Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα χρησιμοποιούμενα στον σακχαρώδη διαβήτη, Φάρμακαγια τη μείωση του σακχάρου του αίματος, εξαιρουμένων των ινσουλινών, κωδικός ATC: A10BH01.

Μηχανισμός δράσης

Η σιταγλιπτίνη είναι μέλος μιας κατηγορίας από του στόματος αντιυπεργλυκαιμικών παραγόντων που ονομάζονται αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4). Η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου που παρατηρείται με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν ενδεχομένως να επιτυγχάνεται μέσω της αύξησης των επιπέδων των ενεργών ορμονών που ονομάζονται ινκρετίνες. Οι ινκρετίνες, συμπεριλαμβανομένων του παρόμοιου με τη γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 (GLP-1) και του εξαρτώμενου από τη γλυκόζη ινσουλινοτρόπου

πολυπεπτιδίου (GIP), απελευθερώνονται από το έντερο κατά τη διάρκεια της ημέρας και τα επίπεδά τους αυξάνονται ως απάντηση σε ένα γεύμα. Οι ινκρετίνες αποτελούν μέρος ενός ενδογενούς συστήματος που εμπλέκεται στη φυσιολογική ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Όταν οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης στο αίμα είναι φυσιολογικές ή αυξημένες, τα GLP-1 και GIP αυξάνουν τη σύνθεση και την απελευθέρωση της ινσουλίνης από τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος μέσω ενδοκυττάριων οδών σηματοδότησης, στις οποίες εμπλέκεται το κυκλικό AMP.

Έχει δειχθεί ότι η θεραπεία με GLP-1 ή με αναστολείς της DPP-4 σε ζωικά μοντέλα με διαβήτη τύπου 2, βελτιώνει την απόκριση των βήτα κυττάρων στη γλυκόζη και διεγείρει τη βιοσύνθεση και απελευθέρωση της ινσουλίνης. Με τα υψηλότερα επίπεδα ινσουλίνης ενισχύεται η πρόσληψη της γλυκόζης από τους ιστούς. Επιπρόσθετα, το GLP-1 μειώνει την έκκριση της γλυκαγόνης από τα άλφα κύτταρα του παγκρέατος. Οι μειωμένες συγκεντρώσεις γλυκαγόνης μαζί με τα αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης οδηγούν σε μειωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης, που έχει ως αποτέλεσμα μείωση των επιπέδων γλυκόζης του αίματος. Οι επιδράσεις του GLP-1 και του GIP είναι εξαρτώμενες από τη γλυκόζη έτσι ώστε όταν οι συγκεντρώσεις γλυκόζης στο αίμα είναι χαμηλές, δεν παρατηρείται διέγερση της απελευθέρωσης της ινσουλίνης ούτε καταστολή της έκκρισης της γλυκαγόνης μέσω του GLP-1. Και για τα δύο, GLP-1 και GIP, η διέγερση της απελευθέρωσης της ινσουλίνης ενισχύεται μόλις τα επίπεδα της γλυκόζης ανέλθουν πάνω από τις φυσιολογικές συγκεντρώσεις. Επιπλέον, το GLP-1 δεν επηρεάζει τη φυσιολογική απόκριση της γλυκαγόνης σε υπογλυκαιμία. Η δραστηριότητα

των GLP-1 και GIP περιορίζεται από τη δράση του ενζύμου DPP-4, το οποίο υδρολύει ταχέως τις ινκρετίνες παράγοντας αδρανή προϊόντα. Η σιταγλιπτίνη προλαμβάνει την υδρόλυση των ινκρετινών από το DPP-4, αυξάνοντας έτσι τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των δραστικών μορφών των GLP-1 και GIP. Αυξάνοντας τα επίπεδα των ενεργών ινκρετινών, η σιταγλιπτίνη αυξάνει την απελευθέρωση της ινσουλίνης και μειώνει τα επίπεδα της γλυκαγόνης με γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με υπεργλυκαιμία, οι αλλαγές αυτές στα επίπεδα ινσουλίνης και γλυκαγόνης οδηγούν ^σε μειωμένες συγκεντρώσεις της αιμοσφαιρίνης A^1c (HbA^1c ), της γλυκόζης νηστείας και της μεταγευματικής γλυκόζης. Ο γλυκοζοεξαρτώμενος μηχανισμός δράσης της σιταγλιπτίνης είναι διαφορετικός από το μηχανισμό των σουλφονυλουριών, ο οποίος αυξάνει την έκκριση της ινσουλίνης ακόμη και όταν τα επίπεδα της γλυκόζης είναι χαμηλά και μπορεί να οδηγήσει σε υπογλυκαιμία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και σε φυσιολογικά άτομα. Η σιταγλιπτίνη είναι ένας ισχυρός και υψηλάεκλεκτικός αναστολέας του ενζύμου DPP-4 και δεν αναστέλλει τα στενά σχετιζόμενα ένζυμα DPP-8 ήDPP-9 σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις.

Σε μία μελέτη δύο ημερών σε υγιή άτομα, η σιταγλιπτίνη ως μονοθεραπεία αύξησε τις συγκεντρώσεις του ενεργού GLP-1, ενώ η μετφορμίνη ως μονοθεραπεία αύξησε τις συγκεντρώσεις του ενεργού και ολικού GLP-1 σε παρόμοια ποσοστά. Η συγχορήγηση σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης είχε αθροιστική επίδραση στις συγκεντρώσεις του ενεργού GLP-1. Η σιταγλιπτίνη, αλλά όχι η μετφορμίνη, αύξησε τις συγκεντρώσεις του ενεργού GIP.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Γενικά, η σιταγλιπτίνη βελτίωσε τον γλυκαιμικό έλεγχο όταν χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή σε θεραπεία συνδυασμού (βλ. Πίνακα 2).

Διεξήχθησαν δύο μελέτες για να αξιολογηθούν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σιταγλιπτίνης ως μονοθεραπεία. Η θεραπεία με σιταγλιπτίνη στα 100 mg άπαξ ημερησίως ^ως μονοθεραπεία επέφερε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA^1c , στη γλυκόζη πλάσματος ^{νηστείας (FPG)} και στη γλυκόζη 2 ώρες μετά από γεύμα (2-ώρες PPG), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε δύο μελέτες, διάρκειας 18 εβδομάδων η μια και 24 εβδομάδων η άλλη. Παρατηρήθηκε βελτίωση των υποκατάστατων δεικτών για τη λειτουργία των βήτα κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων της HOMA-β(Αξιολόγηση Μοντέλου Ομοιόστασης κυττάρων-β), του λόγου προϊνσουλίνης προς ινσουλίνη, και των μετρήσεων της απόκρισης των βήτα κυττάρων μέσω της δοκιμασίας ανοχής σε κανονική διατροφή με συχνές δειγματοληψίες. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς

που έλαβαν σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια με αυτή του εικονικού φαρμάκου.

To σωματικό βάρος δεν αυξήθηκε από την αρχική τιμή με τη θεραπεία σιταγλιπτίνης σε καμία από τιςμελέτες, εν συγκρίσει με μια μικρή μείωση σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Η σιταγλιπτίνη 100 mg άπαξ ημερησίως παρείχε σημαντική βελτίωση των γλυκαιμικών παραμέτρων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε δύο μελέτες διάρκειας 24 εβδομάδων με σιταγλιπτίνη ως συμπληρωματική θεραπεία, μια σε συνδυασμό με μετφορμίνη και μια σε συνδυασμό με πιογλιταζόνη.Η μεταβολή στο σωματικό βάρος από την αρχική τιμή ήταν παρόμοια για τους ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Σε αυτές τις μελέτες υπήρξε μία παρόμοια συχνότηταεμφάνισης υπογλυκαιμίας που αναφέρθηκε για ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη ή εικονικό φάρμακο.

Μια μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, σχεδιάστηκε προκειμένου να αξιολογηθούν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σιταγλιπτίνης (100 mg άπαξ ημερησίως) που προστέθηκε σε γλιμεπιρίδη μόνο ή σε γλιμεπιρίδη σε συνδυασμό με μετφορμίνη. Η προσθήκη τηςσιταγλιπτίνης είτε στη γλιμεπιρίδη μόνο ή στη γλιμεπιρίδη και μετφορμίνη επέφερε σημαντικές βελτιώσεις των γλυκαιμικών παραμέτρων. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη παρουσίασαν μέτρια αύξηση σωματικού βάρους σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Μια μελέτη διάρκειας 26 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, σχεδιάστηκε προκειμένου νααξιολογηθούν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σιταγλιπτίνης (100 mg άπαξ ημερησίως) που προστέθηκε στο συνδυασμό πιογλιταζόνης και μετφορμίνης. Η προσθήκη της σιταγλιπτίνης στην πιογλιταζόνη και μετφορμίνη επέφερε σημαντικές βελτιώσεις των γλυκαιμικών παραμέτρων.

Η μεταβολή στο σωματικό βάρος από την αρχική τιμή ήταν παρόμοια για τους ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν επίσηςπαρόμοια σε ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη ή εικονικό φάρμακο.

Μια μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, σχεδιάστηκε προκειμένου να αξιολογηθούν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σιταγλιπτίνης (100 mg άπαξ ημερησίως) που προστέθηκε στην ινσουλίνη (σε μια σταθερή δόση για τουλάχιστον 10 εβδομάδες) με ή χωρίς μετφορμίνη (τουλάχιστον 1.500 mg). Σε ασθενείς που έλαβαν προαναμεμειγμένη ινσουλίνη, η μέση ημερήσια δοσολογία ήταν 70,9 U/ημερησίως. Σε ασθενείς που έλαβαν μη προαναμεμειγμένη (ενδιάμεσης/μακράς δράσης) ινσουλίνη, η μέση ημερήσια δόση ήταν 44,3 U/ημερησίως. Η προσθήκη της σιταγλιπτίνης στην ινσουλίνη επέφερε σημαντικές βελτιώσεις των γλυκαιμικών παραμέτρων. Δεν υπήρξε καμία σημαντική αλλαγή από την αρχική τιμή σχετικά με το σωματικό βάρος σε καμία από τιςδύο ομάδες.

Σε μια παραγοντικού σχεδιασμού μελέτη αρχικής θεραπείας διάρκειας 24 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, η σιταγλιπτίνη 50 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με μετφορμίνη (500 mgή 1.000 mg δύο φορές ημερησίως) επέφερε σημαντικές βελτιώσεις των γλυκαιμικών παραμέτρων σε σύγκριση με κάθε μία από τις μονοθεραπείες. Η μείωση του σωματικού βάρους με τον συνδυασμό σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε με μετφορμίνη μόνο ή με εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρξε καμία αλλαγή από την αρχική τιμή για τους ασθενείς σε θεραπεία μόνο με σιταγλιπτίνη. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

* Πληθυσμός Όλοι οι Ασθενείς που Έλαβαν Θεραπεία (ανάλυση της πρόθεσης για θεραπεία).

† Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη ως προς την προηγούμενη κατάστασηαντιυπεργλυκαιμικής θεραπείας και ως προς την αρχική τιμή.

‡ p<0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή εικονικό φάρμακο + συνδυασμένη θεραπεία.

^§ HbA^1c (%) την εβδομάδα 18.

^|| HbA^1c (%) την εβδομάδα 24.

^# HbA^1c (%) την εβδομάδα 26.

¶ Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη ως προς τη χρήση μετφορμίνης κατά την Επίσκεψη 1 (ναι/όχι), ινσουλίνης κατά την Επίσκεψη 1 (προαναμεμειγμένη έναντι μη προαναμεμειγμένης [ενδιάμεσης ή μακράς δράσης]) και ως προς την αρχική τιμή. Οι αλληλεπιδράσειςανά ομάδα θεραπείας (χρήση μετφορμίνης και ινσουλίνης) δεν ήταν σημαντικές (p > 0,10).

Μια μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα (μετφορμίνη), σχεδιάστηκε προκειμένου να αξιολογηθούν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σιταγλιπτίνης 100 mg άπαξημερησίως (Ν=528) σε σύγκριση με μετφορμίνη (Ν=522) σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με δίαιτα και άσκηση και οι οποίοι δεν έλαβαν αντιυπεργλυκαιμική θεραπεία (χωρίς θεραπείατουλάχιστον για 4 μήνες). Η μέση δόση της μετφορμίνης ήταν περίπου 1.900 mg ημερησίως. Η μείωση της HbA1c από τις μέσες αρχικές τιμές του 7,2 % ήταν -0,43 % για τη σιταγλιπτίνη και -0,57

% για τη μετφορμίνη (Ανάλυση κατά το Πρωτόκολλο). Η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών του γαστρεντερικού που θεωρήθηκαν ως σχετιζόμενες με το φάρμακο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη ήταν 2,7 % σε σύγκριση με 12,6 % σε ασθενείς πουέλαβαν θεραπεία με μετφορμίνη. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας (σιταγλιπτίνη, 1,3 %, μετφορμίνη, 1,9 %). Το σωματικό βάρος μειώθηκε από την αρχική τιμή και στις δύο ομάδες (σιταγλιπτίνη, -0,6 kg, μετφορμίνη -1,9 kg).

Σε μια μελέτη σύγκρισης της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας μετά από προσθήκη σιταγλιπτίνης 100 mg άπαξ ημερησίως ή γλιπιζίδης (μια σουλφονυλουρία) σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με μονοθεραπεία μετφορμίνης, η σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια ^{της γλιπιζίδης όσον}αφορά τη μείωση της HbA^1c . Η μέση δόση γλιπιζίδης που ^{χρησιμοποιήθηκε στην ομάδα σύγκρισης} ήταν 10 mg ημερησίως, με το 40 % περίπου των ασθενών να χρειάζεται δόση γλιπιζίδης ≤ 5 mg ημερησίως κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Ωστόσο, περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα της σιταγλιπτίνης διέκοψαν τη θεραπεία λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας από ότι στην ομάδα της γλιπιζίδης. Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη παρουσίασαν μια σημαντική μέση μείωση

του σωματικού βάρους από την αρχική τιμή σε σύγκριση με μια σημαντική αύξηση σωματικού βάρους σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε γλιπιζίδη (-1,5 έναντι +1,1 kg). Σε αυτή τη μελέτη, ολόγος προϊνσουλίνης προς ινσουλίνη, ένας δείκτης της αποτελεσματικότητας της σύνθεσης και της απελευθέρωσης της ινσουλίνης, βελτιώθηκε με σιταγλιπτίνη και επιδεινώθηκε με τη θεραπεία γλιπιζίδης. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας στην ομάδα της σιταγλιπτίνης (4,9 %) ήταν σημαντικά χαμηλότερη από αυτήν της ομάδας της γλιπιζίδης (32,0 %).

Μια μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο όπου συμμετείχαν 660 ασθενείς σχεδιάστηκε προκειμένου να αξιολογηθούν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σιταγλιπτίνης (100 mg άπαξ ημερησίως) όσον αφορά στη μεταβολή της δόσης ινσουλίνης, η οποία προστέθηκε στην ινσουλίνη γλαργίνη με ή χωρίς μετφορμίνη ^{(τουλάχιστον 1.500 mg) κατά τη φάση} εντατικοποίησης της θεραπείας ινσουλίνης. Η τιμή της ^HbA1c ^{κατά την έναρξη ήταν 8,74 % και η} δόση της ινσουλίνης κατά την έναρξη ήταν 37 IU/ημέρα. Οι ασθενείς καθοδηγήθηκαν να τιτλοποιήσουν τη δόση της ινσουλίνης γλαργίνης με βάση τις τιμές γλυκόζης νηστείας που ελήφθησαναπό μετρήσεις με τρύπημα του δακτύλου. Την Εβδομάδα 24, η αύξηση στην ημερήσια δόση ινσουλίνης ήταν 19 IU/ημέρα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη και 24 IU/ημέρα σε ^{ασθενείς που έλαβαν} θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η μείωση της HbA^1c σε ασθενείς που έλαβαν ^{θεραπεία με} σιταγλιπτίνη και ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη) ήταν -1,31 % συγκριτικά με -0,87 % σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη), μία διαφορά της τάξης του -0,45 % [95 % CI: -0,60, -0,29]. H συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν 25,2 % σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη και ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη) και 36,8 % σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και ινσουλίνη (με ή χωρίς

μετφορμίνη). Η διαφορά οφειλότανκυρίως σε ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου οι οποίοι παρουσίασαν 3 ή περισσότερα επεισόδια υπογλυκαιμίας (9,4 έναντι 19,1 %). Δεν υπήρξε καμία διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας.

Μια μελέτη σύγκρισης σιταγλιπτίνης στα 25 ή 50 mg άπαξ ημερησίως με γλιπιζίδη στα 2,5 έως 20 mg/ημερησίως διεξήχθη σε ασθενείς με μέτριου βαθμού έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Αυτή ημελέτη συμπεριέλαβε 423 ασθενείς με χρόνια νεφρική δυσλειτουργία ^{(υπολογισθείς ρυθμός} σπειραματικής διήθησης < 50 ml/min). Μετά από 54 εβδομάδες, η ^{μέση μείωση της HbA}1c ^{από την} αρχική τιμή ήταν -0,76 % με σιταγλιπτίνη και -0,64 % με γλιπιζίδη (Ανάλυση κατά το Πρωτόκολλο).Σε αυτή τη μελέτη, το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της σιταγλιπτίνης στα 25 ή 50 mgάπαξ ημερησίως ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε άλλες μελέτες μονοθεραπείας σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας στην ομάδατης σιταγλιπτίνης (6,2 %) ήταν σημαντικά χαμηλότερη από ότι στην ομάδα της γλιπιζίδης (17,0 %). Υπήρξε επίσης μία σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων σχετικά με τη μεταβολή του σωματικού βάρους από την αρχική τιμή (σιταγλιπτίνη -0,6 kg, γλιπιζίδη

+1,2 kg).

Μια άλλη μελέτη σύγκρισης σιταγλιπτίνης στα 25 mg άπαξ ημερησίως με γλιπιζίδη στα 2,5 έως 20 mg/ημερησίως διεξήχθη σε 129 ασθενείς με ΝΝΤΣ οι οποίοι υποβάλλονταν σε ^{αιμοκάθαρση. Μετά} από 54 εβδομάδες, η μέση μείωση της HbA^1c από την αρχική τιμή ήταν

-0,72 % με σιταγλιπτίνη και -0,87 % με γλιπιζίδη. Σε αυτή τη μελέτη, το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της σιταγλιπτίνης στα 25 mg άπαξ ημερησίως ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε άλλεςμελέτες μονοθεραπείας σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των ομάδων θεραπείας (σιταγλιπτίνη, 6,3 %, γλιπιζίδη, 10,8

%).

Σε μια άλλη μελέτη που συμπεριέλαβε 91 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min), η ασφάλεια και η ανοχή της θεραπείας με σιταγλιπτίνη στα 25 ή 50 mg άπαξ ημερησίως ήταν γενικά παρόμοια με αυτή του ^{εικονικού} φαρμάκου. Επιπλέον, μετά από 12 εβδομάδες, οι μέσες μειώσεις της HbA^{1c(σιταγλιπτίνη -0,59 %,} εικονικό φάρμακο -0,18 %) και FPG (σιταγλιπτίνη -25,5 mg/dl, εικονικό φάρμακο -3,0 mg/dl) ήτανγενικά παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε άλλες μελέτες μονοθεραπείας σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Η TECOS ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε 14.671 ασθενείς στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας

με HbA^1c ≥ 6,5 έως 8,0 % και με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, που έλαβαν ^{σιταγλιπτίνη} (7.332) 100 mg ημερησίως (ή 50 mg ημερησίως εάν η αρχική eGFR ήταν ≥ 30 και < 50 ml/min/1,73m²) ή εικονικό φάρμακο (7.339), τα οποία προστέθηκαν στη συνήθη ^{αγωγή με στόχο την επίτευξη} των τοπικών θεραπευτικών προτύπων γλυκοζυλιωμένης ^{αιμοσφαιρίνης (HbA}1c ^{) και καρδιαγγειακών}παραγόντων κινδύνου. Ασθενείς με eGFR < 30 ml/min/1,73 m² δεν εντάχθηκαν στη μελέτη. Ο πληθυσμός της μελέτης περιελάμβανε 2.004 ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών και 3.324 ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Κατά τη διάρκεια της μελέτης, η συνολική εκτιμηθείσα μέση (SD) διαφορά στην HbA^{1cμεταξύ των} ομάδων σιταγλιπτίνης και εικονικού φαρμάκου ήταν 0,29 % (0,01), 95 % CI (- 0,32, -0,27), p < 0,001.

Το πρωτεύον καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο ήταν ένα σύνθετο της πρώτης εμφάνισης θανάτου από καρδιαγγειακή νόσο, του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, του μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ή της νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη.

Τα δευτερεύοντα καρδιαγγειακά καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την πρώτη εμφάνιση θανάτου από καρδιαγγειακήνόσο, το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή το μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, την πρώτη εμφάνιση των μεμονωμένων συνιστωσών του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου, τη θνησιμότητα από οποιοδήποτε αίτιο και τις εισαγωγές σε νοσοκομείο για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.

Έπειτα από μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 3 ετών, η σιταγλιπτίνη, όταν προστέθηκε στη συνήθη θεραπεία, δεν αύξησε τον κίνδυνο μείζονων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων ήτον κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια, σε σύγκριση με τη συνήθη θεραπεία χωρίς σιταγλιπτίνη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (Πίνακας 3).

* Η συχνότητα εμφάνισης ανά 100 ασθενείς-έτη υπολογίζεται ως 100 × (συνολικός αριθμός ασθενώνμε ≥ 1 συμβάντα κατά τη διάρκεια της επιλέξιμης περιόδου έκθεσης ανά συνολικό αριθμό ασθενών- ετών της περιόδου παρακολούθησης).

† Με βάση στρωματοποιημένο μοντέλο Cox ανά περιοχή. Για τα σύνθετα καταληκτικά σημεία, οι τιμές p αντιστοιχούν σε μια δοκιμασία μη κατωτερότητας που έχει στόχο να αποδείξει ότι η αναλογίακινδύνου είναι μικρότερη από 1,3. Για όλα τα άλλα καταληκτικά σημεία, οι τιμές p αντιστοιχούν σε μια δοκιμασία των διαφορών στις αναλογίες κινδύνου.

‡ Η ανάλυση της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια προσαρμόστηκε με βάση το ιστορικό καρδιακήςανεπάρκειας κατά την έναρξη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Διεξήχθη μια διπλή-τυφλή μελέτη διάρκειας 54 εβδομάδων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της σιταγλιπτίνης 100 mg μία φορά την ημέρα σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με διαβήτη τύπου 2 που δεν λάμβαναν αντιυπεργλυκαιμική θεραπεία για τουλάχιστον 12 εβδομάδες ( με HbA1c 6,5 % έως 10 %) ή λάμβαναν σταθερή δόση ινσουλίνης για τουλάχιστον 12 εβδομάδες (με HbA1c 7 % έως 10 %). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά την ημέρα ή εικονικό φάρμακο για 20 εβδομάδες.

Η μέση αρχική τιμή HbA1c ήταν 7,5 %. Η θεραπεία με σιταγλιπτίνη 100 mg δεν έδωσε σημαντική βελτίωση στην HbA1c στις 20 εβδομάδες. Η μείωση της HbA1c σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη (N=95) ήταν 0,0 % σε σύγκριση με 0,2 % στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (N=95), μια διαφορά -0,2 % (95 % CI: -0,7, 0,3). Βλέπε παράγραφο 4.2.

Απορρόφηση

Κατόπιν χορήγησης από στόματος δόσης 100 mg σε υγιή άτομα, η σιταγλιπτίνη ^{απορροφήθηκε} ταχέως, με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (διάμεσος T^max) να επιτυγχάνονται 1 έως 4 ώρες μετάτη δόση. Η μέση AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα ήταν ^{8,52 μM•hr, και η C}max ^{ήταν 950 nM. Η} απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σιταγλιπτίνης είναι περίπου 87 %. Εφόσον η συγχορήγηση σιταγλιπτίνης με γεύμα υψηλών λιπαρών δεν είχε επίδραση στην φαρμακοκινητική, το Sitagliptin Grindeks μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Η AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο. ^{Δοσοεξαρτώμενη} αναλογία δεν τεκμηριώθηκε για τις C^max και C^24hr (η C^max αυξήθηκε περισσότερο από ότι κατά τονδοσοεξαρτώμενο τρόπο και η C^24hr αυξήθηκε λιγότερο από ότι κατά τον δοσοεξαρτώμενο τρόπο).

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από χορήγηση εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσης 100 mg σιταγλιπτίνης σε υγιή άτομα είναι περίπου 198 λίτρα. Το κλάσμα της σιταγλιπτίνης πουσυνδέεται κατά αναστρέψιμο τρόπο με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλό (38 %).

Βιομετασχηματισμός

Η σιταγλιπτίνη αποβάλλεται κυρίως αμετάβλητη στα ούρα, και ο μεταβολισμός αποτελεί μιαδευτερεύουσα οδό. Περίπου το 79 % της σιταγλιπτίνης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα.

Μετά από δόση [¹⁴C]σιταγλιπτίνης από στόματος, περίπου 16 % της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε ωςμεταβολίτες της σιταγλιπτίνης. Ανιχνεύθηκαν ίχνη έξι μεταβολιτών που

δεν αναμένονται να ενισχύσουν την ανασταλτική δράση της σιταγλιπτίνης επί της DPP-4 στο πλάσμα. Ιn vitro μελέτες έδειξαν ότι το πρωταρχικό ένζυμο που ευθύνεται για τον περιορισμένο μεταβολισμό της σιταγλιπτίνηςήταν το CYP3A4 με συμβολή του CYP2C8.

In vitro δεδομένα έδειξαν οτι η σιταγλιπτίνη δεν είναι αναστολέας των ισοενζύμων του CYP, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ή 2B6, και δεν είναι επαγωγέας του CYP3A4 και του CYP1A2.

Αποβολή

Μετά από χορήγηση δόσης [¹⁴C]σιταγλιπτίνης από στόματος σε υγιή άτομα, περίπου το 100 % τηςχορηγούμενης ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα (13 %) ή στα ούρα (87

^{%) εντός μιας} εβδομάδας από τη χορήγηση. Ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής t1/2 μετά από δόση σιταγλιπτίνης 100 mg από στόματος ήταν περίπου 12,4 ώρες. Η σιταγλιπτίνη συσσωρεύεται μόνο ελάχιστα με τις πολλαπλές δόσεις. Η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 350 ml/min.

Η αποβολή της σιταγλιπτίνης γίνεται κυρίως μέσω νεφρικής απέκκρισης και περιλαμβάνει ενεργή σωληναριακή έκκριση. Η σιταγλιπτίνη αποτελεί υπόστρωμα για τον μεταφορέα-3 οργανικών ανιόντων στον άνθρωπο (hOAT-3), ο οποίος μεταφορέας μπορεί να εμπλέκεται στη νεφρική αποβολήτης σιταγλιπτίνης. Η κλινική σημασία του hOAT-3 στη μεταφορά της σιταγλιπτίνης δεν έχει τεκμηριωθεί. Η σιταγλιπτίνη αποτελεί επίσης υπόστρωμα της p- γλυκοπρωτεΐνης, η οποία μπορεί να εμπλέκεται στη διαμεσολάβηση της νεφρικής αποβολής της σιταγλιπτίνης. Ωστόσο, η κυκλοσπορίνη, ένας αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης, δεν μείωσε τη νεφρική κάθαρση της σιταγλιπτίνης. Η σιταγλιπτίνη δεν αποτελεί υπόστρωμα του OCT2 ή του OAT1 ή των μεταφορέων PEPT1/2. In vitro, ησιταγλιπτίνη δεν ανέστειλε το OAT3 (IC50=160 μΜ) ή τη διαμεσολαβούμενη από τη p- γλυκοπρωτεΐνη μεταφορά (έως 250 μΜ) σε θεραπευτικά ενδεικνυόμενες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Σε μια κλινική μελέτη η σιταγλιπτίνη είχε μικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις διγοξίνης στο πλάσμα που δεικνύει οτι η σιταγλιπτίνη μπορεί να είναι ήπιος αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς

Η φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης ήταν γενικά παρόμοια σε υγιή άτομα και σε ασθενείς μεδιαβήτη τύπου 2.

Νεφρική δυσλειτουργία

Διεξήχθη μια ανοιχτής επισήμανσης μελέτη εφάπαξ δόσης προκειμένου να αξιολογηθεί η φαρμακοκινητική μιας μειωμένης δόσης σιταγλιπτίνης (50 mg) σε ασθενείς με χρόνια νεφρική δυσλειτουργία διαφόρων βαθμών σε σύγκριση με φυσιολογικούς υγιείς μάρτυρες. Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με ήπια, μετρίου βαθμού και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς και ασθενείς με ΝΝΤΣ υπό αιμοκάθαρση. Επιπροσθέτως, οι επιδράσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας στηφαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και ήπια, μετρίου βαθμού ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της ΝΝΤΣ) αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώνταςφαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού.

Σε σύγκριση με φυσιολογικά υγιή άτομα ελέγχου, η AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά περίπου 1,2 φορές και 1,6 φορές σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 60 έως < 90 ml/min) και σε ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 45 έως < 60 ml/min),αντιστοίχως. Επειδή αυξήσεις αυτού του μεγέθους δεν είναι κλινικά σημαντικές, η προσαρμογή της δοσολογίας σε αυτούς τους ασθενείς δεν είναι απαραίτητη.

Η AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά περίπου 2 φορές σε ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 30 έως < 45 ml/min) και κατά περίπου 4 φορές σε ασθενείς μεσοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 30 ml/min), συμπεριλαμβανομένων ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό αιμοκάθαρση. Η σιταγλιπτίνη απομακρύνθηκε μετρίως με την αιμοκάθαρση (13,5 % για συνεδρία

αιμοκάθαρσης διάρκειας 3 έως 4 ωρών με έναρξη 4 ώρες μετά τη δόση). Προκειμένου να επιτευχθούν συγκεντρώσεις σιταγλιπτίνης στο πλάσμα παρόμοιες με αυτές των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις σε ασθενείς με GFR < 45 ml/min (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Sitagliptin Grindeks σε ασθενείς με ήπια ή μετρίου βαθμού ηπατικήδυσλειτουργία, (βαθμολογία κατά Child-Pugh ≤ 9). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, (βαθμολογία κατά Child- Pugh > 9). Ωστόσο, για το λόγο ότι η σιταγλιπτίνη αποβάλλεται κυρίως από τους νεφρούς, η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία. Η ηλικία δεν επηρέασε κλινικά σημαντικάτη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σύμφωνα με δεδομένα από φαρμακοκινητική ανάλυση σε πληθυσμό μελετών Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ. Ηλικιωμένα άτομα (65 έως 80 ετών) εμφάνισαν περίπου κατά 19 % υψηλότερες συγκεντρώσεις σιταγλιπτίνης στο πλάσμα σε σύγκριση με νεαρότερα άτομα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης (εφάπαξ δόση 50 mg, 100 mg ή 200 mg) διερευνήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με διαβήτη τύπου 2. Σε αυτόν τον πληθυσμό, η προσαρμοσμένη ως προς τη δόση AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα ήταν περίπου 18 % χαμηλότερη σε σύγκριση με ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 για δόση 100 mg. Αυτή δεν θεωρείται κλινικά σημαντική διαφορά σε σύγκριση με ενήλικες ασθενείς με βάση την σταθερή σχέση PK/PD μεταξύ της δόσης των 50 mg και των 100 mg. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με σιταγλιπτίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 10 ετών.

Άλλα χαρακτηριστικά ασθενών

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση το φύλο, τη φυλή, ή το δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ).Αυτά τα χαρακτηριστικά δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σύμφωνα με φαρμακοκινητικά δεδομένα μιας σύνθετης ανάλυσης μελέτης Φάσης Ι καιδεδομένα από φαρμακοκινητική ανάλυση σε πληθυσμό μελετών Φάσης Ι και Φάσης ΙΙ.

Πυρήνας δισκίου

Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική (E460) Όξινο φωσφορικό Ασβέστιο (E341) Νατριούχος Καρμελλόζη (E468) Στεατυλοφουμαρικό νάτριο (E485) Στεατικό Μαγνήσιο (E572)

Επικάλυψη δισκίου με λεπτο υμένιο

Δισκία 25 mg:

Εμβολιασμένο συμπολυμερές πολυβινυλικής αλκοόλης-πολυαιθυλενογλυκόλης (E1209), Τάλκης (E553b),

Διοξείδιο του τιτανίου (E171), Μονοκαπρυλοκαπρική γλυκερόλη (τύπος 1) (E471), Πολυ(βινυλική αλκοόλη) (E1203),

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172), Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Δισκία 50 mg:

Εμβολιασμένο συμπολυμερές πολυβινυλικής αλκοόλης-πολυαιθυλενογλυκόλης (E1209), Τάλκης (E553b),

Διοξείδιο του τιτανίου (E171), Μονοκαπρυλοκαπρική γλυκερόλη (τύπος 1) (E471), Πολυ(βινυλική αλκοόλη) (E1203),

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Δισκία 100 mg:

Εμβολιασμένο συμπολυμερές πολυβινυλικής αλκοόλης-πολυαιθυλενογλυκόλης (E1209), Τάλκης (E553b),

Διοξείδιο του τιτανίου (E171), Μονοκαπρυλοκαπρική γλυκερόλη (τύπος 1) (E471), Πολυ(βινυλική αλκοόλη) (E1203),

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172).