Το Adovia ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένιας.

Το Adovia ενδείκνυται για τη θεραπεία των μανιακών επεισοδίων μέτριας ή μεγάλης σοβαρότητας στη διπολική διαταραχή.

Το Adovia ενδείκνυται για τη βραχυχρόνια θεραπεία (έως 6 εβδομάδες) της επίμονης επιθετικότητας σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή άνοια τύπου Alzheimer οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται σε μη φαρμακολογικές προσεγγίσεις και όταν υπάρχει κίνδυνος βλάβης για τον ίδιο τον ασθενή ή για άλλους.

Το Adovia ενδείκνυται για τη βραχυχρόνια συμπτωματική θεραπεία (έως 6 εβδομάδες) της επίμονης επιθετικότητας σε διαταραχές της διαγωγής σε παιδιά ηλικίας από 5 ετών και εφήβους με διανοητική λειτουργία κάτω του μέσου όρου ή με νοητική υστέρηση που έχουν διαγνωσθεί σύμφωνα με τα κριτήρια DSM-IV, στους οποίους η σοβαρότητα των επιθετικών ή άλλων διασπαστικών συμπεριφορών απαιτούν φαρμακολογική θεραπεία. Η φαρμακολογική θεραπεία πρέπει να είναι αναπόσπαστο μέρος ενός γενικότερου θεραπευτικού προγράμματος, που περιλαμβάνει ψυχοκοινωνική και εκπαιδευτική παρέμβαση. Συνιστάται να συνταγογραφείται η ρισπεριδόνη από ιατρό εξειδικευμένο στην παιδική νευρολογία και στην ψυχιατρική παιδιών και εφήβων ή από ιατρούς που είναι πολύ εξοικειωμένοι με τη θεραπεία των διαταραχών διαγωγής σε παιδιά και εφήβους.

Δοσολογία Σχιζοφρένεια:

Ενήλικοι

Το Adovia μπορεί να χορηγείται μία φορά την ημέρα ή δύο φορές την ημέρα.

Οι ασθενείς πρέπει να ξεκινήσουν με 2 mg/ημέρα ρισπεριδόνης. Η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί τη δεύτερη ημέρα σε 4 mg. Κατόπιν, αν χρειασθεί, η δοσολογία μπορεί να διατηρηθεί αμετάβλητη ή να εξατομικευθεί περαιτέρω. Οι περισσότεροι ασθενείς θα ωφεληθούν από ημερήσιες δόσεις μεταξύ 4 και 6 mg. Σε μερικούς ασθενείς μπορεί να είναι κατάλληλη μία βραδύτερη φάση τιτλοδότησης και μία χαμηλότερη δόση έναρξης και συντήρησης.

Δόσεις άνω των 10 mg/ημέρα δεν έχουν καταδείξει καλύτερη αποτελεσματικότητα από χαμηλότερες δόσεις και μπορεί να προκαλέσουν αύξηση της εμφάνισης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων. Η ασφάλεια δόσεων άνω των 16 mg/ημέρα δεν έχει εκτιμηθεί και επομένως δεν συνιστώνται.

Ηλικιωμένοι

Συνιστάται δόση έναρξης των 0,5 mg, δύο φορές την ημέρα. Αυτή η δόση μπορεί να προσαρμοσθεί, για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά, με αυξήσεις των 0,5 mg δύο φορές την ημέρα, στα 1 έως 2 mg, δύο φορές την ημέρα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η χρήση της ρισπεριδόνης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών με σχιζοφρένεια δεν συνιστάται λόγω έλλειψης δεδομένων για την αποτελεσματικότητα.

Επεισόδια μανίας σε διπολική διαταραχή

Ενήλικες

Το Adovia πρέπει να χορηγείται με πρόγραμμα μία φορά την ημέρα, ξεκινώντας με 2 mg ρισπεριδόνης. Προσαρμογές στη δοσολογία, εάν ενδείκνυνται, πρέπει να γίνονται κατά διαστήματα όχι μικρότερα των 24 ωρών και με αυξήσεις στη δοσολογία κατά 1 mg ανά ημέρα. Η ρισπεριδόνη μπορεί να χορηγηθεί σε ευέλικτες δόσεις στο εύρος του 1 έως 6 mg ανά ημέρα προκειμένου να βελτιστοποιηθεί το επίπεδο αποτελεσματικότητας και ανεκτικότητας του κάθε ασθενή. Ημερήσιες δόσεις άνω των 6 mg ρισπεριδόνης δεν έχουν ερευνηθεί σε ασθενείς με επεισόδια μανίας.

Όπως με όλες τις συμπτωματικές θεραπείες, η συνεχής χρήση του Adovia πρέπει να εκτιμάται και να δικαιολογείται σε τακτική βάση.

Ηλικιωμένοι

Συνιστάται δόση έναρξης των 0,5 mg δύο φορές την ημέρα. Η δοσολογία αυτή μπορεί να εξατομικευτεί με προσαρμογές των 0,5 mg δύο φορές την ημέρα έως τα 1 με 2 mg δύο φορές την ημέρα. Καθώς είναι περιορισμένη η κλινική εμπειρία σε ηλικιωμένους, η χορήγηση πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η χρήση της ρισπεριδόνης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών με διπολική μανία δεν συνιστάται λόγω έλλειψης δεδομένων για την αποτελεσματικότητα.

Επίμονη επιθετικότητα σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή άνοια τύπου Alzheimer

Συνιστάται μία δόση έναρξης των 0,25 mg δύο φορές την ημέρα. Αυτή η δοσολογία, αν χρειασθεί, μπορεί να προσαρμοσθεί, για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά, με αυξήσεις των 0,25 mg δύο φορές την ημέρα, όχι συχνότερα από κάθε δεύτερη ημέρα (ημέρα παρά ημέρα). Η βέλτιστη δόση για τους περισσότερους ασθενείς είναι 0,5 mg δύο φορές την ημέρα. Μερικοί ασθενείς, παρόλα αυτά, μπορεί να ωφεληθούν από δόσεις έως και 1 mg δύο φορές την ημέρα.

Το Adovia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για περισσότερο από 6 εβδομάδες σε ασθενείς με επίμονη επιθετικότητα στην άνοια τύπου Alzheimer. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να εκτιμώνται συχνά και τακτικά και να επαναξιολογείται η ανάγκη συνέχισης της θεραπείας.

Διαταραχές διαγωγής

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιά και έφηβοι ηλικίας από 5 έως 18 ετών

Για άτομα ≥ 50 kg, συνιστάται μία δόση έναρξης των 0,5 mg μία φορά την ημέρα. Αυτή η δοσολογία, αν χρειασθεί, μπορεί να προσαρμοσθεί, για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά, με αυξήσεις των 0,5 mg μία φορά την ημέρα, όχι συχνότερα από κάθε

δεύτερη ημέρα (ημέρα παρά ημέρα). Η βέλτιστη δόση για τους περισσότερους ασθενείς είναι 1 mg, μία φορά την ημέρα. Μερικοί ασθενείς, παρόλα αυτά, μπορεί να ωφεληθούν από 0,5 mg μία φορά την ημέρα ενώ άλλοι μπορεί να χρειαστούν 1,5 mg μία φορά την ημέρα. Για άτομα < 50kg, συνιστάται μία δόση έναρξης των 0,25 mg μία φορά την ημέρα. Αυτή η δόση, αν χρειασθεί, μπορεί να προσαρμοσθεί, για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά, με αυξήσεις των 0,25 mg μία φορά την ημέρα, όχι συχνότερα από κάθε δεύτερη ημέρα (ημέρα παρά ημέρα). Η βέλτιστη δόση για τους περισσότερους ασθενείς είναι 0,5 mg μία φορά την ημέρα. Μερικοί ασθενείς, παρόλα αυτά, μπορεί να ωφεληθούν από 0,25 mg μία φορά την ημέρα, ενώ άλλοι μπορεί να χρειαστούν 0,75 mg μία φορά την ημέρα.

Όπως με όλες τις συμπτωματικές θεραπείες, η συνεχής χρήση του Adovia πρέπει να εκτιμάται και να δικαιολογείται σε τακτική βάση.

Το Adovia δε συνιστάται για παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών, καθώς δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών με αυτή τη διαταραχή.

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία:

Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία έχουν μικρότερη ικανότητα απομάκρυνσης του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος από τους ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι ασθενείς με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας έχουν αυξήσεις της συγκέντρωσης του ελεύθερου κλάσματος της ρισπεριδόνης στο πλάσμα.

Ανεξάρτητα από την ένδειξη, η δόση έναρξης και οι ακόλουθες δόσεις πρέπει να μειωθούν κατά το ήμισυ, και η τιτλοδότηση της δόσης πρέπει να είναι πιο αργή για ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.

Το Adovia πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτές τις ομάδες ασθενών.

Τρόπος χορήγησης

Το Adovia προορίζεται για από του στόματος χρήση. Η τροφή δεν επηρεάζει την απορρόφηση του Adovia.

Κατά τη διακοπή, συνιστάται βαθμιαία απόσυρση. Έχουν περιγραφεί πολύ σπάνια οξέα συμπτώματα στέρησης περιλαμβανομένης ναυτίας, εμέτου, εφίδρωσης και αϋπνίας, ύστερα από την απότομη διακοπή υψηλών δόσεων αντιψυχωσικών φαρμάκων (βλ. παράγραφο 4.8). Μπορεί επίσης να παρουσιασθούν υποτροπιάζοντα ψυχωσικά συμπτώματα και έχει αναφερθεί η εμφάνιση διαταραχών ακούσιων κινήσεων (όπως ακαθησία, δυστονία και δυσκινησία).

Αλλαγή από άλλα αντιψυχωσικά.

Όταν είναι ιατρικώς κατάλληλο, συνιστάται βαθμιαία διακοπή της προηγούμενης θεραπείας κατά την έναρξη της θεραπείας με Adovia. Επίσης, εάν είναι ιατρικώς κατάλληλο, όταν μεταφέρονται ασθενείς από μακράς διαρκείας (depot) αντιψυχωσικά, να γίνεται η έναρξη της θεραπείας Adovia στη θέση της επόμενης προγραμματισμένης ένεσης. Η ανάγκη για συνέχιση υφιστάμενων αντι- Παρκινσονικών φαρμάκων πρέπει να επαναξιολογείται περιοδικά.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ηλικιωμένοι ασθενείς με άνοια

Αυξημένη θνησιμότητα σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια

Σε μία μετα-ανάλυση 17 ελεγχόμενων δοκιμών άτυπων αντιψυχωσικών φαρμάκων, στα οποία περιλαμβανόταν και η ρισπεριδόνη, ηλικιωμένοι ασθενείς με άνοια, οι οποίοι ελάμβαναν θεραπεία με άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα είχαν αυξημένη θνησιμότητα σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (placebo). Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές με Adovia στον ίδιο πληθυσμό, το ποσοστό θνησιμότητας ήταν 4,0% για τους ασθενείς που ακολούθησαν θεραπεία με Adovia σε σύγκριση με το 3,1% για τους ασθενείς που ακολούθησαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Ο λόγος των πιθανοτήτων (odds ratio – 95% ακριβές διάστημα εμπιστοσύνης) ήταν 1,21 (0,7, 2,1). Η μέση ηλικία (εύρος) των ασθενών που απεβίωσαν ήταν 86 έτη (εύρος 67- 100).

Δεδομένα από δύο μεγάλες μελέτες παρατήρησης έδειξαν ότι οι ηλικιωμένοι ασθενείς με άνοια που λαμβάνουν θεραπεία με τα κλασσικά αντιψυχωσικά βρίσκονται επίσης σε μικρή αύξηση του κινδύνου θανάτου σε σύγκριση με εκείνους που δεν λαμβάνουν θεραπεία. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να δίνουν μια σταθερή εκτίμηση του ακριβούς μεγέθους του κινδύνου ενώ και η αιτία του αυξημένου κινδύνου δεν είναι γνωστή. Ο βαθμός στον οποίο τα αποτελέσματα της αυξημένης θνησιμότητας στις μελέτες παρατήρησης μπορούν να αποδοθούν στο αντιψυχωτικό φάρμακο, σε αντίθεση με κάποια χαρακτηριστικό (ά) των ασθενών δεν είναι σαφής.

Ταυτόχρονη χρήση με φουροσεμίδη

Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές του Adovia σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια, παρατηρήθηκε υψηλότερη θνησιμότητα σε ασθενείς που ακολούθησαν θεραπεία με φουροσεμίδη μαζί με ρισπεριδόνη (7,3%, μέση ηλικία 89 έτη, εύρος 75- 97 έτη) σε σύγκριση με τους ασθενείς που ακολούθησαν θεραπεία μόνο με ρισπεριδόνη (3,1%, μέση ηλικία 84 έτη, εύρος 70-96 έτη) ή μόνο με φουροσεμίδη (4,1%, μέση ηλικία 80 έτη, εύρος 67-90 έτη). Η αύξηση της θνησιμότητας σε ασθενείς που ακολούθησαν θεραπεία με φουροσεμίδη μαζί με ρισπεριδόνη παρατηρήθηκε σε δύο από τις τέσσερις κλινικές δοκιμές. Ταυτόχρονη χρήση ρισπεριδόνης με άλλα διουρητικά (κυρίως θειαζιδικά διουρητικά που χρησιμοποιούνται σε μικρές δόσεις) δεν συνδέθηκε με παρόμοια ευρήματα.

Δεν έχει αναγνωρισθεί κανένας παθοφυσιολογικός μηχανισμός που να εξηγεί αυτό το εύρημα και δεν παρατηρήθηκε σύνηθες αίτιο θανάτου. Παρόλα αυτά, πρέπει να δίδεται προσοχή και οι κίνδυνοι και τα οφέλη αυτού του συνδυασμού ή της συγχορήγησης άλλων ισχυρών διουρητικών πρέπει να εξετάζονται πριν από την απόφαση χρήσης τους. Δεν εμφανίστηκε αυξημένη θνησιμότητα μεταξύ των ασθενών που ελάμβαναν άλλα διουρητικά ως συγχορηγούμενα φάρμακα μαζί με τη ρισπεριδόνη. Ανεξαρτήτως θεραπείας, η αφυδάτωση ήταν ένας γενικός παράγοντας

κινδύνου θνησιμότητας και για το λόγο αυτό πρέπει να αποφεύγεται προσεκτικά σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια.

Ανεπιθύμητες Ενέργειες από Διαταραχές των Αγγείων του Εγκεφάλου

Έχει παρατηρηθεί σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές στον πληθυσμό ασθενών με άνοια που ελάμβαναν μερικά άτυπα αντιψυχωσικά, ένας περίπου τριπλάσιος κίνδυνος εμφάνισης καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών. Τα συγκεντρωτικά δεδομένα (pooled data) από έξι ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ηλικιωμένους κυρίως ασθενείς (ηλικίας

> 65 ετών) με άνοια, έδειξαν ότι τα ανεπιθύμητα συμβάματα από διαταραχές των αγγείων του εγκεφάλου (σοβαρές και όχι σοβαρές, μαζί) παρουσιάσθηκαν στο 3,3% (33/1009) των ασθενών που ακολούθησαν θεραπεία με ρισπεριδόνη και στο 1,2% (8/712) των ασθενών που ακολούθησαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Ο λόγος των πιθανοτήτων (odds ratio – 95% ακριβές διάστημα εμπιστοσύνης) ήταν 2,96 (1,34, 7,50). Ο μηχανισμός για τον αυξημένο αυτό κίνδυνο δεν είναι γνωστός. Ο αυξημένος κίνδυνος δεν μπορεί να αποκλειστεί για άλλα αντιψυχωσικά ή άλλους πληθυσμούς ασθενών. Το Adovia πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Ο κίνδυνος για ανεπιθύμητα συμβάματα από διαταραχές αγγείων του εγκεφάλου ήταν σημαντικά υψηλότερος σε ασθενείς με μικτού ή αγγειακού τύπου άνοια σε σύγκριση με την άνοια τύπου Alzheimer. Συνεπώς, οι ασθενείς με άλλους τύπους άνοιας εκτός από Alzheimer δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με ρισπεριδόνη.

Συνιστάται στους ιατρούς να αξιολογούν τους κινδύνους και τα οφέλη από τη χρήση του Adovia σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια, λαμβάνοντας υπόψη τον κίνδυνο προδιάθεσης για εγκεφαλικό επεισόδιο σε κάθε ασθενή ξεχωριστά. Πρέπει να εφιστάται η προσοχή στους ασθενείς και στους φροντιστές τους να αναφέρουν αμέσως σημεία και συμπτώματα πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών από διαταραχές των αγγείων του εγκεφάλου, όπως αιφνίδια αδυναμία ή αιμωδία στο πρόσωπο, στα χέρια ή στα πόδια και προβλήματα στο λόγο και στην όραση. Πρέπει να εξετασθούν χωρίς καθυστέρηση όλες οι εναλλακτικές θεραπείες, συμπεριλαμβανομένης και της διακοπής της ρισπεριδόνης.

Το Adovia πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο βραχυχρόνια για επίμονη επιθετικότητα σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή άνοια τύπου Alzheimer προκειμένου να συμπληρώσει μη φαρμακολογικές προσεγγίσεις οι οποίες είχαν περιορισμένη ή καθόλου αποτελεσματικότητα και όταν υπάρχει δυνητικός κίνδυνος βλάβης για τον ίδιο τον ασθενή ή για άλλους.

Οι ασθενείς πρέπει να επαναξιολογούνται τακτικά και να επανεκτιμάται η ανάγκη συνέχισης της θεραπείας.

Ορθοστατική υπόταση

Εξαιτίας της δράσης της ρισπεριδόνης στους α-υποδοχείς, μπορεί να εμφανισθεί (ορθοστατική) υπόταση, ειδικά κατά την αρχική περίοδο τιτλοδότησης της δόσης.

Κλινικώς σημαντική υπόταση έχει παρατηρηθεί μετά την κυκλοφορία του προϊόντος με τη σύγχρονη χρήση ρισπεριδόνης και αντιυπερτασικής θεραπείας. Το Adovia πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο (π.χ. καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγωγιμότητα μη φυσιολογική, αφυδάτωση, ελαττωμένο όγκο αίματος ή αγγειακή εγκεφαλική νόσο) και η δοσολογία πρέπει να τιτλοδοτείται βαθμιαία όπως συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.2).

Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης εάν εμφανισθεί υπόταση.

Λευκοπενία, ουδετεροπενία, και ακοκκιοκυτταραιμία

Εκδηλώσεις λευκοπενίας, ουδετεροπενίας και ακοκκιοκυτταραιμίας έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικούς παράγοντες, περιλαμβανομένης της ρισπεριδόνης. Ακοκκιοκυτταραιμία, έχει αναφερθεί πολύ σπάνια (<1/10.000 ασθενείς) κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία.

Ασθενείς με ιστορικό εμφάνισης κλινικά σημαντικής μείωσης του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων (WBC) ή όταν η χορήγηση ενός φαρμάκου προκάλεσε λευκοπενία / ουδετεροπενία πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών της θεραπείας και θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή του Adovia κατά την πρώτη ένδειξη κλινικά σημαντικής μείωσης σε WBC επί απουσίας άλλων αιτιολογικών παραγόντων.

Ασθενείς με κλινικά σημαντική ουδετεροπενία πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για τον πυρετό ή άλλα συμπτώματα ή σημεία λοίμωξης και να αντιμετωπίζονται άμεσα εάν εμφανιστούν αυτά τα συμπτώματα ή σημεία.

Ασθενείς με σοβαρή ουδετεροπενία (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων <1 x 10⁹ /L) θα πρέπει να διακόψουν το Adovia και να παρακολουθείται ο αριθμός των WBC έως την πλήρη ανάρρωση.

Όψιμη Δυσκινησία/εξωπυραμιδικά συμπτώματα

Φάρμακα που διαθέτουν ιδιότητες ανταγωνισμού των υποδοχέων της ντοπαμίνης έχουν συσχετιστεί με την πρόκληση όψιμης δυσκινησίας, η οποία χαρακτηρίζεται από ακούσιες, ρυθμικές κινήσεις, κυρίως της γλώσσας και/ή του προσώπου. Η έναρξη εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων αποτελεί παράγοντα κινδύνου για όψιμη δυσκινησία. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας, πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο διακοπής όλων των αντιψυχωσικών. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ψυχοδιεγερτικά (π.χ. μεθυλφαινιδάτη) και ρισπεριδόνη, καθώς εξωπυραμιδικά συμπτώματα θα μπορούσαν να εμφανιστούν κατά την ρύθμιση του ενός ή και των δύο φαρμάκων. Απαιτείται σταδιακή διακοπή της θεραπείας με τα διεγερτικά (βλ. Παράγραφο 4.5).

Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο (NMS)

Το Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (NMS), το οποίο χαρακτηρίζεται από υπερθερμία, μυϊκή ακαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, μεταβληθείσα συνείδηση και αυξημένα επίπεδα κρεατινοφωσφοκινάσης του ορού, έχει αναφερθεί ότι παρατηρείται με τα αντιψυχωσικά.

Επιπρόσθετα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Σε αυτή την περίπτωση, πρέπει να διακοπούν όλα τα αντιψυχωσικά, περιλαμβανομένου και της ρισπεριδόνης.

Νόσος του Πάρκινσον και άνοια με σωμάτια Lewy

Οι ιατροί πρέπει να σταθμίζουν τους κινδύνους έναντι των ωφελειών όταν συνταγογραφούν αντιψυχωσικά, περιλαμβανομένου και του Adovia, σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον ή άνοια με σωμάτια Lewy (DLB). Η νόσος του Πάρκινσον μπορεί να επιδεινωθεί με τη ρισπεριδόνη. Και οι δύο ομάδες μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης Κακοήθους Νευροληπτικού Συνδρόμου, καθώς και να εμφανίζουν αυξημένη ευαισθησία στα αντιψυχωσικά φάρμακα. Οι ασθενείς αυτοί εξαιρέθηκαν από τις κλινικές δοκιμές. Οι εκδηλώσεις αυτής της αυξημένης ευαισθησίας μπορεί να περιλαμβάνουν, επιπλέον των εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, σύγχυση, θόλωση της συνείδησης, αστάθεια θέσης του σώματος με συχνές πτώσεις.

Υπεργλυκαιμία και σακχαρώδης διαβήτης

Υπεργλυκαιμία, σακχαρώδης διαβήτης ή επιδείνωση προϋπάρχοντος διαβήτη έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με ρισπεριδόνη. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μια προϋπάρχουσα αύξηση του σωματικού βάρους έχει αναφερθεί, η οποία μπορεί να είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας. Σύνδεση με κετοξέωση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια και σπάνια με διαβητικό κώμα. Σύμφωνα με τις ενδεδειγμένες αντιψυχωτικές κατευθυντήριες οδηγίες είναι σκόπιμο να γίνεται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση. Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οποιοδήποτε άτυπο αντιψυχωσικό, συμπεριλαμβανομένου του Adovia, θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και αδυναμία) και οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για επιδείνωση του ελέγχου της γλυκόζης.

Αύξηση βάρους

Σημαντική αύξηση του σωματικού βάρους έχει αναφερθεί με τη χρήση της ρισπεριδόνης. Το βάρος θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά.

Υπερπρολακτιναιμία

Η υπερπρολακτιναιμία είναι μια συχνή παρενέργεια της θεραπείας με ρισπεριδόνη. Η αξιολόγηση των επιπέδων της προλακτίνης στο πλάσμα του αίματος συνιστάται σε ασθενείς με ενδείξεις πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την προλακτίνη (π.χ. γυναικομαστία, διαταραχές της εμμήνου ρύσεως, ανωορρηξία, διαταραχή γονιμότητας, μειωμένη λίμπιντο, στυτική δυσλειτουργία, γαλακτόρροια).

Μελέτες που έγιναν σε καλλιέργειες ιστών υποδεικνύουν ότι η ανάπτυξη των κυττάρων σε όγκους του μαστού σε ανθρώπους μπορεί να διεγείρεται από την προλακτίνη. Παρόλο που δεν έχει μέχρι στιγμής καταδειχθεί σαφής συσχετισμός με τη χορήγηση αντιψυχωσικών σε κλινικές και επιδημιολογικές μελέτες, συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με σχετικό ιατρικό ιστορικό. Το Adovia πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα υπερπρολακτιναιμία και σε ασθενείς με πιθανούς όγκους σχετιζόμενους με την προλακτίνη.

Παράταση του QT

Η παράταση του QT έχει αναφερθεί πολύ σπάνια μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, πρέπει να δίδεται προσοχή όταν η ρισπεριδόνη συνταγογραφείται σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, με

οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QT, βραδυκαρδία ή με διαταραχή των ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία), καθώς μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αρρυθμιογόνων επιδράσεων, και κατά τη συνδυασμένη χρήση με φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT.

Επιληπτικοί σπασμοί

Το Adovia πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό επιληπτικών σπασμών ή άλλων καταστάσεων που δυνητικά ελαττώνουν τον ουδό των σπασμών.

Πριαπισμός

Μπορεί να εμφανισθεί πριαπισμός με τη θεραπεία με Adovia εξαιτίας της ανασταλτικής δράσης του στους α-αδρενεργικούς υποδοχείς.

Ρύθμιση της θερμοκρασίας του σώματος

Η παρεμβολή στην ικανότητα του σώματος να ελαττώνει την κεντρική του θερμοκρασία έχει αποδοθεί σε αντιψυχωσικά φάρμακα. Συνιστάται η κατάλληλη φροντίδα όταν συνταγογραφείται το Adovia σε ασθενείς που θα εμπλακούν σε καταστάσεις, οι οποίες μπορεί να συμβάλλουν σε αύξηση της κεντρικής θερμοκρασίας του σώματος, π.χ. πολύ έντονη σωματική άσκηση, έκθεση σε

πολύ υψηλές θερμοκρασίες, συγχορήγηση θεραπειών με αντιχολινεργική δράση, ή αφυδάτωση.

Αντιεμετική δράση

Μια αντιεμετική δράση παρατηρήθηκε σε προκλινικές μελέτες με ρισπεριδόνη. Η επίδραση αυτή, εφόσον εμφανίζεται στον άνθρωπο, μπορεί να καλύψει τα σημεία και τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας με ορισμένα φάρμακα ή ορισμένων καταστάσεων όπως η εντερική απόφραξη, το σύνδρομο Reye και του όγκου στον εγκέφαλο.

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία έχουν μικρότερη ικανότητα απομάκρυνσης του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος του φαρμάκου από τους ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ασθενείς με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας παρουσιάζουν αύξηση της συγκέντρωσης του ελεύθερου κλάσματος της ρισπεριδόνης στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.2).

Φλεβική θρομβοεμβολή (VTE)

Περιστατικά φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) έχουν αναφερθεί με τα αντιψυχωσικά φάρμακα. Δεδομένου ότι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αντιψυχωσικά, συχνά εμφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για VTE, πρέπει να προσδιορίζονται όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου για VTE πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Adovia και να λαμβάνονται προστατευτικά μέτρα.

Σύνδρομο Διεγχειρητικής Χαλαρής Ίριδας (IFIS)

Το σύνδρομο διεγχειρητικής χαλαρής ίριδας (IFIS) έχει παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης καταρράκτη σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με φάρμακα αποκλειστές των άλφα1 αδρενεργικών υποδοχέων, περιλαμβανομένης της ρισπεριδόνης (βλέπε παράγραφο 4.8).

Το IFIS μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιπλοκών στα ματιών κατά τη διάρκεια και μετά την επέμβαση. Η σύγχρονη ή προηγούμενη λήψη φαρμάκων άλφα-1 αδρενεργικών αναστολέων θα πρέπει να γίνεται γνωστή στον χειρούργο οφθαλμίατρο πριν από την επέμβαση. Το δυνητικό όφελος από τη διακοπή της θεραπείας ενός α1 αδρενεργικού αποκλειστή πριν από την επέμβαση καταρράκτη δεν έχει τεκμηριωθεί και θα πρέπει να σταθμίζεται έναντι του κινδύνου διακοπής της θεραπείας με τα αντιψυχωσικά.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Πριν συνταγογραφηθεί ρισπεριδόνη σε ένα παιδί ή έναν έφηβο με διαταραχή διαγωγής, πρέπει να γίνει πλήρης αξιολόγηση για τα σωματικά και τα κοινωνικά αίτια της επιθετικής συμπεριφοράς, όπως ο πόνος ή οι ακατάλληλες απαιτήσεις από το περιβάλλον.

Οι κατασταλτικές επιδράσεις της ρισπεριδόνης πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά στον πληθυσμό αυτό, λόγω των πιθανών επιπτώσεων στην ικανότητα για μάθηση. Η αλλαγή στην ώρα χορήγησης της ρισπεριδόνης θα μπορούσε να βελτιώσει την επίδραση της καταστολής στις δραστηριότητες των παιδιών και των εφήβων που απαιτούν προσοχή.

Η ρισπεριδόνη έχει συσχετισθεί με μέσες αυξήσεις του σωματικού βάρους και του δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ). Συνιστάται βασική μέτρηση βάρους πριν από την έναρξη της θεραπείας και τακτική παρακολούθηση του βάρους κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι μεταβολές στο ύψος σε μακροχρόνιες ανοικτές μελέτες επέκτασης ήταν εντός των αναμενόμενων ανάλογα με την ηλικία προτύπων. Οι επιδράσεις της μακροχρόνιας θεραπείας με ρισπεριδόνη στη σεξουαλική ωρίμανση και το ύψος δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς.

Λόγω των δυνητικών επιδράσεων της παρατεταμένης υπερπρολακτιναιμίας στην ανάπτυξη και στη σεξουαλική ωρίμανση σε παιδιά και εφήβους, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο τακτικής κλινικής αξιολόγησης της ενδοκρινολογικής κατάστασης, συμπεριλαμβανομένων μετρήσεων του ύψους, του βάρους, της σεξουαλικής ωρίμανσης, της παρακολούθησης της έμμηνης λειτουργίας και άλλων επιδράσεων που πιθανά να σχετίζονται με την προλακτίνη.

Τα αποτελέσματα από μια μικρή μελέτη παρατήρησης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου έδειξαν ότι τα εκτεθειμένα άτομα σε ρισπεριδόνη ηλικίας 8-16 ετών ήταν κατά μέσο όρο περίπου 3,0 έως 4,8 cm ψηλότερα από όσους έλαβαν άλλα άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα. Η μελέτη αυτή δεν ήταν επαρκής για να προσδιοριστεί εάν η έκθεση σε ρισπεριδόνη είχε οποιαδήποτε επίπτωση στο τελικό ενήλικο ύψος, ή εάν το αποτέλεσμα οφείλεται στην άμεση επίδραση της ρισπεριδόνης στην ανάπτυξη των οστών, ή στην επίδραση της ίδιας της υποκείμενης νόσου στην ανάπτυξη των οστών,

ή ήταν αποτέλεσμα καλύτερου ελέγχου της υποκείμενης νόσου καταλήγοντας σε αύξηση της γραμμικής ανάπτυξης.

Κατά τη διάρκεια θεραπείας με ρισπεριδόνη πρέπει να διενεργείται επίσης τακτικός έλεγχος για εξωπυραμιδικά συμπτώματα και άλλες διαταραχές της κίνησης.

Για τις ειδικές δοσολογικές συστάσεις σε παιδιά και εφήβους βλέπε Παράγραφο 4.2.

Έκδοχα

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης – γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο. Το Sunset yellow (E110) που περιέχεται στο Adovia 2 mg δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με τη φαρμακοδυναμική

Φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT

Όπως συμβαίνει και με άλλα αντιψυχωσικά, συνιστάται προσοχή όταν συνταγογραφείται η ρισπεριδόνη με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT, όπως τα αντιαρρυθμικά (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη, προκαϊναμίδη, προπαφαινόνη, αμιωδαρόνη, σοταλόλη), τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (π.χ. αμιτρυπτιλίνη), τετρακυκλικά αντικαταθλιπτικά (π.χ. μαπροτιλίνη), ορισμένα αντιισταμινικά, άλλα αντιψυχωσικά, ορισμένα ανθελονοσιακά (π.χ. κινίνη και μεφλοκίνη) και με φάρμακα που προκαλούν ανισορροπία στους ηλεκτρολύτες (υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία), βραδυκαρδία, ή με εκείνα που αναστέλλουν τον ηπατικό μεταβολισμό της ρισπεριδόνης. Ο κατάλογος αυτός είναι ενδεικτικός και όχι πλήρης.

Κεντρικής δράσης φάρμακα και αλκοόλ

Η ρισπεριδόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με άλλες ουσίες που δρουν κεντρικά, συμπεριλαμβανομένης ιδίως της αλκοόλης, των οπιοειδών, των αντιισταμινικών και των βενζοδιαζεπινών, λόγω αυξημένου κινδύνου καταστολής.

Αγωνιστές της λεβοντόπα και της ντοπαμίνης

Το Adovia μπορεί να ανταγωνιστεί τη δράση της λεβοντόπα και άλλων αγωνιστών της ντοπαμίνης. Εάν αυτός ο συνδυασμός κρίνεται απαραίτητος, ιδίως σε τελικά στάδια της νόσου του Parkinson, πρέπει να συνταγογραφείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση του κάθε φαρμάκου.

Φάρμακα με υποτασική επίδραση

Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος έχει παρατηρηθεί κλινικώς σημαντική υπόταση με σύγχρονη χρήση ρισπεριδόνης και αντιυπερτασικής θεραπείας.

Ψυχοδιεγερτικά

Η συνδυασμένη χρήση ψυχοδιεγερτικών (π.χ., μεθυλφαινιδάτη) με ρισπεριδόνη μπορεί να οδηγήσει σε εξωπυραμιδικά συμπτώματα κατά την αλλαγή της μίας ή και των δύο θεραπειών (βλέπε παράγραφο 4.4).

Παλιπεριδόνη

Η ταυτόχρονη χρήση του από στόματος ρισπεριδόνης με παλιπεριδόνη δεν συνιστάται καθώς η παλιπεριδόνη είναι ο ενεργός μεταβολίτης της ρισπεριδόνης και ο συνδυασμός των δύο ενδέχεται να οδηγήσει σε προσθετική έκθεση στο ενεργό αντιψυχωσικό κλάσμα.

Αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με τη φαρμακοκινητική

Η τροφή δεν επηρεάζει την απορρόφηση της ρισπεριδόνης

Η ρισπεριδόνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP2D6, και σε μικρότερο βαθμό μέσω του CYP3A4. Αμφότερες η ρισπεριδόνη και ο δραστικός μεταβολίτης 9- υδροξυ-ρισπεριδόνη είναι υποστρώματα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Οι ουσίες που τροποποιούν τη δράση του CYP2D6, ή οι ουσίες που αναστέλλουν ισχυρά ή επάγουν τη δραστηριότητα του CYP3A4 και/ή της P-gp, ενδέχεται να επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος της ρισπεριδόνης.

Ισχυροί αναστολείς του CYP2D6

Η συγχορήγηση της ρισπεριδόνης με ισχυρό αναστολέα του CYP2D6 ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της ρισπεριδόνης στο πλάσμα, αλλά σε μικρότερο βαθμό σε σχέση με αυτές του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος. Υψηλότερες δόσεις ενός ισχυρού αναστολέα του CYP2D6 ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος της ρισπεριδόνης (π.χ. παροξετίνη, βλέπε στη συνέχεια). Αναμένεται ότι άλλοι αναστολείς του CYP 2D6, όπως η κινιδίνη, ενδέχεται να επηρεάσουν τις συγκεντρώσεις της ρισπεριδόνης στο πλάσμα με παρόμοιο τρόπο. Κατά την έναρξη ή διακοπή ταυτόχρονης θεραπείας με παροξετίνη, κινιδίνη, ή άλλο ισχυρό αναστολέα του CYP2D6, ειδικά σε υψηλότερες δόσεις, ο ιατρός θα πρέπει να επαναξιολογήσει τη δόση της ρισπεριδόνης.

Αναστολείς του CYP3A4 και/ή της P-gp

Η συγχορήγηση της ρισπεριδόνης με ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 και/ή της P-gp ενδέχεται να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος της ρισπεριδόνης στο πλάσμα. Κατά την έναρξη ή διακοπή ταυτόχρονης θεραπείας με ιτρακοναζόλη ή άλλο ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 και/ή της P-gp, ο ιατρός θα πρέπει να επαναξιολογήσει τη δόση της ρισπεριδόνης.

Επαγωγείς του CYP3A4 και/ή της P-gp

Η συγχορήγηση της ρισπεριδόνης με ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4 και/ή της P-gp ενδέχεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος της ρισπεριδόνης στο πλάσμα. Κατά την έναρξη ή διακοπή ταυτόχρονης θεραπείας με καρβαμαζεπίνη ή άλλο ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4 και/ή της P-gp, ο ιατρός θα πρέπει να επαναξιολογήσει τη δόση της ρισπεριδόνης. Οι επαγωγείς του CYP3A4 ασκούν την επίδρασή τους με χρονοεξαρτώμενο τρόπο, και ενδέχεται να χρειαστούν τουλάχιστον 2 εβδομάδες μέχρι να επιτευχθεί μέγιστη επίδραση μετά από την εισαγωγή. Αντίστροφα, κατά τη διακοπή, για την επαγωγή του CYP3A4 ενδέχεται να χρειαστούν τουλάχιστον 2 εβδομάδες μέχρι να μειωθεί.

Φάρμακα με υψηλή δέσμευση πρωτεϊνών

Όταν η ρισπεριδόνη λαμβάνεται μαζί με φάρμακα με υψηλή δέσμευση πρωτεϊνών, δεν υπάρχει κλινικά σχετική εκτόπιση εκάστου των φαρμάκων από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Κατά τη χρήση συγχορηγούμενης φαρμακευτικής αγωγής, θα πρέπει να συμβουλεύεστε την αντίστοιχη επισήμανση για πληροφορίες σχετικά με την οδό μεταβολισμού και την πιθανή ανάγκη προσαρμογής της δόσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Η σχετικότητα των αποτελεσμάτων από αυτές τις μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι άγνωστη.

Η συνδυασμένη χρήση ψυχοδιεγερτικών (π.χ. μεθυλφαινιδάτης) με ρισπεριδόνη σε παιδιά και εφήβους δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική και την αποτελεσματικότητα της ρισπεριδόνης.

Παραδείγματα

Παραδείγματα φαρμάκων που ενδέχεται δυνητικά να αλληλεπιδράσουν ή τα οποία δείχθηκε ότι δεν αλληλεπιδρούν με τη ρισπεριδόνη αναφέρονται στη συνέχεια:

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της ρισπεριδόνης

Αντιβακτηριακά:

• Η ερυθρομυκίνη, ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4 και αναστολέας της P- gp, δεν μεταβάλλει τη φαρμακοκινητική της ρισπεριδόνης και του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος.

• Η ριφαμπικίνη, ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 και επαγωγέας της P-gp, μείωσε τις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού πλάσματος στο πλάσμα.

  Αντιχολινεστεράσες:

• Η δονεπεζίλη και η γκαλανταμίνη, αμφότερα υποστρώματα των CYP2D6 και CYP3A4, δεν παρουσιάζουν κλινικώς σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ρισπεριδόνης και του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος.

  Αντιεπιληπτικά

• Η καρβαμαζεπίνη, ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 και επαγωγέας της P- gp, έχει δείξει ότι ελαττώνει τις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος της ρισπεριδόνης στο πλάσμα. Παρόμοιες επιδράσεις έχουν παρατηρηθεί με π.χ. φαινυτοΐνη και φαινοβαρβιτάλη οι οποίες επίσης επάγουν το ηπατικό ένζυμο CYP 3A4, καθώς και την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη.

• Η τοπιραμάτη ελάττωσε μετρίως τη βιοδιαθεσιμότητα της ρισπεριδόνης, αλλά όχι αυτή του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος. Επομένως, αυτή η αλληλεπίδραση είναι απίθανο να έχει κλινική σημασία.

  Αντιμυκητιασικά:

• Η ιτρακοναζόλη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και αναστολέας της P- gp, στη δόση των 200 mg/ημέρα αύξησε τις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος στο πλάσμα κατά περίπου 70%, σε δόσεις ρισπεριδόνης από 2 έως 8mg/ημέρα.

• Η κετοκοναζόλη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και αναστολέας της P- gp, σε δόση 200 mg/ημέρα αύξησε τις συγκεντρώσεις της ρισπεριδόνης στο πλάσμα και μείωσε τις συγκεντρώσεις της 9-υδροξυ-ρισπεριδόνης στο πλάσμα.

  Αντιψυχωσικά:

• Οι φαινοθειαζίνες ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ρισπεριδόνης αλλά όχι αυτές του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος στο πλάσμα.

  Αντιϊικά:

• Αναστολείς πρωτεάσης: Δεν διατίθενται επίσημα δεδομένα μελέτης. Ωστόσο, καθώς η ριτοναβίρη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και ασθενής αναστολέας του CYP2D6, η ριτοναβίρη και οι ενισχυμένοι με ριτοναβίρη αναστολείς πρωτεάσης δυνητικά αυξάνουν τις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος της ρισπεριδόνης.

  Βήτα αναστολείς:

• Ορισμένοι β-αναστολείς μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ρισπεριδόνης στο πλάσμα, αλλά όχι αυτές του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος.

  Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου:

• Η βεραπαμίλη, ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4 και αναστολέας της P-gp, αυξάνει τη συγκέντρωση της ρισπεριδόνης και του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος στο πλάσμα.

  Φάρμακα για το γαστρεντερικό:

• Ανταγωνιστές του Η2-υποδοχέα: Η σιμετιδίνη και η ρανιτιδίνη, αμφότεροι ασθενείς αναστολείς των CYP2D6 και CYP3A4, αύξησαν τη βιοδιαθεσιμότητα της ρισπεριδόνης αλλά μόνο οριακά αυτή του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος.

  SSRI και τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά:

• Η φλουοξετίνη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2D6, αυξάνει τη συγκέντρωση της ρισπεριδόνης στο πλάσμα, αλλά σε μικρότερο βαθμό αυτή του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος.

• Η παροξετίνη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2D6, αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ρισπεριδόνης στο πλάσμα, αλλά, σε δόσεις έως και 20 mg/ημέρα, αυξάνει σε μικρότερο βαθμό αυτή του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος. Ωστόσο, οι υψηλότερες δόσεις παροξετίνης ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος της ρισπεριδόνης.

• Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ρισπεριδόνης στο πλάσμα αλλά όχι αυτές του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος. Η αμιτριπτυλίνη δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της ρισπεριδόνης ή του ενεργού αντιψυχωτικού κλάσματος.

• Η σερτραλίνη, ένας ασθενής αναστολέας του CYP2D6, και η φλουβοξαμίνη, ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A4, σε δόσεις έως και 100 mg/ημέρα δεν σχετίζονται με κλινικά σημαντικές αλλαγές στις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος της ρισπεριδόνης. Ωστόσο, δόσεις υψηλότερες των

  100 mg/ημέρα σερτραλίνης ή φλουβοξαμίνης ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του ενεργού αντιψυχωσικού κλάσματος της ρισπεριδόνης.

  Επίδραση της ρισπεριδόνης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

  Αντιεπιληπτικά:

• Η ρισπεριδόνη δεν επιδεικνύει κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική του βαλπροϊκού ή της τοπιραμάτης.

  Αντιψυχωσικά:

• Η αριπιπραζόλη, ένα υπόστρωμα των CYP2D6 και CYP3A4: Τα δισκία ή οι ενέσεις ρισπεριδόνης δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική του αθροίσματος της αριπιπραζόλης και του ενεργού μεταβολίτη της, της δεϋδροαριπιπραζόλης.

  Γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας:

• Η ρισπεριδόνη δεν επιδεικνύει κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της διγοξίνης.

  Λίθιο:

• Η ρισπεριδόνη δεν επιδεικνύει κλινικά σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική του λιθίου.

  Ταυτόχρονη χρήση ρισπεριδόνης με φουροσεμίδη

• Βλέπε παράγραφο 4.4 αναφορικά με την αυξημένη θνητότητα σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια που λαμβάνουν ταυτόχρονα φουροσεμίδη.

Εγκυμοσύνη

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της ρισπεριδόνης σε έγκυες γυναίκες. Η ρισπεριδόνη δεν ήταν τερατογόνος σε μελέτες σε ζώα, αλλά έχουν παρουσιασθεί άλλες μορφές τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Ο δυνητικός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.

Τα νεογνά που εκτίθενται σε αντιψυχωσικά (συμπεριλαμβανομένης της ρισπεριδόνης) κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης διατρέχουν κίνδυνο για παρενέργειες που περιλαμβάνουν εξωπυραμιδικά ή / και συμπτώματα στέρησης που μπορεί να ποικίλουν σε σοβαρότητα και διάρκεια μετά τον τοκετό. Έχουν υπάρξει αναφορές για ανησυχία, υπερτονία, υποτονία, τρόμος, υπνηλία, αναπνευστική δυσχέρεια, ή διαταραχή σίτισης. Κατά συνέπεια, τα νεογνά πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Το Adovia δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός και εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Εάν απαιτείται διακοπή κατά τη διάρκεια της κύησης, αυτή δεν πρέπει να γίνει απότομα.

Θηλασμός

Σε μελέτες σε ζώα, η ρισπεριδόνη και η 9-υδρόξυ-ρισπεριδόνη απεκκρίνονται στο γάλα. Έχει καταδειχθεί ότι η ρισπεριδόνη και η 9-υδρόξυ-ρισπεριδόνη απεκκρίνονται επίσης στο μητρικό γάλα του ανθρώπου σε μικρές ποσότητες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ανεπιθύμητες ενέργειες σε βρέφη που θηλάζουν. Επομένως, το όφελος του θηλασμού πρέπει να εκτιμάται έναντι των δυνητικών κινδύνων για το παιδί.

Γονιμότητα

Όπως και με τα άλλα φάρμακα που ανταγωνίζονται τους D2 υποδοχείς της ντοπαμίνης, το Adovia ανεβάζει τα επίπεδα της προλακτίνης. Η υπερπρολακτιναιμία μπορεί να καταστείλει την υποθαλαμική GnRH, με αποτέλεσμα τη μειωμένη έκκριση της γοναδοτροπίνης της υπόφυσης. Αυτό, με τη σειρά του, μπορεί να αναστέλλει την αναπαραγωγική λειτουργία μέσω της μείωσης της στεροειδογένεσης των γονάδων τόσο στις γυναίκες όσο και στους άνδρες ασθενείς.

Δεν υπήρξαν σχετικές επιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε μη κλινικές μελέτες.

ν

Το Adovia μπορεί να έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, εξαιτίας των πιθανών επιδράσεων στο νευρικό σύστημα και στην όραση (βλ. παράγραφο 4.8). Επομένως, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να μην οδηγούν ή να μην χειρίζονται μηχανές, μέχρι να γίνει γνωστή η ευαισθησία του κάθε ατόμου.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (AEΦ) (σε συχνότητα

≥10%) είναι:

Παρκινσονισμός, καταστολή/υπνηλία, κεφαλαλγία και αϋπνία.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν ως δοσοεξαρτώμενες συμπεριελάμβαναν παρκινσονισμό και ακαθησία.

Ακολουθούν όλες οι ΑΕΦ που αναφέρθηκαν κατά τις κλινικές δοκιμές και μετά την εμπειρία από την κυκλοφορία της ρισπεριδόνης ανά κατηγορία συχνότητας που εκτιμήθηκαν από τις κλινικές δοκιμές της ρισπεριδόνης. Χρησιμοποιούνται οι ακόλουθοι όροι και συχνότητες:

πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000).

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας

α Η υπερπρολακτιναιμία μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να οδηγήσει σε γυναικομαστία, διαταραχές της εμμήνου ρύσεως, αμηνόρροια, γαλακτόρροια.

β Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, σακχαρώδης διαβήτης αναφέρθηκε στο 0,18% των ατόμων που ελάμβαναν ρισπεριδόνη σε σύγκριση με το ποσοστό του 0,11% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η συνολική συχνότητα από όλες τις κλινικές δοκιμές ήταν 0,43% για όλα τα άτομα που ελάμβαναν ρισπεριδόνη.

γ Δεν παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών της ρισπεριδόνης, αλλά παρατηρήθηκαν κατά το διάστημα μετά την κυκλοφορία της ρισπεριδόνης.

^δ Εξωπυραμιδική διαταραχή μπορεί να συμβεί: Παρκινσονισμός (υπερέκκριση σιέλου, μυοσκελετική δυσκαμψία, παρκινσονισμός, σιελόρροια, ακαμψία τύπου οδοντωτού τροχού, βραδυκινησία, υποκινησία, καθηλωμένο προσωπείο, μυϊκό σφίξιμο, ακινησία, αυχενική δυσκαμψία, μυϊκή ακαμψία, παρκινσονικό βάδισμα και μη φυσιολογικό μεσόφρυο αντανακλαστικό, τρόμος ηρεμίας παρκινσονισμού), ακαθησία (ακαθησία, ανησυχία, υπερκινητικότητα, και σύνδρομο ανήσυχων ποδιών), τρόμος, δυσκινησία (δυσκινησία, μυϊκές συσπάσεις, χορειοαθέτωση, αθέτωση και μυόκλονος), δυστονία.

Η δυστονία περιλαμβάνει δυστονία, υπερτονία, ραιβόκρανο, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις, μυϊκή σύσπαση, βλεφαρόσπασμος, βολβοστροφή, παράλυση της γλώσσας, σπασμό του προσώπου, λαρυγγόσπασμος, μυοτονία, οπισθότονο, σπασμός στοματοφάρυγγα, πλαγιότονο, σπασμό γλώσσας και τριγμό. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι περιλαμβάνεται ένα ευρύτερο φάσμα συμπτωμάτων τα οποία δεν έχουν απαραίτητα εξωπυραμιδική προέλευση.

Η αϋπνία περιλαμβάνει: αρχική αϋπνία, μέση αϋπνία.

Οι σπασμοί περιλαμβάνουν: επιληψία grand mal. Οι διαταραχές εμμήνου ρύσης περιλαμβάνουν: ακανόνιστη έμμηνο ρύση, ολιγομηνόρροια. Το οίδημα περιλαμβάνει: γενικευμένο οίδημα, περιφερικό οίδημα, οίδημα με εντύπωμα.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν με σκευάσματα παλιπεριδόνης

Η παλιπεριδόνη είναι ο ενεργός μεταβολίτης της ρισπεριδόνης, ως εκ τούτου, το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών αυτών των ενώσεων (συμπεριλαμβανομένων τόσο των από του στόματος όσο και των ενέσιμων σκευασμάτων) είναι σχετικές το ένα με το άλλο. Εκτός από τις παραπάνω ανεπιθύμητες ενέργειες, η ακόλουθη ανεπιθύμητη ενέργεια έχει αναφερθεί με τη χρήση των προϊόντων παλιπεριδόνης και αναμένεται να συμβεί με το Adovia.

Καρδιακές διαταραχές: Σύνδρομο ορθοστατικής ταχυκαρδίας

Ανεπιθύμητες ενέργειες αυτής της κατηγορίας

Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, έτσι και με τη ρισπεριδόνη έχουν αναφερθεί, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, πολύ σπάνιες περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QT. Άλλες καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με αυτή την κατηγορία, τα οποία παρατείνουν το διάστημα QT και έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά, περιλαμβάνουν κοιλιακή αρρυθμία, κοιλιακή μαρμαρυγή, κοιλιακή ταχυκαρδία, αιφνίδιο θάνατο, καρδιακή ανακοπή και κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsades de Pointes).

Φλεβική θρομβοεμβολή

Περιστατικά φλεβικής θρομβοεμβολής, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών πνευμονικής εμβολής και περιστατικών εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά φάρμακα (άγνωστης συχνότητας).

Αύξηση σωματικού βάρους

Τα ποσοστά των ενήλικων ασθενών με σχιζοφρένεια που ακολούθησαν θεραπεία με ρισπεριδόνη και εικονικό φάρμακο και οι οποίοι πληρούσαν το κριτήριο αύξησης βάρους κατά ≥ 7% του σωματικού βάρους συγκρίθηκαν στο σύνολο των

ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών διάρκειας 6 και 8 εβδομάδων, αποκαλύπτοντας μία στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αύξησης σωματικού βάρους για τη ρισπεριδόνη (18%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (9%). Σε ένα σύνολο ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών διάρκειας 3 εβδομάδων σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μανία, η συχνότητα εμφάνισης αύξησης σωματικού βάρους ≥ 7% στο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν συγκρίσιμη στην ομάδα της ρισπεριδόνης (2,5%) και του εικονικού φαρμάκου (2,4%), και ήταν ελαφρώς υψηλότερη στην ενεργή ομάδα ελέγχου (3,5%).

Σε ένα πληθυσμό με παιδιά και εφήβους με διαταραχές διαγωγής και άλλες διαταραχές διασπαστικής συμπεριφοράς, σε μακροχρόνιες μελέτες, το σωματικό βάρος αυξήθηκε κατά μέσο όρο 7,3 kg ύστερα από 12 μήνες θεραπείας. Η αναμενόμενη αύξηση του σωματικού βάρους για φυσιολογικά παιδιά ηλικίας 5-12 ετών είναι 3 έως 5 kg ανά έτος. Από την ηλικία των 12-16 ετών, αυτό το μέγεθος αύξησης βάρους των 3 έως 5 kg ανά έτος διατηρείται για τα κορίτσια, ενώ τα αγόρια αυξάνουν το σωματικό βάρος κατά περίπου 5 kg ανά έτος.

Επιπλέον πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς

Παρακάτω περιγράφονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια ή σε παιδιατρικούς ασθενείς με συχνότητα εμφάνισης υψηλότερη από αυτή σε ενήλικους πληθυσμούς.

Ηλικιωμένοι ασθενείς με άνοια

Παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν οι ΑΕ που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές με συχνότητα 1,4% και 1,5%, αντίστοιχα, σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια. Επιπροσθέτως, οι ακόλουθες ΑΕ αναφέρθηκαν με συχνότητα ≥5% σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια και με τουλάχιστον διπλάσια συχνότητα από αυτή που παρατηρείται σε άλλους ενήλικους πληθυσμούς: ουρολοίμωξη, περιφερικό οίδημα, λήθαργος και βήχας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Γενικά, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις στα παιδιά αναμένεται να είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες.

Οι ακόλουθες ΑΕ αναφέρθηκαν με συχνότητα ≥5% σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 5 έως 17 ετών) και με τουλάχιστον διπλάσια συχνότητα σε κλινικές δοκιμές σε ενηλίκους: υπνηλία/καταστολή, κόπωση, κεφαλαλγία, αυξημένη όρεξη, έμετος, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, ρινική συμφόρηση, κοιλιακό άλγος, ζάλη, βήχας, πυρεξία, τρόμος, διάρροια και ενούρηση.

Η επίδραση της μακροχρόνιας θεραπείας της ρισπεριδόνης στη σεξουαλική ωρίμανση και το ύψος δεν έχει μελετηθεί επαρκώς (βλέπε υποενότητα 4.4, «Παιδιά και έφηβοι».

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από την χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους – κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 302132040380/337, Φαξ: + 302106549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr).

Συμπτώματα

Γενικά τα αναφερόμενα σημεία και συμπτώματα που έχουν αναφερθεί οφείλονται στην επαύξηση των γνωστών φαρμακολογικών δράσεων της ρισπεριδόνης. Αυτά περιλαμβάνουν υπνηλία και καταστολή, ταχυκαρδία και υπόταση, και εξωπυραμιδικά συμπτώματα. Σε υπερδοσολογία, έχουν αναφερθεί επιμήκυνση του QΤ διαστήματος και σπασμοί. Κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes) έχει αναφερθεί σε σχέση με τη συνδυασμένη υπερδοσολογία ρισπεριδόνης και παροξετίνης.

Σε περίπτωση οξείας υπερδοσολογίας, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα συμμετοχής πολλών φαρμάκων.

Θεραπεία

Πρέπει να αποκατασταθούν και να διατηρηθούν ελεύθερες οι αναπνευστικές οδοί και να εξασφαλισθεί η ύπαρξη επαρκούς οξυγόνωσης και αερισμού. Πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο πλύσης στομάχου (μετά τη διασωλήνωση, εάν ο ασθενής δεν έχει τις αισθήσεις του) και χορήγησης ενεργού άνθρακα μαζί με καθαρτικά, μόνο όταν η λήψη του φαρμάκου έγινε λιγότερο από μία ώρα πριν. Πρέπει να αρχίσει αμέσως καρδιαγγειακή παρακολούθηση που να συμπεριλαμβάνει συνεχή ηλεκτροκαρδιογραφικό έλεγχο για τη διαπίστωση πιθανών αρρυθμιών.

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για το Adovia. Πρέπει να εφαρμόζονται, συνεπώς, κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα. Υπόταση και κυκλοφορική κατέρρειψη πρέπει να αντιμετωπισθούν με κατάλληλα μέτρα, όπως είναι τα ενδοφλέβια υγρά και/ή οι συμπαθομιμητικοί παράγοντες. Σε περίπτωση σοβαρών εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων, πρέπει να χορηγηθεί κάποιο αντιχολινεργικό φάρμακο. Η στενή ιατρική επίβλεψη και ο έλεγχος πρέπει να συνεχίζονται μέχρι ο ασθενής να ανακάμψει.