DAWNZERA IN.SO.PF.P 80MG/0.8ML (100MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - DAWNZERA 80MG/0.8ML
Το Dawnzera ενδείκνυται για την πρόληψη ρουτίνας υποτροπιαζόντων επεισοδίων κληρονομικού αγγειοοιδήματος (ΚΑΟ) σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω.
Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη διάγνωση και διαχείριση ασθενών με ΚΑΟ.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση έναρξης για ενήλικες και εφήβους ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω είναι 80 mg δονιδαλορσένης με υποδόρια ένεση μία φορά τον μήνα.
Μπορεί να εξεταστεί το διάστημα χορήγησης της δόσης των 80 mg μία φορά κάθε 2 μήνες εάν ο ασθενής ελέγχεται καλά (π.χ. είναι ελεύθερος επεισοδίων) για τουλάχιστον 3 μήνες ενώ λαμβάνει Dawnzera.
Με βάση τα κλινικά δεδομένα, σταδιακή μείωση του ρυθμού των επεισοδίων παρατηρείται ήδη από την Εβδομάδα 1 μετά την αρχική δόση της δονιδαλορσένης με αναμενόμενη μέγιστη επίδραση μετά από 1 μήνα.
Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς με ΚΑΟ με φυσιολογικό C1-INH (nC1-INH), οι οποίοι έχουν καταδείξει ανεπαρκή μείωση των επεισοδίων μετά από 4 μήνες θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.1).
Το Dawnzera δεν προορίζεται για τη θεραπεία οξέων επεισοδίων ΚΑΟ (βλ. παράγραφο 4.4).
Παραλειφθείσα δόση
Εάν παραλειφθεί μια δόση, θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στον ασθενή ή τον φροντιστή να χορηγήσει τη δόση το συντομότερο δυνατό. Στη συνέχεια, η χορήγηση της δόσης θα πρέπει να συνεχιστεί σύμφωνα με τη συχνότητα χορήγησης που έχει συνταγογραφηθεί (μία φορά τον μήνα ή μία φορά κάθε 2 μήνες) από την ημερομηνία της πιο πρόσφατης δόσης που χορηγήθηκε.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της δονιδαλορσένης σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2).
Το Dawnzera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτριας ή βαριάς μορφής δυσλειτουργία. Η δονιδαλορσένη πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς μόνο εάν το αναμενόμενο κλινικό όφελος υπερτερεί του κινδύνου.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της δονιδαλορσένης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία.
Το Dawnzera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτριας ή βαριάς μορφής δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Η δονιδαλορσένη πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς μόνο εάν το αναμενόμενο κλινικό όφελος υπερτερεί του κινδύνου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δονιδαλορσένης σε παιδιά ηλικίας < 12 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Μετάβαση από άλλα προφυλακτικά φαρμακευτικά προϊόντα για το ΚΑΟ
Τα ακόλουθα χρονοδιαγράμματα θεραπείας (Πίνακας 1) συνιστώνται για τους ασθενείς που μεταβάλλουν την προφυλακτική θεραπεία για το ΚΑΟ από την μπεροτραλστάτη, έναν αναστολέα της εστεράσης C1, ή τη λαναδελουμάμπη στο Dawnzera (βλ. παράγραφο 5.1).
Πίνακας 1: Χρονοδιάγραμμα θεραπείας για ασθενείς που μεταβαίνουν από άλλη προφυλακτική θεραπεία στο Dawnzera.
| Άλλη προφυλακτική θεραπεία | Συνιστώμενο χρονοδιάγραμμα θεραπείας κατά τη μετάβαση στο Dawnzera |
| Μπεροτραλστάτη | Συνεχίστε να παίρνετε την τρέχουσα δόση της μπεροτραλστάτης για 14 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με Dawnzera. |
| Αναστολέας της εστεράσης C1 | Συνεχίστε να παίρνετε την τρέχουσα δόση του αναστολέα της εστεράσης C1 για 14 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με Dawnzera. |
| Λαναδελουμάμπη | Χορηγήστε την τελευταία δόση της λαναδελουμάμπης14 ημέρες πριν από την έναρξη της θεραπείας με Dawnzera. |
Τρόπος χορήγησης
Το Dawnzera προορίζεται μόνο για υποδόρια χρήση.
Το Dawnzera πρέπει να χορηγείται ως υποδόρια ένεση στην κοιλιακή χώρα, στην άνω περιοχή του μηρού ή, μόνο για τους φροντιστές, στο πίσω μέρος του βραχίονα. Συνιστάται η εναλλαγή των θέσεων της ένεσης.
Η ένεση του Dawnzera δεν πρέπει να χορηγείται σε περιοχές όπου το δέρμα είναι ευαίσθητο, μωλωπισμένο, ερυθρό, σκληρό, μολυσμένο ή αποχρωματισμένο.
Μετά από κατάλληλη εκπαίδευση στη σωστή τεχνική υποδόριας ένεσης, ο ασθενής ή φροντιστής μπορεί να κάνει την ένεση του Dawnzera, εάν ο ιατρός του το θεωρήσει ενδεδειγμένο. Πλήρεις οδηγίες για τη χορήγηση με χρήση της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας παρέχονται στο φύλλο οδηγιών χρήσης και στις οδηγίες χρήσης.
Για περισσότερες οδηγίες σχετικά με την παρασκευή και ειδικές προφυλάξεις κατά τον χειρισμό, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας
Έχουν παρατηρηθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση βαριάς μορφής αντίδρασης υπερευαισθησίας, η χορήγηση της δονιδαλορσένης πρέπει να διακοπεί αμέσως και να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία.
Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα των αντιδράσεων υπερευαισθησίας και να λαμβάνουν οδηγίες να αναζητήσουν αμέσως ιατρική βοήθεια και να διακόψουν τη χρήση της δονιδαλορσένης εάν παρουσιαστούν σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας.
Γενικά
Το Dawnzera δεν προορίζεται για τη θεραπεία οξέων επεισοδίων ΚΑΟ. Σε περίπτωση παροξυσμικού επεισοδίου ΚΑΟ, πρέπει να αρχίζει εξατομικευμένη θεραπεία με εγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν διάσωσης.
Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της δονιδαλορσένης σε ασθενείς με ΚΑΟ με nC1-INH (βλ. παράγραφο 5.1). Οι ασθενείς με ΚΑΟ με nC1-INH, οι οποίοι φέρουν μεταλλάξεις που δεν σχετίζονται με την οδό του συστήματος καλλικρεΐνης-κινίνης (KKS), δεν αναμένεται να ανταποκριθούν στο Dawnzera.
Συνιστάται η διενέργεια γενετικού ελέγχου, εφόσον είναι διαθέσιμος, σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες για το ΚΑΟ, και η διακοπή της θεραπείας σε περίπτωση που δεν παρατηρείται κλινική ανταπόκριση (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).
Νάτριο
Το φαρμακευτικό προϊόν αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με τη δονιδαλορσένη. In vitro μελέτες καταδεικνύουν ότι η δονιδαλορσένη δεν είναι υπόστρωμα ή αναστολέας μεταφορέων, δεν αλληλεπιδρά με δραστικές ουσίες υψηλής δέσμευσης σε πρωτεΐνες πλάσματος και δεν είναι υπόστρωμα ή αναστολέας/επαγωγέας των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP). Η δονιδαλορσένη δεν αναμένεται να προκαλέσει ή να επηρεαστεί από φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με τη μεσολάβηση μεταφορέων φαρμάκων, δέσμευσης σε πρωτεΐνες πλάσματος ή ενζύμων του CYP.
Κύηση
Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης κύησης λιγότερες από 300) από την χρήση δονιδαλορσένης σε εγκύους.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση της δονιδαλορσένης κατά τη διάρκεια της κύησης.
Θηλασμός
Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της/των δονιδαλορσένης/μεταβολιτών στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3).
Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με τη δονιδαλορσένη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με την επίδραση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η δονιδαλορσένη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα και την πρώιμη τοξικότητα στην εμβρυϊκή ανάπτυξη σε μοντέλα ποντικών (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Dawnzera δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (ADR) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 80 mg δονιδαλορσένης κάθε 4 εβδομάδες ήταν αντιδράσεις στη θέση ένεσης (24,4%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη δονιδαλορσένη και προέκυψαν από κλινικές δοκιμές παρουσιάζονται παρακάτω σε μορφή πίνακα.
Όλες οι ADR παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου δονιδαλορσένη
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου | Συχνότητα |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας) | Συχνές |
| Γενικές διαταραχές καικαταστάσεις στη θέση χορήγησης | Αντιδράσεις στη θέση ένεσης α | Πολύ συχνές |
| Διερευνήσεις | Αυξημένα ηπατικά ένζυμα β | Πολύ συχνές |
α Οι αντιδράσεις στη θέση ένεσης περιλαμβάνουν επίσης: ερύθημα, αποχρωματισμό, άλγος, κνησμό, σκληρία, αιμάτωμα, μωλωπισμό, αποφολίδωση, υπερευαισθησία και διόγκωση.
β κυρίως ήπια και, κατά κύριο λόγο, στην αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) και την ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST).
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας
Σε κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκε σοβαρή αντίδραση υπερευαισθησίας αναφυλαξίας σε έναν ασθενή. Τα συμπτώματα περιλάμβαναν γενικευμένο εξάνθημα, δύσπνοια, θωρακικό άλγος και περιστοματική διόγκωση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Αντιδράσεις στη θέση ένεσης
Κατά τη διάρκεια διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών, παρατηρήθηκαν αντιδράσεις στη θέση ένεσης. Όλες οι αντιδράσεις στη θέση ένεσης ήταν μη σοβαρές, ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και, εν γένει, υποχώρησαν με την πάροδο του χρόνου. Σε ορισμένους ασθενείς, οι αντιδράσεις στη θέση ένεσης, όπως το ερύθημα στη θέση ένεσης, ο κνησμός στη θέση ένεσης και ο αποχρωματισμός στη θέση ένεσης, παρέμειναν για 2 ή περισσότερες ημέρες. Σε έναν ασθενή ο οποίος έλαβε δόσεις υψηλότερες από αυτές που αναγράφονται στην επισήμανση σύμφωνα με το πρωτόκολλο, ο αποχρωματισμός στη θέση ένεσης οδήγησε σε οριστική διακοπή της θεραπείας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια της δονιδαλορσένης αξιολογήθηκε σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή σε ένα υποσύνολο 7 εφήβων ασθενών ηλικίας 12 έως 17 ετών. Το προφίλ ασφάλειας σε αυτούς τους έφηβους ασθενείς ήταν παρόμοιο με το προφίλ που παρατηρείται σε ενήλικες ασθενείς.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - DAWNZERA 80MG/0.8ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι αιματολογικοί παράγοντες, φάρμακα που χρησιμοποιούνται στο κληρονομικό αγγειοοίδημα, κωδικός ATC: B06AC09.
Μηχανισμός δράσης
Η δονιδαλορσένη είναι ένα 2’-O-μεθοξυαιθυλοτροποποιημένο αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο (ASO) συζευγμένο με ένα τρι-βραχιονικό τμήμα Ν-ακετυλογαλακτοζαμίνης (GalNAc3) που προκαλεί διαμεσολαβούμενη από τη ριβονουκλεάση H1 (RNase H1) αποδόμηση του mRNA της προκαλλικρεΐνης (PKK) μέσω επιλεκτικής δέσμευσης στο mRNA της PKK, η οποία οδηγεί σε μειωμένη παραγωγή της πρωτεΐνης PKK. Η PKK είναι προένζυμο της καλλικρεΐνης πλάσματος, το οποίο έχει ως αποτέλεσμα την απελευθέρωση της βραδυκινίνης, ενός ισχυρού αγγειοδιασταλτικού που προκαλεί φλεγμονή και διόγκωση στο ΚΑΟ.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Στη Δοκιμή 1, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διάρκειας 24 εβδομάδων σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς (≥ 12 ετών) με ΚΑΟ 1 ή ΚΑΟ 2 (βλ. κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια παρακάτω), παρατηρήθηκε μείωση των συγκεντρώσεων της PKK στο πλάσμα. Η μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη έως την Εβδομάδα 24 στις κατώτατες συγκεντρώσεις της PKK στο πλάσμα υπέδειξε κατά 73% και 47% μειώσεις μετά τη θεραπεία με δονιδαλορσένη 80 mg κάθε 4 εβδομάδες και κάθε 8 εβδομάδες, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα του Dawnzera για την πρόληψη των επεισοδίων αγγειοοιδήματος σε ασθενείς μελετήθηκε στη Δοκιμή 1.
Δοκιμή 1- «OASIS-HAE»
Η Δοκιμή 1 περιλάμβανε 90 (48 γυναίκες και 42 άνδρες) ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς (≥ 12 ετών) με τουλάχιστον 2 επιβεβαιωμένα από τον ερευνητή επεισόδια κατά τη διάρκεια της
περιόδου προσαρμογής διάρκειας 8 εβδομάδων, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση του υπό έρευνα φαρμακευτικού προϊόντος (ΥΕΦΠ). Οι παιδιατρικοί ασθενείς ήταν 7 έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω. Επιπλέον, στη δοκιμή συμπεριλήφθηκαν 2 ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών). Οι 3 ασθενείς είχαν σωματικό βάρος < 50 kg κατά την έναρξη, οι 2 εκ των οποίων ήταν έφηβοι (βλ. επίσης
παράγραφο 5.2). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 σε 1 από τις 2 ομάδες για να λάβουν τη θεραπεία της μελέτης είτε μία φορά κάθε 4 εβδομάδες (ομάδα q4wks) είτε μία φορά κάθε
8 εβδομάδες (ομάδα q8wks). Σε κάθε ομάδα, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1 για να λάβουν Dawnzera 80 mg ή αντίστοιχο όγκο εικονικού φαρμάκου. Οι 2 ομάδες που έλαβαν εικονικό φάρμακο συνδυάστηκαν για την ανάλυση. Οι ασθενείς χρειάστηκε να διακόψουν άλλα προφυλακτικά φαρμακευτικά προϊόντα για το ΚΑΟ πριν από την ένταξη στη δοκιμή. Ωστόσο, όλοι οι ασθενείς επιτρεπόταν να χρησιμοποιούν φαρμακευτικά προϊόντα διάσωσης για τη θεραπεία τυχόν παροξυσμικών επεισοδίων ΚΑΟ.
Συνολικά, το 93% των ασθενών έπασχαν από ΚΑΟ 1 και το 7% από ΚΑΟ 2. Ιστορικό επεισοδίων λαρυγγικού αγγειοοιδήματος αναφέρθηκε στο 52% των ασθενών, ενώ το 18% των ασθενών λάμβαναν προφυλακτική θεραπεία πριν από την ένταξη. Ο μέσος ρυθμός επεισοδίων ΚΑΟ κατά τη διάρκεια της προοπτικής περιόδου προσαρμογής (ρυθμός επεισοδίων κατά την έναρξη) ήταν 3,33 (SD 2,086) επεισόδια/4 εβδομάδες, ενώ παρατηρήθηκε ρυθμός επεισοδίων > 2 επεισόδια/4 εβδομάδες στο 69% των ασθενών συνολικά.
Η δονιδαλορσένη χορηγούμενη κάθε 4 ή 8 εβδομάδες προκάλεσε στατιστικά σημαντικές μειώσεις στον ρυθμό επεισοδίων ΚΑΟ (αριθμός επιβεβαιωμένων από τον ερευνητή επεισοδίων ΚΑΟ ανά
4 εβδομάδες) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Παρατηρήθηκε παρατεταμένη ανταπόκριση στη δονιδαλορσένη με μέσες μειώσεις από την έναρξη στον ρυθμό επεισοδίων ΚΑΟ καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας στις ομάδες θεραπείας με Dawnzera.
Πίνακας 3: Αποτελέσματα πρωτεύοντος και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας (σύνολο πλήρους ανάλυσης)
| Στατιστικά στοιχεία καταληκτικών σημείων | Εικονικό φάρμακο (N=22) | Dawnzera 80 mg q4wks (N=45) | Dawnzera 80 mg q8wks (N=23) |
| Ρυθμός επεισοδίων ΚΑΟ ανά 4 εβδομάδες από την έναρξη έως την Εβδομάδα 24* | |||
| Μέση τιμή LS (95% ΔΕ) του ρυθμού επεισοδίων | 2,26(1,66, 3,09) | 0,44(0,27, 0,73) | 1,02(0,65, 1,59) |
| % μείωσης (95% ΔΕ) σεσχέση με το εικονικό φάρμακο | −81(−89, −65) | −55(−74, −22) | |
| Τιμή p κατά Wald chi-square | < 0,001‡ | 0,004‡ | |
| Ρυθμός επεισοδίων ΚΑΟ ανά 4 εβδομάδες από την Εβδομάδα 4 έως την Εβδομάδα 24 | |||
| Μέση τιμή LS (95% ΔΕ) του ρυθμού επεισοδίων, αρχής γενομένης από τη δεύτερη δόση (Εβδομάδα 4) | 2,25(1,59, 3,18) | 0,30(0,15, 0,58) | 0,90(0,53, 1,52) |
| % μείωσης (95% ΔΕ) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, αρχής γενομένηςαπό τη δεύτερη δόση (Εβδομάδα 4) | −87(−94, −72) | −60(−79, −25) | |
| Τιμή p κατά Wald chi-square | < 0,001‡ | 0,004‡ | |
| Ρυθμός μέτριας ή βαριάς μορφής† επεισοδίων ΚΑΟ ανά 4 εβδομάδες από την Εβδομάδα 4έως την Εβδομάδα 24 | |||
| Μέση τιμή LS (95% ΔΕ) του ρυθμού μέτριας ή βαριάς μορφής επεισοδίων, αρχήςγενομένης από τη δεύτερη δόση (Εβδομάδα 4) | 1,15(0,72, 1,83) | 0,12(0,04, 0,35) | 0,68(0,37, 1,23) |
| % μείωσης (95% ΔΕ) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, αρχής γενομένης από τη δεύτερη δόση (Εβδομάδα 4) | −89(−97, −66) | −41(−72, 26) | |
| Τιμή p κατά Wald chi-square | < 0,001‡ | NS | |
| Επεισόδια ΚΑΟ ανά 4 εβδομάδες που χρήζουν οξείας θεραπείας από την Εβδομάδα 4 έως την Εβδομάδα 24 | |||
| Μέση τιμή LS (95% ΔΕ) επεισοδίων ΚΑΟ που χρήζουν οξείας θεραπείας, | 1,80(1,23, 2,62) | 0,15(0,06, 0,39) | 0,59(0,31, 1,15) |
| Στατιστικά στοιχεία καταληκτικών σημείων | Εικονικό φάρμακο (N=22) | Dawnzera 80 mg q4wks (N=45) | Dawnzera 80 mg q8wks (N=23) |
| αρχής γενομένης από τηδεύτερη δόση (Εβδομάδα 4) | |||
| % μείωσης (95% ΔΕ) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, αρχής γενομένηςαπό τη δεύτερη δόση (Εβδομάδα 4) | −92(−97, −77) | −67(−85, −29) | |
| Τιμή p κατά Wald chi-square | < 0,001‡ | 0,004‡ |
ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, ΚΑΟ = κληρονομικό αγγειοοίδημα, LS = ελάχιστο τετράγωνο, N = αριθμός ασθενών στη συγκεκριμένη ομάδα θεραπείας, NS = μη στατιστικά σημαντικό, q4wks = κάθε 4 εβδομάδες, q8wks = κάθε 8 εβδομάδες.
* Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας = σύγκριση του κανονικοποιημένου ως προς τον χρόνο αριθμού επιβεβαιωμένων από τον ερευνητή επεισοδίων ΚΑΟ ανά 4 εβδομάδες από την έναρξη έως την Εβδομάδα 24 μεταξύ της ομάδας q4wks του Dawnzera 80 mg και της ομάδας του εικονικού φαρμάκου.
† Μέτριας μορφής: ήπιος έως μέτριος περιορισμός της δραστηριότητας, χρειάζεται κάποια βοήθεια, βαριάς μορφής: σημαντικός περιορισμός της δραστηριότητας, απαιτείται βοήθεια.
‡ Στατιστικά σημαντικό.
Σε 4 έφηβους ασθενείς (ηλικίας 12 έως 17 ετών) στην ομάδα q4wks, παρατηρήθηκε μείωση κατά 97,1% (95% ΔΕ: -106,26%, -88,01%) από την έναρξη (περίοδος προσαρμογής) στον ρυθμό των κανονικοποιημένων ως προς τον χρόνο επεισοδίων ΚΑΟ (ανά 4 εβδομάδες) από την Εβδομάδα 0 έως την Εβδομάδα 24.
Τα πρόσθετα προκαθορισμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της δοκιμής περιλάμβαναν το ποσοστό των ανταποκρινόμενων στο ΥΕΦΠ και το ποσοστό των ασθενών με καλά ελεγχόμενη δραστηριότητα αγγειοοιδήματος. Το ποσοστό των ασθενών με μείωση ≥ 50%, ≥ 70%, ≥ 90% και 100% (ελεύθεροι επεισοδίων) από την έναρξη όσον αφορά τον ρυθμό επεισοδίων ΚΑΟ από την Εβδομάδα 4 έως την Εβδομάδα 24 στην ομάδα θεραπείας με Dawnzera ήταν 93%, 82%, 62% και
53%, αντίστοιχα, στην ομάδα των 80 mg q4wks και 83%, 65%, 48% και 35%, αντίστοιχα, στην ομάδα των 80 mg q8wks, σε σύγκριση με 27%, 18%, 9% και 9%, αντίστοιχα, στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Ο αριθμός των ασθενών με καλά ελεγχόμενη νόσο την Εβδομάδα 24 στην ομάδα θεραπείας με Dawnzera βάσει βαθμολογίας ≥ 10 στη δοκιμασία ελέγχου αγγειοοιδήματος (AECT) την Εβδομάδα 24 ήταν 41 (91%) στην ομάδα των 80 mg q4wks και 17 (74%) στην ομάδα των 80 mg q8wks, σε σύγκριση με 9 (41%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής
Παρατηρήθηκε βελτίωση στη συνολική βαθμολογία του Ερωτηματολογίου Ποιότητας Ζωής για το Αγγειοοίδημα (AE-QoL) για τις ομάδες θεραπείας με το Dawnzera σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Μείωση 6 βαθμών θεωρείται κλινικά σημαντική βελτίωση. Για τη συνολική βαθμολογία AE-QoL την Εβδομάδα 24, η μέση μεταβολή ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη στην ομάδα θεραπείας με Dawnzera ήταν −24,8 και −19,9 για την ομάδα των 80 mg q4wks (p < 0,001) και την ομάδα των 80 mg q8wks, αντίστοιχα, σε σύγκριση με −6,2 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Δοκιμή 2 – «OASISplus»
Συνολικά 147 ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς (≥ 12 ετών) με ΚΑΟ 1 ή ΚΑΟ 2 έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση Dawnzera σε μια δοκιμή επέκτασης ανοικτής επισήμανσης (Δοκιμή 2) διάρκειας έως και 3 ετών. Από αυτούς, 83 ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με Dawnzera ή εικονικό φάρμακο στη Δοκιμή 1 και συμπεριλήφθηκαν στην ομάδα μετάβασης. Οι ασθενείς εκτός μετάβασης (n=64) επρόκειτο να συνεχίσουν να λαμβάνουν την προηγούμενη προφυλακτική αγωγή για το ΚΑΟ (μπεροτραλστάτη, αναστολείς της εστεράσης C1 ή λαναδελουμάμπη) κατά τη διάρκεια της περιόδου
προσαρμογής σύμφωνα με τα αντίστοιχα συνιστώμενα χρονοδιαγράμματα θεραπείας, με βάση τον χρόνο ημίσειας ζωής των επιμέρους φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 4.2).
Ομάδα μετάβασης στην επέκταση ανοικτής επισήμανσης (ασθενείς μετάβασης της Δοκιμής 1, n = 83)
Μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας με Dawnzera, οι ασθενείς παρουσίασαν παρατεταμένη μέση μείωση του ποσοστού επεισοδίων ΚΑΟ κατά 93% σε σύγκριση με την έναρξη (0,22 έναντι
3,42 επεισοδίων/4 εβδομάδες), με αύξηση της καλά ελεγχόμενης νόσου σύμφωνα με τη βαθμολογία AECT από 20,3% σε 91,3% στην ομάδα του σχήματος Q4W και από 41,7% σε 100,0% στην ομάδα του σχήματος Q8W, παράλληλα με βελτιώσεις στις βαθμολογίες AE-QoL την Εβδομάδα 24.
Ομάδα εκτός μετάβασης (ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει στο παρελθόν θεραπεία με άλλα μακροχρόνια προφυλακτικά φαρμακευτικά προϊόντα για το ΚΑΟ, n = 64)
Κατά τη διάρκεια της μετάβασης από τη λαναδελουμάμπη, την μπεροτραλστάτη ή τον αναστολέα της εστεράσης C1 στο Dawnzera, δεν παρατηρήθηκε αύξηση του ποσοστού των επεισοδίων ΚΑΟ, με τα μέσα ποσοστά να μειώνονται κατά 66,1% (95% ΔΕ -79,69, -52,55) την Εβδομάδα 52, με τον συνολικό έλεγχο της νόσου σύμφωνα με τη βαθμολογία AECT να βελτιώνεται από 66,7% σε 93,0% έως την Εβδομάδα 16 και τις βαθμολογίες AE-QoL να δείχνουν σημαντικές μειώσεις σε όλες τις ομάδες.
Δοκιμή 3 – Δοκιμή Φάσης 2 που περιλαμβάνει ασθενείς με ΚΑΟ και nC1-INH
Η Δοκιμή 3 φάσης 2 είχε ένα σκέλος ανοικτής επισήμανσης για ασθενείς με ΚΑΟ και nC1-INH. Συμπεριλήφθηκαν 3 ενήλικες ασθενείς που έλαβαν 80 mg δονιδαλορσένης κάθε 4 εβδομάδες για έως και 16 εβδομάδες. Κανένας από αυτούς τους ασθενείς δεν εμφάνισε τεκμηριωμένη μετάλλαξη στο γονίδιο του παράγοντα XII, του πλασμινογόνου ή της αγγειοποιητίνης-1 και μόνο ένας είχε θετικό οικογενειακό ιστορικό.
Για τους 3 ασθενείς με ΚΑΟ και nC1-INH, παρατηρήθηκε συνολική μείωση του ρυθμού επεισοδίων ΚΑΟ κατά 76% κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Η μείωση του μέσου ρυθμού επεισοδίων ΚΑΟ ήταν από 4,23 επεισόδια/4 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της περιόδου προσαρμογής σε
1,52 επεισόδια/4 εβδομάδες από την έναρξη έως την Εβδομάδα 16. Ένας ασθενής ήταν ελεύθερος επεισοδίων από την Εβδομάδα 1 έως το τέλος της θεραπείας. Ταυτόχρονα βελτιώθηκε η ποιότητα ζωής.
Παρατηρήθηκε μείωση του επιβεβαιωμένου από τον ερευνητή μηνιαίου ρυθμού επεισοδίων αγγειοοιδήματος και στους τρεις ασθενείς με ΚΑΟ που είχαν ενταχθεί, με φυσιολογικά επίπεδα λειτουργικών και αντιγονικών αναστολέων C1 μετά από μηνιαία χορήγηση 80 mg δονιδαλορσένης.
Ανοσογονικότητα
Ανιχνεύτηκαν συχνά αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA). Τα ADA δεν επηρέασαν τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, αλλά αύξησαν τις κατώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις επίδρασης των ADA στη φαρμακοδυναμική, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια, ωστόσο, τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα για την εξαγωγή οριστικών συμπερασμάτων.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των δοκιμών με το Dawnzera σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία του κληρονομικού αγγειοοιδήματος για την πρόληψη ρουτίνας υποτροπιαζόντων επεισοδίων κληρονομικού αγγειοοιδήματος. Βλέπε παράγραφο 4.2.
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της δονιδαλορσένης αξιολογήθηκαν μετά από υποδόρια χορήγηση πολλαπλών δόσεων κάθε 4 εβδομάδες σε υγιή άτομα και κάθε 4 εβδομάδες ή κάθε 8 εβδομάδες σε ασθενείς με ΚΑΟ.
Η έκθεση στη δονιδαλορσένη (περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου [AUC]) αυξήθηκε με δοσοεξαρτώμενο τρόπο μετά από υποδόριες δόσεις που κυμαίνονταν από
20 έως 80 mg σε υγιείς εθελοντές, αλλά ήταν μεγαλύτερη από το ανάλογο της δόσης σε όλο το εύρος δόσεων.
Οι πληθυσμιακές εκτιμήσεις (γεωμετρικός μέσος) της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση (Cmax,ss), της κατώτατης συγκέντρωσης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση (Ctrough,ss) και της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου σε σταθερή κατάσταση κατά το μεσοδιάστημα μεταξύ των δόσεων (AUCτ,ss) παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση της Cmax και της AUC της δονιδαλορσένης στο πλάσμα μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων κάθε 4 εβδομάδες.
Πίνακας 4: Περίληψη των προσομοιωμένων φαρμακοκινητικών παραμέτρων από την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση μετά τη χορήγηση της δόσης των 80 mg δονιδαλορσένης q4wks ή των 80 mg q8wks σε ασθενείς με ΚΑΟ σε σταθερή κατάσταση
| Φαρμακοκινητικές παράμετροι (γεωμετρικός μέσος) | Δονιδαλορσένη | |
| 80 mg q4wks | 80 mg q8wks | |
| Cmax,ss (ng/ml) | 417 | 416 |
| Ctrough,ss (ng/ml) | 0,755 | 0,255 |
| AUCτ,ss (ng·h/ml) | 5.240 | 5.210 |
AUCτ,ss = περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου κατά το μεσοδιάστημα μεταξύ των δόσεων σε σταθερή κατάσταση, Cmax,ss = μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση,
Ctrough,ss = κατώτατη συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση, q4wks = κάθε 4 εβδομάδες, q8wks = κάθε 8 εβδομάδες.
Απορρόφηση
Μετά από υποδόρια χορήγηση, η δονιδαλορσένη απορροφάται με χρόνο περίπου 2,5 ωρών έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μετά τη δόση, με βάση τις πληθυσμιακές εκτιμήσεις.
Κατανομή
Αναμένεται ότι η δονιδαλορσένη κατανέμεται κυρίως στον ηπατικό και νεφρικό φλοιό μετά από υποδόρια χορήγηση δόσης. Η πληθυσμιακή εκτίμηση του φαινόμενου όγκου κατανομής στο κεντρικό (Vc/F) και το περιφερικό (Vp/F) διαμέρισμα ήταν 69,8 L και 1.840 L, αντίστοιχα. Η δονιδαλορσένη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (δέσμευση > 98%) in vitro.
Βιομετασχηματισμός
Η δονιδαλορσένη μεταβολίζεται από ενδο- και εξωνουκλεάσες σε μικρά ολιγονουκλεοτιδικά τμήματα ποικίλων μεγεθών εντός του ήπατος.
Αποβολή
Η πληθυσμιακή εκτίμηση του χρόνου ημίσειας ζωής τελικής αποβολής της δονιδαλορσένης σε έναν συνήθη ασθενή με ΚΑΟ είναι περίπου 1 μήνας.
Το μέσο κλάσμα του αμετάβλητου ASO που αποβάλλεται στα ούρα ήταν μικρότερο από 1% της χορηγηθείσας δόσης σε υγιή άτομα εντός 24 ωρών. Οι σχετιζόμενοι με τους συνδέτες μεταβολίτες
απελευθερώνονται ελάχιστα στην κυκλοφορία και στη συνέχεια απεκκρίνονται ταχέως στα ούρα ή στα κόπρανα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Οι πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αναλύσεις δεν έδειξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική ή τη φαρμακοδυναμική της δονιδαλορσένης με βάση την ηλικία (12 έως 74 ετών), το φύλο, την ήπια νεφρική δυσλειτουργία
(eGFR ≥ 60 έως < 90 ml/min/1,73 m2) ή την ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (ολική χολερυθρίνη ≤ 1 × ULN και AST > 1 × ULN ή ολική χολερυθρίνη > 1 έως 1,5 × ULN και οποιαδήποτε τιμή AST). Όσον αφορά το σωματικό βάρος, οι προβλεπόμενες τιμές AUC της δονιδαλορσένης για το εύρος σωματικού βάρους 30-40 kg ήταν > 17.500 ng·h/mL, > 10.000 ng·h/mL για το εύρος 40-50 kg και περίπου 10.000 ng·h/mL για το εύρος 50-60 kg. Οι αντίστοιχες τιμές για ασθενείς με σωματικό βάρος > 60 kg ήταν < 7.500 ng·h/mL. Η δονιδαλορσένη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτριας ή βαριάς μορφής νεφρική δυσλειτουργία, νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή μέτριας ή βαριάς μορφής έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - DAWNZERA 80MG/0.8ML
Δισόξινο φωσφορικό νάτριο (E 339) Όξινο φωσφορικό δινάτριο (E 339) Χλωριούχο νάτριο
Ύδωρ για ενέσιμα
Υδροχλωρικό οξύ (E 507) (για ρύθμιση του pH) Υδροξείδιο του νατρίου (E 524) (για ρύθμιση του pH)
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
3 χρόνια.
Το Dawnzera μπορεί να φυλάσσεται στο αρχικό κουτί σε θερμοκρασία δωματίου (έως και 30 °C) για εφάπαξ περίοδο έως και 6 εβδομάδων, αλλά όχι μετά την ημερομηνία λήξης.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C).
Φυλάσσετε την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
0,8 ml στείρο διάλυμα σε σύριγγα μίας χρήσης από γυαλί τύπου I με προσαρτημένη βελόνα από ανοξείδωτο χάλυβα, άκαμπτο προστατευτικό κάλυμμα βελόνας και σιλικονούχο χλωροβουτυλικό ελαστομερές πώμα εισχώρησης εμβόλου. Ο γεμισμένος κύριος περιέκτης και η συσκευή τύπου πένας συναρμολογούνται και σχηματίζουν μια προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, η οποία φέρει επισήμανση και είναι συσκευασμένη σε αδιαφανές κουτί με διαχωριστικό για να ασφαλίζεται η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας και να προστατεύεται από το φως.
Συσκευασία με μία προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας. Συσκευασία με τρεις προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Πριν από την έναρξη, οι ασθενείς ή/και οι φροντιστές πρέπει να εκπαιδευτούν στη σωστή προετοιμασία και χορήγηση του Dawnzera (βλ. Οδηγίες χρήσης).
-
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας μίας δόσης πρέπει να αφαιρείται από το ψυγείο 30 λεπτά πριν από την ένεση και να αφήνεται να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου. Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται άλλες μέθοδοι θέρμανσης.
-
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας πρέπει να επιθεωρείται οπτικά πριν από τη χρήση. Το διάλυμα θα πρέπει να φαίνεται διαυγές και άχρωμο έως κίτρινο. Το διάλυμα δεν πρέπει να χορηγείται με ένεση εάν φαίνεται παγωμένο. Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εάν παρατηρηθεί θόλωση, σωματίδια ή αποχρωματισμός πριν από τη χορήγηση.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.