτο Αριθμό Ουδετερόφιλων (ANC) μεγαλύτερο του 0,5x109/l ήταν 21 ημέρες (εύρος 12-47 ημέρες) στους ασθενείς με αλλογενή μεταμόσχευση και 11 ημέρες (εύρος 10-15 ημέρες) στους ασθενείς με αυτόλογη μεταμόσχευση. Σε όλα τα παιδιά έγινε μεταμόσχευση. Δεν υπάρχει πρωτογενής ή
δευτερογενής απόρριψη μοσχεύματος. Το 93% των ασθενών με αλλογενή μεταμόσχευση έδειξαν πλήρη χιμαιρισμό. Δεν υπήρξε θάνατος σχετιζόμενος με το θεραπευτικό σχήμα κατά τις πρώτες
100 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση και έως ένα έτος μετά τη μεταμόσχευση.
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της βουσουλφάνης έχουν μελετηθεί. Οι πληροφορίες που παρουσιάζονται για τον βιομετασχηματισμό και την αποβολή βασίζονται στην από στόματος χορηγούμενη βουσουλφάνη.
Φαρμακοκινητική σε ενήλικες
Απορρόφηση
Η φαρμακοκινητική της ενδοφλεβίως χορηγούμενης βουσουλφάνης μελετήθηκε σε 124 αξιολογήσιμους ασθενείς μετά από 2ωρη ενδοφλέβια έγχυση, για ένα σύνολο 16 δόσεων σε τέσσερις ημέρες. Άμεση και πλήρης διαθεσιμότητα της δόσης επιτυγχάνεται μετά από ενδοφλέβια χορήγηση βουσουλφάνης. Παρατηρήθηκαν παρόμοια επίπεδα στο αίμα όταν συγκρίθηκαν οι συγκεντρώσεις πλάσματος σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν από στόματος και ενδοφλεβίως βουσουλφάνη σε δόσεις 1 mg/kg και 0,8 mg/kg αντίστοιχα. Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση που διεξήχθη σε 102 ασθενείς έδειξε χαμηλή διακύμανση μεταξύ των ασθενών (CV=21%) και στον ίδιο ασθενή (CV=12%) ως προς την έκθεση στη βουσουλφάνη.
Κατανομή
Ο τελικός όγκος κατανομής Vz κυμάνθηκε μεταξύ 0,62 και 0,85 l/kg.
Οι συγκεντρώσεις βουσουλφάνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι συγκρίσιμες με αυτές του πλάσματος παρότι αυτές οι συγκεντρώσεις είναι πιθανώς ανεπαρκείς για αντινεοπλασματική δράση.
Η αναστρέψιμη σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 7%, ενώ η μη αναστρέψιμη σύνδεση κυρίως με τη λευκωματίνη ήταν περίπου 32%.
Βιομετασχηματισμός
Η βουσουλφάνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω σύζευξης με τη γλουταθειόνη (αυτόματα και μέσω της S-τρανσφεράσης της γλουταθειόνης). Στη συνέχεια, η συζευγμένη γλουταθειόνη μεταβολίζεται περαιτέρω με οξείδωση στο ήπαρ. Κανένας από τους μεταβολίτες δεν θεωρείται ότι συμβάλλει σημαντικά είτε στην αποτελεσματικότητα ή στην τοξικότητα.
Αποβολή
Η συνολική κάθαρση στο πλάσμα κυμαίνεται από 2,25 - 2,74 ml/λεπτό/kg. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνεται από 2,8 έως 3,9 ώρες.
Περίπου το 30% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται στα ούρα σε 48 ώρες με 1% ως αμετάβλητη βουσουλφάνη. Η αποβολή μέσω των κοπράνων είναι αμελητέα. Η μη αναστρέψιμη σύνδεση με πρωτεΐνες ενδεχομένως εξηγεί τη μη πλήρη ανάκτηση. Η συμβολή των μεταβολιτών με μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής δεν αποκλείεται.
Γραμμικότητα
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση βουσουλφάνης έως 1 mg/kg, αποδείχτηκε η αύξηση της έκθεσης σε βουσουλφάνη ανάλογη με την αύξηση της δόσης.
Σε σύγκριση με σχήμα που χορηγείται τέσσερεις φορές ημερησίως, το σχήμα που χορηγείται μία φορά ημερησίως χαρακτηρίζεται από υψηλότερη μέγιστη συγκέντρωση, απουσία συσσώρευσης φαρμάκου και μεγαλύτερη περίοδο εκκαθάρισης (χωρίς συγκέντρωση κυκλοφορούσας βουσουλφάνης) ανάμεσα σε διαδοχικές χορηγήσεις. Η ανασκόπηση της βιβλιογραφίας επιτρέπει τη σύγκριση σειρών φαρμακοκινητικής που διεξάχθηκαν είτε μέσα στην ίδια μελέτη ή μεταξύ μελετών και έδειξε
αμετάβλητες παραμέτρους φαρμακοκινητικής που δεν εξαρτώνται από τη δόση, ανεξαρτήτως της δοσολογίας ή του δοσολογικού σχήματος. Φαίνεται ότι η συνιστώμενη δόση ενδοφλέβιας βουσουλφάνης χορηγούμενη είτε ως μεμονωμένη έγχυση (3,2 mg/kg) ή σε 4 ξεχωριστές εγχύσεις (0,8 mg/kg) παρείχε ισοδύναμη ημερήσια έκθεση στο πλάσμα με παρόμοια δια-και ενδοατομική μεταβλητότητα.. Ως αποτέλεσμα, ο έλεγχος της AUC της ενδοφλεβίως χορηγούμενης βουσουλφάνης εντός του θεραπευτικού εύρους δεν τροποποιείται, και απεικονίστηκε παρόμοια στοχευμένη απόδοση μεταξύ των δύο σχημάτων.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία για τη βουσουλφάνη, προτείνεται ένα θεραπευτικό εύρος για την AUC μεταξύ 900 και 1500 μmol/L.λεπτό ανά χορήγηση (ισοδύναμο με ημερήσια έκθεση μεταξύ 3600 και 6000 μmol/L.λεπτό). Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με ενδοφλέβια βουσουλφάνη χορηγούμενη ως 0,80 mg/kg τέσσερις φορές ημερησίως, το 90% των τιμών AUC των ασθενών ήταν χαμηλότερο του ανώτερου ορίου AUC (1500 μmol/L.λεπτό) και τουλάχιστον το 80% ήταν εντός του στοχευμένου θεραπευτικού εύρους (900-1500 μmol/L.λεπτό). Παρόμοιο ποσοστό στόχευσης επιτεύχθηκε εντός της ημερήσιας έκθεσης των 3600 – 6000 μmol/L.λεπτό μετά τη χορήγηση 3,2 mg/kg ενδοφλέβιας βουσουλφάνης μία φορά ημερησίως.
Ειδικοί πληθυσμοί
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας ή νεφρική δυσλειτουργία:
Οι επιδράσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας στη διαθεσιμότητα της ενδοφλεβίως χορηγούμενης βουσουλφάνης δεν έχει αξιολογηθεί.
Οι επιδράσεις της ηπατικής δυσλειτουργίας στη διαθεσιμότητα της ενδοφλεβίως χορηγούμενης βουσουλφάνης δεν έχει αξιολογηθεί.
Ωστόσο, ο κίνδυνος της ηπατικής τοξικότητας μπορεί να είναι αυξημένος σε αυτό τον πληθυσμό.
Από τα διαθέσιμα δεδομένα για την ενδοφλεβίως χορηγούμενη βουσουλφάνη σε ασθενείς άνω των 60 ετών, δεν προκύπτει επίδραση της ηλικίας στην κάθαρση της βουσουλφάνης.
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Σε παιδιά ηλικίας από < 6 μηνών έως 17 ετών, καταδείχθηκε μία συνεχής διακύμανση της κάθαρσης που κυμαίνεται από 2,52 έως 3,97 ml/λεπτό/kg. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής κυμάνθηκε από 2,24 έως 2,5 ώρες.
Οι δια-και ενδοατομικές διακυμάνσεις της έκθεσης στο πλάσμαήταν χαμηλότερες από 20% και 10% αντίστοιχα.
Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού διεξήχθη σε έναν πληθυσμό 205 παιδιών κατάλληλα κατανεμημένο ως προς το σωματικό βάρος (3,5 έως 62,5 kg), τα βιολογικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά νόσησης (κακοήθης και μη-κακοήθης), συνεπώς αντιπροσωπευτική της υψηλής ετερογένειας των παιδιών που υποβάλλονται σε ΜΑΠΚ. Η μελέτη αυτή έδειξε ότι το σωματικό βάρος ήταν η κύρια συμμεταβλητή για να εξηγηθεί η διακύμανση της φαρμακοκινητικής της βουσουλφάνης σε παιδιά πέρα από την επιφάνεια σώματος ή την ηλικία.
Η συνιστώμενη δοσολογία για παιδιά, όπως περιγράφεται λεπτομερώς στην παράγραφο 4.2, επέτρεψε σε περισσότερα από 70% έως 90% των παιδιών σωματικού βάρους ≥ 9 kg να επιτύχουν το θεραπευτικό εύρος (900-1500 μmol/L.λεπτό). Ωστόσο, υψηλότερη μεταβλητότητα παρατηρήθηκε σε παιδιά σωματικού βάρους< 9 kg, η οποία οδήγησε σε επίτευξη του θεραπευτικού εύρους (900-1500 μmol/L.λεπτό) από το 60% των παιδιών. Για το 40% των παιδιών σωματικού βάρους < 9 kg εκτός στόχου, η AUC ήταν εξίσου κατανεμημένη είτε κάτω είτε πάνω από τα στοχούμενα όρια, δηλ. 20% για κάθε ένα < 900 και > 1500 μmol/L.λεπτό μετά από χορήγηση 1 mg/kg. Από αυτή την άποψη, για παιδιά σωματικού βάρους < 9 kg, η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων βουσουλφάνης στο πλάσμα (παρακολούθηση θεραπευτικών συγκεντρώσεων φαρμάκου) για προσαρμογή της δόσης μπορεί να βελτιώσει τη στοχευμένη απόδοση της βουσουλφάνης, ιδιαίτερα σε πάρα πολύ μικρά παιδιά και νεογνά.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις:
Η επιτυχής ενσωμάτωση του μοσχεύματος που επιτεύχθηκε σε όλους τους ασθενείς κατά τις δοκιμές φάσης ΙΙ υποδηλώνει την καταλληλόλητα των στοχευμένων επιπέδων της περιοχής υπό την καμπύλη (AUC). Η εμφάνιση φλεβοαποφρακτικής νόσου δεν συσχετίστηκε με την παρατεταμένη έκθεση. Συσχέτιση ΦΚ/ΦΔ παρατηρήθηκε μεταξύ της στοματίτιδας και της περιοχής υπό την καμπύλη (AUC) σε ασθενείς με αυτόλογη μεταμόσχευση καθώς και μεταξύ της αύξησης της χολερυθρίνης και της AUC κατά την ανάλυση που περιλάμβανε ασθενείς με αυτόλογη και αλλογενή μεταμόσχευση.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - BUSULFAN/BIOARS 6MG/ML
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει νααναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Λόγω ασυμβατότητας, μην χρησιμοποιείτε εξαρτήματα έγχυσης (σύριγγες) από πολυανθρακικό υλικό με το Busulfan/BioARS.
Φιαλίδια: 2 χρόνια
Αραιωμένο διάλυμα: Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση μετά την αραίωση έχει αποδειχθεί για:
8 ώρες (συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης) μετά την αραίωση σε ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 5% ή χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), όταν φυλάσσεται στους 20°C ± 5°C.
6 ώρες μετά την αραίωση σε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), όταν φυλάσσεται στους 2°C - 8°C, και στη συνέχεια φυλάσσεται για 3 ώρες στους 20°C ± 5°C (συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης).
Από μικροβιολογικής άποψης, εκτός εάν η μέθοδος αραίωσης αποκλείει το κίνδυνο μικροβιολογικής επιμόλυνσης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες φύλαξης αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Φυλάσσεται σε ψυγείο (2°C - 8°C).
Μην καταψύχετε το αραιωμένο διάλυμα.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος βλ. παράγραφο 6.3.
10 ml πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, σε διαυγή γυάλινα φιαλίδια (τύπου Ι) με ελαστικό πώμα εισχώρησης χλωροβουτυλίου που καλύπτεται από αποσπώμενο επίπωμα αλουμινίου με κάλυμμα από πολυπροπυλένιο μωβ χρώματος. Τα φιαλίδια μπορεί να περιβάλλονται, ή όχι, από συρρικνούμενη ετικέτα από πλαστικό . Το πλαστικό περίβλημα δεν έρχεται σε επαφή με το φαρμακευτικό προϊόν, και υπάρχει για να παρέχει πρόσθετη προστασία κατά τη μεταφορά. Αυτό βελτιώνει τον ασφαλή χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος από τους επαγγελματίες υγείας και το ιατρικό προσωπικό.
To Busulfan/BioARS διατίθεται σε 1 πολυσυσκευασία που περιέχει 8 κουτιά με 1 φιαλίδιο των 10 ml έκαστο.
και άλλος χειρισμός
Προετοιμασία του Busulfan/BioARS
Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι διαδικασίες σωστού χειρισμού και απόρριψης αντικαρκινικών φαρμάκων.
Όλες οι διαδικασίες μεταφοράς απαιτούν αυστηρή τήρηση άσηπτων τεχνικών, κατά προτίμηση με χρήση καλύμματος ασφάλειας κάθετης νηματικής ροής.
Όπως με άλλες κυτταροτοξικές ουσίες, πρέπει να δίνεται προσοχή στον χειρισμό και την προετοιμασία του διαλύματος Busulfan/BioARS:
-
Συνιστάται η χρήση γαντιών και προστατευτικού ρουχισμού.
-
Εάν το Busulfan/BioARS ή το αραιωμένο διάλυμα του Busulfan/BioARS έρθει σε επαφή με το δέρμα ή τους βλεννογόνους, πλύντε τα αμέσως πολύ καλά με άφθονο νερό.
Υπολογισμός της ποσότητας του Busulfan/BioARS που πρόκειται να αραιωθεί και της ποσότητας του διαλύτη
Το Busulfan/BioARS πρέπει να αραιώνεται πριν από τη χρήση είτε με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή με ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 5%.
Η ποσότητα του διαλύτη πρέπει να είναι 10πλάσια του όγκου του πυκνού διαλύματος Busulfan/BioARS εξασφαλίζοντας ότι η τελική συγκέντρωση βουσουλφάνης παραμένει περίπου 0,5 mg/ml.
Για παράδειγμα:
Η ποσότητα του Busulfan/BioARS και του διαλύτη προς χορήγηση πρέπει να υπολογίζεται ως εξής: Για έναν ασθενή με σωματικό βάρος Υ kg:
Ποσότητα Busulfan/BioARS:
Y (kg) x D (mg/kg)
= A ml Busulfan/BioARS προς αραίωση
6 (mg/ml)
Υ: σωματικό βάρος του ασθενή σε kg
D: δόση Busulfan/BioARS (βλ. παράγραφο 4.2) Ποσότητα διαλύτη:
(A ml Busulfan/BioARS) x (10) = Β ml διαλύτη
Για να ετοιμαστεί το τελικό διάλυμα προς έγχυση, προσθέστε (Α) ml Busulfan/BioARS σε (Β) ml διαλύτη (ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 5%).
Προετοιμασία του διαλύματος προς έγχυση
Το Busulfan/BioARS πρέπει να προετοιμάζεται από επαγγελματία υγείας με χρήση άσηπτων τεχνικών
μεταφοράς. Χρησιμοποιώντας σύριγγα από μη πολυανθρακικό υλικό με προσαρμοσμένη βελόνα:
-
ο υπολογισμένος όγκος Busulfan/BioARS πρέπει να αφαιρεθεί από το φιαλίδιο.
-
το περιεχόμενο της σύριγγας πρέπει να μεταφερθεί σε ασκό (ή σύριγγα) για ενδοφλέβια έγχυση, που ήδη περιέχει την υπολογισμένη ποσότητα του επιλεγμένου διαλύτη. Το Busulfan/BioARS πρέπει πάντα να προστίθεται στον διαλύτη, όχι ο διαλύτης στο Busulfan/BioARS. Το Busulfan/BioARS δεν πρέπει να τοποθετηθεί σε ασκό για ενδοφλέβια έγχυση που δεν περιέχει ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 5%.
Το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να αναμειχθεί πολύ καλά αναστρέφοντας αρκετές φορές. Μετά την αραίωση, 1 ml διαλύματος προς έγχυση περιέχει 0,5 mg βουσουλφάνης.
Το αραιωμένο Busulfan/BioARS είναι ένα διαυγές άχρωμο διάλυμα.
Οδηγίες χρήσης
Πριν και μετά από κάθε έγχυση, ξεπλύνετε τη γραμμή του εντός της φλεβός καθετήρα με περίπου 5 ml ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης (5%).
Το φαρμακευτικό προϊόν που απέμεινε στο σύστημα σωλήνων χορήγησης δεν πρέπει να ξεπλένεται, καθώς η ταχεία έγχυση της βουσουλφάνης δεν έχει δοκιμαστεί και δε συνιστάται.
Η συνολική δόση του Busulfan/BioARS που έχει συνταγογραφηθεί πρέπει να χορηγείται μέσα σε διάστημα δύο ή τριών ωρών ανάλογα με το προπαρασκευαστικό σχήμα.
Μικροί όγκοι μπορούν να χορηγηθούν σε διάστημα 2 ωρών χρησιμοποιώντας ηλεκτρικές σύριγγες. Σε αυτή τη περίπτωση, μπορούν να χρησιμοποιηθούν συστήματα έγχυσης με ελάχιστο κενό χώρο (π.χ. 0,3-0,6 ml), ο οποίος πληρούται με διάλυμα του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από την έναρξη της κανονικής έγχυσης του Busulfan/BioARS και μετά ξεπλένεται με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης (5%).
Το Busulfan/BioARS δεν πρέπει να εγχέεται συγχρόνως με άλλο ενδοφλέβιο διάλυμα.
Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σύριγγες από πολυανθρακικό υλικό με το Busulfan/BioARS. Για μια χρήση μόνο. Πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο διαυγές διάλυμα χωρίς σωματίδια.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις για τα κυτταροτοξικά φάρμακα.